SU312419A1 - Способ получения производных хиназолинона-2 - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных хиназолинона, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Предлагаемый способ получени  производных хиназолинона-2 путем взаимодействи  соли щелочного металла хиназолинона-2 с галоидным алкилом широко известен, однако полученные этим способом новые производные хиназолинона обладают лучшими фармакологическими свойствами. Описываетс  способ получени  соединений обшей формулы I где R - алкил с числом атомов углерода от 1 до 5, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилтиогруппа с числом атомов углерода от 1 до 4, нитро-, циано-, ацетамидо- или трифторметильна  группа, если п 1; кил с числом атомов углерода от 1 до 5, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом фтора, хлора или брома; R - алкил с числом атомов углерода от 1 до 5, аллил, нропаргил, причем R лишь тогда означает изопропил, когда и R - цианоили ацетамидогруппа; R - фенил или группа где Y-атом фтора, хлора или брома, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 или трифторметильна  группа, YI - атом водорода, фтора, хлора или брома , алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4, заключающийс  в том, что соединение формулы

Me - щелочной металл, преимуществе вис калий или натрий, подвергают реакции обмена с соединением формулы

RX

где R имеет вышеуказанные значени , а X - атом хлора, брома или иода, в .присутствии инертного органического растворител  при температуре от .20 до 100С.

Пример Lie гидрида натри  (50%-на  суспензи  в минеральном масле) прибавл ют при комнатной температуре к раствору 4,5 г 6,7-диметил-4-фепил-2(1Н)-хиназолинона в 100 мл диэтилацетамида. Полученную смесь, содержащую натриевое соединение 6,7-дйметил-4-фенил-2 (1Н)-хиназолинона, перемешивают 15 мин при комнатной температуре и затем приливают 10 мл йодистого этила, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, после чего нагревают 30 мин до 60° С. Растворитель упаривают, а остаток выливают на 100 г льда. Далее реакционную смесь отфильтровывают , остаток раствор ют в 50 мл хлористого метилена и полученный раствор сушат Над сульфатом натри . После упаривани  в вакууме , и перекристаллизации масл нистого остатка из смеси этанола и эфира (1:1) получают 6,7-диметил-1-этил-4-фенил-2(1П) -хи ,н залинон, т. пл. 176-180°С.

Пример 2. 0,75 г гидрида натри  (50%на  суспензи  в минеральном масле) прибавл ют при комнатной темнературе к раствору 4,5 г 6,7-диметил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинона в 100 мл диметилформамида. Полученную смесь, содержащую натриевое соединение 6,7диметил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинона, перемешивают 15 мин и приливают 4 мл йодистого метила. Затем перемешивают 30 мин при комнатной темнературе, растворитель упаривают и остаток выливают на 100 г льда. Осадок отфильтровывают , раствор ют в 50 мл хлористого метилена. Полученный раствор сушат над сульфатом натри  и растворитель упаривают в вакууме. После перекристаллизации из эфира получают 4-фенил-1,6,7-триметил-2(1Н)хиназолинон в виде белых кристаллов, т. пл. 204-206° С.

Пример 3. 0,75 г гидрида натри  (50%на  суспензи  в минеральном масле) прибавл ют при комнатной температуре к раствору 4,5 г 6,7-диметил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинона в 100 мл диметилформамида. Полученную смесь, содержащую натриевое соединение 6,7диметил-4-фенил-2 (1П)-хиназолинона, перемешивают 15 мин при комнатной температуре и затем приливают 4 мл нропаргилбромида.

Далее реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме и остаток выливают на 100 г льда. Выпавший осадок отфильтровывают , раствор ют Б 50 мл хлористого метилена , полученный раствор сушат над сульфатом натри  и растворитель выпаривают в вакууме . После перекристаллизации из эфира

получают 6,7-диметил-4-фенил-1-пропаргил-2 (1Н)-хиназолиноп в виде белых кристаллов, т. пл. 202-205° С.

Аналогичным способом нолучают следующие соединени :

6-Метилтио - 1-этил-4-фе 1ил-2(1Н) - хиназолинон , т. пл. 150-151° С

1-Этил-4-фенил-6-трифторметил-2(1Н) - хиназолинон , который сублимируетс  при 180° С

1 -Этил-6-нитро-4-фенил-2 (1 Н) - хиназолинон, т. пл. 214-215° С

6-Циано - 1-изонропил - 4-фенил-2(1Н)-хиназолинон , т. пл. 138-142° С

I-Этил-7-метил-4-фенил-2(1П) - хиназолинон, т. :пл. 160-162° С (перекристаллизаци  из этилацетата)

1-Этил-7-нитро-4 - фенил - 2(1Н)-хиназолинон , т. пл. 200-203°С (перекристаллизаци  из этилацетата)

1-Этил - 6,7-диметокси - 4-фенил-2(1Н)-хиназолинон , т. пл. 175°С (перекристаллизаци  из простого диэтилового эфира)

1,7 - Диметил-4-фенил-2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 171-172°С (перекристаллизаци  из этилацетата)

1-Метил-6,7-диметокси-4-фенил - 2 (1Н)-хиназолинон , т. пл. 197-198°С (перекристаллизаци  из этилацетата)

Пример 4.

а)Смесь 5 г 5-метил-2-аминобензофенона и 4 г мочевины нагревают 2 час до температуры 180-200° С. Твердый остаток обрабатывают 100 мл 50%-ного водного раствора этанола и фильтруют, причем получают 6-метил-4-фенил2 (1П)-хиназолинон в виде бежевых кристаллов , т. пл. 280-281° С.

б)Аналогично описанному в примере 2 способу, замен   6,7-диметил-4-фенил-2(1Н)хиназолинон эквивалентным количеством 6-метил-4-фенил-2 (1П)-хиназолинона и перекристаллизовыва  остаток из простого диэтилового эфира, получают 1-этил-6-метил-4-фенил2 (1Н)-хиназолинон в виде желтых иголок, т. пл. 180° С.

П р и м е р 5.

а) К 142 г бензоилхлорида прибавл ют в течение 0,5 час маленькими порци ми 57 г З-хлор-4-метиланилина при 110° С. Полученную смесь нагревают до 180° С, внос т в течение 1 час несколькими порци ми 140 г хлористого цинка и продолжают нагревать в течение 1,5 час при температуре 225-230° С. Полученную смесь охлаждают до 120-130° С и приливают смесь 150 мл уксусной кислоты, 100 мл воды и 150 мл концентрированной серной кислоты. Затем реакционную смесь разогревают в течение 3 час с обратным холодильником , смесь выливают в 2 У1 льда и воды и экстрагируют трижды метиленхлоридом но 300 мл. Органические фазы объедин ют, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и выпаривают в вакууме. К полученному масл нистому остатку добавл ют 500 мл 2н. водного раствора гидроокиси натри  и 300 мл метиленхлорида, и органическую фазу промывают сначала водой и затем соленой водой, после чего сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают сырой продукт. Его очищают Перекристаллизацией из смеси простого диэтилового эфира и пентана (1 : 2). Полученный при этом 2-амино-4-хлор-5-метилбепзофенон плавитс  при 95-96° С.

б)Смесь 10 г 2-амино-4-хлор-5-метилбензофенона и 10 г мочевины разогревают в течение 3,5 час до температуры приблизительно 180- 200° С. После перекристаллизации твердого остатка из смеси диметилсульфамида и воды (1:1) получают 7-хлор-6-метил-4-фенил-2(1Н)хиназолинон в виде кристаллов, т. пл. 310- 315° С.

в)1,4 г гидрида натри  (50%-на  суспензи  в минеральном масле) прибавл ют при комнатной температуре к раствору 7 г 7-хлор-6метил-4-фенил-2 (1Н)-хиназолинона в 200 мл диметилсульфамида. Полученную смесь, содержащую натриевое соединение 7-хлор-6-метил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинона, перемещивают 30 мин при комнатной темнературе и приливают 20 мл этилйодида. Далее реакционную смесь перемещивают 20 час при комнатной температуре, выливают в 1 л лед ной воды , отфильтровывают осаждающийс  осадок, сушат и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и простого эфира (1:5). Полученный при этом 7-хлор-1-этил-6-метил-4-фенил-2 (1Н)-хиназолинон плавитс  при 185- 187° С.

Предмет изобретени 

Способ получени  производных хиназолинона-2 общей формулы

где R - алкил с числом атомов углерода от 1 до 5, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилтиогруппа с числом атомов углерода от 1 до 4, нитро-, циано-, ацетамидоили трифторметильна  группа, если в том случае когда , R имеет одинаковые или различные значени  и означает алкил с числом атомов углерода от 1 до 5, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом фтора, хлора или брома;

R - алкил с числом атомов углерода от 1 до 5, алкил, пропаргил, причем R лишь тогда означает изопропил, когда и R - дианоили ацетамидогруппа;

R - фенил или группа

где Y - атом фтора, хлора или брома, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от I до 4 или трифторметильна  группа;

YI - атом водорода, фтора, хлора или брома , алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

где R, R и п имеют выщеуказанные значени , Me - щелочной металл,

подвергают реакции обмена с соединением формулы

где R имеет вышеуказанные значени , X - атом хлора, бро.ма или иода,

в присутствии инертного органического растворител .