SU1705304A1

SU1705304A1 - Сшитый полимер на основе поливинилового спирта и способ его получени

Info

Publication number: SU1705304A1
Application number: SU874250669A
Authority: SU
Inventors: Анатолий Яковлевич Сорокин; Валентина Алексеевна Кузнецова; Михаил Ильич Кузин; Арнольд Арамович Адамян; Любовь Дмитриевна Кочергина; Марк Эдуардович Розенберг; Наталья Олеговна Щемякина; Светлана Васильевна Добыш; Индира Оразбаевна Кудайбергенова; Сергей Дмитриевич Андреев; Петр Прокофьевич Денисенко; Лариса Георгиевна Сусла; Артур Васильевич Рак; Рашид Зайдуллович Фахрутдинов; Константин Михайлович Лисицын; Андрей Константинович Ревской; Виталий Александрович Хилько; Евгений Иванович Усанов; Юрий Александрович Шулев; Сергей Борисович Селявин
Original assignee: Предприятие П/Я В-2913; Институт хирургии им.А.В.Вишневского АМН СССР; Ленинградский санитарно-гигиенический медицинский институт; Военно-медицинская академия им.С.М.Кирова; Казанское производственное химико-фармацевтическое объединение "Татхимфармпрепараты"
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1987-02-25
Publication date: 1992-01-15
Also published as: IN171137B

Abstract

Изобретение относитс к сшитым полимерам на основе поливинилового спирта, а также к способам их получени и может быть использовано в медицине. Улучшение кровоостанавливающего действи сополимеров достигаетс структурой сшитого полимера на основе поливинилового cnnpja формулы СН(ОН)-СН2МСН(СН2)0-СН(0)- (СН2)3-СН-0-СН(СН2)#СН- CH(CH)}mfCH2- СН(0-СО-СНз)р. где п - р + m 30-125 при Р/Р + m - 0-0,2, а также способом получени полимера в водном растворе путем взаимодействи поливинилового спирта с глутаро- вым альдегидом в статических услови х с последующими измельчением полученного продукта в недегидратирующей среде и обработкой пол рным органическим растворителем , при этом используют 8-40 моль глутарового альдегида на 1000 моль поливинилового спирта. В качестве недегидрэтиру- ющей среды используют воздушную среду, воду, смесь воды с растворителем, выбранным из группы, включающей ацетон, этанол, диоксан, метанол, при массовом отношении воды к растворителю от 1:0.5 до 1:2. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл. fe VJ О СП CJ о N

Description

Изобретение относитс к сшитым полимерам на основе поливинилового спирта, а также к способу их получени и может быть использовано в медицине, так как полученные полимеры обладают кровеостэнав- ливающим действием местного применени .

Цель изобретени - улучшение кровоостанавливающего действи .

Пример 1. В форму емкостью 300 см3 заливают 200 г водного раствора поливинилового спирта (ПВС), добавл ют сол ную кислоту до рН 1-2 и 3,6 мл 25%-ного раствора глутарового альдегида (на 1000 мользвеньев ВС - 80 моль альдегидных групп или 40 моль глутарового альдегида).

Смесь перемешивают и выдерживают при 60°С. Полученный блок гел помещают в шаровую мельницу и измельчают. Получают порошок полимера, который промывают водой до рН 6-7, отфильтровывают, дегид- ратируют ацетоном и сушат при 40°С до содержани летучих 8%. Получают порошок с d 100 мкм, водонабуханием 650 мас.%, содержанием ацетальных групп 6,7 мол.%, в структуре химической формулы п 30, р 0.

Пример 2.В форму емкостью 300 см заливают 200 г водного раствора ПВС, добавл ют сол ную кислоту дл создани рН 1-3, затем 1,4 мл 25%-ного раствора глутарового альдегида (на 1000 моль-звеньев ВС 30 моль альдегидных групп и 15 моль глутарового альдегида), смесь перемешивают и выдерживают при 60°С.

Полученный блок гидратированного гел помещают в реэктор-измельчитель. добавл ют 350 г воды и гидрогель.измельчают. Порошок полимера отфильтровывают, промывают водой до рН 7, дегидратируют ацетоном и сушат при 40°С до содержани летучих 8%. Получают порошок со средним размером частиц d 150 мкм, водонабуханием 1500 мас.%, содержанием ацетальных групп 3 мол.%, в структурной формуле п 67, р-0.

Пример З.В форму емкостью 300 см3 заливают 200 г водного раствора поливинилового спирта, содержащего неомыленные винилацетэтные звень (18 мас.%), добавл ют сол ную кислоту до рН 1-3 и 0,73 мл 25%-ного раствора глутарового альдегида (на 1000 моль-звеньев сополимера 16 моль альдегидных групп и 8 моль альдегида), выдерживают при 60°С. Полученный набухший блок гел помещают в реактор-измель- читель, добавл ют 210 г воды и 140 г ацетона и измельчают. Порошок отфильтровывают , промывают водой до рН 7. дегидратируют ацетоном и сушат при 40°С до содержани летучих 8%. Получают порошок гел с размером частиц d 300 мкм, водонабуханием 2000 мас.% и содержанием 1,6 мол.% ацетальных групп.

Данные о количественных значени х п. т, р. услови получени сшитых сополимеров по остальным примерам, а также характеристика структуры приведены в таблице. Технологи осуществлени остальных примеров в отношении режимов аналогична примеру 1.

Полученные сшитые сополимеры были подвергнуты ИК-анализу на спектрофотометре Perkln-Elmer - 1710. При этом установлено , что имеютс различи в ИК-спект- пе исходного и сшитого ПВС.

1. Изменени в области валентных С-Н колебаний. Увеличилась интенсивность полосы 2924 , по вилась полоса 2855 см 1. Эти полосы относ тс к антисимметричным и симметричным колебани м в последовательности СН2 групп. vC-H антисим. 2926 vC-H симметр. 2853 .

2. Наблюдаютс изменени в области валентных колебаний групп C-О- в простых эфирах и спиртах 1050-1200 см .

Примеры 14-24 иллюстрируют использование полученных сополимеров в качестве кровоостанавливающего средства.

Пример 14. Дл оценки кровоостанавливающего эффекта примен ли порошок ПВС-СШ (поливиниловый спирт сшитый), содержащий 3,0 мол,% ацетальных групп, полученной по примеру 2. Эксперимент проводили на белых беспородных крысах весом 170-250 г. В каждой группе по 6 животных. Измер ли врем прекращени паренхиматозного кровотечени после частичной гепатэктомии (1/4-1/3 ч. печени) и нанесени на кровоточащую поверхность кровеостанавливающего средства.

После применени гемостатика кровотечение прекращалось в группе, леченной

БАТ, через 36± 5,5 с, в группе, леченной порошком ПВС-СШ, через 12.2+1,2 с.

БАТ - биологический антисептический тампон, содержащий нативные белки плазмы донорской крови, желатины, хлорид

кальци и натриевую соль бензилпеницил- лина.

Пример 15. Дл оценки гемостатиче- ского эффекта примен ли порошок ПВС- СШ, полученный по примеру 1.

Эксперимент проводили на беспородных собаках. В каждой группе по 6 животных. Собакам под общей барбитуровой анестезией наносили несмертельное (огнестрельное ) ранение черепа и головного мозга,

В группе, леченной БАТ, гемостатиче- ский эффект наблюдали через 17-25 с, а в группе, леченной порошком ПВС-СШ, через 5-7 с. Суммарна кровопотер , определенна по весу животных, на 20+3% меньше в

случае применени ПВС-СШ по сравнению с БАТ.

Пример 16. Дл оценки кровеостанавливающего эффекта примен ли поро- шок ПВС-СШ, полученной по примеру 11.

Эксперимент проводили на беспородных собаках. В каждой группе по 10 животных , которым под барбитуровым наркозом наносили стандартное открытое проникающее ранение черепа и головного мозга в правой лобной области.

В группе, леченной порошком ПВС-СШ, гемостатический эффект наблюдали уже через 3,0±0,8 с. Полимер в течение 1-2 мин пропитываетс кровью, и одновременно происходит образование сгустка.

Снижение количества эритроцитов по отношению к исходному уровню составило (0,9±0,17) 109шт/см3.

В группе, леченной БАТ, гемостатический эффект наблюдали через 60±14 с. Тампон в течение 5-8 мин пропитываетс кровью, и одновременно происходит образование сгусгка.

Снижение количества эритроцитов по отношению к исходному уровню составило (1,7±0,32)-109шт/см3

Суммарна кровопотер . определенна по весу животных, в случае ПВС-СШ была в 1.8±0,2 раза меньше по сравнению с БАТ.

У всех животных, в ходе операции которых примен ли порошок ПВС-СШ отмечено визуально уменьшение объема мозга, что про вл етс в отчетливом западании в зоне трепанэционного дефекта, по вление активной пульсации мозга. Морфологические исследовани тканей мозга, леченного ПВС-СШ, показывают, что препарат не увеличивает зоны вторичного некроза в ране.

Пример 17. Дл оценки кровоостанавливающего эффекта примен ли порошок ПВС-СШ. полученный по примеру 2.

Клинические испытани проводили в 2 группах больных по 5 человек в каждой, оперированных по поводу удалени опухолей легких и грудной стенки, дл гемостаза в пЬдкожно-жировом и мышечном сло х при капилл рном кровотечении.

В группе, леченной БАТ. гемостатический эффект наблюдали через 60-80 с, а в группе, леченной порошком ПВС-СШ, через 25-40 с.

Пример 18. Дл оценки гемостатиче- ского эффекта примен ли ПВС-СШ полученный по примерам 7 и 12.

Клинические испытаний проводили в двух группах больных по 4 человека в каждой , оперированных по поводу удалени липомы маделунга, дл гемостаза в подкожно-жировом слое при капилл рном кровотечении.

В группе, леченной БАТ, гемостатический эффект наблюдали через 60-80 с, в группе, леченной ПВС-СШ, через 25-38 с.

Пример 19. Дл оценки гемостатиче- ского эффекта примен ли порошок ПВС- СШ, полученный по примеру 6.

У больного Ф. (15 лет) в области прбек- ции подколенника была длительно незаживавша рана с участком посто нного кровотечени . Дл лечени примен ли БАТ 5 и проводили прошивание кровоточащего участка. Кровотечение остановить не удалось . После применени порошка ПВС-СШ, содержащего 2.5 мол.% ацетальных групп, кровотечение прекратилось через 40 с.

0 П р и м е р 20. Дл оценки гемостатиче- ского эффекта примен ли ПВС-СШ, полученный по примеру 6.

Клинические испытани проводили в 2 группах больных по 6 человек в каждой,

5 оперированных по поводу хронического гематогенного и послеоперационного остеомиелита бедра и голени, дл гемостаза в подкожно-жировой клетчатке при капилл рном кровотечении.

0 У больных, леченных БАТ, кровотечение прекратилось через 60-100 с, у больных, леченных порошком ПВС-СШ, через 25-40 с.

Пример 21. Дл оценки кровоостанавливающего эффекта примен ли ПВС5 СШ, полученный по примеру 8. Клинические испытани проводили у б больных дл гемостаза капилл рного кровотечени при черепно-мозговых повреждени х.

Двум больным с открытыми проника0 ющими черепно-мозговыми ранени ми, сопровождавшимис краевыми повреждени ми сагиттального синуса в средних его отделах, после наложени швов на раку венозного синуса осуществл ли аппли5 кацию БАТ. Ушивание раны синуса атравма- тической нитью не привело к остановке кровотечени , что было обусловлено массивной пред- и интрао.перационной крово- потерей, возмещенной 3-3,5 л

0 консервированной и свежегепар уизиро- ванной крови, причем последнее повлекло за собой серьезные изменени в свертывающей системе крови. Аппликаци БАТ оказалась неэффективной, кровотечение

5 продолжалось. Гемостаз в обоих случа х был дополнен нанесением порошка ПВС- СШ, содержащего 3.6% ацетальных групп, в количестве 0,7-1 г. В обоих случа х достигают окончательной остановки кровотечени .

0ПВС-СШ. содержащий 3.6% ацетальных групп, был применен 4 пациентам во врем операций на черепе и головном мозге . После ушивани твердой мозговой оболочки венозное кровотечение

5 продолжилось из-под кости из поврежденных венозных выпускников, соедин ющих кость и твердую мозговую оболочку. Двух- трехкратна аппликаци БАТ оказалась неэффективной , кровотечение продолжалось. Гемостаз был достигнут после нанесени

ПВС-СШ на кровоточащие участки в количестве 0,7-1,0 г. Окончательна остановка кровотечени наступила через 15-17 с момента нанесени порошка ПВС-СШ.

Пример 22 (контрольный). Дл оценки кровеостанавливающего действи примен ли порошок ПВС-СШ. содержащий 1,3 мол.% ацетэльных групп, полученной по примеру 9.

Эксперимент проводили на белых беспородных крысах весом 170-250 г. В каждой группе б животных. Измер ли врем прекращени паренхиматозного кровотечени после частичной гепатэктомии (1/4-1/3 ч. печени) и нанесени на кровоточащую поверхность кровеостанавливающего средства .

После применени гемостатика в группе , леченной БАТ, кровотечение прекращаетс через 36±5,5 с, в группе, леченной порошком ПВС-СШ, содержащим 1,3 мол.% ацетальных групп, через 50-60 с.

Пример 23. Опыт выполн ли аналогично примеру 14, только дл оценки гемо- статического эффекта примен ли ПВС-СШ, полученный по примеру 13(т + р 30,, т - 29).

После применени гемостатика кровотечение прекращалось в группе, леченной указанным ПВС-СШ. через 11,5±2,3 с, в группе, леченной БАТ, через 33+4,7 с.

Пример 24. Опыт выполн ли аналогично примеру 14, только дл оценки кровеостанавливающего эффекта примен ли ПВС-СШ, содержащий 1,6 мол.% ацетальных групп (т + р - 125, р - 22, т - 103), полученный по примеру 3.

После применени гемостатика кровотечение прекращалось в группе, леченной указанным ПВС-СШ. через 12.6±1,8 с. в группе, леченной БАТ, через 33±4,7 с.

Пример 25 (контрольный). Дл оценки кровоостанавливающего действи примен ли порошок ПВС-СШ, содержащий 7,4 мол.% эцетальных групп, полученный по примеру 10.

Эксперимент проводили на белых беспородных крысах весом 170-250 г. В каждой группе 6 животных. Измер ли врем прекращени паренхиматозного кровотечени после частичной гепатэктомии (1/4-1/3 ч. печени) и нанесени на кровоточащую поверхность крсвеостанавливающего средства .

После применени гемостатика в группе , леченной БАТ, кровотечение прекращалось через 36±5,5 с. в группе, леченной порошком ПВС-СШ, через 40-50 с. Пример 26 (сравнительный). Способ осуществл ют по известному способу. В водный раствор ПВС () ввод т 3,1 моль глутароього альдегида на 1000 моль винил- спиртовых звеньев. Получают плотно сши- тый полимер сп- 325-330. Полученный полимер в услови х примера 14 (в порошкообразном виде) использовали дл оценки гемостатического эффекта. Паренхиматозное кровотечение печени не удалось остано- вить в течение 3 мин.

Claims

Формула изобретени 1. Сшитый полимер на основе поливинилового спирта формулы

0

5

1СН:-СННСН2-СНУ„

О

-СИ 0-(СЩ

он

L

i

сн

та

4

сн,

о-с

он

iCHj-CHHCH CrO.iWHj-CH),.

где n m р - 30-125 при -Ј- 0-0,2,

р + m

в качестве порошкообразного кровоостанавливающего средства местного применени .
2. Способ получени сшитого полимера на основе поливинилового спирта в водных растворах путем взаимодействи поливини- левого спирта с глутаровым альдегидом, о т- личающ ийс тем, что, с целью получени

материала, обладающего кровеостанавли- вающим действием, взаимодействие провод т в статических услови х с последующими измельчением полученного продукта в не- дегидратирующей среде и обработкой пол рным органическим растворителем, при этом используют 8-40 моль глутарового альдегида на 1000 моль-звеньев поливинилового спирта.
3. Способ по п.2, отличающийс

тем. что в качестве недегидратирующей среды используют воздушную среду, воду, смесь воды с растворителем, выбранным из группы, включающей ацетон, этанол. диок- сан, метанол, при массовом отношении воды к растворителю 1:0,5-1:2.