SU1669913A1 - Способ получени 5-или 6-замещенных 9-бромбензимидазо [2,1-в] хиназолинонов-12(6 или 5Н) - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических кислот, в частности получени  5-или 6-замещенных 9-бромбензимидазо[2,1-B]хиназолинонов-12(6 или 5H) общей ф-лы I или II: @ , @ , где R - H, CH₃, C₂ - C₄-алкил, бензил, гидрокси(карбокси, -карбалкокси)алкил, фенацил, хлоралкил, цианалкил, ароил, которые могут быть использованы в фармакологии или в качестве полупродуктов дл  синтеза лекарственных средств. Цель - создание нового способа получени  новых веществ указанного класса. Синтез ведут бромированием соответствующего замещенного ф-лы I или II, не содержащего в положении 9 брома, HBR(-кислотой(конц.) в среде диметилформамида при 80 - 90°С с последующим введением брома (в эквимол рном количестве) при 60 - 70°С, разбавлением водой в соотношении 1:(3 - 3,5), нагреванием при 80 - 90°С до обесцвечивани  реакционной смеси и нейтрализацией аммиаком или карбонатом натри . Новые соединени  про вл ют фунгицидную активность в отношении грибов и бактерий. Новый способ позвол ет получать целевые вещества с высоким выходом (90 - 95%). 3 табл.

Description

C Ilpt f ( НШЧР ( iH Л -t И MO1 1 II 41 1 II

применение n i1 i n .i J ни, ti rai н

КГПН Г ПО iIIIi г и ц - i при p к

ТОП j i i IpClBf HIM

пречар 11

HP P iИ114 fp 1 -maooi I 1

НОПО1 П ( r ГО УЧРНИЯ UHl X Г) ИЛИ

6-  1мi ) i POMI L ч п чиц с p , 1

хнн i iii тцн ч и I ; ( Ь или эН) , обшдпоLHfHv Ш ( J M 1U

Погтн i и i чл пг достиг at 1с   злЧ ГИТ I I ll 1 1 1 ( r

том, что „j или b-) MI HI in ne IK ч SHMH да оГ ,1 1| ил 11 нош - f или 5H) н ( i h i in I

r,

III

ni if

гдь. К,- 1, ч,, HI i i г i и i ( , p бен зи i, i и i i i-1 ч ар i i t и ,i ч

си)a i , ,i т и , in

a и ил, ibi t, , u . щ п т pt mи i i i ii, p и i i

ПО 1 4t II ,i V1

цен тр HI ii i

i

КИС ШI ,

в wo1 4 i

O1 HOI 1

Konpet (iii fi

нечгр ни11. гтмi

к тлПс 11 P

ITJI-Q-nj kL I 1 11 (

Jl -Ч10Н 1-17

 ) i ipc i j t PO

ifli ci - i i iн нх и . i

XHHP onunoii 1 )|0

, ,4 i 1, If. II i

,1-Ь| и   i гн ( Ь Ь рсн

TJnp in i ii-i (

при °0 ( , HOii и i i i i

бромп i niu HOIi i лчu i TI и1 т ц

lejibHi 11i i i i

балл ют 1 , (i HI txi Г ром1„ I

обрЯП 11 1BIUI 1 Tli I 1 nr I OT 1 p

л ют 1 50 M i IP n P чрр -.- , tn i . , 1-b j vim i o

1 ( I 1И 1 1Ы1 lltlHI I 11 )41 ib (ЮГ, UpCiMjii int i i i и i i 10 мл иол ши диет

т

, )

HI I1 I i i S Р I 3

Н Ч1 I I Mlill

-( i ( i гр 1 н Q с i f 0

И -. v 1,1,1,,

I r | , u , I f , Ь

w °

B l ПК ft HO, f U), / ; 1 „ q ,

ir O.O; i ,h

I1i i i( (n) i i 1MHг цазп 2, 1 -Ь j лиьнопинон i- ; hlO

i i ii; (4 M i „ i MI и з i нда t ,1 Ь пи г НПШН i 12 f)H 1 p IP г в О i П II ti iii В Ч Ы I i run H ii

in if i j tiiiii 11 p i 11 i n при

) I I pll IIII l Ц Mi 1 1 I I II II

t iM1iipn 1 U 1i i IM 14 p Kii i i тип при тег нора -

jIIU I I n 1Я )

i t Ьi i i и i n in pic i iI ( ii ( I . 4)

II HiII 1 I 1 f - i 1 I M

I,) J iII ( 1 pi ч j nj n И jT fi I II lH ЗИИ1 , H

IIit1IU i IT л l L 3 МЧН

10 fIII 1 1 r I1(1 OI II ( 1 ГЯ

/

0 i HI и i 11 ( i 11 ш p i in ч j Hi L (. и ни M, шгцшмер,

I1p u i p M t 11 i in 441 ам 1 ч1 ( Ч1Ч 11 i It 1 1 1 U 1 j И ТЫ нч i i ,) i ( Л/ )j пh ill I л

к н , t i , , H .,0; Вт 4,3;

i

S

. , n V;

ii i Ч -rpo iOi it т i i т 1 i ii i jipi,

1 II И I 1 H I , 1 } 1

1i ii l О p 11, ПП 1

HIiji1 U, 1- j Я O4tlH

MlTI p К J V p p jf 1РЛЯПТ

1 /5Ml MI , ) H I di p juKll T3t,iTH i е т п p1 11 j ч i i 90° С до i n in i о (i i ч m ii и J мин Охла

ЧЯ) 1,4I т О1ОМ HTj ОМ, И

бс цпетн зр LT i ii i mm i ii-л pouii-

t HIT ,

lit 01 I ,( 1(

r i ( 1 , i I

ЧЛ 61

1 1

(

. ,1-. ,

i in нчи i i ,,4 1 ;

U( 41

(f} t OH

Пербромид гидробромида получают аналогично примеру 16, но образовавшийс  желтый раствор разбавл ют 100 мл воды (1:2) „ Выпавшие желтые кристаллы нагревают при перемешивании при 90°С, Полное обесцвечивание наблюдаетс  через 15 мин. Охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют концг аммиаком и фильтруют бес- цветные кристаллы

Выход 2,67 г (81,6%), т„ пл, 261- 262°С (из ДМФА)„

д) Получение 6-метил-9-бромбенз- имидазо 2,1-bJ хиназолинона-12(6Н) при соотношении воды 1:5,

Пербромид гидробромида получают аналогично примеру 16, но образовавшийс  желтый раствор разбавл ют 250 мл воды (1:5)о Выпавшие желтые кристаллы нагревают при перемешивании до 90°С и выдерживают при этой температуре до полного обесцвечивани  комплекса (3 мин) Охлаждают до комнатной температуры, нейтрали- зуют конц аммиаком и отфильтровываю бесцветные кристаллы

Выход 2,88 г (88,1%), . 261- 262°С (из ДМФА),

Таким образом, наиболее оптималь- ным  вл етс  соотношение реакционной массы и воды 1:(3-3,5), Увеличение или уменьшение количества воды сказываетс  на выходе искомого продукта и времени продолжительности реакции

Приведенные в таблэ 1 соединени  1а-и, л-о получены аналогично примеру 16 Дл  получени  соединени  1к реакционную массу после обесцвечивани  желтого комплекса охлаждают и без последующей обработки основанием отфильтровывают Во всех случа х при уменьшении температуры нагревани  на конечной стадии до 80°С врем  обесцвечивани  комплекса увеличиваетс  до 5 мин, что, однако, не вли ет на выход искомого продукта о

П р и м е р 2. Взаимодействие соединени  III (R - CH-j) с бромом в воде.

2,49 г (0,01 мол ) 6-метилбензими ,1-bf хиназолинона-12(6Н) суспензируют в 50 мл воды и при тщательном перемешивании прибавл ют 1,6 г (0,01 мол ) брома. Несмотр  на дли- тельное тщательное перемешивание, бром св зывает только половину соединени  III, что и наблюдаетс  визуально: в виде осадка в воде наход тс 

5

5

0

о

0

5

-И

5

оранжевые кристаллы пербромида и бесцветные кристаллы исходного соединени . Их отфильтровывают.

Выход 4,21 г,

ИК-гпектр: 1700, 1685, 1/18 амидные

Пример 3 .Взаимодействие, соединени  III (R - СН}) в услови х - предлагаемого способа с бромом без предварительной обработки НВг.

2,49 г (0,01 мол ) 6-метилбенз- имидазо{ 2,1-bl хиназолинона-1 2(6Н) раствор ют при нагревании в 50 мл ДМФЛ и при тщательном перемешивании при 60-/0°С добавл ют 1,6 г (0,01 мол ) брома. Полученный оранжевый раствор разбавл ют 150 мл воды и выпавшие оранжевые кристаллы отфильтровывают ,

Выход 4,19 г0

ИК-спектр: 16/5, 1685, 1/18 см амидные

На основании данных ИК-спектра видно, что образуетс  комплекс состава HI (R -С1Ц) и брома 1:2, т,к полосы 1675 и 1718 см-1  вл ютс  характерными дл  пербромида,

Пример 4 Взаимодействие соединени  III (R -СН) с бромом в услови х предлагаемого способа, но после добавлени  воды,

2,49 г (.0,01 мол ) 6-метилбенз- имидазо 2, 1-1-Г хиназолинона-1 2(61) раствор ют при нагревании в 50 мл ДМФА и при тщательном перемешивании при 80-90°С добавл ют 3 мл копц, бромис- товодородной кислоты. Разбавл ют 150 мл и при перемешивании на выпавшие бесцветные кристаллы действуют 1,6 г (0,01 мол ) брома„ Несмотр  на длительное тщательное перемешивание , бром св зывает только половину исходного соединени , что и наблюдаетс  визуально: в виде осадка наход тс  оранжевые кристаллы пербромида и бесцветные кристаллы бензимидазор, 1-bj хиназолинона-1 2(6Н), Их отфильтровывают

Выход 4,21 г

ИК-спектр: 1675, 1685, 1718 см амидные

На основании данных ИК-спектра видно, что образуетс  комплекс состава III (R -СН3) и брома 1:2, т„к„ полосы 1675 и 1718  вл ютс  характерными дл  пербромида

Пример 5, Встречный синтез Ь-метилбензимидазор, 1 -hf хиназолино-i

716

(6Н) сплавлением 5-бромбензими- дазол-2-сульфокислоты с антраниловой кислотой с последующим алкилирова- нием„

а)Синтез 9-бромбензимидазоГ2,1-bJ хиназолинона-12(6Н) 2,/6 г (0,01 мол ) 5-бромбензимидазол-2-сульфокис- лоты сплавл ют при 140-160°С с

1,3/ г (0,01 мол ) антраниловой кис- лоты в течение 1,5 ч до полного прекращени  выделени  50i, Охлаждают, обрабатывают 20 мл 10%-ной НС1, гид- рохлорнд отфильтровывают, нейтрализуют аммиаком Веснветные кристаллы

Выход 2,14 г (68,3%), т„пло 340- 341°С (из ДМФА)с

Найдено,%: С 53,6; И 2,4; Вг 25,3 N 13,4С

Вычислено,%: С 53,5; Н 2,5; Вг 25,5; N 13,4„

б)Метилирование 9-бромбензимида- ,1-Ь хиназолинона-1 2 в услови х межфазного катализас

3,14 г (0,01 мол ) 9-бромбензими- дазор, хиназолинона-12(6Н) внос т в раствор 3 г NaOH в 3 мл , добавл ют 10 мл ацетона, ТЭБАХ на кончике шпател  и 2,08 г (0,015 мол  йодистого метила с Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавл ют 25 мл холодной воды и фильтруют бесцветные кристаллы

Выход 2,96 г (90,3%), тспл 261- 262° С (из ДМФЛ) ,

Найдено,%: С 54,9; Н 3,0; Вг 24,3; N 12,7.

Вычислено// : С 54,9; Н 3,0; Вг 24,4; N 12,8

Пример 6, Осуществление предлагаемого способа при использовании в качестве исходного соединени  6-аллилбензимидазоЈ2,1-ЬЛ хнназолинона-12 (6Н).

2,/5 т (0,01 мол ) 6-аллилбенз- имидазо 2,1-bl хиназолинона-12(6Н) раствор ют при нагревании в 50 мл ДМФА при 80-90°С, прибавл ют 3 мл конц. бромистоводородной кислоты и при тщательном перемешивании при 60-/0°С добавл ют 1,6 г (0,01 мол ) брома Раствор сначала окрашиваетс  в желтый цвет, но затем обесцвечиваетс . Разбавл ют 150 мл воды. Выпадают бесцветные кристаллы,, Раствор нейтрализуют аммиаком и бесцветные кристаллы Ь-1,2-дибром-3-пропил бенз имидазо 2,1-Ь)хнначолинона-12(6Н) отфильтровывают,

0

5 о

,

0

5

5

Выход 3,28 г (89,3%), т.пл 204- 205аС (из водного ДМФЛ)„

Найдено,%: 46,80; Н 2,91; ВГ 37,01; N 9,62

Вычислено, %: С 46,89; Н 2,98; Вг 36,78; N 9,65

Пример /ь Получение 5-метил- -9-бромбензимидазо 2,1-bl хиназолино- на-12(5Н)0

а)Получение гидробромида пербро- мида 5-метил-9-бромбензимидазо 2,1-bl хиназолинона-12(5Н)„

2,49 г (0,01 мол ) 5-метилбензими- ,1-bJхиназолинона-12(5Н) раствор ют при нагревании в 50 мл ДМФА, при 90°С прибавл ют 3 мл конц„ бромистоводородной кислоты и при тщательном перемешивании при /0°С добавл ют 1,6 г (0,01 мол ) брома„ В образовавшийс  желтый раствор прибавл ют 150 мл водыс Выпавшие  рко-желтые кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл холодной дист0 воды„

Выход 4,3 г (8/,9%).

Вблизи температуры плавлени  разлагаетс  на исходные компоненты.

В ИК-спектре 1695 ,

Найдено, %: С 36,6; Н 2,4; Вг 48,9; N 8,6„

С,9Н ,2Br,jN3Oc

Вычислено, %: С 36,/; Н 2,3; Вг 49,0; N 8,6

б)Получение 5-метил-9-бромбенз- имидазо 2,1-Ь хинаэолинона-12(5Н)„

2,49 г (0,01 мол ) 5-метилбенз- имидазо 2,1-bj хиназолинона-12(6Н) раствор ют при нагревании в 50 мл ДМФА, при 90°С прибавл ют 3 мл конц0 бромистоводородной кислоты и при тщательном перемешивании при 70°С добавл ют 1,6 г (0,01 мол ) брома В образовавшийс  желтый раствор прибавл ют 150 мл воды, что приводит к выпадению  рко-желтых кристаллов Нагревают при перемешивании полученную суспензию до 90°С и выдерживают при этой температуре 3 мин до обесцвечивани  желтого комплекса Охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют основанием, например 10%-ным раствором соды или конц„ аммиаком. Бесцветные кристаллы отфильтровывают

Выход 3,1 г (94,9%), т0плс 263- 264°С (из ДМФА).

Найдено,/,: С 54,9; Н 3,0; Вг 24,3; N 12,7„

Вычислено %: С 54,9; Н 3,0; Вг 24,4; N 12,8.

у16

в)Получение 5-метил-9-бромбенз- имидаэор, 1-ь1хинаэолинона-12(5Н) при соотношении воды 1:3,5.

Пербромид гидробромида получают аналогично примеру 16, но образовавшийс  желтый раствор разбавл ют 175 мл воды (1:3,5) и нагревают выпавшие желтые кристаллы до 90°С до полного обесцвечивани  (3 мин)0 Охлаждают, нейтрализуют конц. аммиаком и бесцветные кристаллы отфильтровывают о

Выход 3,1 г (94,9%), т.пл. 263- 264°С из ДМФА

г)Получение 5-метил-9-бромбенз- имидазоЈ2, 1-Ь хиназолинона-12(5Н) при соотношении воды 1:2„

Пербромид гидробромида получают аналогично примеру 16, но образовавшийс  желтый раствор разбавл ют 100 мл воды (1:2)о Выпавшие желтые кристаллы нагревают при перемешивании при 90°С. Полное обесцвечивание наблюдаетс  через 15 мин„ Охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют конце аммиаком и фильтруют бесцветные кристаллы.

Выход 2,/6 г (84,1%), т„пл„ 263- 264°С (из ДМФАЬ

д)Получение 5-метил-9-бромбенэ- имидаэо 2,1-Ь|хиназолинона-12(5Н) при соотношении воды 1:5

Пербромид гидробромида получают аналогично примеру 16, но образовавшийс  желтый раствор разбавл ют 250 мл воды (1:5) Выпавшие желтые кристаллы нагревают при перемешивании до 90°С и выдерживают при этой температуре до полного обесцвечивани  комплекса 3 мин„ Охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют концо аммиаком и отфильтровывают бесцветные кристаллы

Выход 2,93 г (89,3%), 263- 264°С (из ДМФА).

Таким образом, наиболее оптимальным  вл етс  соотношение реакционной массы и воды 1:(3-3,5). Увеличение или уменьшение количества воды оказываетс  на выходе искомого продукта и времени продолжительности реакции.

Приведенные в табл„2 соединени  1а-з, к-о, получены аналогично примеру 16. Дл  получени  соединени  1и реакционную массу после обесцвечивани  желтого комплекса охлаждают и без последующей обработки основанием отфильтровывают, Во всех случа х при

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

уменьшении температуры нагревани  на конечной стадии до 80°С врем  обесцвечивани  комплекса увеличиваетс  до 5 мин, что, однако, не вли ет на выход искомого продукта

Пример 8„ Взаимодействие соединени  IV (R - СП) с бромом в воде о

2,49 г (0,01 мол ) 5-метилбенз- имидазо 2,1-bl хиназолннона-12(5Н) суспензируют в 50 мл воды и при тщательном перемешивании прибавл ют 1,6 г (0,01 мол ) брома. Несмотр  на длительное тщательное перемешивание, бром св зывает только половину соединени  IV, что и наблюдаетс  визуально: в виде осадка в воде наход тс  оранжевые кристаллы пербромида и бесцветные кристаллы исходного соединени  3 Их отфильтровывают

Выход 4,23 г„

ИК-спектр 1680, 1693, 1/15 см амидные

Пример 9„ Взаимодействие соединени  IV (R -CHj) в услови х предлагаемого способа с бромом без предварительной обработки НВг„

2,49 г (0,01 мол ) 5-метилбенз- имидаэо 2, 1-bfjхиназолинона-1 2(5Н) раствор ют при нагревании в 50 мл ДМФА и при тш,ательном перемешивании при 70 С добавл ют 1,6 г (0,01 мол ) брома. Полученный оранжевый раствор разбавл ют 150 мл воды и выпавшие оранжевые кристаллы отфильтровывают

Выход 4,20 г,

ИК-спектр: 1700, 1693, 1715 см амидные

Па основании данных ИК-спектра видно, что образуетс  комплекс состава IV (R -СН3) и брома 1:2, полосы 1693 и 1715  вл ютс  характерными дл  пербромида, дл  которого и характерна оранжева  окраска

Пример 10„ Взаимодействие соединени  IV (R -СН) с бромом в услови х предлагаемого способа, но после добавлени  воды

2,49 г (0,01 мол ) 5-метилбенэ- имидазо 2, хиназолинона-1 2(5Н) раствор ют при нагревании в 50 мл ДМФА и при тщательном перемешивании при 90°С добавл ют 3 мл конц„ бромис- товодородной кислоты Разбавл ют 150 мл и при перемешивании на выпавшие бесцветные кристаллы при 70°С действуют 1,6 г (0,01 мол ) брома Несмотр  на длительное тща-I

16

тельное перемошипание, бром св зывает только половину исходного соединени , что и наблюдаетс  визуально: в виде осадка наход тс  оранжевые кристаллы пербромида и бесцветные кристаллы 5-метилбензимидазо ,1-b | хинаэолинона-1 2 (.5Н) . Их отфильтро- вываютс

Выход 4,2 г

ИК-спектр: 16/5, 1693, 1/15 амидные

На основании данных ИК-спектра видно, что образуетс  комплекс состава IV (R - CHj) и брома 1:2, т.к. полосы 1693 и 1/15 см  вл ютс  характерными дл  пербромида, дл  которого и характерна оранжева  окраска

Пример 11, Встречный синтез 5-метилбензимидазо 2, иГ|хиназоли- нона-12(5Н) сплавлением 5-бромбенз- имидазол-2-сульфокислоты с антрани- ловой кислотой с последующим алки- лированиеМс

а)Синтез 9-бромбензимидазо 2,1-Ы хиназолинона-1 2 (,6Н) с

2,/6 г (0,01 мол ) 5-бромбензими- дазол-2-сульфокислоты сплавл ют при 140-160°С с 1,37 г (0,01 мол ) антра ниловой кислоты в течение 1,5 ч до полного прекращени  выделени  Охлаждают, обрабатывают 20 мл 10%- ной НС1, гидрохлорид отфильтровывают нейтрализуют аммиакоме Бесцветные кристалльи

Выход 2,14 г 168,3%), т.пл„ 340- 341°С (из ДМФА),

Найдено,%: С 53,6; Н 2,4; Вг 25,3; N 13,4.

Вычислено, %: С 53,5; Н 2,5; Вг 25,5; N 13,4,

б)Метилирование 9-бромбензимида- ,1-b хиназолинона-12 в ДКФА

3,14 г (0,01 мол ) 9-бромбензимида- зо 2,1-bl хиназолинона-12(6Н), 2,08 г (0,015 мол ) йодистого метила в 20 мл ДМФА кип т т с обратным холодильником в течение 1,5-2 ч„ Охлаждают , выделившийс  гидроиодид от- фильтровывают, суспензируют в 10 мл воды, нейтрализуют аммиаком и бесцветные кристаллы отфильтровывают.

Выход, 2,77 г (84,6%), т.гии 263- 264°С (из ДМФА)с

Найдено, %: С 64,9; Н 3,1; Вг 24,3; N 12, /„

Вычислено, %: С 54,9; II 3,0; Вг 24,4; N 12,8,

Q

5

0 5

0

0

0

5

512

Пример 12. Осуществление предлагаемого способа при использовании в качестве исходного соединени  5-аллилбензимида о Q2, хиназолинона-1 2 (5Н)о

2,/5 г (U,01 мол ) 5-аллилбенз- имидазо 2, 1 -b хиназолинона-12 (5Н) раствор ют при нагревании в 50 мл ДМФА при 90°С, прибавл ют 3 мл конц0 бромистоводородной кислоты и при тщательном перемешивании при /О С добавл ют 1,6 г (0,01 мол ) брома„ Раствор сначала окрашиваетс  в желтый цвет,но затем обесцвечиваетс „ Разбавл ют 150 мл водыс Выпадают бесцветные кристаллы. Раствор нейтрализуют аммиаком и бесцветные кристаллы 5-(1,2-дибром-З-пропил)бензимидазо- Г2,1-bl хиназолинона-12(5Н) отфильтровывают с

Выход 3,28 г (89,3%), тспл. 209- 210°С (из водного ДМФА).

Найдено, %: С 46,80; Н 2,91; Вг 37,01; N 9,62.

Вычислено, /: С 46,89; Н 2,98; Вг 36,78; N 9,65,

Физико-химические свойства новых соединений приведены в табл0 1 и 2, фунгицидна  активность - в табл0 3.

Таким образом, новый способ позвол ет получать неописанные ранее 5- или 5-замещенные 9-бромбензимидазо- 2t 1-ьГ хиназолнноны-1 2 (5 или 6Н),с выходом 90-95%„

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  5-или 6-замещен- ных 9-бромбензимидазо 2,1-Ь хиназоли- нонов-12 (6 или 5Н), общей формулы I

   или II

   О

   8г-,

   Л N N

   R

   В г

   О

   W-N V

   чллХ

   N N

   N I

   R

   где R - Н, СН5, низший алкил Сг-С, бензил, гидрокси(карбокси,-карбалкок ,

   :

   СТ

   т

   1) О -

   . - -

   - Z

   Z

   Н -, . Со

   л -1

   - - ЛООЭ - S jsojO - - - .v.

   Л-П .

   1 Z S J Э J -D

   О ОЗОь- -, - -з гл,

   - э з о Э;- -ч

   :- о о

   Г; - о ,

   Таблица З

   Фунгицидна  активность производных бензимидазо 2,1-b Р 0 хиназолин-12(6Н)-она

   ССЙО

   Ы N R