SU1557964A1

SU1557964A1 - Способ получени 2-диэтиламино-2 @ ,6 @ -ацетксилидида

Info

Publication number: SU1557964A1
Application number: SU874354193A
Authority: SU
Inventors: Р.Г. Глушков; И.М. Овчарова; М.Я. Полякова; И.Л. Иванова
Original assignee: Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе
Priority date: 1987-12-30
Filing date: 1987-12-30
Publication date: 1992-07-30

Abstract

Изобретение касаетс амидов кислот , в частности получени 2-днзтил- амино-2 ,б -ацетксшшдида - полупродукта дл синтеза препарата лидокаина. Цель - повышение выхода целевого продукта при упрощении и безопасности . процесса. Последний ведут ацетшшрова- ннем 2,6-ксшшдина смесью полного исмешанного ангидрида (его получают реакцией уксусного ангидрида и монохлоруксусной кислоты при мол рном соотношении ,2) и температуре 90-95&deg;С при мол рном соотношении указанных реагентов (0,58-0,75)t1: :(2-2,2) и температуре 20-75&deg;С. Затем провод т обработку полученного 2-хлор-2 ,б -ацетксилнднда диэтнлами- ном при мол рном соотношении 1: (1,5- 3 в водной среде, при 50-90&deg;С.При этом очистку целевого продукта провод т после или до его выделени путем обработки реакционной массы сначала НС i, .затем активированным углем.После фильтрации от угл фильтрат подщелачивают щелочным агентом до рН 9-10, Эти услови позвол ют повысить выход целевого продукта с 61,6 до 78,82% при упрощении приемов его выделени и очистки (исключение перегонки в вакууме ) без использовани токсичного хлорангидрида монохлоруксусной кислоты и органических растворителей, 2 табл.

Description

Изобретение относитс к усовершенствованным способам получени 2- . диэтнламино-21 ,6 -ацетксщиодида (1), который вл етс полупродуктом дл синтеза препарата лидокаина,

Цель изобретени - повышение вы- хода целевого продукта, упрощение процесса и повышение его безопасности - достигаетс за счет ацилировани ,

Пример 1. Нагревают 189 г (2 мол ) монохлоруксусной кислоты и,

102 г (l моль) уксусного ангидрида 1,5 ч при 90°С, затем реакционную массу упаривают в вакууме (температура в парах 84-88°С, разрежение 45- 55 мм рт.ст,). К остатку прибавл ют 81 ,1 г (0,67 мол ) 2,6-ксилидина (II) при 20-75°С (начинают прибавл ть соединение II при 20°С, но температура реакционной массы очень быстро поднк- маетс до 70-75°С) и дают выдержку при 70-75°С в течение 15 мип. Жидкую

реакционную массу, содержащую 2- хлор-2 ,6 -ацетксилиднд (III) с температурой 70 -75°С, выпивают при перемешивании в 900 мл поды, нагретой до 70 С, затем охлаждают. Выпавший в . виде кристаллического рсадка 2-хлор- 2,б -ацетксилндид фильтруют и промывают водой.

Получают 172,9 г соединени III с влагой 35,1%.

Выход соединени III в пересчете на сухое вещество 112,2 г, что составл ет 84,79%, счита на исходное соединение II, т.пл. высушенного образ- па 142-143°С.

Суспензию из 172,9 г влажного соединени III (112,2 г 0,568 моль -, в пересчете на сухое вещество) в 850 мл воды, 62,2 г (0,852 мол ) ди- этиламина и 22,72 г (0,568 моль) едкого натра нагревают 2,5 ч при температуре 50°С и отгоц йт избыток дн- этиламина в виде водного раствора в количестве 20,1 мл с содержанием 0,653 г/мл, что составл ет 13,1 А г (О,18 мол ) диэтиламина. Реакционную массу подкисл ют сол ной кислотой До рН 4, прибавл ют уголь и фильтруют . Фильтрат, содержащий целевой продукт 1, охлаждают до 8-13 С и 1юс тепенно прибавл ют к нему водный раствор едкого натра до рН 9,5.

2-Диэтиламнно-2 ,6 -ацетксилидид, выделившийс в виде белого мелко- кристаллического осадка, отфильтровывают , промывают водой и сушат, т.пл. 64-67°С.

Получают 117,1 г или 88,2% целевого продукта I, счита на 2-хлор-2 ,6 ацетксилидид.

Выход соединени Т t счита на ис ходное соединение II, составл ет 74,7%.

Пример2. К остатку, получен- ному путем упаривани при 84-88°С/45 55 мм рт.ст. реакционной массы (образовавшейс при взаимодействии 207,9 г (2,2 мол ) монохлоруксусиой кислоты и 102 г (1 мол ) уксусного ангидрида При кип чении, прибавл ют 81,1 г (0,67 моль) 2,6-ксилидина (II) при 20-75°С с последующей выдержкой при 70-75°С в течение 15 мин. Образовавшийс промежуточ гый продукт 2-хлор-2д 6 -ацетксилидид (III) выдел ют, как указано в примере I.

Получают 156,8 г 2-хлор-2 ,6 - ацетксилкдида (III) с влагой 24,8%,

т.пл. образца после высушивани 145- 147 С (в пересчете на сухое вещество, выход соединени III 117,9 г (89,1%). Суспензию влажного соединени III 156,8 г (0,597 мол ) в воде обрабатывают диэтиламином 130,7 г (1,791 мол ) при соотношении соединений III и ди- этаноламина ДЭА 1:2, при 90°С, через 1 ч прибавл ют 23,88 г (0,597 мол ) едкого натра и отгон ют избыток диэтиламина в виде водного раствора в количестве 120,5 мл с содержанием 0,68 г/мл, что составл ет 81,93 г (1,122 мол ) диэтиламина..

Дальнейшую обработку и выделение целевого продукта провод т в услови х примера 1.

Получают 126 г 2-диэтиламино-2 , ,6 -ацетксилидида (I) в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 66-68°С.

Выход соединени Т, счита на 2- хлор-2 ,6 -ацетксилидид (III) , составл ет 90,2%.

Выход соединени Г, счита на не- ходное соединение II, составл ет. 80,4%.

П р и м е р 3. К остатку, полученному путем упаривани при 84-88°С/45- 55 мм рт.ст. р еакционной массы, образовавшейс при взаимодействии 207,9 г (2,2 молей) монохлоруксусной кислоты и 102 г (1 мол ) уксусного ангидрида при 95 С, прибавл ют 81,1 г (0,67 мол ) 2,2 ксилиднна (II) при 20-75 С с последующей выдержкой при 70-75-С в течение 15 мин. Образовавшийс промежуточный продукт 2-хлор-2 ,6 .-ацетксилидид (III) выдел ют, как указано в примере 1.,

Получают 163,3 г 2-хлор- 2 ,6 -ацет ксилндида (III) с влагой 26,2%, т.пл. образца после высушивани 145-147 С, Выход соединени III в пересчете на сухое вещество 120,5 г (91,1%).

Суспензию влажного соединени III 163,3 г (0,61 мол )в воде обрабатывают диэтнламнном 111,3 г (1,525 молей) при соотношении соединении III и ДЭА 1:2,5, при 73-76°С, через 1 ч прибавл ют 24,4 г (0,61 мо.л ) едкого натра и отгон ют избыток диэтиламина в виде водного раствора в количестве 113,6 мл с содержанием 0,59 г/мл, что составл ет 66,8 г (0,9-15 мол ) диэтиламина. Дальнейшую обработку и выделение целевого продукта провод т в услови х примера 1 .

( Получают 127,9 г 2-диэтиламино-2 , 6 -ацетксилидида (Т) в виде белого кристаллического порошка, т.пл. 66- 68°С.

Выход соединени Т, счита на 2- хлор-2 ,6 -ацетксшшдид (III), сое-; тавл ет 89,6%, выход соединени Г, счита на исходное соединение II, составл ет 81,6%.

В услови х примера 3 получают 171,2 г 2-хлор-2 , fa -ацетксилидида с влагой 30,2% с т.пл. после высушивани 145-147°С. Выход соединени III в пересчете на сухое вещество 15 119,5 г (90,3%).

Суспензию влажного соединени III 171,2 г (0,605 мол ) в воде обрабатывают диэтиламином 110,4 г (1,512 мол ) при соотношении соединений III и20

ДЭЛ 1:2, 5, при 73-76°С в течение 1 ч, отгон ют избыток диэтиламина в виде йодного раствора в количестве 28,1 мл о содержанием 57,2 г/мл, что составл ет 16,06 г (0,22 мол ) диэтилампиа. 25 Дальнейшую обработку и выделение целевого продукта провод т в услови х примера 1.

Получают 125,4 г 2-диэтнламина- 2,б -ацетксилидида (I) с т.пл. 65- 30 67°С. Выход соединени Т, считал на 2-. хлор-2 ,6 -ацетксилидид (III), составл ет 88,6%; выход соединени I, счита на исходное соединение II, состав- ,,. точного соединени III с дизтил- л ет 80,0%,-

Взаимодействие уксусного ангидри (МХУК) на качество 2-хлор-2 ,б ксилидида (III) (температур рел 95°С) приведено в табл.1.

Как видно из табл. использов реагентов в эквнмол рных количест ( опыт 3) значительно ухудшает каче 2-хлор-2 б -ацетксилндида (содерж 10% примеси 2,6-ацеткснлнднда). И пение соотношени в сторону увели ни количества монохлоруксусной кислоты практически не вли ет на качество и выход соединени III.

вли ние соотношени 2,6-ксилид на и ацшшрумщего агента (уксусны ангидрид,монохлоруксусна кислота 0,67:1:(2-2,2) или 1:I,5:(3-3,5) прототипе 2,6-ксилидин - ацилнрую тий агент 1:1,1) иллюстрируетс табл.2.

Проведение реакции взаимодейст 2-хлор-2 ,6 -ацетксилидида (III) диэтиламииом при температуре ниже 50 С требует увеличени длительн ти процесса до 2,5 ч вместо 1 ч. Повышение температуры выше 90 С н желательно из-за больших потерь д этиламина, вследствие его летучес ти (температура кипени 55,5 С).

С целью предотвращени потерь этиламина, которые могли иметь ме при реакции взаимодействи промежу

амином, целесообразно реакционную массу,.содержащую целевой продукт, и образовавшийс побочный гидрохло рид диэтнламнна, обрабатывать эквн мол рным количеством щелочи, образующийс при этом диэтиламин отго ют и вновь возвращают в процесс ( примеры -3),

да и монохлоруксусной кислоты, провод т при 65-95°С. Отклонение от этого температурного интервала в сторону снижени температуры (60 С) приводит к уменьшению выхода как промежуточного соединени (до 74%), так и це- левого продукта (до 66,3%).

Повышение температуры (100-120°С) нецелесообразно - выход как промежуточного (91%) так и целевого продукта (81,0%) остаетс без изменени .

Ацилирование исходного 2,6-ксили- дина (II) начинают при комнатной температуре, но поскольку оно сопровождаетс повышением температуры, то во избежание осмолени и выброса реакционной массы температуру про- цесса не следует поднимать выше 70- 75°Ј„

Вли ние соотношени уксусного ангидрида и монохлоруксусной кислоты

точного соединени III с дизтил- -

(МХУК) на качество 2-хлор-2 ,б цет ксилидида (III) (температур релкпин 95°С) приведено в табл.1.

Как видно из табл. использование реагентов в эквнмол рных количествах (опыт 3) значительно ухудшает качество 2-хлор-2 б -ацетксилндида (содержание 10% примеси 2,6-ацеткснлнднда). Изме пение соотношени в сторону увеличени количества монохлоруксусной кислоты практически не вли ет на качество и выход соединени III.

вли ние соотношени 2,6-ксилиди- на и ацшшрумщего агента (уксусный ангидрид,монохлоруксусна кислота) 0,67:1:(2-2,2) или 1:I,5:(3-3,5) (в прототипе 2,6-ксилидин - ацилнрую- тий агент 1:1,1) иллюстрируетс табл.2.

Проведение реакции взаимодействи 2-хлор-2 ,6 -ацетксилидида (III) с диэтиламииом при температуре ниже 50 С требует увеличени длительности процесса до 2,5 ч вместо 1 ч. Повышение температуры выше 90 С нежелательно из-за больших потерь ди-. этиламина, вследствие его летучести (температура кипени 55,5 С).

С целью предотвращени потерь диэтиламина , которые могли иметь место при реакции взаимодействи промежу точного соединени III с дизтил- -

амином, целесообразно реакционную массу,.содержащую целевой продукт, и образовавшийс побочный гидрохло- рид диэтнламнна, обрабатывать эквн- мол рным количеством щелочи, образующийс при этом диэтиламин отгон ют и вновь возвращают в процесс (см. примеры -3),

При выделении щелочью целевого продукта - 2-диэтиламино-2 ,6 -ацет- ксилндида из водного раствора его гидрохлорида необходимо придерживатьс температуры 8-13°С, так как при.более высокой температуре соединение 1 выдел етс частично в виде масла, что ухудшает его качество.

Снижение температуры ниже 8 С не сказываетс на качестве продукта.

Таким образом, за вленный способ позвол ет:

повысить выход промежуточного 2- хлор-2;,б -ацетксилидида (III), счита на нсходнве соединение II, на 17-20% ( в за вленном способе 88-91%,

в способе-прототипе 70,6%)и целевого продукта Т, счита на исходное соединение II на (в за вленном способе 78-82%, в способе-прототипе 61,6%);

упростить процесс, а именно упростить технологию выделени и очистки целевого продукта, исключив перегонку В вакууме при повышенной температуре (I92-195°,C, 11 мм .)J

исключить сушку от воды промежуточного соединени III, обладающего раздражающим действием, за счет-того, 1что его последующее взаимодействие с диэтипамином проводитс в водной среде;

практически избежать потерь дефицитного диэтиламина, за счет его отгонки иэ водной реакционной массы;

повысить технику безопасности, а именно1 исключить использование ток- сичного и нестойкого (гигроскопичен, легко разлагаетс при хранении хлор- ангидрида конохлоруксусной кислоты}

полностьюисключить применение органических растворителей.

Ф ормула изобретени

ксилидина,обработкой полученного 2-хлор-2 ,6 -ацетксилидида диэтипамином при повышенной температуре

5 с использованием очистки и выделени целевого продукта, отличающийс тем, что, с целью повышени выхода целевого продукта, упрощени процесса и повышени его безоЮ пасности, ацилирование 2,6-ксшшдн- на провод т при 20-75°С смесью полного и смешанного ангидрида, полученной взаимодействием уксусного ангидри да и монохлоруксусной кислоты, вз 15 тых в мол рном соотношении 1:(2-2,2), при температуре от 90° С до температуры кипени и процесс ведут при мол рном соотношении 2,6-ксилидина.уксусного ангидрида, монохлоруксусной кис20 лоты (0,58-0,75):1:(2-2,2) и обработку полученного 2-хлор-2 ,6 -ацеткснлн- дида диэтиламином провод т при их

, мол рном соотношении 1:(1,5-3) в водной среде при 50-90°С и очистку целе25 вого Продукта провод т после или до его выделени путем обработки реакционной массы, содержащей целевой продукт , сол ной кислотой, затем - активированным углем с последующим отде-

Способ получени 2-диэтиламино-2 , 30 лением угл и обработкой полученного

б -ацетксилидида ацилированием 2,6раствора щелочным агентом.

раствора щелочным агентом.

Примечание, Определение примеси провод т хрома то графически на

пластинках Silufol 254 в системе бензол:метиловый спирт (6:1} или методом гаэожидкостной хроматографии ,

Таблица 1

Таблнцл2

Claims

ф*о р М у л а и з о б р е т е й и я * Способ Получений 2-flH3THnaMHHO-2^f, бЛ-ацеткснлидида ацилированием 2,6ксилидина,‘обработкой полученного 2-ХЛОР-2¹ ,6’-ацетксилидида диэтиламином при повышенной температуре с использованием очистки и выделения целевого продукта, отличающий с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, упрощения процесса и повышения его безопасности, ацилирование 2,6-ксилидйна проводят при 20-75°C смесью полного и смешанного ангидрида, полученной взаимодействием уксусного ангидрида и монохлоруксусной кислоты, взятых в молярном соотношении 1:(2-2,2),. при температуре от 90°С до температуры кипения и процесс ведут при молярном соотношении 2,6-ксилидипа^уксусного ангидрида, монохлоруксусной кислоты (0,58-0,75):1:(2-2,2) и обработку полученного 2-хлор-2*,6 -ацетксилидида диэтиламином проводят при их молярном соотношении 1:(1,5-3) в водной среде при 50-90°С и очистку целе25 вого продукта проводят после или до его выделения путем обработки реакционной массыj содержащей целевой продукт, соляной кислотой, затем - активированным углем с последующим отде30 лением угля и обработкой полученного раствора щелочным агентом.