SU1428197A3

SU1428197A3 - Способ получени феноксипроизводных или их солей

Info

Publication number: SU1428197A3
Application number: SU843753901A
Authority: SU
Inventors: Кодзима Тадао; Кагаяма Сундзи; Окада Минору; Охата Исао; Сато Нобору
Original assignee: Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма)
Priority date: 1983-10-27
Filing date: 1984-06-22
Publication date: 1988-09-30
Also published as: JPS6094974A

Abstract

Изобретение касаетс производных гетероциклических соединений, в частности способа получений фенокси- производных ФП общей формулы I B-C-N-CA-CR -S, где В -. имидазолнп, пиридил, низший алкил, NHj, Гона может быть замещена фенилом, низшим алки- лом, карбамоил он может быть замещен имидазолилалкилом или циклоал- киламиногруппой , A -n-CjH4-0- LCHj - -CRjUj-Cfni-R,, при , или низший алкил, RjH R - низший алкил, R, - низший алкоксил, ОН или NH, или их солей, которые могут быть ис- пользованы в медицине дл лечени и профилактики артериосклероза, инфаркта мозга, сердечной недостаточности, стенокардии и тромбоза. Цель изобретени - создание веществ с активностью , не характерной дл данного класса . Синтез ведут из тиоамида и У ало- генида формул (II) и (III): B-cfs - -NH (II) и X-CHR -cfol-A (III) , где А, В без карбомоила} R указаны с последующим выделением целевого продукта. Дл получени соединени I с В - соответствующий карбамоил синтез ведут превращением группы обработкой либо соответствуилцим изоцианатом в среде органического растворител при кип чении, либо ими- дазолилкарбоновой кислотой в среде N,N-димeтилфopмaмидa в присутстЕ11Ш конденсирующего агента. Целевой продукт выдел ют в виде феноксипроизводного , который либо гидролИзуют с получением кислоты или ее соли, либо обрабатывают NHj с получением в целевом соединении группы . Новые ФП снижают общее количество холестегг рина на 36-69% и уменьшают агрегацию тромбоцитов ЮО мкм на 16-100% при токсичности г/кг. 3 табл. V О) с

Description

сн

Изобретение относитс к способу получени новых феноксипроизводных, которые могут быть использованы дл профилактики и лечени артериосклеро за, инфаркта мозга, сердечной недостаточности , грудной «абы и тромбоза.

Цель изобретени - получение новы феноксипроизводных, обладающих как л Ипйдопонижающей активностью,так и активностью в отношении блокировани гагрегировани тромбоцитов, что вл етс не характерным дл феноксипро- изводньк тиазольного р да.

Получение исходных соединений.

Справочньй пример 1.

СНз

0(СН2)з- С-СООС2Н5 СНз

Смесь 30 г п-гидроксиацетофенона и 30 г карбоната кали перемешивают в 500 мл этанола в течение«30 мин при 60°С. После охлаждени до комнатной температурь. к реакционной смеси добавл ют 52 г этилового эфира 5-бром 2,2-диметилпентановой кислоты. Результирующую смесь нагревают с обрат- ньм холодильником в течение ночи при перемешивании. Растворитель отгон ют . из реакционной смеси дистилл цией и к дстатку добавл ют 500 мл хлороформа и 300 мл 5%-ного водного раствора кислого карбоната натри . После перемешивани смеси хлороформовьй слой фракционируют и последовательно промыва- ют водой, а затем-насыщенным водным раствором хлористого Натри с последующим осушением над безводным сульфа fOM натри . Отгонка хлороформа дис- тилл цией дает остаточное масл нис- Тое вещество. Его подвергают хроматографии в колонке на силикагеле и элю- Ируют с использованием хлороформа в качестве элюента с получением 42 г этилового эфира п-ацетилфенокси-2,2-диметклпентановой кислоты в виде масл нистого вещества. Полученное та- КИМ путем масл нистое вещество раст- вор ют в 1,6 л безводного метиленхло- рида и к раствору при охлаждении на льду капл ми добавл ют 24 г брома при перемешивании п реагировании в течение 3 ч. К реакционной смеси добавл ют 1 л лед ной воды. После тщатель

с

0

S

0

О 5 0 5 Q

ного перемешивани органический слой последовательно промывают водой и пасьш;енным водным раствором хлористого натри с последую1цим осушением над безводным сульфатом натри . Отгонка метиленхлорида дистилл цией дает целевой продукт- этиловый эфир 5-(п-(бром- ацетил )фенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты в виде масл нистого вещества. Справочный пример 2.

СНз

OlCH2)г C-COOC2H5 СНз

I .

Этиловый эфир 6-бром-2,2-диметил- гексановой кислоты используют в качестве исходного материала вместо этилового эфира 5-бром-2,2-диметилпентановой кислоты справочного примера 1 . Исходный материал ввод т в реакцию и обрабатывают по методике справочного примера 1 с получением целевого продукта - этилового эфира 6- п-бромацетилфенокси -2,2-ди- метилгексановой кислоты в виде масл нистого вещества.

Справочный пример 3. .

ОСНз

BPCH2C-Q-0(CH2)5-C-COOC2H5

СНз

Этиловьй,эфир 7-бром-2,2-диметил- гептановой кислоты: используют в Качестве исходного материала вместо этилового эфира 5-бром-2,2-диметилпентановой кислоты справочного примера 1. Исходный материал ввод т в реакцию и обрабатывают по методике справочного примера 1 с получением целевого продукта - этилового эфира 7- п-бромацетилфенокси -2,2-ди- метилгептановой кислоты в виде масл нистого вещества.

Справочный пример 4.

СНз 01СН2Ь-С-СОрС2Нд CHj

-ЗО 35 40 45 JQ

55

в качестве исходного материала вместо п-гидроксиацетофенона справочного примера 1 используют п-гид ксипропиофенон. Исходный материал

1,8 Г этилового эфира (2- -бромацетил)фенокси -2,2-диметилпентановой кислоты 1,8 г, полученного по методике справочного примера 1 и 0,7 г З-пиридилтиоамида перемешивают в 20 мл метанола при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель отгон ют из реакционной смеси дистилл цией и к остатку добавл ют 30 мл хлороформа и 30 мл 5%-ного водного раствора кислого карбоната натри . После перемешивани смеси хлороформо- вый слой фракционируют и последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорис гого натри с последуницим осушением над безводным сульфатом натри .Хлороформ отгон ют с получением масл нистого остатка.

Масл нистый остаток подвергают хроматографии в колонке на силикаге- ле и целевой продукт элюируют, использу хлороформ,метанол (10:1 по объему ) в качестве элюента. Растворитель удал ют из элюата дистилл цией при пониженном давлении с получением целевого продукта - этилового эфира 2, ,90 (2Н, g, ,3 Гц

35

); 8,20 (1Н, 8, J-1,8 Гц

40Н

45

р и м е р 2.

SO

СНз

0-{СН2)5-С-СООС2Н5 СНз

gg Этиловый эфир (бромацетил)фе- нокси -2,2-диметилгептановой кислоты, полученный по методике справочного примера 3, использ уют в качестве ис- хрдного материала вместо этилового

514

эфира S-fn-(2-бромацетил)фенокси - -2,2-диметилпентановой кислоты согласно примеру 1. Исходный материал ввод т в реакцию и обрабатьгеают по методике примера 1. Результирунлций остаток перекристаллизовывают из пет- ролейного эфира с получением целевого продукта - этилового эфира 2,2 диме- -тил-7- п-2-(3-пиридил)-4-тиазолил - фенокси гептановой кислоты в виде белых кристаллов.

Т.пл. 41-42 С.

Вычислено, %: С 68,46; Н 6,89; N 6,39; S 7,31.

C gHjoNiO S

Найдено, %: С 68,60; Н 6,87; .N 6,36-, S 7,П.

П р и м е р 3.

СНз 0(СН2)з-С-СООС2Н5

сн.

После перемешивани 3,6 г этилового эфира 5-Гп(бромацетш1)фенокси - -2,2-диметилцентановой кислоты, полученной в справочном примере 1, и 1 г 4-имИдазолилтиоамида в 40 мл метанола при комнатной температуре в течение 15 мин смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником при 70 С в течение 2 ч. Затем раст- зоритель удал ют из реакционной смеси дистилл цией и к остатку добавл ют 200 мл хлороформа и 100 мл 5%-ного водного раствора кислого карбоната натри . После перемешивани смеси xno роформовый слой фракционируют и nor следовательно промывают водой, а затем насыщенным водным раствором хлористого натри с последующим осзтпени- ем над безводным сульфатом натри . Хлороформ удал ют дистилл цией с получением масл нистого вещества. Его подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Целевой продукт элюи- руют с использованием хлороформа - метанола (20:1 по объему) в качестве элюента. Растворитель удал ют из элюата дистилл цией при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата с получением целевого продукта - этилового эфира (4-имидазолил)-4-тиазолил фенокси J-2 ,2-диметилпентановой кислоты в виде белых кристаллов.

N

Т.пл. 122-1234. Вычислено, %: С 63,14; Н 6,31; 10,52; S 8,02. Cj,,0,S

Найдено, %: С 63,21; Н 6,25; N 10,46; S 8,14. П р и м е р 4.

СНз

0(СН2)5-С- ООС2Н5

СНз

Этиловый эфир (бромацетил)- феноксиЗ-2,2-диметилгептановой кислоты , полученный по методике справочного примера 3, используют в качестве исходного соединени вместо этилового эфира (бромацетил)феноксиЗ- -2,2-диметилпентановой кислоты согласно примеру 3. Исходное соединение ввод т в реакцию и обрабатывают по методике примера 3 (за исключением того, что перекристаллизацию провод т из этилацетата/гексана) с получением целевого продукта - этилового эфира 5- п-Г2-(4-имидазолйл)-4-тиазолил фе- нокси J-2,2-диметилгептановой кислоты в виде белых кристаллов.

Т.пл. 114-115°С.

Вычислено, %: С 64,61; Н 6,84; N 9,83; S 7,50.

С„Н„Ыз

OgS,

Найдено, %:С 64,69; Н 7,02; N 9,75; S 7,40. Пример 5.

СНз

0(СН2)з С-СООС2Н5 СНз

Тиоацетамид используют в качестве исходного соединени вместо 4-имида- золилтиоамида в примере 3. Исходное соединение ввод т в реакцию и обрабатывают по методике примера 3. Результирующее масл нистое вещество подвергают хроматографии в колонке на силикагеле . Целевой продукт элюируют с использованием хлороформа в качестве элюента и растворитель удал ют из элюата дистилл цией при пониженном давлении с получением целевого продукта - этилового эфира (2-метил-4-тиа-, золил)фенокси}-2,2-диметилпентановой кислоты в виде масл нистого вещества.

,3 Гц

П p и м e p 6.

Примеры 7-9.

HzN

снз .

0(CH2)m-C-COOC2Hs CHj

СНз

0(CH2)5- f-COOC2H5 CHj

. Тиоацетамид используют в качестве исходного соединени вместо 3-пиридил ацетамида в примере 2. Исходное соединение ввод т в реакцию и обрабатывают по методике примера 1. Результи- рующее масл нистое вещество подвергают хроматографии в колонке на сили- кагеле. Целевой продукт элюируют с использованием смеси н-гексан/этил- ацетат (8:1 по объему) в качестве элюента, и растворитель удал ют из элюата дистилл цией при пониженном давлении с получением целевого продукта - этилового эфира (2-метил-4-тиазолил )фенокси -2,2-диметш1геп- тановой кислоты в виде масл нистого вещества.

51МР-спектр (CDC1,) (внутренний стандарт: ТМС) 5 ): 1,16 (6Н, с. CHj-C-CH,) 1,23 (ЗН, T.,,2rq/

Me

сн,); 1,1-1,9 (н, м - j:-CH4 . ме

0

5

.

(),

Этиповые эфиры бромацетилфенокси- карбоновых кислот, полученные в справочных примерах 1-3, используют в качестве исходных соединений в сочетании с тиомочевиной. Исходные соединени ввод т в реакцию и обрабатывают по методике примера 1 с получением соединений примеров 7-9.

Примеры 10 и 11.

СНз 0(СН2)т-С-СООС2Н5

СНз

)Этиловые эфиры бромацетилфенокси- карбоновых кислот, полученные в справочных примерах 1 и 2,. используют в качестве исходных соединений в сочетании с метилтиомочевиной. Исходные соединени ввод т в реакцию и обрабатывают по методике примера 1 с получением соединений примеров 10 и 11.

Примеры 12и.13.

« «Ч оHNCHj

OiCH2)m-C-COOC2He СНз

(,4)

Этиловые эфиры бромацетилфенокси- карбоновых кислот, полученные в справочных примерах 1 и 2, используют в качестве исходных соединений в сочетании с 1-фенил-2-тиомоче1виной. Исходите соединени ввод т в реакцию и обрабатывают По методике примера 1 с получением соединений примеров 12 и 13.

П р и м е р ы 14-16.

сн, ,,

0(СН2)5-С-СООС2Н5 СНз

(-gr

- СНз, -NHz)

Этиловый эфир (-бромпропио- нил)фенокси -2,2-диметш1гептановой кислоты, полученный в справочном примере 5, используют в сочетании с 3-пиридилтиоамидом, тиоацетамидом и тиомочевиной в качестве исходных соединений . Исходные соединени ввод т в реакцию и обрабатывают по методике примера 3 с получением соединений примеров 14-16. Пример17..

н,с

CHj

0(СН2)з-С СООС2 СНз

Этиловый эфир 2,2-диметил-5- п-(2- -бромпропионил)фенокси -пентановой кислоты, полученньй в справочном примере 4, используют в качестве исходного соединени вместо этилового эфира (-бромпропионил)фенокси -2,2- -д 1метилгептановой кислоты в приме- ре 15. Исходное соединение ввод т в реакцию и обрабатьшают по методике примера 15. Результирующее масл нистое вещество подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Растворитель удал ют из элюата дистилл цией при пониженном давлении с получением целевого продукта - этилового эфира (2,5-диметил-4-тиазолил)- -фенокси -2,2-диметйлпентановой кислоты в виде масл нистого вещества .

ЯМР-йпектр (CDCl,) (внутренний стандарт: ТМС): 1,20 (6Н, с, -СН ,); 1.22 (ЗН, т, J.7,2 Гц, -СООС- -СН,); 1,-5-1,8 (4Н, м, C-CH CHi-f-);

/J-СНз 2,48 (ЗН, с, ij;; 2,65 (ЗН,с,

сн.

-{Р-:

3,98 (2Н, КБ, - С);

4,12 (2Н, KB, ,2 Гц, СООСН,С), 6,91 (2Н, g, ,3 Гц

-0-j; 7,52 (2Н, g, J-8,3

Гц

o-i;;

Пример 18.

-NHCONH

loIfH , o(cHj)4- -eoociH8

CHj

в .15 мл тетрагидрофурана, 1,13 г этиловогр эфира (2-амино-4-тиа- золил)фенокси -2,2-диметилгептановой кислоты, полученного в примере 9,ввод т в реакцию с 0,38 г циклогексилизоцианата на прот жении ночи при нагревании с обратным холодильником .

В реакционную смесь выливают лед ную воду, после чего провод т экстрагирование метиленхлоридом. После осушени метипенхлоридного сло над безводньм сульфатом магни растворитель удал ют отгонкой при пониженном давлении. Результирующий остаток подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Продукт элюируют с использованием смеси н-гексан/этипацетат (4:1 по объему) в качестве элюента. После отгонки растворител в вакууме

результирующие кристаллы перекристал лизовывают из н-гексан/эфирной смеси растворителей с получением этилового эфира (3-циклогексилуреи- до)-4-тиазолил/фенокси1-2,2-диметил- гептановой кислоты в виде белых кристаллов .

Т.пл. 106-108 С.

Вычислено, %: С 64,64, Н 7,84; N 8,38; S 6,39.

Cj7H,,N,04S

Найдено, %: С 64,43} Н 8,04; N 8,24; S 6,40.

Пример 19.

:н ннсомн

а .,сн5

iidСНз -0(CH2l9- f-COOCiHs

CHj

Этиловый зфир (2-амино-5-ме- тил-4-тиазолип)фенокси |-2,2-диметил- гептановой кислоты, полученный в примере 16, используют в качестве не- ходкого соединени вместо этилового эфира (2-амино-4-тиазолил)фенок си1-2,2-диметилгептановой кислоты согласно примеру 18. Исходное соединение ввод т в реакцию и обрабаты- вают по методике примера 18 с получением целевого продукта - этилового эфира 7- п-/2-(3-циклогексш1уреидо)- -5-метил-4-тиазолил/фенокси -2,2- -диметилгептановой кислоты в виде белых кристаллов.

Т.пл. 79-8Гс.

Вычислено, %: С 65,21; Н 8,01; N 8,15; S 6,22.

CjgH.

Найдено, %: С 65,33; Н 8,22; N 8,03; S 6,20.

П р и м е р 20.

- «i lOoicH.Vs-pcooc.Hs

CHj

в 15 мл сухого К,Н-диметилформами- да (ДМФА) раств ор ют 0,39 г 4-(1- -имида.золил)бутировой кислоты .и 0,37 г 1-гидроксибензотриазола. В ходе перемешивани к раствору при 40- 45 С добавл ют 0,57 г дициклогекснл- карбодиимида. После осаждени из реQ

5

0

0 5

акционно1 г смеси дициклогексилмочеви- ны к смеси при той же температуре капл ми добавл ют раствор 0,94 г этилового эфира (2-амино-4-тиазо- лил)фенокси -2,2-диметилгептановой кислоты в 5 мл ДМФА смесь перемешивают при этой температуре в течение ночи. После удалени дициклогексил- мочевины Фильтрованием фильтрат кон- денсируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют лед ную воду с последующим экстрагированием хлороформом . После последовательной промы ки хлороформового сло насьщенным водным бикарбонатом натри и водой-хлоро- формовый слой сушат над безводным сульфатом магни . Хлороформ удал ют дистилл цией при пониженном давлении и результирующий остаток подвергают хроматографии в колонке на силикаге- ле. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/метанол (40:1 по объему ) в качестве элюента. После удалени растворител дистилл цией результирующие кристаллы перекристал:Й13о- вьшают из растворительной смеси эфир/ бензол с получением этилового эфира 7-fn- 2-/4-(1-имидазолил)бутиламидо/- -4-тиазолил феноксиЯ 2,2-диметилгептановой кислоты в виде белых кристаллов . Т.пл. 148-150°С.

Вычислено, %: С 63,26, Н 7,08, .N 10,93; S 6,25.

Найдено, %: С 63,Of, Н 7,08; К 10,85; S 6,13.

П р и м е р 21.

ONH

/Н, СН, |-ПХ) С-ОМОН, .HJ . CHj

5

0

Этиловый эфир (2-амино-5-ме- тшт-4-тиазолил)фенокси -2,2-диметилгептановой кислоты, полученный в примере 16, используют в качестве исходного соединени вместо этилового эфира (2-амино-4-тиазолил)фенокси - -2,2-диметилгептановой кислоты согласно примеру 20. Исходный материал ввод т в реакцию и обрабатывают по методике примера 20 с Получением целевого продукта - этилового эфира 7-Гп- 2-/4-(1-имидазолил)-бутирамидо/- -5-метил-4-тиазолш1 феноксиЯ-2,2-диметилгептановой кислоты.в виде белых кристаллов.

Х.пл. 85-87 С.

Вычислено, %: С 63,85; Н 7,27; N 10,64; S 6,09.

Найдено, %: С 63,87; Н 7,47;

N 10,62; S 6,25. Ц р и м е р 22.

СНз

0(СН2)з-С- COON СНз

в 5 мл этанола раствор ют 1,40 г этилового эфира 2,2-диметил-5- п-(2- -метил-4-тиазолил)феноксиЗпентановой кислоты, полученного в примере 5. Раствор добавл ют к водному раствору гидроокиси натри (0,4 г гидроокиси натри в 5 мл воды), смесь кип т т с обратным холодильником 10 ч. После охлащ;ени выпавшие кристаллы промывают водой с получением целевого продукта - 2,2-диметил-5- п-(2-метил -4-тиазолил)фенокси пентаноата натри в виде белых кристаллов.

Вычислено, %: С 59,81; Н 5,90; N 4,10; S 9,39.

С„

Найдено, %: С 58,72; Н 5,73; N 4,12, S 9,34.

Пример 23.

СНз .-0-1СН2)з-С-СОО

СНз

в 50 мл воды раствор ют 1,0 г 2,2-диметш1-5- п-(2-метил-4-тиазо- .лил)фенокси пентаноата натри , полученного в примере 22. Раствор нейтрализуют добавлением 10%-ной хлористоводородной кислоты. Осажденные кристаллы отбирают фильтрованием и промывают водой с получением целевого продукта- 2,2-димeтил-5- n-(2-мe- тил-4-тиaзoлшl) фенокси пентановой кислоты в виде белых кристаллов.

Т.пл. 150-153°С.

Вычислено, %: С 63,92; Н 6,63; N 4,39; S 10,04..

С„Н,,Н,05

Найдено, %:С 63,67; Н 6,65; N 4,13; S 9,64.

Пример 24.

снсн .

0{CH2)3-C-CONH2 СН

0

5

0

5

в 10 мл дихлорметана раствор ют 0,7 г 2,2-диметил-5- п-(,2-метил-4- -тиазолип)фенокси1пентановой кислоты , -подученной в примере 23, и 0,22 г триэтилвмина. Раствор охлаждают до при перемешивании и добавл ют капл ми 0,3 г изобутилхлорформи- ата. После перемешивани в течение 30 мин при той же температуре к смеси добавл ют 0,6 г концентрированного аммиака в воде (29% аммиака).После окончани капельного.добавлени температуру повьппают до комнатной, перемешивание продолжают еще 13 мин.

В реакционный раствор выливают лед ную воду и органический слой фрак- ционируют. Органический слой последо- вательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри и водой, а затем осушают над безводным сульфатом магни . После удалени растворител отгонкой при пониженном давлении результирующий остаток подвергают хроматографии в колонке на сили- кагеле. Продукт элюируют с использованием хлороформа/метанола (50:1 по объему) в качестве злюента. После отгонки растворител в вакууме образованные кристаллы перекристаллизовыва- ют из растворительной смеси эфир/бензол с получением целевого продукта- 2,2-диметил-5- п-(2-мвтил-4-тиазо- лил)фенокси пентамида в виде белых кристаллов.

Т.пл. 148-150 с.

Вычислено,: С 64,12; Н 6,96; N 8,80; S 10,07.

C1,,H,N.,.

Найдено, %:С 64,20; Н 7,04; N 8,78; S 9,95.

I :

Фармакологическое действие соединений согласно изобретению подтверждаетс следующими данными.

Лишадопонижающа активность. . Рацион питани , содержащий 1,5% холестерина и 0,5% желчной кислоты, давали крысам-самцам породы Sprague Dawley четыре,хнедепьного возраста в течение 7 дней. Суспензию соединени согласно изобретению в 0,5%-ном водном растворе метилцеллюлозы вводили ежедневно орально через катетер в течение 4 дней. После лишени возможности двигатьс в течение ночи под эфирной анестезией собирали кровь дл определени количества общего ЛВП и холестерина в сыворотке. Измерение холестерина и ЛВП осуществл ли по описанной методике. Липидопонижающа активность характерньгх соединений согласно изобретению приведена в табл.1 и 2 .

Активность в отношении блокировани агрегировани тромбоцитов.

Обогащенную и обедненную тромбоцитами плазмы получали из венозной крови белых понских кроликов. Тромбоци- то-агрегирующую активность измер ли по известному методу, а активность в отношении блокировани агглютинации тромбоцитов дл соединени в случае агрегировани тромбоцитов, вызываемого арахидоновой кислотой (конечна , концентраци 0,2 моль), определ ли с помощью прибора Аггригометр.

Ингибирующа агрегирование тромбоцитов активность характерных соединений согласно изобретению приведена в табл„1 и 2.

Лекарственные препараты, содержащие соединени , представленные общей формулой 1, или их соли в качестве активных ингредиентов, могут быть приготовлены с использованием фар- мадевтических носит елей и разбавителей , традиционно используемых в рассматриваемой области техники обычным образом.

Способом введени может быть ораль ньй прием в виде порошков, гранул, капсул или парентеральный, например инъекци и,т.п., но предпочтителен оральньй прием.

Дозировка может быть определена подход щим образом в зависимости от условий, возраста и пола, от цели введени препарата, однако в случае орального приема дозировка может составл ть от 1 до 100 мг/кг в сутки дл взрослых, предпочтительно 5-25 мг/кг, что может быть прин то за один раз или поделено на .2-4 приема.

Данные по полученным соединени м сведены в табл.3.

Claims

Формула изобретени

Способ получени феноксипроизвод- ных общей формулы (I)

В

S-i 4 2

- L1 0tCH2)m- -CO-1 b

5

Q

j

0 5

0

5

где В

- имидазолилгруппа, пиридил- группа, низша алкильна группа, аминогруппа, котора может быть замещена фе- нильной группой или низшей алкильной группой, или кар- бамоильна группа, замещенна циклоалкиламиногруппой или имидазолилалкильной группой; га - 3-5; .

RJ- водород или низша алкильна группа-,

низша алкильна группа, RJ- низша алкоксигруппа, оксигруппа или аминогруппа, или их солей,

отличающийс тем, что тио- амид общей формулы (II)

Х

D-c(

NH2,

где D - имидазолилгруппа, пиридилгруппа , низша алкильна группа или аминогруппа, котора может быть замещена феНильной группой или низшей алкильной группой,

подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы (III)

о

с

0

5

X-CH-R

oi

В0 (СН2)тп-С-СО-Ки R3

где X - галоген;

R,- m имеют указанные значени с выделением целевого продукта или дл получени соединений общей формулы (I ), где В означает карбамо- ильную группу, замещенную циклоалкиламиногруппой или имидазолилалкильной группой, соединение общей формулы (1);, где В - свободна аминогруппа, подвергают взаимодействию с циклоалкилизо- цианатом при кип чении с обратным холодильником реакционной массы в органическом растворителе или.с имида- золилалкилкарбоновой кислотой в N,N-димeтшlфopмaмидe в присутствии конденсирующего агента с выделением целевого продукта в.виде феноксипроизводного , или с последующим гидроли- соли, или с последующим взаимодейст- зом и вьщелением целевого продукта в вием с аммиаком и вьщелением целевого виде кислоты или ее кислой аддитивной продукта, где R - аминогруппа.

)s-i -COOC2H9 ,

ХЛ11 - ипопротеин - высокой плотности;

ХДЛ-С- липолротеин - холистарнн высокой плотности; ЛДП-С- липопротеин - хопейтерин низкой плотности; (олестйрин,

ЛЛ( г/кг в рот крыс.

Таблиц) I

Оч

tn

«ч

00

о ю

00

го Г-

ш ш

го tN

to

|Л

о

«4

г ч р

а; ffи

гО

о

0)

о

S

ю

о

1Л

Л

ю

о

N

IK « м

а: о е«

и

t о

г

О

а:

ч}- 1Л

со

N

чО

о

00

fO vD

1

r

n

o

«Ti

I

r

ГО

Сч1

о. ш

es

со

глЗК

V) Z

Д

еч

1Л

.

о

О

i-От

in

ж и

4) О

И о

S W

к U

5 I S

rt

X о

ел

О (П

о