SU1366057A3

SU1366057A3 - Способ получения производных тетразола

Info

Publication number: SU1366057A3
Application number: SU813252574A
Authority: SU
Inventors: Minoru Utida; Takao Nisi; Kazuyuki Nakagava
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1978-09-07
Filing date: 1981-02-25
Publication date: 1988-01-07

Description

Изобретение касается замещенных азотогетероциклических соединений, в частности тетразола общей формулы I Е2Е? N-0(0)-В-(Α)η-ά=Ν-Ν=Ν-ΝΕ,, где К, - С,-С4-алкил, циклогексил, неили замещенный метоксилом, фенил, неили замещенный С 1-С2-алкилом,* А сера или С,-С5-алкилентиогруппа; η = 0 или 1 ·, В - С<-С4-алкилен' Ег и ' Е3 - одинаковые или разные: а) водород, С,-С 6~ ал кип, С?-С12 -циклоалкил, не- или замещенный ОН, ацетилокси-, метокси- или диметиламиногруппой, б) фенил, не- или замещенный одним или двумя заместителями, аминосульфонипом, диметиламиногруппой, СН3, галогеном, метоксипом или Ν02; в) циклогексилметил, фенил-(С,-С4)-алкил, в котором фенил не замещен или замещен алкоксидной группой; г) гидроксиэтил} д) гетероциклическая группа! пиридил, 2-фурилметил, 2-тиенилметил или вместе с азотом Е2 и ,Е3 представляют морфолино-, пиперидино- или пиперазиногруппу, которая,в свою очередь, не замещена или замещена ацетилом, причем, если η = 0, то К, С<-С4-алкил, незамещенные фенил или циклогексил, ΝΚχΕ3 не является группой, в которой один из и Е3 - водород, метил, этил или бензил, а другой представляет собой водород или этил, когда К2 и Е3 вместе с азотом - морфолиногруппа. Соединения I являются физиологически активными против язвы соединениями и поэтому могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые соединения I из кислоты общей формулы IIНО-С(О)-В-(Α)η-0=Ν-Ν=Ν-ΛΚψ или ее реакционноспособного соединения - смешанного кислого ангидрида с алкилгалоидкарбоксилатом или сложного эфира - п-нитрофенилового, Ν-гидроксисукцинимидного, Νгидроксибенэотриазольного эфира, сложного эфира с низшим спиртом или галоидангидрида. Указанные соединения подвергают реакции с 1-2,5 моль амина ΝΗΚ2Κ3 при (-30)-(+100)6С в течение от 5 мин до 12 ч. Испытание соединений I показывает, что их активное действие против стрессовой язвы лучше действия известных веществ 1- фенил-5-амино-1,2,3,4-тетразола, 2- (3-бромфенил)-5-(2-карбамоилэтил)-1,2,3,4-тетразола и 2-(З-бромфенил)’-5-(2-пиперидинокарбонилэтил)-1,2,3, 4-тетразола. 4 табл. § СО & 1366057 АЗ 1 1366057 2 Изобретение относится к способу получения новых тетразольных производных общей формулы Ν-Ν (А\-В-С0Х Βι где К, - С,-С4-алкил, циклогексил, незамещенный или замещенный метокси, фенил, незамещенный или замещенный С,-С2~алкилом; А - сера или С,-С у-алкилентиогруппа; 1=0 или 1; В - С,- С4-алкилен; К5и Е,- одинаковые или разные и означают водород, С,-С6~алкил, С^-С^-циклоалкил, незамещенный или замещенный оксигруппой, ацетилокси-, метокси-, метил- или Ν,Ν-диметиламиногруппой, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из аминосульфонил-, Ν,Ν-диметиламино-, метил-, галоген-, метокси- или нитрогруппы, циклогексилметил, фенил- С(-С4-алкил, в котором фенил - незамещенный или замещенный С,-Сф-алкоксидной группой, гидроксиэтип, гетероциклическая группа, выбранная из пиридила, 2-фурилметила, 2-тиенилметила, иди Ег и Кэ вместе с атомом азота образуют гетероциклическую группу, выбранную из морфолине, пиперидино и пиперазино, которые, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными метилом или ацетилом, причем, если I = 0 и К< С,-С4-алкил, незамещенный циклогексил или незамещенный фенил, группа ΝΚΖΚ3 не является группой, в которой один из Кг и Рэ - водород, метил, этил или бензил, а другой - водород или этил, а Кг и Ръ образуют морфолиногруппу. Указанные соединения обладают профилактической или терапевтической активностью против пептической и/или дуоденальной язвы, особенно против язв, вызванных стрессом и индометацином. Цель изобретения - новые производ10 1Е 20 25 30 35 40 45 50 ные тетразола, обладающие лучшей противоязвенной активностью, чем известные структурные аналоги. Пример 1. 2г 4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты растворяют в сухом тетрагидрофуране (30 мл) и добавляют к полученному раствору 1,1 г триэтиламина. К реакционной смеси добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении льдом 1,5 г изобутилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору 2,98 г ангидрида изобутоксикарбонил-4- ( 1 -метил- 1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты в 30мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляют при перемешивании 0,9 г диэтиламина (при комнатной температуре) , затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, после чего концентрируют при пониженном давлении, образующийся остаток очищают хроматографией на колонке (кизельгель 60). .После элюирования смесью н-гексана и этилацетата (1:1) получают 1,4 г Ы,М-диэтил-4-(1:-метил-1 ,2.3.4- тетразол-5-ил)-тиобутирамида в виде бесцветной жидкости, п^' = = 1,5227. ЯМР £(СЦС1,), м.д.:.1,04 (ЗН, триплет, 5=7 Гц); 1,12 (ЗН, триплет, 3=7 Гц)·; 1 ,90-2,70 (4Н, мультиплет); 3,00-3,60 (6Н, мультиплет); 3,86 (ЗН, синглет). Вычислено, С 46,67·, Н 7,44; N 27,21. С,0Н„ Ν?05 Найдено, %: С 46,78; Н 7,51; N 27,29. Примеры 2-5. Согласно примеру 1 получают из соответствующих исходных продуктов следующие соединения . 2- М-этил-№-циклогексил-4-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п^’ = = 1,5327. ЯМР Р (СЦС1,), м.д.: 0,90-1,40 (ЗН, мультиплет); 1,20-2,00 (ЮН, мультиплет); 2,00-2,80 (4Н, мультиплет); 3,00-3,60 (68, мультиплет); 3,95 (ЗН, синглет); 3,50-4,50 (1Н, мультиплет). 3- П-этил-Ы-фенил-4-(1-метил-1,2, 3.4- тетразол-5-ил)-тиобутирамид, светло-желтая жидкость, = 1,5534. ЯМР &(СОС13), м.д.: 1,12 (ЗН, триплет, 3=7 Гц); 1,70-2,40 (4Н, мультиплет); 3,32 (2Н, триплет, з = = 7 Гц); 3,74 (2Н, квартет, з = 3 1366057 = 14 Гц, 7 Гц); 3,90 (синглет), 7,007,60 (5Н, мультиплет). 4 - 5-(3-морфолинокарбонилпропилтио)-1-метил-1,2,3,4-тетразол, белые игольчатые кристаллы (после перекристаллизации из смеси петролейного эфира с этанолом), т.пл. 71-73°С. 5-5- [3-(4-ацетилпиперидинокарбонил)пропилтиоЗ-1-метил-1,2,3,4-тетразол, белый кристаллический порошок (после перекристаллизации из смеси лигроина с ацетоном), т.пл. 90-91,5ОС. П р и м е р 6. 45 ммоль 4-(1-метил- 1,2,3,4-тетраз ол-5-ил)-тиомасляной кислоты растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и добавляют 50 ммоль 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундецена-5 (ДБУ). К полученной смеси добавляют по каплям при перемешивании и при охлаждении льдом 50 ммоль изобутилхлорформиата и перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. К полученному таким образом раствору 45 ммоль ангидрида изобутоксикарбонил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют 54 ммоль 2-(3,4-диметоксифенил )этиламина и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении и экстрагируют получающийся остаток хлороформом. Экстракт в хлороформе промывают 5%-ным водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа остаток хроматографируют на колонке (вакогель С-200, элюент - хлороформ), ввделяя Ν-[2-(3,4-диметоксифенил)-этилЗ-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид (выход 41%), который перекристаллизовывают из смеси гексана с хлороформом (бесцветные хлопья, т.пл. 70,5-71,5°С). Вычислено, %: С 52,59; Н 6,34’, N 19,16. С , 6 Η „ N ?0 э 5 Найдено,%: С 52,51; Н 6,16; N 19,10. Примеры 7-57. Согласно примеру 6 из соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения . 7 - Ы-гексип-4-(1-метил-1,2,3,4—тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцвет: ные хлопья (после перекристаллизации 5 из смеси гексана с эфиром), т.пл. 41-42°С; 8 - Ы-циклогексил-4-(1-метил-1,2, ,4-тетраз ол-5-ил)-тиобутирамид, бес цветные игольчатые кристаллы (гексан - этилацетат), т.пл. 116,5117,5°С; 9 - Ы-циклооктил-4-(1-метил-1,2 3.4- тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, Пд = 1,5323; 15 10 - М-циклододекацил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ид)-тиобутирамид, бесцветные игольчатые кристаллы (гексан - этилацетат), т.пл. 119-120°С; 2θ 11 - Ы-бутил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, Пд5 = 1,5198; 12 - Ν-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутир25 амид, бесцветная жидкость, п^'5 = = 1,5350; 13 - Ы-этил-Ы-бензил-4-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, ηζ’ = 1,5596; 14 - Д-бутил-Ы-циклогексил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п.^ = = 1,5222; 15 - Ν,К-дибутил-4-(1-метил-1,2> |3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бес35 цветная жидкость, = 1,5773; 16 - Ы,М-дибензил-4-(1-метил-1,2у 3.4- тетразол-5-ил)-тиобутирамиД) бесцветная жидкость, Пр = 1,5773; 17 - М,Л-диизопропил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, ηζ9,5 = 1,5111; 18 - М,№-дициклогексил-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные игольчатые кристаллы (гексан), т.пл. 91—92°С; 19 - Ы-бензил-П-трет-бутил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные игольчатые кристаллы (гексан), т.пл. 36,537,5°С,‘ 20 - Ν-циклогексил-М-[2-(3,4-диметоксифенил )-этил] -4(1-метил-1,2,3, 4-тетразол—5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, Пр = 1,5470; 21 - №-метил-К-(2-тионилметил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п“ = 1,5706; 5 1366057 6 22 - Ν-6θη3Ηπ-Ν- [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, Пр = 1,5659; 5 23 - Ы-циклогексил-К!-(2-оксиэтил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п"5 = 1,5372; 24 - Ν,Ν-дигексил-4-(1-метил- ю -1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п^ - 1,5011; 25 - Ν-3Τηπ-Ν-[2-(3,4-диметоксифенил этил )-4-( 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная 15 жидкость, Пр = 1,5451; 26 - №-трет-бутил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная чешуйка (гексан - этилацетат) , т.пл. 71-73°С,‘ 20 27 - Ν-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бес-» цветная жидкость, п^ = 1,5319; 28 - №-бензил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5тил)-тиобутирамид, бес- 25 цветные игольчатые кристаллы (гексан - этилацетат), т.пл. 65-66°С; 29 - Н-гексил-1>]-циклогексил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость,.пв = 30 = 1,5182; 30 - Ν-циклогексил-Г$-(2-гидроксиэтил )-4-( 1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, пс' = 1 ,5372; 35 31 - Ы-фенил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные игольчатые кристаллы (гексан - этилацетат), т.пл. 106-107 С, 32 - Ν-(2-пиридил)-4-(1-метил- 40 -1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные игольчатые кристаллы (гексан - этилацетат), т.пл. 95-96°С; 33 - Ν-(3-пиридил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, 45 бесцветные чешуйки (этилацетат), т.пл. 110,5-113°С; 34 - Ν-(2-пиримидил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные гранулы (гексан -этил- 50 ацетат), т.пл. 108-110°С; 35 - М-фурфурил-4-(1-метцл-1,2,3,4-тетразол- 5-ил) -тиобутирамид , бесцветные хлопья (гексан - этилацетат), „ т.пл. 71-73йС; 36 - М-(4-аминосульфонилфенил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные игольчатые кристаллы (метанол), т.пл. 169,5170,5°с; ' 37 - Ν- [4-(Ы,М-диметиламино)-фенил^-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные призмы (гексан - этилацетат), т.пл. 144147вС; 38 - Ν-(2-метил~3-хлорфенил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные иглы (гексан — этилацетат), т.пл. 104,5-105,5°С* 39 - Ν-(4-нитрофенил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные иглы (этилацетат), т.пл.' 194-195°С, 40 - Ν-(2-метоксифенил)-4-( 1-метил- 1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные иглы (гексан - этилацетат), т.пл. 79,5-82яС; '41 - Ы-метил-И-(2-тетрагидропиранил)-4-( 1 -;метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость', п^ = 1,5273; 42 - №-этил-Ы-(2-пиридил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол~5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п“ = 1 ,5623; 43 - №-этил-Ы-(3-пиридил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-57Ил^тиобутирамид, бесцветная жидкость, по = = 1,5618; 44 - Ы-этил-М-циклопентил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п’ = = 1,5384; 45 - Ы-этил-М-циклогексилметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п£ = 1,5293; 46 - Н-изопропил-Ы-циклогексил-4— -(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, по = = 1,5238; 47 - Ы-этил-Ν-(4-гидроксициклогексил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, пв= 1,5363; 48 - Ν-3Τηπ-Ν-(2-гидроксициклогексил) -4- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные иглы (гексан - этилацетат), т.пл. 132-133°С,' 49 - Ν-οτηπ-Ν-(2-ацетилоксицикпогексил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, = 1,5218; 50 - Ы,Ы-дипропил-4-(1-метил-1,2, 3,4-тетразол-6-ил)-тиобутирамид, бес· цветная жидкость, по = 1,5151; 1366057 8 51 - М-бутил-Д-фенил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, = 1,5509; 52 - Д-метил-М-циклогексил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, светло-желтая жидкость; ЯМР & (СС1), М.Д., 1,00-2,00 (ЮН, широкая); 1,80-2,70 (4Н, м) ,* 2,73 (ЗН, т, I = 6 Гц); 3,28 (2Н, т, Ί = 6 Гц),· 3,85 (ЗН)·, 3,20-4,50 (1Н, м). 53 - Ы,Д-диметил-4-(1-метил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п^1 = 1,5327; 54 - Ν-этил-Ы-циклооктил-4-(1-метил-1 ,2,3,4-тетраэол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п(в£ = = 1,5309; 55 - 5- [3-(4-метилпиперазинокарбонил)-пропилтио]-1-метил-1,2,3;4-тетразол, бесцветные хлопья (гексан - этилацетат), т.пл. 65-68вС;· 56 - 5-(3-пиперидинокарбонилпропилтио)-1-метил-1,2,3,4-тетразол, бесцветная жидкость, = 1,5310; 57 - Ы-этил-К-циклогептил-4-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, = » 1,5290. Пример 58. 4-(1-Фенил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)-тиомасляную кислоту (45 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляют ДВУ (50 ммоль). К полученной смеси по каплям добавляют при перемешивании изобутипхлорформиат (50 ммоль) и смесь охлаждают льдом. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору ангидрида изобутоксикарбонил-4-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты (54 ммоль) в 50 мп тетрагидрофурана по каплям добавляют 45 ммоль Ν-этилциклогексиламина и полученную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают 5%-ным водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенными водными растворами кислого карбоната натрия и хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и полученный в результате остаток подвергают хроматографированию на колонке (вакогель 10 С-200, элюент - хлороформ), в результате чего выделяют М-этил-Д-циклогексил-4-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид (выход 43%), * бесцветная жидкость, по = 1,5590. Вычислено, %: С 61,10; Н 7,29; N 18,75. Ο,,Η^Ν,Όδ Найдено, %: С 61,28) Н'7,38', N 18,86. Пример однако вместо 15 20 25 30 35 40 50 59. По примеру 58, Д-этил-Д-циклогексиламина используют Ν,Ν-диэтиламин, получают N,М-диэтил-4-(1-фенил-1,2,3, 4-тетразал-5-ил)-тиобутирамид, бес18 * цветная жидкость, пЕ = 1,5592. Пример 60. 2(1-Метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиоуксусную кислоту (45 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляют ДВУ (50 ммоль).? Затем по каплям добавляют при перемешивании изобутилхпорформиат (50 ммоль), охлаждая реакционную смесь льдом, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору 45 ммоль ангидрида изобутоксикарбонил-2-(2-метил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют при охлаждении льдом- Ν-этилциклогексипамин, смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный в результате остаток экстрагируют хлороформом.‘Хлороформный слой промывают 5%-ным водным раствором хлористоводородной, кислоты и водными насыщенными растворами кислого карбоната натрия и хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют 45 ц остаток подвергают хроматографированию на колонке (вакогель С-200, элюент - бензол: хлороформ = 4:1 об/ /об) с выделением Ы-этил-Ы-циклогексил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиоацетамида (выход 52%), который перекристаллизовывают из смеси эфир - петролейный эфир, белые призмы, т.пл. 69-71 С. 55 С 50,56; Н 7,47} Вычислено, %: N 24,71. спнг,н5оз Найдено, %: С 50,75; Н 7,55; N 24,78. 9 1366057 10 П р и м е р ы 61 и 62. По примеру 60 получают следующие вещества при использовании соответствующих исходных продуктов: 61 - Ν-3Τηπ·^Ν-πηκπογ6κοηπ-3-( 1-метил-! ,2,3,4-тетразол~5-ил)-тиопропионамид, светло-желтая жидкость, 4* = 1,5273; 62 - М-этил-Ы-циклогексил-5-(1-ме- ю тил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиовалерамид, светло-желтая жидкость, = = 1,5227. П р и м е р 63. 4-(1-Циклогексил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляную 15 кислоту (45 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и затем добавляют ДВУ (50 ммоль). К смеси по каплям и при перемешивании добавляют изобутилхлорформиат, охлаждая смесь 20 льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору ангидрида изобутоксикарбонил-4- (1 -циклогексил- 1 ,2,3,4- 25 -тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты (45' ммоль) в 50 мп тетрагидрофурана по каплям добавляют 54 ммоль Ν-этилциклогексиламина и смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают 5%-ным водным раствором хлористоводородной кислоты и насьпценными водными растворами кислого карбоната натрия и хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют хлороформ и полученный в результате остаток подвергают хроматографированию на колонке (вакогель С-200, элюент - бензол: хлороформ =4:1 об/об) с выделением М-этил-И-циклогексил-4-(1-циклогексил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамида (выход 47%), бесцветная жидкость, = 1,529. Вычислено; %: С 60,12; Н 8,76; N 18,45. С„ Η„ΝΓ05 Найдено, %: С 59,95; Н 8,62; N 18,55.П р И м е р 64. К хлористому метилену (50 мл) добавляют 4-(1-метил-1,2,3,4-тетраз ол-5-ил)-ти омасляную кислоту (45 ммоль) и Ν-метилморфолин (50 ммоль). К смеси по каплям и при перемешивании добавляют метилхлорформиат (50 ммоль), температуру которого поддерживают на уровне 10-20аС с помощью охлаждения льдом, полученную 'смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору ангидрида метоксикарбонил-4-(1-метил-1,2, 3.4- тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты (45 ммоль) в 50 мл хлористого метилена добавляют 54 ммоль 2-метоксициклогексиламина, смесь перемешивают при этой же температур'е в течение 4 ч. После завершения реакции в реакционную смесь добавляют воду. Органический слой отделяют и промывают разбавленным водным раствором, гидроокиси натрия, разбавленным раствором соляной кислоты и водой и сушат над сульфатом натрия. Неорганические материалы фильтруют, а маточную жидкость концентрируют. Полученный в результате остаток подвергают хроматографированию на колонке (вакогель С-200, элюент - бензол: хлороформ = = 4:1 об/об) с выделением Ы-(4-метокеициклогексил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамида (выход 43%), бесцветная жидкость, = = 1,5268. Вычислено, %: С 52,50;, Н 7,79; N 23,55. СпН23Н?0гЗ Найдено, %: С 52,56; Н.7,71; N 23,63. Пример 65. К тетрагидрофурану (50 мл) добавляют 4-(1-метил-1,2, 3.4- тетразол-5-ил)-тиомасляную кислоту (45 ммоль) и пиридин (50 ммоль) и затем по каплям при перемешивании метилбромформиат (50 ммоль), поддерживая его температуру равной 5-15 С с помощью охлаждения льдом, после этог.о полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученному таким образом раствору ангидрида метоксикарбонил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты (45 ммоль) в 50 мл' тетрагидрофурана добавляют 55 ммоль 4-метилциклогексиламина, смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный слой промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия и разбавленной соляной кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия. Неорганические вещества от1 1 1366057 фильтровывают, а маточную жидкость концентрируют. Полученный в результате остаток подвергают хроматографированию на колонке (вакогель С-200, элюент - бензол: хлороформ = 4:1 об/ об) с выделением Ν-(4-метилциклогексил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамида (выход 45%). Вычислено, С 52,50; Н 7,79;' N 23,5,5. ’С„ Η13Ν?05 Найдено, %: С 52,31', Н 7,65;' N. 23,80. П р и м е р 66. 4-(1-Метил-1,2,3, 4-тетраз ол-5-ил)-тиомасляную кислоту (45 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляют ДВУ (50 ммоль). К полученной смеси по каплям добавляют изобутилхлорформиат (50 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивает при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору ангидрида изобутоксикарбонил—4-(1-метил-1,2,3,. 4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты (45 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют 54 ммоль 4-(Ν,Ν-диметиламино)-циклогексиламина и смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный в результате остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают 5%ным водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (бикарбоната натрия) и водным раствором хлористого натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и полученный в результате остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем (вакогель С-200, элюент - бензол: хлороформ = 4:1 об/об) с выделением Ν- [4-(М,М-диметиламино -циклогексил]-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамида (выход 47%) . Вычислено, %: С 51,51‘, Н 8,03; N 25,74. С|4Н26П6О5 Найдено, %: С 51,60; Н 8,22;' N 26,05. П р и м е р 67. 4-[1-(2-Метоксициклогексил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил]} -тиомасляную кислоту (45 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и затем добавляют ДВУ (50 ммоль). К смеси по каплям добавляют при перемешивании изобутилхлорформиат (50 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору ангид5 рида изобутоксикарбонил-4-[1-(2-метоксициклогексил)-1,2,3,4-тетразол-5-ип]-тиомасляной кислоты (45 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют 54 ммоль Ν-этилциклогексиламина, смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают 5%-ным водным раствором со-^· ляной кислоты и водными насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлористого натрия и затем сушат над без2θ водным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа полученный в результате остаток подвергают хроматографированию на колонке (вакогель С-200, элюент - бензол: хлороформ = 4:1 об/об) 25 с выделением М-этил-Ы-циклогексил-4-р-(2-метоксициклогексил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил] -тиобутирамида (выход 45%) . Вычислено, %: С 58,65; Н 8,61; N 17,10. Сго Η35-Ν ?02В Найдено, %: С 58,25; Н 8,34, N 17,20. П р и м е р 68. 4- [1 -(4-Этилфенил)-1,2,3,4-теТразол-5-ил] -тиомасляную кислоту (45 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и затем добавляют ДВУ (50 ммоль). К этой смеси по каплям добавляют при перемешивании изобутилхлорформиат (50 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору ангидрида изобутоксикарбонил-4- (Ί-(4-этилфе— нил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил]-тиомасляной кислоты (45 ммоль) в 50 мл тетрагидр офурана по каплям добавляют 54 ммоль Ν-этилциклогексиламина, и смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный в результате остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают 5%-ным водным раствором соляной кислоты и водными насыщенными растворами бикар( боната натрия и хлористого натрия и затем сушат над безводным сульфатом 1366057 натрия. Хлороформ отгоняют и полученный остаток подвергают хроматографированию на колонке (вакогель С-200, элюент - бензол: хлороформ4:1 об/об) с выделением №-этил-№-циклогексил-4- [1-(14-этилфенил)~. -1,2,3,4-тетраз ол-5-илЗ -тиобутирамида (выход 43%), бесцветная жидкость, Пр = 1,5533. 10 Вычислено, %: С 62,81; Н 7,78; N 17,44. С2,Н3, N^08 Найдено, %: С 63,05; Н 7,84; N 17,81. 15 Пример 69. 5-(1-Циклогексил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валериановую кислоту (2,5 г) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), затем добавляют триэтиламин (1,1 г). К смеси по кап- 20 лям добавляют изобутилхлорформиат (1,5 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору изобутокси- 25 кар бонил-5-(1-циклогексил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-ангидрида валериановой кислоты (3,48 г) в 50 мл тетрагидрофурана по каплям при перемешивании и комнатной температуре добав- 30 ляют 1,5 г Ν-этилциклогексиламина, смесь перемешивают в течение 2 ч. После отгона тетрагидрофурана к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой __ оэ промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Хлороформ отгоняют и полученный остаток подвергают хроматографированию на колонке (кизель- 40 гель 60, элюент - хлороформ) с выделением Д-этил-Н-циклогексил-5-(1-циклогексил- 1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамида · (2,6 г), белый кристаллический порошок (диэтиловый эфир), 4£ т.пл. 92-95°С. Вычислено, %: С 66,44; Н 9,76; N19,37. с2он„м5о Найдено, %: С 66,78; Н 9,56; N 19,52. Пример 70. 5-(1-Метил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)-валериановую кислоту (1,8 г) растворяют в диметилформамиде (50 мл) и затем добавляют три- 5,_ этиламин (1,1 г). К смеси по каплям добавляют изобутилхлорформиат (1,5 .г) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору изобутоксикарбонил-5-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-ангидрида валериановой кислоты (2,52,г) в 50 мл диметилформамида по каплям при перемешивании и комнатной температуре добавляют Ν-этил-Ν-циклогексиламин (1,52 г) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Диметилформамид отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографированием на колонке (вакогель С-200). После элюирования смесью бензол хлороформ (1:1) элюат отгоняют при пониженном давлении с образованием П-этил-Ы-циклогексил-5-(1-метил—1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валериамида (0,75 г), бесцветная жидкость, п'^ = = .1,5085. Вычислено, %: С 61,40', Н 9,.27; N 23,87. ο(5η2ϊν?ο Найдено, %: С 6ί,55; Н 9,33; N 23,74. Примеры 71 и 72. По примеру 70 получают следующие соединения при использовании соответствующих исходных соединений: 71 - М-этил-Ы-циклогексил-5-(1-циклогексил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, белый кристаллический порошок (эфир), т.пл. 92-95 С, 72 - Н-этил-Д-циклогексил-5-(1-фенил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, белые призмы (эфир), т.пл. 7375°С. Пример 73. 3-(1-Метил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)-метилтиопроПионовую кислоту (2 г) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и затем добавляют триэтиламин (1,1 г). К смеси по каплям добавляют изобутилхлорформиат (1,5 г) при охлаждении льдом, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору ангидрида изобутоксикарбонил- 3-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол~5-ил)-метилтиопропионовой кислоты (3,06 г) в 50 мп тетрагидрофурана по каплям при перемешивании и той же самой температуре добавляют 0,9 г диэтиламина и полученную смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч. После отгона растворителя полученный в результате остаток подвергают хроматографированию на колонке (кизельгель 60, элюат - хлороформ:метанол = 50:1 об/об) с выделением 1366057 Ы,Ы-диэтил-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамида (1,5г), бесцветная жидкость, =1,5200. Вычислено, %: С 46,67; Н 7,44; N 27,21. 5 Ο1οΗ(«,Ν?Ο5 Найдено, %: С 46,85·,· Н 7,61; N 27,39. Примеры 74-76. По примеру 73 -,θ получают следующие соединения при использовании соответствующих исходных соединений: 74 - Г1,К-диэтил-3-( 1-этил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)-метилтиопропион- 15 амид, бесцветные иглы (перекристало лизация из эфира), т.лл. 58-59 С; 75 - Ν,Ν-диэтил-З-^!-(4-этилфенил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил]-метилтиопропионамид, бесцветная жидкость, 20 п” = 1,5499·,' 76 - Ы-эт.ил-П-циклогексил-3-(1—этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид, светло-желтая жидкость, η* = 1,5277. 25 Пример 77. Тионилхлорид (10 мл) добавляют к 4-(1-метил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоте (2 г) и полученную смесь перегоняют в течение 1 ч. После отгонки зо тирнилхлорида при пониженном давлении добавляют сухой бензол и оставшееся небольшое количество тионилхлорида удаляют в виде азеотропа с бензолом. , . 35 Полученный таким образом 4-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиохлорангидрид (или тиобутирил хлорид) масляной кислоты (2,18 г) растворяют в 50 мл сухого бензола и добавляют по 40 каплям и при перемешивании Ν-метилциклогексиламин (2,8 г) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и к реакционной смеси добавляют бензол. Смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и после этого сушат над сульфатом натрия. После отгонки бензола остаток подвергают хроматографированию на колонке (вакогель С-200), используя в качестве растворителя смесь бензол - хлороформ (4:1 об/об) с обра- 55 зованйем метил-Ы-циклогексил-4-(1-метил- 1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамида (2,3 г), светло-желтая жидкость. ЯМР5 СС14, ч. на млн.: 1,00-2,00 (ЮН, Вг); 1,80-2,70 (4Н, м); 2,73 (ЗН, д', ί = 6 Гц), 3,28 (2Н, т, I = = 6 Гц)1, 3,85 (ЗН, т)} 3,20-4,50 (1Н, м). Вычислено, %: С 52,50;' Н 7,79;' N 23,55. •СПН„ Ν?05 Найдено, 2: С 52,69; Н 7,83; N 23,51. Примеры 78-99. Согласно примеру 77 получают следующие соединения : 78 - Ы-^этил-К-циклогексил-4-( 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п^5 = = 1,5327; 79 - Ы-этил-К-фенил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, светло-желтая жидкость, · = 1,5534; 80 -·5-(3-морфолинокарбонилпропилтио)-1-метил-1,2,3,4-тетразол, белые иглы (перекристаллизация из системы пётролейный эфир - этанол), т.пл. 71-73°С; 81 - 5-[3-(4-ацетилпиперазинокарбонил)-пропилтио]-1-метил-1,2,3,4-тетразол, белый кристаллический порошок (перекристаллизация из смеси лигроин- ацетон), т.пл. 90-91,5°С; 82 - Ν-[2-(3,4-диметоксифенид)~ -этил]-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные’ хлопья (перекристаллизация из смеси гексан - этилацетат), т.пл. 70,5-71,5 С; 83 - Ν-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, η^5 = = 1,5350; 84 - Ы-этил-Ы-бензил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, = 1,5596; 85 - Ν-циклогексил-Ν- [2-(3,4-диметоксифенил )-этил^-4-(1-метил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, = 1,5470; 86 - Ы-метил-П-(2-тиенилметил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п'р = 1,5706; 87 - Ν-(2-пиридин)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные'иглы (гексан - этилацетат), т.пл. 95-96°С; 88 - Ы-фурфурил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные хлопья (гексан - этилацетат), т.пл. 71-73°С; 1366057 89 - Ν-[4-(П,М-диметиламино)-фенил^-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные призмы (гексан - этилацетат), т.пл. 144- с 147°С; 5 90 - Ы-(2-метил-3-хлорфенил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные иглы (гексан этилацетат), т.пл. 104,5-105,5°С; ю 91 - Ν-Μβτκπ-Ν-(2-тетрагидропиранил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, ηζ* = 1,5273; 92 - М-этил-М-циклогексилметил-4- 15 - (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, < = 1,5293; 93 - Ы-этил-Ы-(4-гидроксициклогекс'ил )-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол- 20 -4-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, Пд = 1,5363; 94 - Ν-этил-М-(2-ацетилоксициклогексил)-4—(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная 25 жидкость, Пр = 1,5218; 95 - 5-(3-пиперидинокарбонилпропилтио)-1-метил-1,2,3,4-тетразол, бесцветная жидкость, η= 1,5310; 96 - Ы-этил-Ы-циклогексил-4-(1-фе- 30 нил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, п^8 = = 1,5590; 97 - Ы-этил-Ы-циклогексил-5-(1-циклогексил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- 35 -валерамид, белый кристаллический порошок (перекристаллизация из эфира), т.пл. 92-95°С; 98 - Ы-этил-Ы-циклогексил-5-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-валер- до амид, бесцветная жидкость, п^8 = = 1,5085; 99 - Ν-3τηπ-Ν“4ηκπογθκοππ-4-(1-фенил- 1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, белые призмы (эфир), т.пл. 73- 45 75°С. Пример 100. 4-(1-Метил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляную кислоту (2 .г) и Ы-этил-И-циклогексиламин(1,4 г) добавляют к смешанному растворителю, состоящему из диоксана (20 мл) и хлористого метилена (20 мл), и затем по каплям добавляют раствор Ν-Ν-дициклогексилкарбодиимида (2,1 г) в хлористом метилене (5 мл), темпера- 5θ туру которого поддерживают между 1020°С, при перемешивании и внешнем охлаждении льдом. После добавления раствора перемешивание продолжают при той же температуре в течение 5ч. Кристаллы отделяют от реакционной смеси и отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в хлористом метилене (100 мл). Органический слой промывают 5^-ным водным раствором соляной кислоты, 52-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный в результате остаток подвергают хроматографической очистке (вакогель С-200), используя в качестве элюента хлороформ, с образованием №-этил-Г1-циклогексил-4~( 1-метил-1,2, 3,4 -тетразол-5-ил)-тиобутирамида (0,8-г), бесцветная жидкость, = = '1,5327. Вычислено, /?: С 53,99,' Н 8,9; N 22,49. С14Н1?Ы705 Найдено, %: С 54,12·, Н 8,14‘ N22,56. П р и м е р ы 101-110. Согласно примеру 100 получают следующие соединения: 101 - Ν-3ΤΗΠ-Ν-φεΗΗΠ-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тйобутирамид, светло-желтая жидкость, пг = 1,5534; 102 - 5-(3-морфолинокарбонилпропилтио)-1-метил-1,2,3,4-тетразол, · белые иглы (перекристаллизация из смеси петролейный эфир - этанол), т.пл. 71-73°С; 103 - Ν-[2-(3,4-диметоксифенил)~ -этил^-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные хлопья (перекристаллизация из смеси гексан - этилацетат), т.пл. 70,571,5°С; 104 - Ν-3ΤΗπ-Ν-6βΗ3ΗΗ-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, = = 1,5596; 105 - Ν-ΜβΤΗΠ-Ν-(2-тиенилметил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, = 1 ,5706; 106 - И-фурфурил-4-(1-метил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные хлопья, т.пл. 71-73 С; 107 - Ы-этил-№-циклогексилметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиобутирамид, бесцветная жидкость, Пр = 1,5293; 1366057 20 108 - Л-этип-М-циклогексил-4-(1фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, тЛ = = 1,5590; 5 109 - К-этил-Ы-циклогексил-5-(1-циклогексил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, белый кристаллический порошок (эфир), т.пл. 92-95°С; 110 - Ы-этил-№-циклогексил-5-( 1- ·|θ -фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, белые призмы (эфир), т.пл. 73-75бС. Пример 111. п-Нитрофенил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тио- 15 бутират (3,2 г) растворяют в диметилформамиде (40 мл) и добавляют циклогексипамин (2,0 г). Реакционную смесь выстаивают при комнатной температуре в течение 12 ч и затем кон- 20 центрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергают хроматографической очистке на колонке (вакогель С-200), используя в качестве элюента смесь бензол - <25 хлороформ (4:1 об/об) и перекристаллизовывают из- смеси гексан - этипаце— тат с образованием Ы-циклогексил-4т(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамида (1,8 г), бесцветные иглы, 30 т.пл. 116,5-117,5°С. Вычислено, %: С 50,86; Н 7,47;' N 24,91. •СпНг,Ы?О5 Найдено, %: С 50,85; Н 7,37,' N 24,65. 35 П р и м ер ы 112-118. Согласно примеру 111 получают следующие соединения : 112 - Ы-этил-И-циклогексил-4-(1- 40 -метил-1,2,3,4-тетразол’-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, = = 1,5327; 113 - Ы-этил-Ы-фенил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, 45 светло-желтая жидкость, п^6 = 1,5534; 114 - Ν-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил^-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные хлопья (гексан - этилацетат), т.пл. цп 70,5-71,5°С; 115 - Ы-фурфурил-4-(1-метил-1,2, 3,4,-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные хлопья (гексан - этилацетат), т.пл. 71-73°С,116 - Ν-этил-М-циклогексилметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, Пд = 1,5293; 117 - П-этил-М-циклогексил-5-(1фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, белые призмы (эфир), т.пл. 7375°с; 118 - М-этил-М-циклогексил-5-(1-циклогексил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, белый кристаллический порошок (эфир), т.пл. 92-95 С, Пример 119. Метил-4-(1-метил-1 ,2,3,-4-тетразол-5-ил)-тиобутират (1,4 г), этилат натрия (0,5 г) и Ν-этилциклогексиламин (5 мл) добавляют к этанолу (50 мл), смесь выдерживают в автоклаве при 140-150°С при давлении 110 атм в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в хлороформе (200 мл). Раствор промывают 1%-ным водным раствором карбоната калия, разбавленной соляной кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученный в результате остаток подвергают хроматографической очистке (вакогель С-200), используя в качестве элюента хлороформ, с получением И-этил-П-циклогексил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамида (0,5 г), бесцветная жидкость, п<д5 = 1,5327. Вычислено, %: С 53,99,' Н 8,09; N22,49. 0,4Η2?Ν5-05 Найдено, %: С 54,19, Н 8,21; N 22,68. ‘ П р и м е р ы 120-122. По примеру 119 получают следующие соединения: 120 - Ν-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил^—4—(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные хлопья (гексан -этилацетат), т.пл. 70,5-71,5-°С; 121 - И-фенил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные иглы /гексан - этилацетат), т.пл. 106-107°С; 122 .- П-этил-№-циклогексил-1,2,3, ’4-тетразол-5-ил)-валерамид, белый кристаллический порошок (эфир), т.пл. 92-95°С. Пример 123. По примеру 63 получают Ν,Ν-диэтил-4-(1-циклогексил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутир20 амид, бесцветная жидкость, пр = = 1,5237. Примеры 124-129. По примерам 70 и 73 получают следующие соединения : 21 1366057 22 124 - Ы-гексил-5-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, бесцветные. иглы (этилацетат - гексан), т.пл. 8О,5-82,5°С; ' 5 125 - №-изопропил-Ы-циклогексил-4-( 1 -фенил-1,2,3 ,.4-тетразол-5-ил)-валерамид, бесцветные иглы (эфир), т.пл. 91-92,5°С‘, 126 - М-этил-1У-циклогексил-4-( 1- 10 -фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-буг тирамид, бесцветные иглы (эфир), т.пл. 77,5-80вС,‘ 127 - Ы-бутил-4-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-бутирамид, бесцвет- 15 ные иглы (этилацетат - гексан), т.пл. 76,5-78,5°С,‘ , 128 - Ы-циклогексил-5-(1-фенил-1,2,3,4-тетраз ол-5-ил)-валерамид, бесцветные иглы (этилацетат - гек- 20 сан), т.пл. 100-102°С; 129 - Ы-метил-Ы-циклогексил-5-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, ’ бесцветное маслянистое вещество, = 1,5396. 25 Примеры 130-1 77. По примерам 6 и 31 получают следующие соединения : 130 - Ν-этил-З-( 1 -метил-1,2,3,4- 30 -тетразол-5-ил)-метилтиопропанамид, бесцветные хлопья (из смеси гексан этилацетат), т.пл. 61,5-62,5 С,' 131 - Ν-этил-З-(1-изопропил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропион- з5 амид, бесцветная жидкость,' пр = = 1,5253; 132 - Ы-этил-3-(1-изопропил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропион22 амид, бесцветная жидкость, по = 40 = 1,5179; 133 - Ν-этил-З-(1-бутил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид, светло-желтая жидкость, п’д = 1,5149; 134 - Ν-этил-З-(1-циклогексил- 45 -1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид, бесцветные иглы (из смеси гексан - этилацетат), т.пл. 131— 132° С; 135 - Ν-этил-З-(1-фенил-1,2,3,5- 50 -тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид, бесцветные иглы (из смеси гексан этилацетат), т.пл. 88-89,5 С; , 136 - Ν-этил-З-[1-(4-этилфенил)-1,2,3,4-тетраз ол-5-ил]-метилтиопро- 55 пионамид, бесцветные иглы (из смеси гексан - этилацетат), т.пл. 88-89,5 С, 137 - Н^-диэтил-3-(1-бутил-1,2,3, 4-тетраз ол-5-ил)-метилтиопропионамид, красновато-коричневая жидкость, < = 1,5107; 138 - Ν,Ν~πη3τηπ-3-(1-фенил-1,2, 3.4- тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид, желтовато-коричневая жидкость, п*6 = 1,5625; 139 - Ν-3τηπ-4-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиобутирамид, бледно-желтая жидкость, п“ = 1,5224; 140 - Ν-3τηπ-2-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиоацетамид, бледно-желтая жидкость, η д1 = 1 ,5305; 141 - Ν-3ΤΗΠ-2-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-этилтиоацетамид, бледно-желтая жидкость, η= 1 ,5274; 142 - Ν-3τηπ-2-(1-ЭТИЛ-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-пропилтиоацетамид, бледно-желтая жидкость, η2’ = 1,5210; Γ43 - Ы,№-диэтил-4-(1-этил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)-метилтиобутирамид, бледно-желтая жидкость, п^,5 = 1,5128; 144 - Ν-μθτηπ-3-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид, бесцветная жидкость, = 1,5320; 145 - Н-бутИл-3-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид, бледно-желтая жидкость, ηд = 1,5111 ; 146 - Ν-μθτηπ-Ν-[2-тиенилметил-З-(1-этил-1,2,3,4-тетразол)-5-ил]-метилтиопропионамид, бесцветная жидкость, п£ = 1,5697; 147 - Ν-(2-τη33οπ)-5-Ν-(1-3Τηπ-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид, бледно-желтые призмы (из смеси гексан - этилацетат), т.пл. 11з-114°с; 148 - Ν,Ν-диэтил-4-(1-фенил-1,2, 3.4- тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, Пд =1,5592; 149 - Ν,Ν-диэтил-(1-циклогексил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, = 1 ,5237; 150 - И-пентил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветный кристалл (из смеси гексан эфир), т.пл. 67,5-68,5 С; 151 - Ν-ΜθτοκοΗφεΗΗΠ-5-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, бесцветный кристалл (из этанола), т.пл. 148-150,5°С; 152 - П-бутил-5-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, бесцветный кристалл (из смеси этилацетат гексан), т^пл. 71-73°С; 153 - Ν-(2-тиазол)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветный кристалл (из метанола), т.пл. 175-176,5°С; 1366057 24 154 - Ν-(4-метоксифенил)-4-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобу— тирамид, бесцветный кристалл (из смеси гексан - этилацетат), т.пл. 122,5124°с; 155 - Ν-(3-метоксифенил)-4-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветный кристалл (из смеси гексан - этилацетат), т.пл. 122,5124°С; '156 - Ν-(1-метилпропил)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветная жидкость, пр = = 1,5066; 157 - Ы-бутил-4-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бес22 ξ цветная жидкость, пг' = 1,5590; 158 - К-бутил-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиопропионамид, бесцветный кристалл (из смеси этилацетат - гексан), т.пл. 80,5-82,5 С,* 159 - Н-бутил-5-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиовалерамид, бесцветный кристалл (из эфира), т.пл. 53,5-55°С; · 160 - М-этил-М-циклогексил-5-[Ί-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил]-валерамид, бесцветная жидкость, = 1,5343; 161 - Ν-3ΤΗπ-Ν-φεΗκπ-5-(1-фенил- 1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, бесцветная жидкость, п£ = = 1,5640; · ' .162 - М-этил-И-циклогексил-5- [1-(4-ацетилоксифенил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил]-валерамид, белые' порошкообразные кристаллы (из смеси этилацетат - гексан), т.пл. 88-90°С; 163 - Ы-этил-№-циклогексил-5 [1 -(4-оксифенил)-1,2,3,4-тетразол-5.-ил]валерамид, бесцветные гранулы (из этанола), т.пл. 181,5-188°С; 164 - Ы-этил-Ы-циклогексил-5 [1 -(4-этилфенил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил] -валерамид, бесцветные иглы (из смеси этилацетат - гексан), т.пл. 54-55,5°С, 165 - Ы-этил-М-циклогексил-5-(1-бутил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, бесцветная жидкость, п^'5 = =1,5013; 166 - 5-[3-(4-метилпиперазинилкарбонил)-пропил]-1-фенил-1,2,3,4-тетразол, бледно-желтые иглы (из смеси этилацетат— гексан), т.пл. 62-64°С, 167 - К-этил-Ы-циклогексил-3-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-пропионамид, бесцветные призмы (из этанола), т.пл. 137-1 38° С·,’ 168 - 5-[4-(4-метилпиперазинил5 карбонил)-бутил]-1-фенил-1,2,3,4-тетразол, бледно-желтая жидкость., п£5 = 1,5543; 169 - Ν-(4-метоксициклогексил)-5-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-ва10 лерамид, бесцветные иглы (из смеси гексан - этилацетат), т.пл. 8990,5°С·, 170 - Ν-ώτηπ-Ν-(2-оксициклогексил )-5-( 1 -фенил- 1 ,2,3,4-тетразол-515 -ил)-валерамид, бесцветная жидкость, = 1 ,5501 ; 171 - И,Ы-дипропил-5-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, бесцветная жидкость, п1^5 = 1 ,5311 ; 2θ 172 - Ν-μθτηπ-Ν-(2-фурилметил-)--5-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, бесцветная жидкость, п'^,? = = 1,5490; 173 - Ы-этил-Ы-циклооктил-5-(1-фе25 нил-1,2,3,4—тетразол-5-ил)-валерамид бесцветная жидкость, п^'5 = 1,5418; 174 - Ν-3Τηπ-Ν-(4-оксициклогексил) -5- (1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, бесцветная жидкость, 30 η= 1,5505; 175 - К-этил-Н-циклопентил-5-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, бесцветная жидкость, пп = = 1,5446; 35 176 - Ν-(2-тиазолил)-5-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид, бесцветные иглы (из этанола), т.пл. 1б6-168°С, 177 - Ν, Ν-диэтил-ЗО -фенил-1,2,3, 40 4-тетразол-5-ил) -метилтиопропиламид, желтовато-коричневая жидкость, = = 1,5625. Примеры 178-185. Аналогично 45 примеру 6 получают следующие соединения: 178 - 3-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид, бесцветные призматические кристаллы (по еле перекристаллизации из этилацетата), т.пл. 91-92°С; 179 - 3-(1-циклогексил-1,2,3,4-т етра з ол-5-ил)-метил ти опропио намид, бесцветные иглоподобные кристаллы (после перекристаллизации из этанола), т.пл. 137-140°С,‘ 180 - 4-(1-метил-1,2,3,4-тетра- . зол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные призматические кристаллы (после пере 25 кристаллизации из этанола), т.пл. 90~92°С; 181 - 3-(1-бутил-1,2,3,4-тетразол- 5-ил )-метилтиопропионамид, бесцветные чешуйчатые кристаллы (после перекристаллизации из этилацетата), т.пл. 79-81°С; 182 - 3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид, белые гранулы (после перекристаллизации из этанола), т.пл. 105,5-108°С', 183 - 4-(1-ЭТИЛ-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)-метилтиобутирамид, бесцветные призматические кристаллы (после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном), т.пл. 72-73°С;‘ ? 184 - 4-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные иглоподобные кристаллы (после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном), т.пл. 115-116,5 с; 185 - Ν-(2-фенилэтил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид, бесцветные иглоподобные кристаллы после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном), т.пл. 58,560° С. Пример 186. Добавляют 30 мл хлористого тионила в 20 г 3-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионовой кислоты, смесь перемешивают при 50 С в течение 30 мин. Избыточное количество хлористого тионила отгоняют, кроме того, его полностью удаляют азеотропной перегонкой с бензолом. Отдельно растворяют 12,8 г карбоната калия и 20 мл 25%-ного водного аммиака в смеси ацетона и воды (150: :30 мл). К этому раствору по каплям добавляют раствор хлорангидрида кис- ; лоты в 30 мл ацетона при температуре от -30 до -20°С и перемешивании в течение 2 ч. После отгонки ацетона водную фазу насыщают хлористым натрием и затем экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая 8,7 г 3-(1-этшг -1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамида в виде бесцветных хлопьев с т.пл. 74-76°С. Пример 187. Растворяют в 30 мл диметилформамида 2 г 4-(1-метил- 1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты, к раствору добавляют 1366057 1,1 г триэтиламина. К этой смеси по каплям и при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 1,5 г изобутилхлорформиата. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору полученного таким образом ангидрида изобутоксикарбонил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетраЮ зол-5-ил)-тиомасляной кислоты (3 г) в 50 мл диметилформамида по каплям при перемешивании и 90-100 С добавляют 0,9 г диэтиламина, смесь перемешивают 5 мин. Эту смесь концентри15 руют при пониженном давлении й образовавшийся остаток очищают, хроматографируя его на колонке с киэельгелем 60. При элюировании смесью (1:1) н-гексана и этилацетата получают 20 0,6 г Ν,Ы-диэтил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамида, бесцветная жидкость, п’р5 - 1,5227. ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) ? , м.д.: 1,04 (ЗН, триплет, 1=7 Гц), 25 1,12 (ЗН, триплет 1 = 7 Гц)4, 1,9— 2,70 (4Н, мультиплет)1, 3,0-3,60 (5Н, м)‘ 3,88 (ЗН, синглет). П р и м е р 188. Растворяют в 30 30 мл сухого тетрагидрофурана 2 г 4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты и в этот раствор добавляют 1,1 г триэтиламина. К смеси по каплям добавляют 1,5 г изобутил35 хлорформиата при перемешивании и температуре от -20 до -10°С. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. К раствору полученного таким образом ангидрида изобутоксикарбо40 нил-1-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5—ил)—тиомасляной кислоты (3 г) в 30 мл тетрагидрофурана по каплям при перемешивании и температуре от -20 до -10° С добавляют 0,9 г диэтиламида, 45 смесь перемешивают в течение 9 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и образовавшийся осадок очищают, хроматографируют его на колонке с кизельгелем 60. При элюировании смесью (1:1) н-гексана и этилацетата получают 1,2 г Ν,Ν-диэтил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамида, бесцветная жидкость, по' = = 1,5227. ЯМР-спектр (дейтерохлороформ)? ,' м.д.: 1,04 (ЗН, триплет, 1=7 Гц); 1,12 (ЗН, т, I = 7 Гц); 1,90-2,70 (4Н, мультиплет); 3,0-3,60 (6Н, м)', 3,83 (ЗН, синглет). 27 1366057 28 Пример 189. В сухой хлороформ (30 мл) добавляют 2 г 4-(1-метил-1, 2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты и 1,1 г триэтиламина. В эту смесь по каплям добавляют 1,5 г изобутипхлорформиата при перемешивании и комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 5060°С. К раствору полученного таким образом ангидрида изобутоксикарбонил-4- (1 -метил- 1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты (3 г) в 30 мл хлороформа по каплям при перемешивании и 50-60 С добавляют 0,9 г диэтиламина, смесь перемешивают 30 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают на хроматографической колонке с кизельгелем 60. Элюируя смесью н-гексана в этилацетате (1:1), получают 1,1 г Ν,Ы-диэтил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамида, бес(7,5 п. = 1,5227. цветная жидкость, ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) & , м.д.: 1,04 (ЗН, триплет, 1=7 Гц); 1,12 (ЗН, т, I = 7 Гц); 1,80-2,70 (4Н, м); 3,0-3,60 (6Н, м); 3,88 (ЗН, с). Пример 190. Добавляют 10 мл хлористого тионила в 2 г 4-(1-метил- 1 ,2,3,4-тетразол-5-ил}-тиомасляной кислоты, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После отгонки избытка хлористого тионила при пониженном давлении к остатку добавляют сухой бензол, оставшееся небольшое количество хлористого тионила удаляют в виде азеотропа с бензолом. Полученный таким образом хлорангидрид 4-(1-метил-1,2,3,4-тетра— зол-5-ил)-тиомасляной кислоты (2 г) растворяют в 50 мл сухого бензола и ч к этому раствору добавляют по каплям 2,8 г Ν-метилциклогексиламина при перемешивании и комнатной температуре. Смесь перемешивают при 90-100°С в течение 30 мин, в реакционную смесь добавляют бензол. Смесь промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом натрия. После отгонки бензола остаток хроматографируют на колонке с вакогелем С-200, при элюировании колонки смесью бензола и хлороформа (4:1) получают 1,3 г Ν-метил-Ν-циклогексип-4-(1-метил-1,2,3.410 15 20 30 35 40 45 50 55 -тетразолил-5-ил-)-тиобутирамид, светло-желтая жидкость. ЯМР-спектр (четыреххлористый углерод) 8 , м.д.: 1,00-2,00 (ЮН, шир. сигнал); 1,80-2,70 (4Н, мультиплет); 2,73 (ЗН, дуплет, 1 = 6 Гц)'; 3,28 (2Н, триплет, 1=6 Гц); 3,85 (ЗН, синглет); 3,20-4,50 (1Н, м). Пример 191. Добавляют в 2 г 4-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил-5-ип)-тиомасляной кислоты 20 мл сухого тетрагидрофурана и 10 мл оксихлорида фосфора, смесь перемешивают в течение 1 ч при 70-80°С. Смесь упаривают при пониженном давлении. Полученный таким образом хлорангидрид 4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты (2 г) растворяют в 50 мл сухого бензола, при перемешивании в раствор по каплям добавляют 2,8 г Ы-метилциклогексил-г амина при охлаждении льдом. Смесь перемешивают 1 ч при 40-50°С, в реак25 ционную смесь добавляют бензол.' Смесь промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом натрия. После отгонки бензола остаток очищают на хроматографической колонке (вакогель С-200), при элюировании колонки смесью бензола и хлороформа (4:1 по объему) получают Ν-метил-М-циклогексил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил-5-ил)-тиобутирамид (1,7 г), светложелтая жидкость. ЯМР-спектр (четыреххлористый углерод) 8 , м.д.: 1,0-2,0 (ЮН, шир. сигнал); 1,80-2,70 (4Н, мультиплет); 2,73 (ЗН, дублет, 1=6 Гц); 3,28 (2Н, триплет, 1=6 Гц); 3,85 (ЗН, синглет), 3,20-4,50 (1Н, м). Пример 192. 10 мл хлористого тионила добавляют к 2 г 4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После отгонки избытка хлористого тионила при пониженном давлении к остатку добавляют сухой бензол, оставшееся небольшое количество хлористого тионила удаляют в виде азеотропа с бензолом. К полученному таким образом хлорангидриду 4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты (2,18 г) по каплям при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 2,8 г 29 1366057 30 Ν-метилциклогексиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, к реакционной смеси добавляют бензол. Смесь промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом натрия. После отгонки бензола остаток подвергают хроматографической очистке на колонке (вакогель С-200), при элюировании колонки смесью бензол - хлороформ (4:1 по объему) получают 1,5 г №-метил-И-циклогексил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиоамида масляной кислоты, светло-желтая жидкость. ЯМР-спектр^СС14)£ , м.д.: 1,002,00 (ЮН, шир. сигнал); 1,80-2,70 (4Н, м); 2,73 (ЗН, д, I * 6 Гц); 3,28 (2Н, т, 1=6 Гц); 3,85 (ЗН, с)< 3,20-4,50 (1Н, м). Вычислено, %: С 52,50; Н 7,79; N 23,55. С\,НгзП505 Найдено, %: С.52,67, Н 7,84, N 23,50. Пример 193. По примеру 6 получают Ν-(4-фенилбутил)-4-(4-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид ? бесцветные хлопья, т.пл. 47-48°С (перекристаллизованные из смеси гексан этиловый эфир - этилацетат). Пример 194, 10мл хлористого тионила добавляют к 2 г 4-(1-метил—1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После отгонки избытка хлористого тионила при пониженном давлении к остатку добавляют сухой бензол, оставшееся неI большое количество хлористого тионила удаляют в виде азеотропа с бензолом. К полученному таким образом хлорангидриду 4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомасляной кислоты (2,18 г) по каплям при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 2,8 г Ν-метилциклогексиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, к реакционной смеси добавляют бензол. Смесь промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом натрия. После отгонки бензола остаток подвергают хроматографической очистке на колонке (вакогель С-200), при элюировании колонки смесью бензол - хлороформ (4:1 по объему) получают 1,5 г К-метил-И-циклогексил-Д5 -(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиоамида масляной кислоты, светло-желтая жидкость. ЯМР-спектр(СС14)? , м.д.: 1,0010 2,00 (ЮН, шир. сигнал); 1,80-2,70 (4Н, м); 2,73 (ЗН, д, I = 6 Гц); 3,28 (2Н, т, I = 6 Гц); 3,85 (ЗН, с); 3,20-4,50 (1Н, м). Вычислено, С 52,50; Н 7,69‘, 15 N 23,55. Ο,,Η^Ν,-Οδ Найдено, X: С 52,67; Н 7,84; N 23,50. Фармакологическая активность пред20 лагаемых соединений определена обычными методами по отношению к следую-. щим соединениям: I - Ν,Ν-диэтил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 25 2 - П-этил-П-циклогексил-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамИд; 3 - М-этил-Ы-циклогексил-5-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиовале30 рамид; . 4 - Ν-(4-Ν,Ν-диметиламинфенил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 5 - Ν-3τηπ-Ν-(2-гидроксициклогексил)-4-(1~метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид 6 - Ы-этил-Ы-фенил-Д—(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 7 - №-этил-№-(2-пиридил)~4-(1-метил-1 ,2,3, Д-тетразол-З-шО-тиобутирамид ; 8 - Н-циклогексил-И-[2-(3,4-диметорсифенил)-этил]-4-(1-метил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 45 9 - Ν,Ν-диэтил-З-^1-(4-этилфенил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил]-метилтиопропионамид; 10 - Ы-фурфурил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; II - Ν,И-диэтил-З-О-этил-1,2,3,450 г~ \ -тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид,' 12 - Ν-этил-З-(1-бутил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид; 13 - Ν-этил-З-(1-фенил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил)-этилтиопропионамид';' 14 - Ν-этил-Д-(1-этил-1,2,3,4-тетраз ол-5-ил)-метилтио бутирамид; 15 - Ν,Ν-диэтил-Д-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиобутирамид; 31 1366057 32 16 - 3-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид; 17 - №-этил-Ы-циклогептил-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетразол-5-ил^тиобутирамид,· 18 - Ы,Ы-диизопропил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 19 - Ы-изопропил-М-циклогексил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 20 - 1-метил-5-(3-пиперидилкарбонилпропил)-тио-1,2,3,4-тетразол; 21 - Ν-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил"]-4-( 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 22 - Ν-(2-пиридил)-4-(1-метил-1, 2.3.4- тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 23 - Ы,Ы-диметил-4-(1-метил-1,2, 3.4- тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 24 - Ы-этил-М-циклопентил-4-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид ; 25 - М-этил-М-циклогексилметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 26 - М-этйл-Ы-циклогексил-4-(1-фенил-1,2,3,4-тет;разол-5-ил)-тиобутирамид; 27 - 1-метил-5- [3-(4-ацетил-1-пиперазинилкарбонил)-пропилЗ-тио-1,2, 3.4- тетразол; 28 - 1—метил-5-(3-морфолинокарбонилпропил)-тио-1,2,3,4-тетразол; 29 - №-этил-М-циклогексил-3-(1-этил-1,2,3,4-теТразол-5-йл)-метилтиопропионамид; 30 - Ν,Ν-диэтил-З-(1-циклогексил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-валерамид' 31 - Ν-ΜβτΗπ-Ν-(2-тианилметил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид,' 32 - №-(2-гидроксиэтил)-Н-фенил~ -4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид' 33 - Ν-(4-сульфамоилфенил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 34 - М-(2-метил-3-хлорофенил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 35 - Н-(4-нитрофенил)-4-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 36 - К,Ы-диэтил-3-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид; 37 - Ν-(4-метоксициклогексил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 15 20 25 30 35 40 50 55 38 - Ы-циклогексил-Ы-бутил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 39 - №-этил-М-циклооктил-4-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид ; 40 - Ν-[4-(Ы,Ы-диметиламин)-фенил]-4-(1-метил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил)-тиобутирамид‘ 41 - Ν, 14-дициклогексил-4-(1-метил-Г, 2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 42 - Ы-этил-2-(1-этил-1,2,3,4-тетразол- 5-ил ) -пропилтиоацетамид ; 43 - Ы-циклододеканил-4-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид · 44 - 11-п-гексил-4-(1-метил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 45 - Ы-этил-Ы-(2-ацетилоксициклогексил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 46 - Ν-(4-метилциклогексил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; , 47 - М-С4-(М,1Ф-диметиламин)-циклогексил']-4-( 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид; 48 - №-этил-М-циклогексил-2-(1-метил- 1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиоацетамид; 49 - 1-метил-5-(4-метил-1-пиперазинилкарбонилпропил)-тио-1,2,3,4-тетразол; 50 - К-этил-Ы-циклогексил-4-(1-2-метоксициклогексил-1,2;3,4-тетразол-5-ил)-тиобутирамид. Известные соединения: А 1-фенил-5-амино-1,2,3,4-тетразол В - 2-(3-бромофенил)-5-(2-карбамоилэтил)-1,2,3,4-тетразол; С - 2-(3-бромофенил)-5-(2-пипери45 динокарбонилэтил)-1,2,3,4-тетразол. Фармакологический опыт 1. Фармакологическую активность соединений (I) определяют методом перевязывания привратника желудка крысы Шея (Х.Шей и др. Гастроэнтерология, 1945, т. 5, с. 43), наиболее распространенным методом определения подавления секреторной активности желудочного сока. Опыты проводят на мужских' особях крысы Вистера весом около 170 г после 24-часового голодания. Опытные соединения вводят за 30 мин до перевязывания привратника желудка дозой 100 мг/кг подкожно, 33 1366057 суммарная кислотность и/или активность пепсина желудочного сока измеряются в течение 4 ч после перевязывания. В качестве контрольного соленый раствор вводят вместо опытного соединения. Ингибиторное отношение (20 опытных соединений подсчитывают при ингибиторной активности эталонных соединений, принятой равной нулю Результаты представлены в табл. 1 Таблица 1 Опытное соединение Ингибиторное отношение -------------------.-----г Активность Суммарная кисОбъем желудоч- <table border="1"> <tr><td> </td><td> ного сока</td><td> лотность</td><td> пепсина</td></tr> <tr><td> 1</td><td> 87,7</td><td> 54,5</td><td> 56,7</td></tr> <tr><td> 2</td><td> 89,0</td><td> 50,6</td><td> 54,7</td></tr> <tr><td> 3</td><td> 61,6</td><td> 37,3</td><td> 32,6</td></tr> <tr><td> 4</td><td> 51,9</td><td> 13,1</td><td> 11,6</td></tr> <tr><td> 5 '</td><td> 10,7</td><td> 10,2</td><td> 10,2</td></tr> <tr><td> 6</td><td> 59,9</td><td> 21,6</td><td> 59,1</td></tr> <tr><td> 7 </td><td> 40,7</td><td> 10,7</td><td> 13,6</td></tr> <tr><td> 8</td><td> 41,3</td><td> 17,2</td><td> 16,9</td></tr> <tr><td> 9</td><td> 25,3</td><td> 12,7</td><td> 12,9</td></tr> <tr><td> 10</td><td> 27,6</td><td> 19,5</td><td> 12,6</td></tr> <tr><td> 17</td><td> 61,0</td><td> 13,7</td><td> -1,2</td></tr> <tr><td> 18</td><td> 76,3</td><td> 46,9</td><td> -6,2</td></tr> <tr><td> 19</td><td> 55,9</td><td> 12,7</td><td> -14,5</td></tr> <tr><td> 20</td><td> 39,3</td><td> 16,4</td><td> 12,7</td></tr> <tr><td> 21</td><td> 57,5</td><td> 12,0 .</td><td> -13,2</td></tr> <tr><td> 22</td><td> 30,1</td><td> 13,5</td><td> 12,8</td></tr> <tr><td> 23</td><td> 89,7</td><td> 51,1</td><td> 23,2</td></tr> <tr><td> 24</td><td> 83,9</td><td> 52,5</td><td> 25,6</td></tr> <tr><td> 25</td><td> 56,7</td><td> 17,0</td><td> 17,7</td></tr> <tr><td> 26</td><td> 53,7</td><td> 14,1</td><td> 14,2</td></tr> <tr><td> 27</td><td> 41,1</td><td> 23,4</td><td> 21,8</td></tr> <tr><td> 28</td><td> 11,6</td><td> 19,1</td><td> 19,0</td></tr> <tr><td> 29</td><td> 60,7</td><td> 8,4</td><td> -0,8</td></tr> </table> 35 1366057 36 Продолжение табл. 1 Ингибиторное отношение Активность Опытное соединение Объем желудочСуммарная кис- <table border="1"> <tr><td> </td><td> ного сока</td><td> лотность</td><td> пепсина</td></tr> <tr><td> 30</td><td> 48,7</td><td> 15,2</td><td> 18, 1</td></tr> <tr><td> 31</td><td> 65,1</td><td> 23,2</td><td> -13,3</td></tr> <tr><td> 32</td><td> 48,0</td><td> 16,2</td><td> -0,7</td></tr> <tr><td> 33</td><td> 47,8</td><td> 8,2</td><td> 23,0</td></tr> <tr><td> 34</td><td> 47,6</td><td> 19,9</td><td> -11,3</td></tr> <tr><td> 35</td><td> 47,5</td><td> 19,9</td><td> 11,5</td></tr> <tr><td> 36</td><td> . 35,14</td><td> 15,8</td><td> 18,С</td></tr> <tr><td> 37</td><td> 48,7</td><td> 4,8</td><td> -3,8</td></tr> <tr><td> А</td><td> 39,8</td><td> 29,7</td><td> -4,8</td></tr> <tr><td> В</td><td> 28,0</td><td> 30,0</td><td> 13,9</td></tr> <tr><td> С</td><td> -13,9</td><td> 9,4</td><td> -2,5</td></tr> </table> Фармакологический опыт 2 (стрессовая язва). После вьщерживания без кормления крыс Вистара весом около 170 г в течение 24 ч помещают в стрессовую клетку и погружают в водяную ванну с температурой 23°С до уровня грудной клетки животных. После этого через 7 ч крыс умерщвляют, а их желудок отделяют. В отделенный желудок вливают 10%-ный раствор формалина (3 мл) и вскрывают его большим разрезом, определяют длину каждой язвы на мембране. Сумма длин всех язв принята как язвенный индекс (ЯИ) Опытные соединения вводят крысам внутрь до их помещения в стрессовую клетку в виде 0,5%-ной суспензии кар боксиметилцеллюлозы в концентрации 35 1 х 10_3 моль. В качестве контрольного вводят растворитель (раствор карбоксиметилцеллюлозы) аналогичным образом. Ингибиторное отношение (%) стрес40 совой язвы для опытных соединений подсчитывают по следующему выражению: Ингибиторное отношение (ЯИ контрольных крыс (ЯЙ крыс, подвергнутых введению опытных Соединений) х 100. ЯИ контрольных крыс. I Результаты представлены в табл. 2. Табл'ица2 <table border="1"> <tr><td> Опытное соединение</td><td> Ингибиторное отношение</td><td> Опытное соединение</td><td> Ингибиторное отношение</td><td> Опытное соединение</td><td> Ингибиторное отношение</td><td> Опытное соединение</td><td> Ингибитора ное отношение</td></tr> <tr><td> 1</td><td> 75,2</td><td> 12</td><td> 65,3</td><td> 30</td><td> 41,3</td><td> 47</td><td> 57,8</td></tr> <tr><td> 4</td><td> 79,0</td><td> 13</td><td> 52,4</td><td> . 31</td><td> 56,6</td><td> 48</td><td> 62, 1</td></tr> </table> 37 1366057 38 Продолжение табл,2 <table border="1"> <tr><td> Опытное соединение</td><td> Ингибиторное отношение</td><td> Опытное соединение</td><td> Ингибиторное отношение</td><td> Опытное соединение</td><td> Ингибиторное отношение</td><td> Опытное соединение</td><td> Ингибиторное отношение 4</td></tr> <tr><td> 5</td><td> 61,6</td><td> 14</td><td> 55,3</td><td> 1 36</td><td> 79,9</td><td> 49</td><td> 85,2</td></tr> <tr><td> 7</td><td> 70,4</td><td> 15</td><td> 54,1</td><td> 42</td><td> 55,1</td><td> 50</td><td> 54,3</td></tr> <tr><td> 8</td><td> 26,7</td><td> 20</td><td> 46,0</td><td> 43</td><td> 55,6</td><td> А</td><td> 17,6</td></tr> <tr><td> 9</td><td> 35,3</td><td> 22</td><td> 25,5</td><td> 44</td><td> 82,7</td><td> В</td><td> -81,0</td></tr> <tr><td> 10</td><td> 46,8</td><td> 27</td><td> 26,2</td><td> 45</td><td> 58, 1</td><td> С</td><td> 18,2</td></tr> <tr><td> 11</td><td> 79,9</td><td> 28</td><td> 64,5</td><td> 46</td><td> 59,0</td><td> </td><td> </td></tr> </table> Фармакологический опыт 3 (язва, вызванная уксусной кислотой). Используют мужские особи крысы Вистара. Под анестезией вскрывают брюшную полость 25 крысы и обнажают желудок, затем 30%ный водный раствор уксусной кислоты (0,015 мл) вводят под серозную мембрану, которая располагается на границе желудочной железы и желез привратника желудка, после этого брюшную полость закрывают, таким образом инициируют экспериментальную язву. Опытные соединения вводят внутрь в дозах, представленных в табл. 3, в виде 0,5%-ной суспензии карбокси- 35 метилцеллюлозы или раствора дважды в день в течение 12 дней после инициирования язвы уксусной кислотой. В качестве контрольного аналогично вводят только растворитель (раствор карбоксиметилцеллюпозы). После того, как восстановленная слизистая оболочка удалена вокруг язв, открытая поверхность язв измеря ется микрометром, сумма пЛощади язв принята за язвенный индекс (ЯИ). Ингибиторное отношение инициированной уксусной кислотой язвы для опытных соединений подсчитано так же, как в фармакологическом опыте 2. Результаты представлены в табл. 3 ТаблицаЗ <table border="1"> <tr><td> Опыт-</td><td> Доза, мг/кг х</td><td> Ингибиторное от-</td></tr> <tr><td> ное соединение</td><td> х день</td><td> ношение, %</td></tr> </table> <table border="1"> <tr><td> 19</td><td> 3 х 10“? (моль/кг день)</td><td> 30,1</td></tr> <tr><td> 2</td><td> 20</td><td> 30,6</td></tr> <tr><td> 6</td><td> 20</td><td> 33,3</td></tr> <tr><td> 21</td><td> 20</td><td> 32,3</td></tr> <tr><td> 23</td><td> 20</td><td> 35,6</td></tr> <tr><td> 38</td><td> 20</td><td> 37,8</td></tr> <tr><td> 39</td><td> 20</td><td> 36,1</td></tr> </table> 39 1366057 40 Продолжение табл.3 <table border="1"> <tr><td rowspan="2"> Опытное соединение</td><td colspan="2"> —————————————————— —</td></tr> <tr><td> Доза, мг/кг х х день</td><td> Ингибиторное ношение, %</td></tr> <tr><td> 40</td><td> 20</td><td> 32,4</td></tr> <tr><td> 41</td><td> 20</td><td> 31,9</td></tr> <tr><td> А</td><td> 20</td><td> -9,9</td></tr> <tr><td> В</td><td> 20</td><td> 9,2</td></tr> <tr><td> С</td><td> 20</td><td> 7,0</td></tr> </table> Фармакологический опыт 4 (индометахинная язва). После выдерживания голодом в течение 24 ч мужским особям крысы Вистера подкожно вводят индометахин в дозе 20 мг/кг в виде суспензии в смеси с 0,5%-ным раствором кар- 25 боксиметилцеллюлозы, а также с небольшим количеством Тыееп 80 (полиоксиэтилен сорбитан моноолеат), причем вес крыс около 160 г. Через 5 ч крысы умерщвлены и желудки отделены, В отделенные желудки вливают по 8 мл 10%-ного раствора формалина. Желудки разрезают широким разрезом, подсчи,тывают длину каждой язвы на оболочке, на основе этих данных подсчитывают ингибиторное отношение для индомета- 35 хинной язвы для опытных соединений так же, как в фармакологическом опыте 2. Опытное соединение вводят внутрь крысы в концентрации 3 х х 10“4 моль в виде 0,5%-ной суспензии 40 карбоксиметилцеллюлозы за 30 мин до введения индометахина. Результаты представлены в табл. 4? <table border="1"> <tr><td> </td><td> Таблиц</td><td> а 4</td></tr> <tr><td> Опытное соединение</td><td> Ингибиторное шение, %</td><td> от но-</td></tr> <tr><td> 31</td><td> 47,1</td><td> </td></tr> <tr><td> 37</td><td> 97,0</td><td> </td></tr> </table> Острое отравление. Опытные соединения вводят внутрь мужских особей крыс Вистара и измеряют половину летальной дозы (ЛД50), которая для испытуемых соединений 1-50 > 500 мг/кг (перорально).

Claims

Формула изобретения

Способ получения производных тетразола общей формулы

Ν-Ν

и н _

_ч К 2

СА\-В-СОХ ,

где К, - С,-С4~алкил, циклогексил, незамещенный или замещенный метоксильной группой, фенил, незамещенный или замещенный С,-С_г-алкилом;

А - сера или С,-С₃-алкилентио;' 1=0 или 1 В - С,-С₄-алкилен;

К ₂ и К_э - одинаковые или разные

и означают водород, С<-С₆-алкил,

С_?-С,₄ -циклоалкил, незамещенный или замещенный оксигруппой, ацетилокси-, метокси-, метил- или Ν,Ν-диметиламиногруппой, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из аминосульфонил-, Ν,Ν-диметиламино-, метил-, галоген-, метокси- или нитрогруппы, циклогексилметйл, фенил- С₍-С^-алкил, в котором фенил - незамещенный или замещенный С,-С₄-алкоксидной группой, гидроксиэтил, гетероциклическая группа, выбранная из пиридила, 2-фурилметила, 2-тиенилметила, при и вместе с атомом азота образуют гетероциклическую группу, выбранную из морфолино, пиперидино и пиперазино, которые, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными метилом или ацетилом,’ причем если 1 =0, К, - С,-С₄1366057

-алкил, незамещенный циклогексил или незамещенный фенил; группа не

является группой, в которой один из К_α и - водород, метил, этил или бензил, а другой - водород или этил, а и К₅·образуют морфолиногруппу, отличающийся тем, что карбоновую кислоту общей формулы

10

Б-Н

1^(А)гВ-С00Н

I

где К,, А, I, В - указаны,

15

42

или ее реакционно-способную производную, выбранную из группы, состоящей из смешанного кислого ангидрида с алкилгалоидкарбоксилатом, или активного сложного эфира, выбранного из р-нитрофенилового эфира, Ν-гидроксисукциминидового эфира и Ν-гидроксибензотриазольного эфира; или карбоксильного галоидангидрида или сложного эфира с низшим спиртом, подвергают взаимодействию от эквимолярного количества до 2,5 моль амина формулы

где и - указаны,

при температуре от -30 до 100 С в течение от 5 мин до 12 ч.

Р е дак т ор И.Ник олайчук