SU1078847A1

SU1078847A1 - 4-(3,3-Диметилтриазено)-N-октаноилбензолсульфамид, про вл ющий противовоспалительную активность

Info

Publication number: SU1078847A1
Application number: SU823440626A
Authority: SU
Inventors: Д.А. Казлаускас; М.А. Кажемекайте; В.И. Астраускас; Ю.Ю. Страукас
Original assignee: Институт биохимии АН ЛитССР; Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины
Priority date: 1982-05-19
Filing date: 1982-05-19
Publication date: 1990-11-07

Abstract

4-

Description

который вл етс структурным аналогом предложенного соединени и про вл ет противовоспалительную активность , Однако противовоспалительна активность вышеуказанных структурных аналогов невысока (см.таблицу), Целью изобретени вл етс расшир ние ассортимента 4-(3,3-диметилтриаэено )-производных бензолсульфамида, про вл ющих высокую противовоспалительную активность и обладающих низкой токсичностью. Поставленна цель достигаетс предложенным соединением формулы III ( CH3)2N-N NH@-S02NHCO(CH2)6CH Способ получени соединени формулы III, основанный на известных ре акци х диазотировани ароматических аминов с последующим воздействием полз ченного продукта диметиламином в щелочной среде З и ацилировани сульфамидной группы хлорангидридом карбоновой кислоты 4, заключаетс в том, что 4-(3,3-диметилтриазено)бензолсульфамид раствор ют в ацетоне , добавл ют безводный и полу чают (;успензию, к которой при переме шивании при комнатной температуре до бавл ют хлорангидрид каприловой кислоты в среде абсолютного ацетона и вьщел ют целевой продукт. Предложенное соединение получают с выходом 79%, Данные элементного анализа, ПМРспектра и температуры плавлени пред ставлены в примере, Пример 4,56 г (0,02 моль) 4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфамида раствор ют в 100 мл ацетона, добавл ют 13,8 г (0,1 моль) безводного . В полученную суспензию при перемешивании и комнатной температуре по капл м добавл ют 4,2 мл (0,025 моль) хлорангидрида каприлов кислоты в 20 мл абсолютного ацетона Реакционную смесь кип т т 3 ч при по сто нном перемешивании. Продукт и избыток поташа фильтруют, промьюают ацетоном, помещают в 300 мл воды с 0,5 мл льда, суспензию нейтрализуют концентрированной НС до рН 7, Продукт фильтруют, промывают гор чей водой, сушат и кристаллизуют из сме си спирт-вода (5:1), Получают 5,6 г (79%) 4-(3,3-диметилтриазено)-N-OKтаноилбензолсульфамида с температурой плавлени 99-101 С, молекул рньй вес 354,474, Спектр ПНР (м,д.б): СК,С 0,80; СК 1,11; 2,16; СК), 3,32; СбН. 7,43 и 7,94, Найдено, Z, С 54,18; И 7,36; S 9,00; N 15,78, С1бК2бМ 80з. Вычислено, %: С 54,21; Н 7,39; S 9,05; N 15,81, Противовоспалительную активность изучают на крысах-самцах массой 150170 г, у которых воспроизвод т адъювантный артрит путем введени в подошву левой задней лапы О,1 мл адъюван та Фройнда, В день воспроизведени процесса начинают лечение. Подопытной группе внутркжелудочно ввод т соединение формулы III. в объеме 0,5 мл крахмального клейстера, а контрольным животным внутрижелудочно ввод т 1 % крахмальный клейстер. Лечение провод т ежедневно, кроме выходных, в течение 16 дней всего 12 введений. Суточна доза препарата 150 мг/кг тела, Дл сравнени провод т лечение крыс с адъювантным артритом известными соединени ми формулы I и II, В течение опыта след т за динамикой массы тела и опуханием конечностей животных. Объем конечности определ ют по количеству вытесненной воды при погружении ее в градуированную пробирку, Дп определени опухани суставов из объема пораженной конечности вычисл ют объем нормальной лапки крыс, В конце опыта после обескровливани определ ют показатели активности процесса, взвешивают внутренние органы. Процент отклонени опухани от контрол вычисл ют по формуле : % отклонени х 100, п где О . - среднее опухание конечностей в контрольной группе; 0„ - среднее опухание конечностей у подопытных крыс. Аналогично вычисл ют процент отклонени от контрол других показателей , Данные по активности и токсичности представлены в таблипе. i Из приведенных в таблице (графа 2) данных видно, что предложенное соединение 4- (3,3-диметилтриазено) -N-ок,таноилбенэолсульфамид в течение всего опыта (исследование 3-16-й дни) про вл ет противовоспалительное действие . Уменьшение опухани суставов с 3-го по 8-й день достигало от 16,6 до 34,54%, В последующие дни экспери мента, когда воспалительный процесс становитс неконтролированным за сче иммунных сип организма, а про вл ет действие сам препарат, уменьшение опухани суставов достигает от 55,61 до 70,59% при большой достоверности р СО,001 Гэто общий процент з еньшени опухани суставов большой группы исследуемых животных (у отдельных животных процент угнетени опухани суставов достигает даже 100%)/. Ближайший структурный аналог соединение II - 4-(3,3-диметилтриазе;Но )-М-капринош1бензолсульфамид в кон це опыта i( 12-17-й день) тормозит опу хание суставов лишь на 32, 48,17 и 31,31% /см, таблицу, графа з). Другой близкий структурный аналог соединение I - (3,3-диметилтриазено )-фенш1сульфонил -изовалерило амид при терапевтической дозе 200 мг/ ( доза больше, чем терапевтическа до за предложенного соединени ) в конце опыта (10-17-й день) уменьшает опухание суставов на 37,2-47% (см, таблицу, графа 4), Следует отметить, что предложенно соединение практически не вли ет на вес тела (изменение веса на -1,62%) в то врем как оба структурных ана ,лога про вл ют некоторое вли ние (уменьшение в весе на 12,36 и 8,38%), Предложенное соединение по сравнению со структурным аналогом 4-(3,3диметилтриазено )-К-капринош1бензолсульфамидом меньше вли ет к на печень . Уменьшает вес печени на 11,13% по сравнению 27,25%, Предлагаемое соединение про вл ет и иммуносупрессивное действие, на что указывает снижение веса люфойдных органов (селезенки, тимуса). При этом вес селезенки уменьшаетс на 56,16%, а тимуса - на 47,12% при достоверности ,001, ИммуносупрессиБна активность структурных аналогов, характеризуема уменьшением веса селезенки, находитс на одном (дл структурного аналога 4-(3,3-диметилтриазено)-Н-каприноилбенголсульфамида ) или наболев низком уровне (дл (3,3- диметилтриазенo )-фeншIcyльфoнилJ-изoвaлepШlaмида ), Предложенное соединение менее токсично , чем аналоги по структуре. Таким образом, предложенное соединение благодар высокой противовоспалительной активности и низкой токсичности может представить интерес дл медицины в качестве антивоспалительного средства.

ЛД 50 дл мьш1ей, мг/кг

Терапевтическа доза, мг/кг Опухание суставов , % отклонени от контрол , в день опыта:

3-й

5-й

8-й 10-й

12-й

1000

1400 60 200

10,16

8,29

7,67

23,1 37,2 ,05

32,00

10788478

Продолжение таблицы

Claims

4-(3,3—ДИМЕТИЛТРИАЗЕНО)-Ν' -ОКТАНОИЛБЕНЗОЛСУЛЬФАМИД, формулы

' (0Η₃)₂Ν-Ν=Ν-(θ}-80₇ΝΗ€Ο(0Η₂)₆0Η3

проявляющий противовоспалительную активность. _;

. . хСНз ^НСОСНз-СН ^СНз

(0Η^Ν-Ν»Ν-@-8<)

который является структурным анало

гом предложенного соединения и проявляет противовоспалительную актив

ность.