SK9252002A3 - Novel esters derived from (RR,SS)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl - Google Patents

Novel esters derived from (RR,SS)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl Download PDF

Info

Publication number
SK9252002A3
SK9252002A3 SK925-2002A SK9252002A SK9252002A3 SK 9252002 A3 SK9252002 A3 SK 9252002A3 SK 9252002 A SK9252002 A SK 9252002A SK 9252002 A3 SK9252002 A3 SK 9252002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
dimethylaminomethyl
cyclohexyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
SK925-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Clotet Joan Huguet
Mancini Marisabel Mourelle
Ramon Amat Elisabet De
Original Assignee
Vita Invest Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vita Invest Sa filed Critical Vita Invest Sa
Publication of SK9252002A3 publication Critical patent/SK9252002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblasť vynálezu
Tento vynález sa týka nových esterov odvodených od (RR, SS)-3~(2-dimetylaminometyl-l-hydroxycyklohexyl)fenyl-2hydroxybenzoátu, analógov Tramadolu. Získané zlúčeniny vykazujú vyššiu analgetickú účinnosť ako Tramadol.
Doterajší stav techniky
Jednou z najdôležitejších oblastí medicíny je liečba bolesti. Farmakologické činidlá používané v súčasnosti na k liečenie bolesti sa môžu rozdeliť do dvoch veľkých skupín: opiáty a nesteroidné tíšiace lieky (NSAID). NSAID sa používajú na utíšenie miernejších bolestí; na liečbu krutých bolestí sa tradične používajú opiáty. Avšak opiáty majú rad nežiadúcich vedľajších účinkov, ako sú zápcha, dýchacie ťažkosti a návykovosť.
US patent 3 652 589 opisuje druh analgetických zlúčenín so štruktúrou substituovaných éterov cykloalkanolu a fenolu, ktoré obsahujú alkalickú aminoskupinu v cykloalkylovom cykle. V tomto patente je predovšetkým nárokovaná zlúčenina (ÍR, 2R alebo lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol všeobecne známa ako Tramadol.
Tramadol
Rad produktov odvodených od predchádzajúcich, v ktorých sa uskutoční dehydratácia cykloalkanolového kruhu spolu s demetyláciou 3-metoxylu vo fenolovom kruhu má nasledujúcu štruktúru:
a sú nárokované v patentovom dokumente NL 6 610 022.
Tento patent tiež opisuje produkty odvodené od produktov uvedených v predchádzajúcom US patente, v ktorých je demetylovaná pozícia 3 vo fenolovom .kruhu. Osobitne ide o produkty so štruktúrou:
Medzi produktmi opisovanými týmto patentom je i O-demetyltramadol, ktorý je opisovaný ako jeden z produktov metabolizmu Tramadolu (Von W. Lintz a kol. Arzneim-Forsch (Drug Res) 31 (II); 1932-43 (1981). Jeho ( + ) izoméru je pripisovaná analgetická účinnosť Tramadolu (Lars Poulsen a kol. Clin. Pharmacol. Ther (St. Louis) 1996, 60 (6), 636644). Neexistujú údaje o klinickom využití metabolitov O-demetyltramadolu.
V poslednom čase v patentovom dokumente EP 0 753 506 sú opísané nové O-demetylsubstituované, 1-halogénované a/alebo 3-cyklohexyl substituované deriváty Tramadolu.
Tramadol vykazuje agonistické účinky opiátov. Ale klinická prax s Tramadolom ukazuje, že Tramadol nemá niektoré typické vedlajšie účinky opiátov, ako sú dýchacie ťažkosti (W. Vogel a kol. Arzneim. Forsh (Drug Res) 28 (I), 183 (1978), zápcha (I. Arend a kol., Arzneim. Forsh (Drug
Res) 28 (I), 213 (1978)), návykovosť (L. Flohe a kol.,
Arzneim. Forsh (Drug Res) 28 (I), 213 (1978) a možnosť zneužitia (T. Yenagita a kol., Arzneim. Forsh (Drug Res) 28 (i), 158 (1978)). Boli zistené i niektoré špecifické vedlajšie účinky Tramadolu, prejavujúce sa pokial je aplikovaný rýchlo injekciou intravenózne (i.v.), ako je sufokácia a potenie.
Ďalšou nevýhodou Tramadolu jé jeho krátkodobá účinnosť (T. Mathiesen, T. Wohrman, T. P. Coogan, H. Urrag. „The experimental toxicology of Tramadol: an overview, Toxicology Letters, 95, 63-71, (1998)).
Patentový dokument (JS patent 5 733 936 zverejňuje niektoré estery 6-dimetylaminometyl-l-fenylcyklohexánu s všeobecným vzorcom uvedenom v opisnej sekcii s analgetickými účinkami a s nízkou toxicitou.
Cieľom US patentu 5 733 936 je získať estery, fosforečnany, étery, fenoly, karbonáty, karbamáty, apod. derivátov, substituovaných v pozícii 5 cyklohexylu a tiež ich dehydroxylované, chlórované a fluórované deriváty.
I keď US patent 5 733 936 predkladá niektoré estery
6-dimetylaminometyl-l-fenylcyklohexánu, žiadny z príkladov v tomto patente sa netýka esteru O-demetyltramadolu.
Preto teda nemohli byť údaje o stabilite, aktivite a vedľajších účinkoch ani predpovedané ani navrhnuté. Podľa aplikácie prezentovanej so zlúčeninami podľa vzorca I tohto vynálezu sa dosiahli prekvapujúce účinky.
S ohľadom na doterajší stav techniky sú nové zlúčeniny so zlepšenými analgetickými účinkami stále v popredí záujmu.
Tento vynález sa týka nových derivátov (RR,SS)-3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxycyklohexyl)fenyl 2-hydroxybenzoátu, analógov Tramadolu.
Analgetické účinky týchto zlúčenín sa ukázali ako vyššie ako účinky Tramadolu.
Podstata vynálezu
Tento vynález opisuje predovšetkým produkty s všeobecným vzorcom I, ich soli a optické izoméry rovnako ako postup na ich prípravu. Tento vynález sa tiež týka použitia týchto zlúčenín na výrobu liekov určených na liečbu bolesti.
Produkty podľa tohto vynálezu sú reprezentované nasledujúcim všeobecným vzorcom I:
O
OR'
N--CH3 ch3 (I) * Indikuje možnosť asymetrických uhlíkov kde:
R1 je halogén, alkyl C1-C6 nesubstituovaný, čiastočne substituovaný alebo úplne substituovaný halogénom, OR3, NO2 alebo aryl nesubstituovaný, čiastočne substituovaný alebo úplne substituovaný halogénom, kde R3 je alkyl Ci-C6.
R2 je H alebo CH3CO-.
Výhodnejšie je R1 halogén, ako F, Cl, Br, fenyl substituovaný halogénom alebo hydrogen(Οχ-Οβ fluóralkyl) .
Osobitne výhodné zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú:
3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-acetoxy-4-trifluórmetylbenzoovej
3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-hydroxy-4-trifluórmetylbenzoovej
3- (2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-4-chloro-2-hydroxy-benzoovej
3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-hydroxy-4-metyl-benzoovej
3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-hydroxy-4-metoxy-benzoovej
3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-hydroxy-5-nitro-benzoovej
3- (2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2',4'-difluór-hydroxy-bifenyl-
4- karboxylovej
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť získané nasledujúcimi procedúrami, ktoré sú takisto súčasťou tohto vynálezu.
Opis spôsobov
Spôsob A
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu môžu byť získané pomocou všeobecnej procedúry charakterizovanej reakciou zlúčeniny vzorca II so zodpovedajúcou kyselinou alebo derivátom kyseliny všeobecného vzorca III:
kde R1 a R2 majú hore uvedený význam a
L = OH, halogén, 0-R4 alebo -CO-R5,
(II) (III) (I) kde
R1 a R2 majú hore definovaný význam a L = OH, halogén, 0-R4 alebo -CO-R5
kde
R4 = alkyl Ci-Cé, fenyl, ľubovoľne substituovaný fenyl a R5 = alkyl, fenylový cyklus voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi alebo heterocyklus ľubovoľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi.
L je výhodne OH alebo halogén.
Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrogenfurán, acetonitril, 1,2-dichlórmetán, etylacetát, dimetoxyetán alebo dioxán, výhodne dichlórmetán alebo tetrahydrogenfurán pri teplotách od -20°C do 120°C, výhodnejšie od 0°C do 35°C za vzniku zlúčenín s vysokou čistotou a výhodne v prítomnosti činidiel podporujúcich kondenzáciu na urýchlenie reakcie, ako je karbonyldiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid, trietylamín etylchlórformát, trietylamín benzotriazoletozylát alebo dietylchlórfosfát, výhodne karbonyldiimidazol alebo dicyklohexylkarbodiimid.
Zlúčeniny vzorca II sa získajú postupmi opísanými v literatúre (NL 6 610 022 alebo Flick a kol., Arzneim. Forsh/Drug Res. (1978), 28 (I), 107-113).
Spôsob B
Tento spôsob spočíva v hydrolýze zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde R2 = CH3CO, v kyslom prostredí za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca lb, v ktorom R2 = H:
(la) (R2 = CH3CO) (lb) t
(R2 = H) kde R1 má hore uvedený význam.
Ďalej sú opísané spôsoby použité na zisťovanie farmakologickej aktivity zlúčenín.
Analýzy analgetickej účinnosti
Spôsob horúcej platne
Tento spôsob je opísaný Eddym N.B. a Leimbachom D. (J.
Pharm. Exp. Ther. 107: 385-393, 1953). Analgetické účinky produktov sa skúmali analýzou správania zvierat na horúcom povrchu udržovanom pri 55°C ± 1°C.
Použili sa samčeky švajčiarskych, myší s hmotnosťou 20-25 g. Testované zlúčeniny sa podávali orálne 1 hodinu pred začiatkom testu.
Spôsob spočíval v umiestnení zvierat na horúcej platni, pričom sa udržovali v plexisklovom valci s priemerom 25 cm a výške 21 cm a určoval sa čas, ktorý vydržali medzi výskokmi z horúceho povrchu. Pred začiatkom pokusu sa uskutočnila selekcia tak, aby zvieratá, ktoré vydržali viac ako 10 sekúnd bez výskoku neboli zahrnuté do skupiny, ktorej sa aplikovali zlúčeniny.
Po aplikácii produktu sa test opakoval, maximálny čas zdržania na horúcej platni sa meral ešte raz. Zvieratá, ktoré nevyskočili počas 60 sekúnd boli z pokusu vylúčené, aby sa zabránilo ich zraneniu a ich účasť v pokuse sa ohodnotila ako 100% účinnosť produktu.
Výsledky boli vyjadrené ako percentuálny prírastok času (t) medzi skokmi, ktorý bol rátaný takto:
(t skoku aplikácie - t skoku základný) % prír. t skoku -------------------------------------x 100 t skoku základný
Predmetom tohto vynálezu je využitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na výrobu liekov na liečenie bolesti. Okrem toho je tiež predmetom tohto vynálezu farmaceutická zmes, ktorá obsahuje uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s farmaceutický prijateľným základom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce experimenty sú ilustrujúce, ale nie sú limitujúce pre rozsah vynálezu.
PRÍKLADY SYNTÉZY
Príklad 1
3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-acetoxy-4-trifluórmetyl-benzoovej
K roztoku 15,0 g (60,5 mmol) kyseliny 4-trifluóracetylsalicylovej v 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu 9,3 g (57,4 mmol) sa pridal karbonyldiimidazol pri izbovej teplote v inertnej atmosfére. Po 30 minútach sa pridalo 13,1 g (52,6 mmol) 3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenolu. Výsledný roztok sa ponechal pri izbovej teplote tri dni. Zmes sa pridala do vodného roztoku NaHCCb s pH 8 a extrahovala . sa dichlórmetánom (3 x 50 ml) . Združené organické extrakty sa vysušili nad Na2SC>4, prefiltrovali sa a koncentrovali pri zníženom tlaku za vzniku zvyšku, ktorý sa čistil chromatografiou na kolóne na silikagéli (elučné činidlo: 9:1 dichlórmetán/acetón a zvyšujúce sa množstvo acetónu) za vzniku 20 g požadovanej zlúčeniny ako oleja.
1H-NMR (CdCl3) : 1, 20-2,25 (m, 16H) vrátane 2,15 (s, 6H) ;
2,30 (s, 3H), 2,45 (dd, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,15-7,50(m, 5H) ; 8,35 (m, 1H).
Príklad 2
3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny(RR-SS)-2-hydroxy-4-trifluórmetyl-benzoovej
Zlúčenina z príkladu 1 sa rozpustila v 600 ml izopropanolu a 25 ml 35% kyseliny chlorovodíkovej. Výsledný roztok sa miešal 16 hodín pri 40°C. Izopropanol sa odparil, zvyšok sa rozpustil v 100 ml dichlórmetánu a pridal sa k 100 ml vodného roztoku NaHCO3 pri pH 8. Vykonala sa extrakcia produktu a vodná fáza sa vymyla čerstvým dichlórmetánom (2 x 50 ml) . Združené organické extrakty sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali sa a koncentrovali pri zníženom tlaku za vzniku zvyšku, ktorý sa čistil chromatografiou na kolóne na silikagéli (elučné činidlo: 9:1 dichlórmetán/acetón a zvyšujúce sa množstvo acetónu) za vzniku 12,4 g (57 %) požadovanej zlúčeniny ako bielej peny.
1H-NMR (CdCl3) : 1,20-2,30 (m, 16H) vrátane 2,15 (s,
6H) ; 2,45 (dd, IH) ; 7,08 (m, IH) ; 7,15-7,35 (m, 2H) ; '7,45 (m, 3H); 8,20 (m, IH); 10,50 (br. S, IH).
Príklad 3
3-(2-dímetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-4-chlór-2-hydroxy-benzoovej
K roztoku 10,0 g (58,0 mmol) kyseliny 4-chlórsalicylovej v 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridalo
8,9 g (54,9 mmol) karbonyldiimidazolu pri izbovej teplote v inertnej atmosfére. Po 30 minútach sa pridalo 12,6 g (50,6 mmol) 3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)fenolu. Výsledný roztok sa ponechal pri izbovej teplote tri dni. Zmes sa pridala do vodného roztoku NaHCO3 s pH 8 a extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 50 ml). Združené organické extrakty sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali sa a koncentrovali pri zníženom tlaku za vzniku zvyšku, ktorý sa čistil chromatografiou na kolóne na silikagéli (elučné činidlo: 9:1 dichlórmetán/acetón a zvyšujúce sa množstvo acetónu) za vzniku 12,2 g (66 %) požadovanej zlúčeniny ako bielej peny.
^-NMR (CdCl3) : 1,20-2,20 (m, 16H) vrátane 2,12 (s, 6H); 2,45 (dd, 1H); 6,95 (dd, ,1H); 7,05 (m, 2H) ; 7,43 (m, 3H); 8,05 (d, 1H); 10,60 (br. S, 1H).
Príklad 4
3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-hydroxy-4-metyl-benzoovej
Postupuje sa podobne ako pri príprave zlúčeniny v príklade 3. Vychádza sa z 10,0 g (65,7 mmol) kyseliny 4metylsalicylovej, 10,0 g (61,7 mmol) karbonyldiimidazolu, 14,3 g (57,4 mmol) 3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxycyklohexyl)-fenolu a 165 ml bezvodého tetrahydrofuránu a po chromatografii na kolóne silikagélu (elučné činidlo: 9:1 dichlórmetán/acetón a zvyšujúce sa množstvo acetónu) vznikne 14,6 g (66 %) požadovanej zlúčeniny ako bielej peny.
1H-NMR (CdCl3) : 1,20-2, 60 (m, 20H) vrátane 2,15 (s,
6H) a 2,20 (s, 3H) ; 6,80 (m, 2H) ; 7,05 (m, 1H) ; 7,45 (m,
3H); 7,95 (d, 1H); 10,55 (s, 1H).
Príklad 5
3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-hydroxy-4-metoxy-benzoovej
Postupuje sa podobne ako pri príprave zlúčeniny v príklade 3. Vychádza sa z 10,0 g (59,5 mmol) kyseliny 4metoxysalicylovej, 9,1 g (56,2 mmol) karbonyldiimidazolu,
12,9 g (51,9 mmol) 3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)fenolu a 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu a po chromatografii na kolóne silikágélu (elučné činidlo: 9:1 dichlórmetán/acetón a zvyšujúce sa množstvo acetónu) vznikne
13,7 g (66 %) požadovanej zlúčeniny ako bielej peny.
1H-NMR (CdC13) : 1,20-2,30 (m, 16H) vrátane 2,15 (s,
6H); 2,45 (dd, 1H) 3,85 (s, 3H) ; 6,55 (m, 2H) ; 7,07 (m,
1H); 7,40 (m, 3H); 7,95 (d, 1H); 10,75 (s, 1H).
Príklad 6
3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-hydroxy-5-nitro-benzoovej
Postupuje sa podobne ako pri príprave zlúčeniny v príklade 3. Vychádza sa z 10,0 g (54,6 mmol) kyseliny 5nitrosalicylovej, 8,3 g (51,2 mmol) karbonyldiimidazolu,
11,9 g (47,8 mmol) 3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)fenolu a 135 ml bezvodého tetrahydrofuránu a po chromatografii na kolóne silikagélu (elučné činidlo: 1:1 dichlórmetán/acetón a zvyšujúce sa množstvo acetónu) vznikne 326 mg (2 %) požadovanej zlúčeniny ako žltej pevnej látky.
1H-NMR (CdC13) : 1,20-2,30 (m, 16H) vrátane 2,15 (s,
6H); 2,45 (dd, 1H); 7,00-7,25 (m, 2H); 7,45 (m, 3H); 8,40 (dd, 1H; 9,05 (d, 1H).
Príklad 7
3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2',4'-difluór-3-hydroxy-bifenyl4-karboxylovej
OH
Postupuje sa podobne ako pri príprave zlúčeniny v príklade 3. Vychádza sa z 5,0 g kyseliny 2',4'-difluór3-hydroxy-bifenyl-4-karboxylovej, 3,5 g karbonyldiimidazolu, 5,0 g 3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)fenolu a 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu a po chromatografii na kolóne silikagélu vznikne 4,1 g požadovanej zlúčeniny ako bielej peny.
XH-NMR (CdCl3) : 1,20-2,30 (m, 16H) vrátane 2,15 (s,
6H); 2,45 (dd, 1H); 6,85-7,55 (m, 9H); 7,70 (m, 1H); 8,22 (d, 1H); 10,60 (br. s, 1H) .
Farmakologické výsledky
V nasledujúcej tabuľke 1 sú uvedené výsledky farmakologickej účinnosti niektorých príkladov produktov podľa tohto vynálezu spolu s výsledkami Tramadolu. Výsledky sú vyjadrené v percentuálnom prírastku času reakcie pri teste na horúcej platne.
Ako je vidieť, zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú až trikrát vyššiu účinnosť ako Tramadol.
Analgetická účinnosť produktov pri teste myší na horúcej platne
Tabuľka 1
Produkt Percentuálny
80 pmol/kg prírastok času reakcie
Tramadol 218
Príklad 1 710
Príklad 2 724
Príklad 3 400
Príklad 4 525
Príklad 5 688
Príklad 6 661
Príklad 7 686

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
    (I) vyznačuj úca s a R1 je halogén, alkyl t ým, ž e
    C1-C6 nesubstituovaný, čiastočne substituovaný alebo úplne substituovaný halogénom, OR3, N02 alebo aryl nesubstituovaný, čiastočne substituovaný alebo úplne substituovaný kde R3 je alkyl Οχ-Οε.
    halogénom,
    R2 je H alebo CH3CO-;
    a jej soli a optické izoméry.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že
    R1 je halogén, ako F, Cl, Br, fenyl substituovaný halogénom alebo hydrogen (Οχ-Οβ fluóralkyl).
  3. 3. Zlúčenina podía nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je volená z nasledujúcich zlúčenín:
    3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-acetoxy-4-trifluórmetylbenzoovej
    3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-hydroxy-4-trifluórmetylbenzoovej
    3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-4-chlór-2-hydroxy-benzoovej
    3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-hydroxy-4-metyl-benzoovej
    3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-hydroxy-4-metoxy-benzoovej
    3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2-hydroxy-5-nitro-benzoovej
    3- (2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenyl ester kyseliny (RR-SS)-2',4'-difluór-hydroxy-bifenyl-
  4. 4- karboxylovej.
    4. Spôsob získania zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podlá vzorca II reaguje so zlúčeninou podía vzorca III:
    II
    III kde:
    R1 a R2 majú rovnaký význam ako je uvedený hore a L = OH, halogén, 0-R4 alebo -CO-R5 kde
    R4 = alkyl Ci-Cô, fenyl, ľubovoľne substituovaný fenyl a R5 = alkyl, fenylový cyklus voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi alebo heterocyklus ľubovoľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi v inertnom rozpúšťadle pri teplotách v rozsahu od -20°C do 120°C.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa pridá činidlo podporujúce kondenzáciu.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedené inertné rozpúšťadlo je volené z dichlórmetánu, tetrahydrogenfuránu, acetonitrilu, 1,2-dichlóretánu, etylacetátu, dimetoxyetánu alebo dioxánu, výhodne dichlórmetánu alebo tetrahydrogenfuránu.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že uvedené činidlo podporujúce kondenzáciu je volené z karbonyldiimidazolu, dicyklohexylkarbodiimidu, trietylaminetylchlórformátu, trietylaminbenzotriazoletozylátu alebo dietylchlórfosfátu, výhodne karbonyldiimidazolu alebo dicyklohexylkarbodiimidu.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedené teplotné rozmedzie je od 0°C do 35°C.
  9. 9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na výrobu liekov na liečenie bolesti.
  10. 10. Farmaceutická zmes, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 a farmaceutický prijateľný základ na liečbu bolesti.
SK925-2002A 1999-12-30 2000-12-26 Novel esters derived from (RR,SS)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl SK9252002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200000060A ES2160534B1 (es) 1999-12-30 1999-12-30 Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
PCT/ES2000/000486 WO2001049650A1 (es) 1999-12-30 2000-12-26 Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9252002A3 true SK9252002A3 (en) 2003-04-01

Family

ID=8491916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK925-2002A SK9252002A3 (en) 1999-12-30 2000-12-26 Novel esters derived from (RR,SS)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6894076B2 (sk)
EP (1) EP1251120B1 (sk)
JP (1) JP2003519208A (sk)
KR (1) KR20020063281A (sk)
CN (1) CN1414946A (sk)
AP (1) AP1234A (sk)
AT (1) ATE284380T1 (sk)
AU (1) AU775918B2 (sk)
BG (1) BG106883A (sk)
BR (1) BR0016882A (sk)
CA (1) CA2395976A1 (sk)
CZ (1) CZ20022189A3 (sk)
DE (1) DE60016631D1 (sk)
EA (1) EA004770B1 (sk)
EE (1) EE200200365A (sk)
ES (1) ES2160534B1 (sk)
HR (1) HRP20020559A2 (sk)
HU (1) HUP0204147A3 (sk)
IL (1) IL150392A0 (sk)
IS (1) IS6440A (sk)
MA (1) MA26862A1 (sk)
MX (1) MXPA02006514A (sk)
NO (1) NO20023098L (sk)
NZ (1) NZ520263A (sk)
OA (1) OA12132A (sk)
PL (1) PL356056A1 (sk)
SK (1) SK9252002A3 (sk)
WO (1) WO2001049650A1 (sk)
YU (1) YU50902A (sk)
ZA (1) ZA200205193B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
KR101690094B1 (ko) 2008-05-09 2016-12-27 그뤼넨탈 게엠베하 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
US8058469B2 (en) * 2008-11-03 2011-11-15 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Method for making carbamates, ureas and isocyanates
PE20121067A1 (es) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
KR20140053158A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
JP6824502B2 (ja) 2015-10-15 2021-02-03 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． オキサスピロ誘導体、その製造方法、及び医薬におけるその適用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1199764B (de) * 1963-04-02 1965-09-02 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern
DE1518663A1 (de) 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3562589A (en) * 1968-09-09 1971-02-09 Ite Imperial Corp Electrically resetting undervoltage trip for circuit breakers
US5470885A (en) * 1993-09-29 1995-11-28 The Research Foundation Of The State University Of New York Fluorocarbons as anti-inflammatory agents
DE19525137C2 (de) 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
ES2141688B1 (es) * 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
GB9924604D0 (en) * 1999-10-18 1999-12-22 European Molecular Biology Lab Embl Genetic switch

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02006514A (es) 2004-07-30
ES2160534B1 (es) 2002-04-16
EE200200365A (et) 2003-10-15
NO20023098D0 (no) 2002-06-26
ZA200205193B (en) 2003-06-27
US6894076B2 (en) 2005-05-17
NO20023098L (no) 2002-06-26
CN1414946A (zh) 2003-04-30
OA12132A (en) 2006-05-05
EA200200614A1 (ru) 2002-12-26
AU2012601A (en) 2001-07-16
NZ520263A (en) 2004-07-30
HUP0204147A3 (en) 2003-10-28
EP1251120B1 (en) 2004-12-08
CZ20022189A3 (cs) 2003-03-12
BG106883A (en) 2003-05-30
EP1251120A1 (en) 2002-10-23
ES2160534A1 (es) 2001-11-01
AP2002002571A0 (en) 2002-09-30
ATE284380T1 (de) 2004-12-15
DE60016631D1 (de) 2005-01-13
WO2001049650A1 (es) 2001-07-12
HUP0204147A2 (hu) 2003-04-28
HRP20020559A2 (en) 2004-02-29
EA004770B1 (ru) 2004-08-26
IS6440A (is) 2002-06-25
AU775918B2 (en) 2004-08-19
YU50902A (sh) 2006-01-16
JP2003519208A (ja) 2003-06-17
PL356056A1 (en) 2004-06-14
KR20020063281A (ko) 2002-08-01
IL150392A0 (en) 2002-12-01
MA26862A1 (fr) 2004-12-20
BR0016882A (pt) 2002-11-05
AP1234A (en) 2003-12-28
CA2395976A1 (en) 2001-07-12
US20030100598A1 (en) 2003-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9252002A3 (en) Novel esters derived from (RR,SS)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl
EP1127871B1 (en) New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
FR2865205A1 (fr) Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US6503942B2 (en) Ethers of O-Desmethyl venlafaxine
US7291646B2 (en) Ethers of O-desmethyl venlafaxine
EP0346419B1 (fr) Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1232141B1 (en) Ethers of o-desmethyl venlafaxine
AU2023228246A1 (en) New aminoketone compound, and preparation method therefor and use thereof
SK281352B6 (sk) Deriváty cyklohexadiénu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
FR2534255A1 (fr) Nouveaux derives de la 4-aroylamino piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure