SK9082001A3 - Method for preparing (r)-(+)-3-{1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4- difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl}- 1,1-dimethylurea, its salts solvates and/or hydrates - Google Patents

Method for preparing (r)-(+)-3-{1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4- difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl}- 1,1-dimethylurea, its salts solvates and/or hydrates Download PDF

Info

Publication number
SK9082001A3
SK9082001A3 SK908-2001A SK9082001A SK9082001A3 SK 9082001 A3 SK9082001 A3 SK 9082001A3 SK 9082001 A SK9082001 A SK 9082001A SK 9082001 A3 SK9082001 A3 SK 9082001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
difluorophenyl
ethyl
benzoyl
Prior art date
Application number
SK908-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Aulombard
Francoise Bernon
Sabrina Bonnefoy
Alain Burgos
Claude Cabos
Eric Lucas
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of SK9082001A3 publication Critical patent/SK9082001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nového spôsobu prípravy (B)-(+)-3-(1-(2-[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-y1]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)-1,1-dimetylmočoviny a jej solí, solvátov a/alebo hydrátov.
Doterajší stav techniky (R)-(+)-3-(1-(2-[4-Benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)-1,1-dimetylmočovina vzorca:
uvádzaná ďalej ako zlúčenina A, je nový silný a selektívny nepeptidový antagonista receptorov NK2 neurokinínu A v rôznych druhoch, najmä ľudských receptorov NK2 (X. Emonds-Alt a kol., Neuropeptides, 31 (5), 449-458 (1997)) a môže sa preto využiť pri liečbe ťažkostí respiračného, gastrointestinálneho, močového, imúnneho alebo kardiovaskulárneho systému a centrálneho nervového systému, ako aj bolesti a migrény.
Príprava zlúčeniny A sa opisuje v medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/23787. Podľa uvedeného dokumentu sa zlúčenina A pripraví reakciou (+)-4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl-2-[2-(metánsulfonyloxy)etyl]morfolínu (zlúčenina B) s p-toluénsulfonátom ·· ··
3-(4-fenylpiperid-4-yl)-1,1-dimetylmočoviny (zlúčenina C) v prítomnosti uhličitanu draselného a následnou konverziou na jeho hydrochlorid. Tento postup však má nevýhody, ktoré sú dostatočné na to, aby sa nepoužíval v priemyselnom meradle.
Napríklad podľa opisu patentovej prihlášky WO 96/23787 sa zlúčenina A pripravená týmto spôsobom získa v relatívne nízkom výťažku (okolo 38 %) počítané na zlúčeninu B.
Hlavný dôvod tohto nízkeho výťažku spočíva v tom, že sa v priebehu reakcie zlúčeniny C so zlúčeninou B tvorí v reakčnom prostredí rad nečistôt, ktoré vedú k nízkej konverzii na zlúčeninu A. Tieto nečistoty sa môžu izolovať a identifikovať, pričom hlavná z nich (zlúčenina D) má nasledovný vzorec:
Zistilo sa, že tvorba týchto nečistôt, najmä zlúčeniny D, je zapríčinená nestabilitou zlúčeniny C vo forme voľnej bázy v roztoku. Štúdia stability uskutočnená na zlúčenine C pri teplote 50 °C v acetonitrile ukazuje, že sa rýchlo rozkladá (okolo 5 % za hodinu) a poskytuje veľké množstvo produktov zodpovedajúcich polymerizácii (dimér, trimér, atď.), čo vylučuje použitie zlúčeniny C v priemyselnom meradle.
Ďalej prítomnosť týchto nečistôt, najmä zlúčeniny D, v reakčnom prostredí prináša ťažkosti pri separácii a čistení zlúčeniny A.
Preto je nájdenie postupu na prípravu zlúčeniny A, ktorý by • · ··
3· ·· • ·· • ·· ··· ·· nemal nevýhody uvádzané v postupoch známych v stave techniky, predmetom nesporného záujmu.
Teraz sa našiel nový spôsob prípravy zlúčeniny A, pri ktorom sa používajú stabilné východiskové materiály a medziprodukty pri pracovných podmienkach, a ktorý nevedie k tvorbe nečistôt vznikajúcich v priebehu postupu známeho v stave techniky.
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu je predmetom predkladaného vynálezu postup prípravy (R)-(+)-3-(1-{2-[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)-1,1-dimetylmočoviny a jej solí, solvátov a/alebo hydrátov vzorca:
vyznačujúci sa tým, že:
a) (+)-4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-benzénsulfonyloxyetyl)morfolín vzorca:
reaguje v prítomnosti bázy s terc-butyl (4-fenylpiperid-4-yl)-karbamátom vzorca:
• · · • · ·· ·· ·
• · · · • · • · • · v *
• · · • · • · • ·
• · · · • · ··· • · · •
• · · ··· ·· • · ·· • ·· • · • · ·· ·
za vzniku terc-butyl (+)-(1—{2—[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)-morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)karbamátu vzorca:
b) v takto získanej zlúčenine vzorca V sa potom odstráni ochranná skupina pôsobením kyseliny a získa sa (+)-{2-[2-(4-amino-4-fenylpiperid-l-yl)etyl]-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-4-yl}-fenylmetanón vzorca:
d) takto získaná zlúčenina vzorca I sa potom prevedie na svoju
c) takto získaná zlúčenina vzorca VI reaguje najskôr s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy a potom s dimetylamínom a získa sa požadovaná zlúčenina vzorca I;
·· minerálnymi alebo organickými môžu kombinovať dva alebo viasa môžu kombinovať tak, aby sa soľ s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
V postupe podľa vynálezu sa cero stupňov.
Tak napríklad stupne a) a b) získala zlúčenina vzorca VI priamo zo zlúčeniny vzorca III. Podobne sa môžu kombinovať stupne c) ad). Môžu sa kombinovať aj všetky stupne postupu podľa vynálezu, čo znamená, že sa všetky stupne uskutočnia bez izolácie medziproduktov vzorca V a VI, čím sa zjednoduší postup.
Môžu sa tvoriť soli zlúčenín vzorcov V alebo VI a aj zlúčeniny vzorca I. Tieto soli zahŕňajú nielen soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami, ktoré umožňujú vhodnú separáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín vzorcov V, VI alebo I, ale aj tie, ktoré tvoria farmaceutický prijateľné soli so zlúčeninou vzorca I, ako je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, metánsulfonát, metylsulfát, maleát, fumarát, sukcinát, 2-naftalénsulfonát, glykonát, glukonát, citrát, izetionát, benzénsulfonát alebo p-toluénsulfonát.
Takto získaná zlúčenina A sa môže následne oddeliť z reakčného prostredia pomocou známych spôsobov.
Získaná zlúčenina A sa izoluje vo forme voľnej bázy alebo jej soli, napríklad ako hydrochlorid, fumarát alebo sukcinát. Takisto sa môže zlúčenina A izolovať napríklad vo forme fumarátu a previesť ju na inú jej soľ, najskôr neutralizáciou a potom pôsobením na voľnú bázu kyselinou, napríklad kyselinou jantárovou.
Ak sa zlúčenina A získa vo forme voľnej bázy, prevedenie na soľ sa uskutoční pôsobením vybranej kyseliny v organickom rozpúšťadle. Spracovaním voľnej bázy rozpustenej napríklad v éteri, ako je dietyléter, alebo v alkohole, ako je metanol, etanol alebo 2-propanol, alebo v acetóne alebo v dichlórmetáne alebo v etylacetáte, roztokom vybranej kyseliny v jednom z uvedených roz·· púšťadiel sa získa zodpovedajúca soľ, čnými technikami.
··
ktorá sa izoluje konvenTak sa napríklad pripraví hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, metánsulfonát, metylsulfát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, 2-naftalénsulfonát, glykonát, glukonát, citrát alebo izetionát.
Výhodne sa postup podľa vynálezu použije na prípravu zlúčeniny A vo forme sukcinátu alebo fumarátu.
Tak sa na zlúčeninu A vo forme voľnej bázy rozpustenej v acetóne pôsobí pri teplote miestnosti kyselinou jantárovou rozpustenou v acetóne a získa sa zodpovedajúci sukcinát, ktorý sa izoluje konvenčnými technikami.
Podobne zlúčenina A vo forme voľnej bázy rozpustenej v acetóne sa spracuje za tepla kyselinou fumarovou v acetóne a po ochladení na teplotu miestnosti sa získa zodpovedajúci fumarát, ktorý sa izoluje konvenčnými technikami.
Sukcinát (R)-(+)-3-(1-{2—[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)-morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)-1,1-dimetylmočoviny je nový a tvorí časť vynálezu.
Fumarát (R)-(+)-3-(1—{2—[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)-1,1-dimetylmočoviny je nový a tvorí časť vynálezu.
Ak sa zlúčenina A získa vo forme svojej soli, napríklad ako hydrochlorid alebo fumarát, voľná báza sa môže pripraviť neutralizáciou uvedenej soli minerálnou alebo organickou bázou, ako je napríklad hydroxid sodný alebo trietylamín, alebo uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom alkalického kovu, ako je uhličitan alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný, konvenčnými metódami .
Pri uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa môže získať zlúčenina A alebo jej soľ vo finálnom výťažku 55 % až 70 % vzhľadom
• · · • · ·· ·· •
• · · · • · • · • · • ·
• · · • · • · • · •
• e · • · · ··· • · · •
• · · • · • • · •
··· ·· ·· ·· ·· • · ·
na východiskovú zlúčeninu vzorca III.
Predmetom vynálezu je tak spôsob prípravy (R)-(+)-3-(1-{2-[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpi perid-4-yl)-1,1-dimetylmočoviny a jej solí, solvátov a/alebo hydrátov vzorca:
F ktorý sa vyznačuje tým, že sa nechá reagovať (+)-{2-[2-(4-amino-4-fenylpiperid-l-yl)etyl]-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-4-yl}-fenylmetanón vzorca:
v inertnom rozpúšťadle najskôr s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy a potom s dimetylamínom, a takto získaná zlúčenina vzorca I sa prípadne prevedie na sol s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami.
Medzi reaktívne deriváty kyseliny uhličitej, ktoré sú výhodné, patrí 1,1'-karbonyldiimidazol, fosgén a p-nitrofenylchloroformiát.
Podľa vynálezu je obzvlášť výhodné použitie 1,1'-karbonyl• · · • · · • · • · ·· • · · ·· ·· • ·· * ·· • ·· ··· ·· •· •· •· •· ·· ··· ·· použije reakcii pri ekvivalent molárny ekvivalentov.
diimidazolu.
Reaktívny derivát kyseliny uhličitej sa v pomere 1 až 3 molárnych ekvivalentov na zlúčeniny vzorca VI, výhodne 1 až 2 molárnych
Ak sa použije 1,1'-karbonyldiimidazol, reakcia sa uskutočni v neprítomnosti bázy. Ak sa použije p-nitrofenylchloroformiát, reakcia sa uskutoční v prítomnosti organickej bázy, ako je trietylamín, N, N-diizopropyletylamín alebo N-metylmorfolín; výhodne sa použije trietylamín.
Báza sa použije pri reakcii v pomere 1 až 6 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent reaktívneho derivátu kyseliny uhličitej .
Dimetylamín sa použije pri reakcii v pomere 1 až 6 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca VI, a výhodne v pomere 1 až 4 molárnych ekvivalentov.
Inertným rozpúšťadlom môže byť napríklad halogénalifatický uhľovodík s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, chloroform alebo tetrachlórmetán. Výhodným rozpúšťadlom je dichlórmetán.
Inertné rozpúšťadlo sa použije v množstve 2 až 15 objemových ekvivalentov na hmotnostný ekvivalent zlúčeniny vzorca VI. Rozpúšťadlo sa výhodne použije v pomere 5 až 10 objemových ekvivalentov na hmotnostný ekvivalent zlúčeniny vzorca VI.
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi -20 °C a 25 °C.
Takto opísaná reakcia trvá počas 4 až 15 hodín.
Zlúčenina vzorca VI a jej soľ je nová zlúčenina a tvorí časť vynálezu.
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov predmetom vynálezu je spôsob prípravy (+)-{2-[2-(4-amino-4-fenylpiperid-l-yl)etyl]-2-(3, 4-difluórfenyl)morfolin-4-yl}-fenylmetanónu alebo jeho soli vzorca:
·· • · ·· • ·
• · · · • · • · • · w
• · · • · • · • ·
• · · • · · ··· · e · •
• · · ·· ·· • · ·· • ·· • · • · • ···
ktorý sa vyznačuje tým, že sa v terc-butyl (+)-(l-{2-[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)-karbamáte vzorca:
odstráni ochranná skupina pôsobením kyseliny v inertnom rozpúšťadle a takto získaná zlúčenina vzorca VI sa prípadne prevedie na svoju soľ.
Na odstránenie ochrannej skupiny sa výhodne použije silná kyselina, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina trifluóroctová alebo kyselina mravčia. Kyselina chlorovodíková sa môže generovať in situ z acetylchloridu a metanolu.
Výhodne sa použije kyselina chlorovodíková.
Kyselina sa pri reakcii použije v pomere 4 až 10 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca V, a výhodne v pomere 4 až 6 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca V.
Inertným rozpúšťadlom môže byť napríklad metylizobutylke10
·· ·· • 9 ·· ·
• · · · • é 4 · • 9
• · · · • · • · •
• · · · · ··· • · · •
• · · · • • · •
·· ·· ·· ·· ···
tón, dichlórmetán, etylacetát, toluén alebo zmes týchto rozpúšťadiel. Výhodným rozpúšťadlom je metylizobutylketón.
Inertné rozpúšťadlo sa použije v pomere 2 až 15 objemových ekvivalentov na hmotnostný ekvivalent zlúčeniny vzorca V. Rozpúšťadlo sa výhodne použije v pomere 2 až 5 objemových ekvivalentov na hmotnostný ekvivalent zlúčeniny vzorca V.
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 10 °C a 60 °C, výhodne pri teplote medzi 20 °C a 40 °C.
Reakcia prebieha v intervale 30 minút až 18 hodín.
Takto získaná zlúčenina vzorca VI sa môže následne separovať z reakčnej zmesi konvenčnými spôsobmi.
Takto získaná zlúčenina vzorca VI sa izoluje vo forme voľnej bázy alebo jej soli použitím spôsobov uvedených pre zlúčeninu A.
Zlúčenina vzorca V a jej soli sú nové a tvoria časť vynálezu.
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov predmetom vynálezu je spôsob prípravy terc-butyl (+)-(l-{2—[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)karbamátu alebo jeho soli vzorca:
vyznačujúci sa tým, že (+)-4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-benzénsulfonyloxyetyl)morfolín vzorca:
··
reaguje s terc-butyl (4-fenylpiperid-4-yl)karbamátom vzorca:
v prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle v zmesi s vodou, a takto získaná zlúčenina vzorca V sa prípadne prevedie na svoju sol.
Zlúčenina vzorca IV sa pri reakcii použije v pomere 1 až 1,25 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca III.
Báza použitá pri reakcii sa zvolí z hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo z uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný. Výhodný je uhličitan draselný.
Báza sa použije pri reakcii v pomere 1 až 3 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca III.
Voda sa použije pri reakcii v pomere od 1 do 3 objemových ekvivalentov na hmotnostný ekvivalent bázy.
Inertným rozpúšťadlom môže byť napríklad metylizobutylketón, toluén, acetonitril, etanol alebo zmes týchto rozpúšťadiel.
·· • · · · • · · • · • · ·· ·· •· •· •· •· • ·· až 15 ··· ·· •· •· •· •· ·· objemových vzorca III. Roz12
Výhodným rozpúšťadlom je metylizobutylketón.
Inertné rozpúšťadlo sa použije v pomere 2 ekvivalentov na hmotnostný ekvivalent zlúčeniny púšťadlo sa výhodne použije v pomere 2 až 5 objemových ekvivalentov na hmotnostný ekvivalent zlúčeniny vzorca III.
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 20 a 90 °C.
Reakcia prebieha v intervale 2 až 30 hodín.
Takto získaná zlúčenina vzorca V sa môže následne separovať z reakčnej zmesi konvenčnými spôsobmi.
Takto získaná zlúčenina vzorca V sa izoluje vo forme voľnej bázy alebo jej soli použitím spôsobov uvedených pre zlúčeninu A.
Alternatívne sa zlúčenina vzorca VI môže pripraviť v postupe podľa vynálezu aj priamo v jednom stupni, pričom sa vychádza zo zlúčeniny vzorca III, čím sa postup zjednoduší.
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov predmetom vynálezu je ďalší spôsob prípravy (+)-{2-[2-(4-amino-4-fenylpiperid-l-yl)-etyl]-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-4-yl}-fenylmetanónu alebo jeho soli vzorca:
ktorý sa vyznačuje tým, že (+)-4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-benzénsulfonyloxyetyl)morfolín vzorca:
··
reaguje so 4-amino-4-fenylpiperidínom vzorca:
(ix v prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle v zmesi s vodou, a takto získaná zlúčenina vzorca VI sa prípadne prevedie na svoju sol.
Zlúčenina vzorca IX sa pri reakcii použije v pomere 1 až 1,25 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca III.
Báza použitá pri reakcii sa zvoli z hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo z uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný.
Báza sa použije pri reakcii v pomere 1 až 3 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca III.
Voda sa použije pri reakcii v pomere od i do 3 objemových ekvivalentov na hmotnostný ekvivalent bázy.
Inertným rozpúšťadlom môže byť napríklad metylizobutylketón, toluén, acetonitril, etanol alebo zmes týchto rozpúšťadiel.
Výhodným rozpúšťadlom je metylizobutylketón.
• ·· ·· ·· ·· ···· ······· ··· ······ « · · · · · ··· · ·· • · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Inertné rozpúšťadlo sa použije v pomere 2 až 15 objemových ekvivalentov na hmotnostný ekvivalent zlúčeniny vzorca III. Rozpúšťadlo sa výhodne použije v pomere 2 až 5 objemových ekvivalentov na hmotnostný ekvivalent zlúčeniny vzorca III.
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 20 °C a 90 °C.
Reakcia prebieha v intervale 2 až 30 hodín.
Takto získaná zlúčenina vzorca VI sa môže následne separovať z reakčnej zmesi konvenčnými spôsobmi.
Takto získaná zlúčenina vzorca VI sa izoluje vo forme voľnej bázy alebo jej soli použitím spôsobov uvedených pre zlúčeninu A.
Zlúčenina vzorca IV je známa a pripraví sa známymi spôsobmi, ako sú tie, ktoré sa opisujú v EP-A-0 673 928.
Zlúčenina vzorca IX je známa a pripraví sa známymi spôsobmi, ako sú tie, ktoré sa opisujú vo WO 97/10211, najmä odstránením ochrannej skupiny konvenčnými metódami zo známeho 4-amino-l-benzyl-4-fenylpiperidinu pripraveného podľa WO 97/10211 alebo WO 96/23787.
Zlúčenina vzorca III je nová a tvorí časť vynálezu.
Zlúčenina vzorca III sa pripraví známymi metódami, ako sú tie, ktoré sa opisujú vo WO 96/23787.
Zlúčenina vzorca III sa pripraví najmä podľa nasledovnej schémy:
Schéma 1
(VII)
(VIII) ii)
---► (III)
V stupni i) zlúčenina vzorca VII reaguje s benzoylchloridom v prítomnosti bázy, ako je hydroxid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo toluén, v zmesi s vodou, pri teplote medzi 10 °C a 35 °C. Po extrakcii a premytí vodou zlúčenina vzorca VIII rozpustená v organickej fáze reaguje v stupni ii) s benzénsulfonylchloridom v prítomnosti katalyzátora prenosu fázy, ako je benzyltrietylamóniumchlorid, bázy, ako je hydroxid sodný, a vody, pri teplote medzi teplotou miestnosti a 55 °C. Po hydrolýze vodou sa zlúčenina vzorca III izoluje konvenčnými metódami.
Zlúčenina vzorca III môže reagovať bez izolácie z reakčného prostredia, v ktorom sa pripravila. Zlúčenina vzorca VII je známa a pripraví sa podľa známych metód, ako sú tie, ktoré sa opisujú vo WO 96/23787 alebo špecificky v Tetrahedron: Asymmetry, 9, 3251-3262 (1998).
Nasledovné príklady ilustrujú vynález. Tieto príklady však v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
• ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ··
·· ·· ·
• • · ··
• • · ·
··· 9 9· ·
• • · 9
·· 99 999
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (+)-4-Benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-benzénsulfonyloxyetyl)-morfolín, zlúčenina vzorca III
160 ml vody sa pridá do zmesi 17,74 g (+)-2-[2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etanolu (zlúčenina VII) v 180 ml dichlórmetánu a následne sa pridá 18,2 ml 30 % roztoku hydroxidu sodného vo vode. Zmes sa intenzívne mieša a rýchlo sa pridá v priebehu 3 minút 10,25 g benzoylchloridu a teplota sa zvýši z 20,7 °C na 30,7 °C. Za stáleho miešania sa teplota nechá poklesnúť na 27 °C. Po usadení sa fázy oddelia a vodná fáza sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu a organické fázy obsahujúce zlúčeninu VIII sa spoja.
Spojené organické fázy sa miešajú pri 350 ot./min a pridá sa 0,85 g benzyltrietylamóniumchloridu a následne sa pridá roztok 27 g hydroxidu sodného v 27 ml vody, pričom teplota vystúpi na 30 °C. Rýchlo sa pridá 25,8 g benzénsulfonylchloridu, pričom teplota pomaly vystúpi na 34,7 °C, a zmes sa mieša počas 18 hodín, pričom sa udržiava na teplote 32 °C. Reakčná zmes sa hydrolyzuje pridaním 200 ml vody a po oddelení fáz usadením sa organická fáza skoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do 200 ml toluénu a organická fáza sa postupne premyje 100 ml vody, dvakrát 100 ml sulfátového pufra pH 2, 100 ml vody a 100 ml nasýteného chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Získaný olej sa prevedie do 100 ml diizopropyléteru, rozpúšťadlo sa opäť odparí vo vákuu a tento postup sa zopakuje celkovo trikrát. Získaný produkt sa prevedie do 100 ml zmesi diizopropyléter/dietyléter (50/50; objem/objem) , ochladí sa na teplotu 0 cC a nechá sa počas 2 hodín tuhnúť. Táto zmes sa cez noc ponechá pri teplote miestnosti, potom sa na 1 hodinu ochladí na teplotu 0 °C a vzniknutá zrazenina sa odstredením odfiltruje a vysuší sa vo vá·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · • · ···· ·· • · · · · ··· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· · kuu. Získa sa 31,6 g požadovaného produktu.
Výťažok 89 %.
Teplota topenia 82,8 °C. aD 20 = + 46, 9° (c = 1; MeOH) .
Príklad 2 terc-Butyl (+)-(1—{2—[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)karbamát, zlúčenina vzorca V
Roztok 18 g uhličitanu draselného v 18 ml vody sa pridá do zmesi 22,6 g hydrochloridu terc-butyl (4-fenylpiperid-4-yl)karbamátu (zlúčenina IV) a 30 g zlúčeniny vzorca III získanej v príklade 1 v 300 ml acetonitrilu, zmes sa potom počas 12 hodín zohrieva na teplotu 70 °C a nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. Acetonitril sa odparí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do 300 ml dichlórmetánu, organická fáza sa postupne premyje 150 ml 0,3 M roztoku hydroxidu sodného vo vode, 150 ml vody, dvakrát 150 ml sulfátového pufra pH 2, 150 ml vody a 150 ml 10 % (hmotnostne) roztoku uhličitanu draselného vo vode, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa požadovaný produkt, ktorý sa použije v príklade 3.
Teplota topenia 106,8 °C. aD 20 = + 16,2° (c = 1; MeOH) .
Príklad 3
Dihydrochlorid (+)-{2-[2-(4-amino-4-fenylpiperid-l-yl)etyl]-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-4-yl}fenylmetanónu, zlúčenina vzorca
VI
250 ml metanolu sa ochladí na teplotu -10 °C, rýchlo sa pridá 25 ml acetylchloridu a roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Potom sa pridá zlúčenina vzorca V získaná v príklade 2 a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa od• · • · • · • · ··
·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • I ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· · parí vo vákuu pri teplote miestnosti, zvyšok sa prevedie do 100 ml metanolu a rozpúšťadlo sa opäť odparí vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do 100 ml etylacetátu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a tento postup sa zopakuje celkovo trikrát. Zvyšok sa prevedie do 150 ml etylacetátu a mieša sa počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa odstredením odfiltruje, premyje sa etylacetátom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 32,4 g požadovaného produktu.
Výťažok 91 % (počítané na zlúčeninu vzorca III).
Teplota topenia 272,2 °C. aD 20 = + 17,6° (c = 1; MeOH) .
Príklad 3a (+)-{2-[2-(4-Amino-4-fenylpiperid-l-yl)etyl]-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-4-yl}fenylmetanón, zlúčenina vzorca VI
a) 4-Amino-4-fenylpiperidín
3,2 ml 12 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa pridá do roztoku 5 g 4-amino-l-benzyl-4-fenylpiperidínu v 25 ml metanolu, pridá sa 0,5 g 10 % paládia na uhlí (50 % vody) a za atmosférického tlaku a pri teplote 40 °C sa zmes hydrogenuje cez noc. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do 15 ml vody, zalkalizuje sa pridaním 3,8 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a mieša sa. Do vodnej fázy sa pridajú kryštály chloridu sodného a zmes sa dvakrát extrahuje 25 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 3,4 g požadovaného produktu.
b) Roztok 2,83 g uhličitanu draselného v 2,8 ml vody sa pridá k roztoku 4 g zlúčeniny vzorca III získanej v príklade 1 v 9,2 ml toluénu a 8 ml metylizobutylketónu, následne sa pridá 1,6 g 4-amino-4-fenylpiperidínu a táto zmes sa zohrieva na teplotu 70 °C počas 12 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa 16 ml vody a fázy sa potom oddelia u-
• ·· ·· ·· ·· ·
·· · · • · • · · · • ·
• · · • • 9 9 9 9 •
• · · · • • ··· · · · •
• · · • • • · · •
··· ·· ·· ·· ·· • e·
sadením. Organická fáza sa dvakrát premyje 16 ml vody, okyslí sa pridaním roztoku 1,5 ml 12 N kyseliny chlorovodíkovej v 16 ml vody a fázy sa potom oddelia usadením. Kyslá vodná fáza sa zalkalizuje pridaním 2 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dvakrát 30 ml toluénu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získajú sa 4 g požadovaného produktu vo forme oleja.
Príklad 4
Fumarát (R)-(+)-3-(l-{2-[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin—2—yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)-1,1-dimetylmočoviny, zlúčenina A
100 ml roztoku obsahujúceho 20 % hmotn. uhličitanu draselného sa pridá k suspenzii 32,3 g zlúčeniny vzorca VI získanej v príklade 3 v 150 ml dichlórmetánu a zmes sa intenzívne mieša. Po oddelení fáz usadením sa vodná fáza extrahuje 50 ml dichlórmetánu, organické fázy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a k tomuto roztoku sa pridá 16,5 ml trietylamínu. Tento roztok sa potom pridá v atmosfére dusíka v priebehu 2 hodín a 15 minút do 42 ml 1,4 M roztoku fosgénu v toluéne vopred ochladeného na teplotu -10 °C, pričom sa udržiava teplota reakčnej zmesi medzi -8 °C a -10 °C. Zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote -10 °C, rýchlo sa pridá 5 ml 1,4 M roztoku fosgénu v toluéne, potom sa zmes mieša počas 5 minút a znovu sa rýchlo pridá 1 ml 1,4 M roztoku fosgénu v toluéne. Potom sa pridá v priebehu 3 minút pri teplote -12 °C 50 ml 2 M roztoku dimetylamínu v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 200 ml sulfátového pufra pH 2 a po oddelení fáz usadením sa organická fáza postupne premyje 200 ml sulfátového pufra pH 2, 200 ml vody, 200 ml 10 % roztoku uhličitanu draselného vo vode, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml acetónu a tento roztok sa naleje na zmes 6,4 g kyseliny fumarovej v 256 ml acetónu zohriatej predtým na teplotu varu. Po ukončení pridáva20
• ·· ·· ·· ··
·· · · • • • » • •
• · · • · • · • •
• · · · • • ··· · • •
• · · • · • • •
··· ·· ·· ·· ··
a potom sa ·· ··· nia sa zmes mieša pri teplote 57 °C počas 15 minút ochladí na teplotu 26 °C. Vzniknutá zrazenina sa odstredením odfiltruje, dvakrát sa premyje 50 ml acetónu a vysuší sa cez noc vo vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa tak 29,1 g zlúčeniny A vo forme fumarátu.
Výťažok 75 % (počítané na zlúčeninu VI);
68,25 % (počítané na zlúčeninu III).
Teplota topenia 201,5 °C.
aD 20 = + 19,1° (c = 1; MeOH) .
Príklad 5
Sukcinát (R)-(+)-3-(1—{2—[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)-1,1-dimetylmočoviny, zlúčenina A
a) 58 g terc-butyl (4-fenylpiperid-4-yl)karbamátu (zlúčenina IV) sa pridá za miešania do zmesi 92,6 g zlúčeniny vzorca III v 200 ml metylizobutylketónu, potom sa pridá roztok 31,6 g uhličitanu draselného v 32 ml vody a zmes sa za miešania zohrieva na teplotu 70 °C počas 23 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 50 °C, v priebehu 1 hodiny sa pridá 4 60 ml vody, táto zmes sa ochladí na teplotu 30 °C a fázy sa oddelia usadením. Organická fáza obsahujúca zlúčeninu vzorca V sa použije priamo v nasledovnom kroku.
b) Roztok zlúčeniny vzorca V v metylizobutylketóne získaný v postupe a) sa za miešania zohreje na teplotu 30 °C a potom sa po kvapkách a za miešania v priebehu 45 minút pridá 80 ml 12 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej vo vode. Po ukončení pridávania sa pridá k reakčnej zmesi 380 ml vody, fázy sa oddelia usadením, organická fáza sa odstráni, vodná fáza sa premyje 380 ml etylacetátu, zalkalizuje sa pridaním 115 ml 10 M roztoku hydroxidu sodného vo vode, extrahuje sa 380 ml toluénu a organická fáza sa štyrikrát premyje 380 ml vody. K organickej fáze sa pridá 380 ml vody, zmes sa okyslí pridaním 32 ml 12 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej vo vode, organická fáza sa odstráni, vodná fáza sa ···· · · · · ··· ··· ···· · · • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· · zalkalizuje pridaním 42 ml 10 M roztoku hydroxidu sodného vo vode a extrahuje sa trikrát 380 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje vo vákuu na konečnú hmotnosť roztoku 330 g. Organická fáza obsahujúca zlúčeninu vzorca VI sa použije v nasledovnom kroku.
c) Suspenzia 60,7 g 1,1'-karbonyldiimidazolu v 607 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C a potom sa v atmosfére dusíka po kvapkách pridá v priebehu 3 hodín za stáleho miešania roztok zlúčeniny vzorca VI v dichlórmetáne získaný v postupe b) , pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava na 0 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 3C a v priebehu 45 minút sa za miešania pridá 32,8 g plynného dimetylaminu. Teplota reakčnej zmesi vystúpi na 10 °C a na konci pridávania je 3 °C. Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na 20 °C, potom sa pridá 1000 ml vody, zmes sa mieša počas 15 minút a vodná fáza sa odstráni. Tento proces sa zopakuje trikrát. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 112,6 g oleja obsahujúceho 78 % hmotn. zlúčeniny A.
d) Roztok 10,5 g kyseliny jantárovej v 425 ml acetónu sa pridá v priebehu niekoľkých minút pri teplote miestnosti do roztoku 65,9 g oleja získaného v postupe c) (t. j. 51,4 g zlúčeniny A) v 52 ml acetónu a zmes sa potom mieša počas 24 hodín. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje odstredením, trikrát sa premyje 50 ml acetónu a vysuší sa cez noc vo vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa 48,7 g zlúčeniny A vo forme sukcinátu.
Výťažok po prevedení na soľ 78,7 %.
Celkový výťažok 63,1 % (počítané na zlúčeninu III).
Teplota topenia 155 °C. aD 20 = + 17,5° (c = 1; MeOH) .

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy (R)-( + )-3-(1—{2—[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)-1,1-dimetylmočoviny, jej soli, solvátov a/alebo hydrátov, vzorca:
    vyznačujúci sa tým, že (+)-{2-[2-(4-amino-4-fenylpiperid-l-yl)etyl]-2-(3,4-difluórfenyl ) mor f ol in- 4-y 1 }-fenylmetanón vzorca:
    reaguje v inertnom rozpúšťadle najskôr s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy, a potom s dimetylamínom, a takto získaná zlúčenina vzorca I sa pripadne prevedie na soľ s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami.
  2. 2.
    Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, ·· • · · ···· ··· • · · · · · ··· · e · · ····· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ··· že reaktívny derivát kyseliny uhličitej sa zvolí z
    1,1'-karbonyldiimidazolu, fosgénu a p-nitrofenylchloroformiátu.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že reaktívny derivát kyseliny uhličitej sa použije v pomere 1 až 3 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca VI.
  4. 4. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujú- ci sa t ý m, že ak sa použije fosgén alebo p-nitrofenylchloroformiát, reakcia sa uskutoční v prítomnosti bázy zvolenej z trietylamínu, N,N-diizopropyletylaminu a N-metylmorfolínu.
  5. 5. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujú- ci sa t ý m, že sa báza použije v pomere od 1 do 6 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent reaktívneho derivátu kyseliny uhličitej.
  6. 6. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 5, vyznačujú- ci sa tým, že sa dimetylamín použije v pomere od 1 do 6 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca
    VI.
  7. 7. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že inertným rozpúšťadlom je dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, chloroform alebo tetrachlórmetán.
  8. 8. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote medzi -20 °C a 25 °C.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (+)-{2-[2-(4-amino-4-fenylpiperid-l-yl)etyl]-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-4-yl}fenylmetanón alebo jeho soľ vzorca:
    • · · • · · • · • • · * * · • · • · • • • · · • · • ··· • · • • · · • • · • • • · · · ·· ·· ·· • ·
    pripraví reakciou terc-butyl (+)-(1-{2-[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)karbamátu vzorca: s kyselinou v inertnom rozpúšťadle, a takto získaná zlúčenina vzorca VI sa prípadne prevedie na svoju sol.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že kyselinou je kyselina chlorovodíková, kyselina trifluóroctová alebo kyselina mravčia.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že kyselina sa použije v pomere 4 až 10 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca V.
  12. 12. Spôsob podľa jgdného z nárokov 9 až 11, vyznačuj ú c i sa t ý m, že inertným rozpúšťadlom je metylizobutylketón, dichlórmetán, etylacetát, toluén alebo zmes týchto rozpúšťadiel.
    • ·· ·· ·· ·· ·· · · ···· · 4 · • · · · · ··· · · · · • · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ···
  13. 13. Spôsob podlá jedného z nárokov 9 až 12, vyznačuj ú c i sa tým, že reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 10 °C a 60 °C.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že terc-butyl (+)-(1—{2—[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin—2—yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)karbamát alebo jeho soľ vzorca:
    F sa pripraví reakciou (+)-4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-benzénsulfonyloxyetyl)morfolinu vzorca:
    F s terc-butyl (4-fenylpiperid-4-yl)karbamátom
    -<o v prítomnosti bázy v inertnom takto získaná zlúčenina vzorca vzorca:
    v zmesi s vodou, a rozpúšťadle
    V sa prípadne prevedie na svoju • ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ··· • · · · · · ··· · · · « • · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ··· soľ.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca IV sa použije v pomere od 1 do 1,25 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca III.
    •
  16. 16. Spôsob podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že bázou je hydroxid alkalického kovu alebo uhličitan a‘ lebo hydrogénuhličitan alkalického kovu.
  17. 17. Spôsob podľa jedného z nárokov 14 až 16, vyznačujúci sa tým, že báza sa použije v pomere 1 až 3 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny III.
  18. 18. Spôsob podľa jedného z nárokov 14 až 17, vyznačujúci sa t ý m, že sa použije voda v pomere 1 až 3 objemových ekvivalentov na hmotnostný ekvivalent bázy.
  19. 19. Spôsob podľa jedného z nárokov 14 až 18, vyznačujúci sa tým, že inertným rozpúšťadlom je metylizobutylketón, toluén, acetonitril, etanol alebo zmes týchto rozpúšťadiel .
  20. 20. Spôsob podľa jedného z nárokov 14 až 19, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční pri teplote medzi 20 °C a 90 °C.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ( + ) -{2-[2-(4-amíno-4-fenylpíperíd-l-yl)etyl]-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-4-yl}fenylmetanón alebo jeho soľ vzorca:
    • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· · sa pripraví reakciou (+)-4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-benzénsulfonyloxyetyl)morfolinu vzorca:
    so 4-amino-4-fenylpiperidinom vzorca:
    v prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle takto získaná zlúčenina vzorca VI sa prípadne zmesi s vodou, a prevedie na svoju
  22. 22.
    Spôsob podlá nároku 21, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca IX použije v pomere
    1 až 1,25 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca III.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 21 alebo 22, vyznačujúci sa • · • · ··· tým, že bázou je hydroxid alkalického kovu alebo uhličitan a lebo hydrogenuhličitan alkalického kovu.
  24. 24. Spôsob podlá jedného z nárokov 21 až 23, vyznačujúci sa tým, že báza sa použije v pomere 1 až 3 molárnych ekvivalentov na molárny ekvivalent zlúčeniny vzorca III.
  25. 25. Spôsob podľa jedného z nárokov 21 až 24, vyznačujúci sa t ý m, že sa použije voda v pomere 1 až 3 objemových ekvivalentov na hmotnostný ekvivalent bázy.
  26. 26. Spôsob podľa jedného z nárokov 21 až 25, vyznačujúci sa tým, že inertným rozpúšťadlom je metylizobutylketón, toluén, acetonitril, etanol alebo zmes týchto rozpúšťadiel .
  27. 27. Spôsob podľa jedného z nárokov 21 až 26, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutoční pri teplote medzi 20 °C a 90 ’C.
  28. 28. Spôsob prípravy (+)-{2-[2-(4-amino-4-fenylpiperid-l-yl)-etyl]-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-4-yl}fenylmetanónu alebo jeho soli vzorca: vyznačujúci sa tým, že sa v terc-butyl (+)—(1—{2— -[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)karbamáte vzorca:
    • ·· ·· ·· • · · · ·· • · • · • • · • • · · ··· • · · • · • • · · • · • · ·· ·· ·· ··
    odstráni ochranná skupina pôsobením kyseliny v inertnom rozpúšťadle, a takto získaná zlúčenina vzorca VI sa pripadne prevedie na svoju soľ.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že terc-butyl (+)-(1—{2—[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)karbamát alebo jeho soľ vzorca:
    sa pripraví reakciou (+)-4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-benzénsulfonyloxyetyl)morfolínu vzorca:
    F s terc-butyl (4-fenylpiperid-4-yl)karbamátom vzorca:
    ·· ·· ·· ·· • · • • • · • · • • · • • • · • · • · • e • ··· e • · • · • • • • · • ·· ·· ·· ·· •
    v prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle v zmesi s vodou, takto získaná zlúčenina vzorca
    V sa prípadne prevedie na svoju soľ.
  30. 30. Spôsob prípravy terc-butyl (+)-(1—{2—[4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)karbamátu alebo jeho soli vzorca:
    vyznačujúci sa tým, že (+)-4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-benzénsulfonyloxyetyl)morfolín vzorca:
    reaguje s terc-butyl (4-fenylpiperid-4-yl)karbamátom vzorca:
    • ·· ·· ·· ·· ·· 9 9 • • • · • · · • · · • • • · • · • · · • · • ··· · • · • · · • • • • · ··· ·· ·· ·· ·· ·
    v prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle v zmesi s vodou, takto získaná zlúčenina vzorca V sa pripadne prevedie na svoju
  31. 31. Spôsob prípravy (+)-{2-[2-(4-amino-4-fenylpiperid-l-yl)etyl]-2-(3,4-difluórfenyl)morfolin-4-yl}fenylmetanónu alebo jeho soli vzorca:
    vyznačujúci sa tým, že (+)-4-benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-benzénsulfonyloxyetyl)morfolín vzorca:
    reaguje so 4-amino-4-fenylpiperidínom vzorca:
    • ·· · • · • ·· • ·· ·· • · · • • • • · • • · • ··· · • • • · • • 9 · • • 4·· • · • 4 ·· ·· •
    (IX) v prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle v zmesi s vodou, a takto získaná zlúčenina vzorca VI sa prípadne prevedie na svoju
  32. 32. (+)—(2—[2—(4-Amino-4-fenylpiperid-l-yl)etyl]-2-(3,4-di- fluórfenyl)morfolin-4-yl}-fenylmetanón, a jeho soli, vzorca:
  33. 33. terc-Butyl ( + )-(l-{2-[4-benzoyl-2-(3, 4-difluórfenyl)morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperid-4-yl)karbamát, a jeho soli, vzorca :
  34. 34. (+)-4-Benzoyl-2-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-benzénsulfonyloxy- etyl) morfolín vzorca:
SK908-2001A 1998-12-23 1999-12-14 Method for preparing (r)-(+)-3-{1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4- difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl}- 1,1-dimethylurea, its salts solvates and/or hydrates SK9082001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9816410A FR2787790A3 (fr) 1998-12-23 1998-12-23 Procede de preparation du (r)-(+)-3-{1°2-(4-benzoyl-2-(3,4- difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl!-4-phenylpiperidin-4-yl} -1,1-dimethyluree, de ses sels, solvats et/ou hydrates
PCT/FR1999/003123 WO2000039126A1 (fr) 1998-12-23 1999-12-14 Procede de preparation du (r)- (+)-3-{1-[2- (4-benzoyl-2- (3,4-difluorophenyl)morpholin-2- yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4- yl}-1,1- dimethyluree, de ses sels, solvats et/ou hydrates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9082001A3 true SK9082001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=9534476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK908-2001A SK9082001A3 (en) 1998-12-23 1999-12-14 Method for preparing (r)-(+)-3-{1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4- difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl}- 1,1-dimethylurea, its salts solvates and/or hydrates

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6392039B1 (sk)
EP (1) EP1140923B1 (sk)
JP (1) JP3388232B2 (sk)
CN (1) CN1334813A (sk)
AT (1) ATE233759T1 (sk)
AU (1) AU1570300A (sk)
CA (1) CA2351539A1 (sk)
CZ (1) CZ20012281A3 (sk)
DE (1) DE69905761D1 (sk)
FR (1) FR2787790A3 (sk)
HU (1) HUP0201322A2 (sk)
PL (1) PL348672A1 (sk)
SK (1) SK9082001A3 (sk)
WO (1) WO2000039126A1 (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2317295C1 (ru) * 2003-10-27 2008-02-20 Мерк Энд Ко., Инк. Соль антагониста ccr-2
CA2557537A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-01 Sankyo Company Limited Sulfonyloxy derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2719311B1 (fr) 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2729954B1 (fr) 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5780466A (en) 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
FR2787790A1 (fr) 2000-06-30
JP3388232B2 (ja) 2003-03-17
HUP0201322A2 (hu) 2002-12-28
US6392039B1 (en) 2002-05-21
PL348672A1 (en) 2002-06-03
CZ20012281A3 (cs) 2001-10-17
JP2002533462A (ja) 2002-10-08
WO2000039126A1 (fr) 2000-07-06
CA2351539A1 (en) 2000-07-06
DE69905761D1 (de) 2003-04-10
EP1140923B1 (fr) 2003-03-05
FR2787790A3 (fr) 2000-06-30
AU1570300A (en) 2000-07-31
CN1334813A (zh) 2002-02-06
ATE233759T1 (de) 2003-03-15
EP1140923A1 (fr) 2001-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6900327B2 (en) 4-phenylpiperidine compounds
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
EP0862567B1 (en) 5-azabicyclo(3.1.0)hexylalkyl-2-piperidones and -glutarimides as neurokinin receptor antagonists
WO1996041802A1 (fr) Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments
WO2004013101A2 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2006527758A (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体
IL172529A (en) Substituted diketopiperazines, process for their preparation and their use in the preparation of medicaments for antagonizing the effects of oxytocin on the oxytocin receptor
CZ282652B6 (cs) Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů
CA2729733C (en) Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives
JP3723448B2 (ja) チアゾリジンジオン誘導体の製造方法
JP2008503556A (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての置換ジケトピペラジン
US20020025948A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
JP2918508B2 (ja) アゼチジン類
SK9082001A3 (en) Method for preparing (r)-(+)-3-{1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4- difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl}- 1,1-dimethylurea, its salts solvates and/or hydrates
JP3891840B2 (ja) ２−（２−アリールモルホリン−２−イル）エタノール誘導体の製造法と中間体
ZA200105921B (en) Substituted 1-(4-piperidyl)-3-(aryl)isothioureas their preparation and therapeutic application.
FR2647785A1 (fr) Nouveaux derives de la pyrrolidone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
US5061808A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine carboxylic acid esters