JP2006527758A

JP2006527758A - セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体

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Publication number: JP2006527758A
Application number: JP2006516540A
Authority: JP
Inventors: ポール・ヴィンセント・フィッシュ; マイクル・ジョナサン・フレイ; デボラ・ジェイン・ラヴァリング; アラン・スタビー; フローリアン・ウェイクンハット; ガヴィン・アリステア・ホウィットロック
Original assignee: ファイザーインコーポレイテッド
Priority date: 2003-06-17
Filing date: 2004-06-07
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2024-06-07
Also published as: AU2004247487B2; TW200505852A; CA2530159A1; NZ544046A; UY28360A1; PT1638933E; US7378436B2; AU2004247487A1; KR100803796B1; HRP20080339T3; WO2004110995A1; US20050137229A1; MA27885A1; CY1110434T1; CA2530159C; EA009881B1; NL1026438A1; EA200501730A1; IS8136A; ECSP056232A

Abstract

式（Ｉ）:
【化１】

（式中、Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｘ）Ｙ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、
ヘテロ、アリール−Ｃ_1-4アルキル又はヘテロ−Ｃ_1-4アルキルであり、ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロ基は、場合によりＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよく；Ｒ²は、アリール又はヘテロアリールであり、各々場合により、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよく；Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロ、アリール−Ｃ_1-4アルキル又はヘテロ−Ｃ_1-4アルキルであり、ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロ基は、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよく；Ｘは、Ｓ又はＯであり；Ｙは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロ、アリール−Ｃ_1-4アルキル又はヘテロ−Ｃ_1-4アルキルであり；並びに、ｎは、１又は２であるが、但しｎが１の場合、ｍは０又は１であり、ｎが２の場合、ｍは０であるとし、ｍが０の場合、^*はキラル中心を表す）の化合物、並びにその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体。本発明の化合物は、セロトニンとアドレナリン双方の再取り込み阻害薬としての活性を示し、従って様々な治療分野、例えば、尿失禁治療に有効である。

Description

本発明は、モノアミンの再取り込みを阻害する新規なアミド化合物、それらの製造方法、それらを含有する薬剤組成物、及びそれらの医薬における使用に関する。

本発明の化合物は、セロトニンとノルアドレナリン双方の再取り込み阻害薬としての活性を示し、従って様々な治療分野に利用される。例えば、本発明の化合物は、モノアミン輸送体機能調節に関連する疾患、詳細にはセロトニン又はノルアドレナリン再取り込み阻害に関連する疾患の治療に有用である。また特に、例えば尿失禁等、セロトニンとノルアドレナリンの双方の阻害に関連する疾患に有用である。

本発明の第一の局面によれば、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｘ）Ｙ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロ、アリール−Ｃ_1-4アルキル、又はヘテロ−Ｃ_1-4アルキルであり、ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロ基は、場合によりＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよく；
Ｒ²は、アリール又はヘテロアリールであり、これらは場合によりＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよく；
Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロ、アリール−Ｃ_1-4アルキル又はヘテロ−Ｃ_1-4アルキルであり、ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロ基は、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよく；
Ｘは、Ｓ又はＯであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、ヘテロ、アリール−Ｃ_1-4アルキル又はヘテロ−Ｃ_1-4アルキルであり；
ｎは、１又は２であるが、但しｎが１の場合、ｍは０又は１であり、ｎが２の場合、ｍは０であり、ｍが０の場合、＊はキラル中心を表し；
アリールは、フェニル、ナフチル、アントリル（anthracyl）又はフェナントリルであり；
ヘテロアリールは、少なくとも一つのＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族複素環であり、該環は、場合によりアリール基に縮合されてもよく；
ヘテロは、少なくとも一つのＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含む４、５又は６員の芳香族又は非芳香族複素環であり、該環は、場合により５又は６員の炭素環式基、又は少なくとも一つのＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含む第二の４、５又は６員複素環に縮合されてもよい）の化合物、並びにその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体を提供する。

本発明の一実施態様において、Ｒ¹はＨであり、Ｒ²、Ｒ³及びｍは、上記に定義した通りである。
本発明の更なる一実施態様において、ｍは０であり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記に定義した通りである。ｍが０の場合、＊は、Ｒ又はＳエナンチオマー立体配置を表す。それ故、更なる一実施態様において、ｍは０であり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記に定義した通りであり、＊はＳエナンチオマーを表す。

また更なる一実施態様において、Ｒ¹、Ｒ³及びｍは、上記に定義した通りであり、Ｒ²は、フェニル、ナフチル又はキノリニルであり、各々場合により、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよい。また更なる一実施態様において、前記置換基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ及びＣＦ₃から選択され得る。場合により、フェニル、ナフチル又はキノリニル基は、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、該置換基は、各々独立してハロ、ＯＨ及びＣ_1-4アルキルから選択される。更なる実施態様において、Ｒ²はフェニルであり、かつクロロ、フルオロ、ＯＨ及びＣ_1-4アルキルから選択された二つの置換基で置換されている。尚更なる実施態様において、Ｒ²はジクロロフェニルである。

また更なる実施態様において、Ｒ¹、Ｒ²及びｍは、上記に定義した通りであり、Ｒ³はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル又はＣ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルである。更なる実施態様において、Ｒ³はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル又はＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルである。

また本発明の更なる実施態様において、式（II）：

（式中、Ｒ⁴は、フェニル、ナフチル、又はキノリニルであり、各々場合によりＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル、及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよく；
Ｒ⁵は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、ここでシクロアルキル及びアリール基は、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル、及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから各々独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよく；
ｍは０又は１であり、ここでｍが０の場合、＊は、Ｒ又はＳエナンチオマーを表す）の化合物、並びにその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体を提供する。

更なる実施態様において、Ｒ⁵及びｍは、上記に定義した通りであり、Ｒ⁴はフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであり、各々場合により、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよい。置換基は、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ及びＣＦ₃から選択され得る。フェニル又はナフチル基は、１、２又は３個の置換基で置換されてもよい。一実施態様では、フェニル又はナフチル基は、二つの置換基で置換される。更なる実施態様では、フェニル又はナフチル基は、クロロ、フルオロ、Ｃ_1-4アルキル及びＯＨから独立して選択された二つの置換基で置換される。
尚更なる実施態様では、フェニル又はナフチル基は、二つのクロロ基で置換される。

更なる実施態様において、Ｒ⁴及びｍは、上記に定義した通りであり、Ｒ⁵は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル又はＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルである。
また尚更なる実施態様において、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記に定義した通りであり、ｍは０である。本実施態様では、＊はＲ又はＳエナンチオマーを表す。更なる実施態様では、ｍは０であり、＊はＳエナンチオマーを表す。

また更なる実施態様において、式III：

（式中、Ｒ⁶は、フェニル、ナフチル又はキノリニルであり、各々場合により、ハロ、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ及びＣＦ₃から独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよく；
Ｒ⁷は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル、アリ−ル又はアリール−ＣＨ₂−であり、ここでシクロアルキル及びアリール基は、場合により、ハロ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ及びＣＦ₃から各々独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよく；
＊は、Ｒ又はＳエナンチオマーを表す）の化合物、並びにその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体を提供する。

更なる実施態様において、Ｒ⁷及び＊は、上記に定義した通りであり、Ｒ⁶は、フェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであり、各々場合により、ハロ、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ及びＣＦ₃から独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換されてもよい。置換基は、場合によりクロロ、フルオロ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＭｅ及びＯＨから選択され得る。フェニル及びナフチル基は、１、２又は３個の置換基で置換されてもよい。更なる実施態様では、フェニル及びナフチル基は、フルオロ及びクロロから独立して選択された１、２又は３個のハロ基で置換される。

更なる実施態様において、Ｒ⁶及び＊は、上記に定義した通りであり、Ｒ⁷は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル又はＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルである。尚更なる実施態様において、Ｒ⁷はＣ_1-6アルキルであり、場合によりＣ_3-6アルキルである。Ｒ⁷がＣ_3-6アルキルである場合、分枝鎖Ｃ_3-6アルキルであってもよい。
また更なる実施態様において、Ｒ⁶及びＲ⁷は、上記に定義した通りであり、＊は、Ｓエナンチオマーを表す。

また尚更なる実施態様において、式IV：

（式中、Ｒ⁸は、１〜３個のハロ置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ⁹は、Ｃ_1-6アルキルであり；
＊は、Ｒ又はＳエナンチオマーを表す）の化合物、並びにその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体を提供する。

場合により、Ｒ⁸はジクロロフェニルであり、Ｒ⁹はＣ_3-4分枝鎖アルキルであり、＊はＳエナンチオマーを表す。Ｒ⁹は、イソブチル基であってもよい。

更なる実施態様において、本発明は、
２，３−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２−クロロ−３−メチル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３−フルオロ−２−メチル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ（２−ナフチルメチル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ナフトアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１−ナフトアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
から選択される化合物、並びにその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体を提供する。

更に本発明の範囲内に包含される化合物の非限定的な例には、
Ｎ−ピロリジン−３−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸ブチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
ナフタレン−２−カルボン酸イソブチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
ナフタレン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル−アミド；
３−クロロ−Ｎ−イソブチル−４−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−イソブチル−２，３−ジメチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ブチル−２，４−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−エチル−ブチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３，４−トリクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸イソブチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミ
ド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２，３−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２，４−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−プロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−プロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル−アミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−Ｎ−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−ベンズアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸シクロペンチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−イソブチル−２−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ブチル−２，３−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ブチル−３，４−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸シクロブチルメチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
ナフタレン−１−カルボン酸シクロブチルメチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−イソブチル−２−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−イソブチル−３−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−３−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル−アミド；
ナフタレン−１−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル−アミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル−アミド；
Ｎ−ブチル−２，３，４−トリクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３，４−トリクロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ピロリジン−３−イル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３，４−トリクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸フェニル−ピロリジン−３−イル−アミド；
２，３，４−トリクロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
４−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−２−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−３−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，４，５−トリクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，５−ジクロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，３，５−トリクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３，４，−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
並びにその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体が含まれる。

薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体とは、式（Ｉ）、（II）、（III）若しくは（IV）の化合物、又は受容者に投与されると（直接的又は間接的に）式（Ｉ）、（II）、（III）若しくは（IV）の化合物、又はこれら化合物の活性代謝産物、若しくは残基を提供し得る任意の他の化合物の、薬学的及び／又は獣医学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはアミド、又は該エステル若しくはアミドの塩若しくは溶媒和物のいずれかを意味する。

薬学的、又は獣医学的に使用されるための上述の塩は、薬学的又は獣医学的に許容される塩であると想定されるが、例えば式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）の化合物、並びにそれらの薬学的及び／又は獣医学的に許容される塩の製造において、それ以外の塩を使用することもできる。

上述した薬学的、又は獣医学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基塩が含まれる。

適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から生成される。その例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ヘミエジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パモエート、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。

適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から生成される。その例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩がある。
適当な塩に関する再考には、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）を参照されたい。

式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）の化合物の薬学的に許容される塩は、化合物の溶液と所望の酸又は塩基の溶液とを必要に応じて混合することにより容易に製造することができる。これら塩は、溶液から沈殿させて濾過により収集するか、又は溶媒を蒸発させることによって回収される。塩のイオン化度は、完全にイオン化されている状態から殆どイオン化されていない状態までの間で変動し得る。

本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、化合物（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）の化合物の水和物及び溶媒和物が含まれる。

また本発明の範囲内には、前述の溶媒和物とは対照的に薬物とホストとが化学量論的量、又は非化学量論的な量で存在する包接体、薬物−ホスト包接錯体のような錯体も含まれる。また本発明の範囲内には、化学量論的量又は非化学量論的量で存在し得る二種又はそれ以上の有機及び／又は無機成分を含む医薬品錯体も含まれる。形成された錯体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、又はイオン化されていなくてもよい。これら錯体の再考には、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるJ Pharm Sci, 64(8), 1269-1288（1975年8月）を参照されたい。

式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）の化合物は、化合物中の任意の官能基において、それらの薬学的、又は獣医学的に許容される誘導体を提供するよう修飾されてもよい。このような誘導体の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp499-538; Topics in Chemistry, Chapter 31, pp306-316;及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる“Design of Prodrugs”, Elsevier, 1985, Chapter 1（これら文献中の開示は、参照により本願に加入される）に説明されており、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、硝酸エステル、硫酸エステル、スルフォキシド、アミド、スルフォンアミド、カルバメート、アゾ化合物、フォスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタールが含まれる。

また当業者は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｄによる“Design of Prodrugs”（同一箇所)に開示されている、当該技術分野にて“プロ部分”として周知の特定の一部分が、本発明の化合物内に適切な官能基が存在する場合、その官能基上に配置され得ることを理解するであろう。

式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）の化合物は、Ｒ¹からＲ⁹の特定の意味（例、ｓ−ブチル）により定義される非対称炭素原子によって、又は整数ｍの値によって、１個又はそれ以上のキラル中心を含み得る。そのような化合物は多数の立体異性体の形態（例、一対の光学異性体、又はエナンチオマーの形態）にて存在する。本発明は、本発明の化合物の全ての幾何異性形態、互変異性形態及び光学異性形態、並びにそれらの混合物（例：互変異性体混合物又はラセミ混合物）を含む全ての異性体を包含することを理解すべきである。

本発明の化合物は、一種又はそれ以上の互変異性体の形態で存在し得る。全ての互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。例えば、２−ヒドロキシピリジニルに対する請求項は、互変異性体形態α−ピリドニルをも包含する。

本発明は、放射性同位元素で標識された式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）の化合物を包含することを理解すべきである。

式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）の化合物、並びにそれらの薬学的及び獣医学的に許容される誘導体は、１より多くの結晶形態で存在できる場合があり、この特性は多形性として周知である。このような多形形態（「多形体」）の全ては、本発明の範囲内に包含される。多形性は一般に、温度若しくは圧力、又はその双方における変化の応答として生じる場合があり、また結晶化プロセスの変化の結果として生じる場合もある。多形体は様々な物理的性質により区別することが可能であり、通常、多形体の区別には、化合物のＸ線回折パターン、溶解挙動、及び融点が使用される。

別に指摘されない限り、アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよく、かつ１〜８個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子又は１〜４個の炭素原子からなり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル基である。アルキル基が１より多くの炭素原子を含む場合、そのアルキル基は不飽和であってもよい。従って、Ｃ_1-6アルキルという表現には、Ｃ_2-6アルケニル及びＣ_2-6アルキニルが含まれる。同様に、Ｃ_1-8アルキルいう表現には、Ｃ_2-8アルケニル及びＣ_2-8アルキニルが含まれ、Ｃ_1-4アルキルという表現には、Ｃ_2-4アルケニル及びＣ_2-4アルキニルが含まれる。

用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表すよう使用される。
別に指摘されない限り、用語ヘテロには、芳香族、飽和又は不飽和の４、５又は６員の複素環が含まれ、該複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を４個まで有する。このような複素環式基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルフォリノ、ジチアニル、チオモルフォリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルフォラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサザピニル、チアゼピニル、ジアゼピニル及びチアゾリニルが含まれる。更に、用語複素環には、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル（dihydroquinazdinyl）、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾジアゼピニル、インドリル及びイソインドリルのような縮合ヘテロシクリル基も含まれる。用語ヘテロ、ヘテロシクリル及び複素環式は、同様に解釈するべきである。

懐疑を回避するため、別に指摘されない限り「置換される」という表現は、定義された基のうちの一種またはそれ以上により置換されることを意味する。基が多数の選択肢のうちから選択され得る場合、選択された基は同一でも異なっていてもよい。また「独立して」という表現は、多数の可能な置換基から１より多くの置換基が選択される場合、それらの置換基は同一でも異なっていてもよいことを意味する。

以後、式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IV）の化合物、並びにこれらの薬学的及び獣医学的に許容される誘導体、それらの放射性同位元素で標識された類似体、それらの異性体、並びにそれらの多形体を、「本発明の化合物」と称する。

本発明の一実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）の化合物の薬学的及び獣医学的に許容される誘導体、例えば式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）の化合物の薬学的又は獣医学的に許容される塩又は溶媒和物（例：式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）の化合物の薬学的又は獣医学的に許容される塩）である。

また本発明の更なる実施態様において、２００ｎＭ又はそれより小さいＳＲＩ又はＮＲＩのＩＣ₅₀値を有する、セロトニン及び／又はノルアドレナリンモノアミン再取り込み阻害薬である本発明の化合物を提供する。更なる実施態様では、化合物は、１００ｎＭ又はそれより小さいＳＲＩ及び／又はＮＲＩのＩＣ₅₀値を有する。また更なる実施態様では、化合物は、５０ｎＭ又はそれより小さいＳＲＩ又はＮＲＩのＩＣ₅₀値を有する。また尚更なる実施態様では、化合物は、２５ｎＭ又はそれより小さいＳＲＩ及びＮＲＩのＩＣ₅₀値を有する。

スキーム１によれば、式（VI）の化合物をアルデヒドＲ^3'ＣＨＯと反応させた後、酸又は酸塩化物Ｒ²ＣＯＸ（式中、ＸはＯＨ又はハロである）と反応させ、脱保護することによって、式（VI）の化合物から式（Ｖ）の化合物を製造することができる。

上記のスキームにて、Ｒ²及びｍは上記に定義した通りであり、ＰＧは保護基であり、部分−ＣＨ₂Ｒ^3'はＲ³の定義を満たしている。

（ａ）還元的アミノ化
第一級アミン（VI）がアルデヒドと反応して第二級アミン（VII）を生成する反応は還元的アミノ化反応であり、この反応では、適切な溶媒中で室温にてアミン及びアルデヒドの脱水後、形成されたイミンをハロゲン化金属試薬で還元、即ち脱水素化する。
この反応において、アミン及びアルデヒドの等モル量を、一般にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、ＮａＣＮ（ＢＨ）₃又はＮａＢＨ₄のいずれかを用いて、適切な溶媒（例、ＤＣＭ、ＴＨＦ）中で室温にて１〜２４時間処理する。別法として、場合により乾燥剤（例、モレキュラーシーブ）の存在下で、又はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を適切な溶媒（例、トルエン、キシレン）と共に用いて水分を除去しながら、アミンとアルデヒドとを１〜１８時間混合した後、適切な溶媒（例、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）中の過剰な還元剤（例、ＮａＢＨ₄、ＬｉＡｌＨ₄、ＳＴＡＢ）を加える。更なる別法には、適切な溶媒（例、ＥｔＯＨ）中、場合により高温高圧下にて、Ｈ₂雰囲気中でのパラジウム又はニッケル触媒（例、Ｐｄ／Ｃ、Ｒａｎｅｙ（登録商標）Ｎｉ）存在下における接触水素化が含まれる。
還元的アミノ化のより詳細な例は、１０％Ｐｄ／Ｃと、場合によりトリエチルアミンの存在下、約４１５ｋＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素中でエタノール中にて室温で１８時間、又は過剰な水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール中にて室温で６時間、アルデヒドをアミンで処理することを含む。

（ｂ）アミド形成
酸又は酸ハロゲン化物とアミン（VII）との間のペプチド結合の形成は、
（ｉ）ハロゲン化アシル及びアミン（VII）を、適切な溶媒中にて過剰な酸受容体と共に用いて、又は
（ii）場合により従来のカップリング剤と共に酸、及びアミン（VII）を、場合により触媒の存在下、適切な溶媒中にて過剰な酸受容体と共に用いて、実行され得る。

そのような反応の例として、以下のようなものがある。
（ｉ）（場合によりその場で生成された）酸塩化物を、過剰量のアミン（VII）と、場合により過剰量のＥｔ₃Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、若しくはＮＭＭ等の第三級アミンと、ＤＣＭ又はジオキサン中で、場合により高温下にて１〜２４時間反応させる；
（ii）酸、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣＩ／ＴＢＴＵ及びＨＯＢＴ／ＨＯＡＴを、過剰量のアミン（VII）及び過剰量のＮＭＭ、Ｅｔ₃Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基と、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＥｔＯＡｃ中で、室温にて４〜４８時間反応させる；又は
（iii）酸及びＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬を、過剰量のアミン（VII）及び過剰量のＮＭＭ、Ｅｔ₃Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基と、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＥｔＯＡｃ中で、室温にて４〜２４時間反応させる。
酸ハロゲン化物が酸塩化物（即ち、Ｘ＝Ｃｌ）である場合、該酸ハロゲン化物は標準的な方法でその場で生成することができ、その後アミン（VII）及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で７０℃にて９０分間反応させる。

（ｃ）脱保護
ＰＧが適切なアミン保護基、好ましくはＢＯＣ、トリフルオロアセテート又はベンジルである場合、非保護アミン（Ｖ）を形成するための（VIII）からのＰＧの除去は、参照により本願に加入されるＴＷＧｒｅｅｎｅ及びＰＧＭＷｕｔｓによる“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3^rd edition、John Wiley and Sons, Inc., 1999に詳細に説明されているように、保護基に関して選択的な方法を用いて行われる。

この反応の例は、以下のようなものである：
ＰＧがＢＯＣである場合、脱保護は、適切な溶媒（例、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ジオキサン）中、室温にて、（VIII）を過剰量の強酸（例、ＨＣｌ、ＴＦＡ）で処理することを含む。
ＰＧがトリフルオロアセテートである場合、脱保護は、場合により水を伴うアルコール性溶媒（例、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）中、場合により高温下で、（VIII）を塩基（例、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮＨ₃、Ｂａ（ＯＨ）₂）で処理することを含む。
ＰＧがＢｚである場合、脱保護は、場合により高温及び／又は高圧下で、極性溶媒（例、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール）中、水素供与体（例、ＮＨ₄ ⁺ＨＣＯ₂ ^-）の存在下で遷移金属若しくは遷移金属塩の水素化触媒（例、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）₂）を用いて転移水素化するか、又は、場合により高温及び高圧下で、適切な溶媒中、Ｈ₂雰囲気中でパラジウム若しくはニッケル触媒（例、Ｐｄ／Ｃ、Ｒａｎｅｙ（登録商標）Ｎｉ）の存在下で接触水素化するか、のいずれかを含む。

より詳細には：
ＰＧがＢＯＣである場合、脱保護は、ジオキサン中、過剰量の４Ｍ塩酸で、室温にて１８時間処理するか、又はＤＣＭ中のＴＦＡで、室温にて４.５時間処理することを含む。
ＰＧがトリフルオロアセテートである場合、脱保護は、メタノール：水混合物（５：１〜１０：１）中で、室温にて１８時間、Ｋ₂ＣＯ₃で処理することを含む。
ＰＧがＢｚである場合、脱保護は、６〜２０時間の緩やかな還流下、エタノール中でＮＨ₄ ⁺ＨＣＯ₂ ^-及び１０％Ｐｄ／Ｃで処理することを含む。

スキーム２によれば、式（IX）の化合物は、式（VI）の化合物を適切な条件下でＲ³−Ｌ（式中、Ｌは脱離基）と反応させることによって製造することができる。得られた式（IX）の化合物は、次いでアミド形成、及びスキーム１に関して上述した方法と同様の方法による脱保護によって、式（II）の化合物に変換され得る。

上記のスキームにて、Ｒ²、Ｒ³及びｍは上記に定義した通りであり、ＰＧは適切な保護基であり、Ｌは脱離基であり、これらの意味は、とりわけ反応の性質、及び使用する特定の反応条件に依存するであろう。適切な脱離基を当業者は直ちに理解することができ、また、例えば参照により本願に加入される“Advanced Organic Chemistry”, Jerry March,
Third Edition, Wiley(1985), page 587"等の多数の標準的な有機化学教本に説明されている。それらの脱離基には、ハロゲン（例、Ｂｒ）及びスルフォン酸エステル（例、メタンスルフォン酸エステル又はトリフルオロメタンスルフォン酸エステル）が含まれる。

都合よくは、Ｒ³はアリール基であり、ＬはＢｒであり、反応（ｄ）は適切な溶媒中、パラジウム触媒の存在下にて高温下で実行される。このようなパラジウム仲介アリールアミノ化反応は、当業者に周知である。
スキーム２に従ったプロセスのより詳細な例は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びナトリウムtert−ブトキシドの存在下、トルエン中で１００℃にて１８時間、臭化アリールを式（VI）のアミンで処理することを含む。

スキーム３によれば、適切な条件下で第一級アミンＲ³−ＮＨ₂と反応させることにより、式（XII）のケトンから式（IX）の化合物を製造することができる。次いで、得られた式（IX）の化合物を、アミド形成、及びスキーム１に関して上述した方法と同様の方法で脱保護して式（II）の化合物に変換し得る。

上記のスキームにて、Ｒ²、Ｒ³及びｍは上記に定義した通りであり、ＰＧは適切な保護基である。
第一級アミンＲ³−ＮＨ₂のケトン（XII）との反応は、都合よくは還元的アミノ化反応であり、ここでアミン及びケトンの脱水後、得られたイミンを、適切な条件下で、例えば金属水素化物試薬又は水素化により還元する。
都合よくは、アミンとケトンとの反応は、ＴＨＦ中でチタン（IV）テトライソプロポキシドの存在下にて室温で１８時間行われ、その後メタノール中で室温にて５時間、過剰な水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元する。

当業者は式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）に従った所望の化合物へ至る適切な合成ルートを選択することが可能である。上記のスキームは、勿論、当業者共通の一般的知識に従って必要に応じて変更されてもよい。
例えば、当業者は勿論、脱保護されたアミド（II）又は（Ｖ）の、ピペリジン又はピロリジン（ｍの値に応じる）の窒素に結合した水素を所望により代替的な基と置き換え、従来の合成方法を用いて、式（Ｉ）（式中、ｎは１であり、ｍは０又は１）の化合物を形成し得ることを理解するであろう。

更に、式（Ｉ）（式中、ｎは２であり、ｍは０）の化合物は、適切な出発物質を用いて、上述した方法と類似したプロセスにより製造することができる。

当業者は、式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）の化合物の合成中に、一つまたはそれ以上の不安定な官能基を保護及び脱保護する必要があり得ることを理解するであろう。この保護は、例えば参照により本願に加入されるＴＷＧｒｅｅｎｅ及びＰＧＭＷｕｔｓによる“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3^rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999 に説明されている従来の技術により遂行され得る。この文献は、これら基の除去方法も開示している。

最後の脱保護の段階前に形成され得る本発明の化合物の保護された一誘導体は、それ自体薬理活性を有し得ないが、ある場合には経口的又は非経口的に投与され、その後、身体内で代謝されて薬理活性のある本発明の化合物を形成し得ることが、当業者には明らかであろう。従って、そのような誘導体はプロドラッグとして説明することができる。更に、本発明の一化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。

従って、本発明の更なる局面によれば、式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）の化合物の製造方法を提供する。この方法は、式（Ｘ）

（式中、Ｒ³、ｎ及びｍは上記に定義した通りであり、ＹはＲ¹又は保護基である）の化合物を、酸又はハロゲン化アシル、即ちＲ²ＣＯＸ（式中、ＸはＯＨ又はハロである）と反応させる工程と、必要であれば脱保護する工程とを含む。

Ｒ³が、窒素原子と直接結合するメチレン部分を有する場合、式（Ｘ）の化合物は、式（XXI）の化合物をアルデヒドＲ^3'ＣＨＯ（−ＣＨ₂Ｒ^3'は、Ｒ³の定義を満たす）と反応させることにより製造され得る。

別法として、式（Ｘ）の化合物は、式（XXI）の化合物を化合物Ｒ³−Ｌ（式中、Ｌは、場合によりハロゲン化物、メタンスルフォネート及びトリフルオロメタンスルフォネートから選択される脱離基である）と反応させることにより製造され得る。

更に、式（Ｘ）の化合物は、式（XXII）

の化合物を、化合物Ｒ³−ＮＨ₂と反応させることにより製造され得る。

上記の中間体は新規化合物であり、これら新規な中間体は全て本発明の更なる局面として理解するべきである。
ラセミ化合物は、分取ＨＰＬＣ及びキラル固定相を有するカラムを用いて分離されるか、又は当業者周知の方法を使用して分割されて個々のエナンチオマーを与える。更に、キラルな中間体化合物は分割されて本発明のキラル化合物の製造に使用されてもよい。

本発明の更なる局面によれば、インビボにて形成される場合、本発明の化合物の一種またはそれ以上の代謝産物が提供される。
本発明の化合物は、有効性がより高く、より作用時間が長く、より広い活性範囲を有し、より安定性が高く、副作用がより少なく、若しくはより高い選択性を有し、又は先行技術の化合物と比較して有利な他の性質を有する点で有益である。

本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物にて薬理活性を有するため有益である。従って本発明の化合物は、モノアミン輸送体機能調節に関連した疾患、詳細にはセロトニン又はノルアドレナリン再取り込み阻害に関連した疾患、特にセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害に関連した疾患の治療又は予防に有用である。

従って、本発明の化合物は、真性腹圧性尿失禁（ＧＳＩ）、腹圧性尿失禁（ＵＳＩ）又は年輩者による尿失禁等の尿失禁；突発性不安定膀胱、神経疾患（例、パーキンソン病、多発性硬化症、脊椎損傷及び脳卒中）に派生する排尿筋過活動、及び膀胱排尿障害（例、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）又は尿道狭窄症）に派生する排尿筋過活動を含む過活動膀胱（ＯＡＢ）；夜間遺尿症；上記の状態の組合せによる尿失禁（例、過活動膀胱と関連する真性腹圧性尿失禁）；並びに頻尿及び尿意切迫等の泌尿器科の症状の治療に有用である。

前述した薬理活性を鑑みて、本発明の化合物は、大鬱病、反復性鬱病、単発性鬱病、亜症候群性鬱病、癌患者による鬱病、パーキンソン病患者による鬱病、心筋梗塞後鬱病、小児鬱病、児童虐待に誘発された鬱病、不妊女性による鬱病、産後鬱病、月経前不快気分、及びグランピーオールドマン（grumpy old man）症候群等の鬱病の治療にも有用である。

前述した薬理活性を鑑みて、本発明の化合物は、痴呆、特に退行性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病及びクロイツフェルト−ヤコブ病を含む）及び血管性痴呆（多発梗塞痴呆を含む）、並びに頭蓋内腔占有病変、外傷、感染病及びそれと関係する症状（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、毒素、無酸素症及びビタミン欠乏症に関連する痴呆等の認知疾患；加齢に関係した軽度認知機能障害、特に老年性記憶障害（ＡＡＭＩ）、健忘症、及び加齢に関連する認識能低下（ＡＲＣＤ）；統合失調症及び躁病等の精神疾患；全般性不安障害、恐怖症（例、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、混合性不安抑鬱等の不安障害；回避性人格障害及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の人格障害；早漏、男性性機能障害（ＭＥＤ）及び女性性機能障害（ＦＳＤ）（例、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ））のような性機能不全；月経前症候群：季節性感情障害（ＳＡＤ）；神経性無食欲症及び神経性大食症等の摂食障害；肥満症；食欲抑制；例えばニコチン、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール及びベンゾジアゼピンに対する嗜癖等の薬物常用癖又は物質濫用の結果として生じる薬物依存；例えば前述の薬物依存から発生し得るような禁断症状；偏頭痛、群発性頭痛、慢性突発性半頭痛、脈管疾患に関連した頭痛、薬物依存又は薬物依存から生じる禁断症状に関連した頭痛、及び緊張性頭痛等の頭痛；痛み；パーキンソン病、（例えばパーキンソン病による痴呆、抗精神病薬誘導パーキンソニスム及び遅発性ジスキネジア）；高プロラクチン血症のような内分泌疾患；例えば大脳血管内における血管痙攣：小脳性失調症；トゥーレット症候群；抜毛症；盗癖；情緒不安定；病的泣;睡眠障害（脱力発作）；及びショックの治療にも有用である。

前述した薬理活性を鑑みて、本発明の化合物は、低血圧症；消化管疾患（運動及び分泌における変化を包む）、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、腸閉塞（例、術後腸閉塞及び敗血症中の腸閉塞）、胃不全麻痺（例、糖尿病性胃不全麻痺）、消化性潰瘍、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、又はその同義語ＧＥＲＤ）、鼓腸、並びに消化不良（例、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ））及び非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）のような他の機能的腸疾患；並びに繊維筋痛症候群を含む多数の他の疾患又は症状の治療にも有用である。

前述した薬理活性を鑑みて、本発明の化合物は、痛みの治療においても有用であり得る。痛みには、例えば、挫傷／捻挫からの痛み、術後痛（あらゆる種類の外科処置後の痛み）、外傷後痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、及び腎疝痛がある。また例えば、化学療法の有毒性、免疫療法、ホルモン療法、及び放射線療法等の治療的相互作用による癌に関連した急性疼痛症候群がある。更なる例には、腫瘍に関連した痛み（例、骨痛、頭痛及び顔痛、内臓痛）又は癌治療に関連した痛み（例、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、放射線療法後症候群）、椎間板ヘルニアによるか又は腰部面関節、仙腸関節、傍脊椎筋若しくは後縦靭帯の異常による背痛が含まれる。

これに加えて、本発明の化合物は、神経障害性の痛みの治療にも有用である。神経障害性の痛みは、神経系の一次損傷又は機能不全によって開始される痛み、又はそれらを原因とする痛みとして定義されている（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷及び疾病により発生し得るため、用語「神経障害性の痛み」には多様な原因を伴う多数の疾患が包含される。それらには、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、背痛、癌性神経障害、化学療法誘導性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール中毒症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、外傷誘発神経障害、又はビタミン欠乏があるが、これらに限定されない。

他の種類の痛みは以下の痛みを含むが、これらに限定されるものではない。
炎症性疼痛、例えば関節リウマチ（ＲＡ）及び変形性関節炎（ＯＡ）を含む関節痛、並びに炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；
筋痛症、繊維筋痛症、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ性）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むが、これらに限定されない筋骨格系疾患；
中枢性卒中後痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病及びてんかんを含むがそれらに限定されない、神経系の損傷又は機能障害から生じる痛みとして定義される中枢性疼痛又は「視床痛」；
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、硬皮症、骨格筋虚血が含まれるが、これらに限定されない心臓及び血管痛；
月経困難症に関連した痛み、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎を含む内臓痛及び胃腸疾患；
偏頭痛、前兆を伴う偏頭痛、前兆を伴わない偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛を含むがそれらに限定されない頭痛；並びに
歯痛、側頭下顎筋膜痛を含むがそれらに限定されない口腔顔面痛。

特に重要な疾患は、混合型失禁、ＧＳＩ及びＵＳＩ等の尿失禁；痛み；鬱病；強迫性障害及び心的外傷後ストレス障害等の不安障害；ＡＤＨＤ等の人格障害；性機能不全；並びに薬物依存、及び薬物依存を原因とする禁断症候群を含む。

従って、本発明の更なる局面によれば、
ｉ）ヒト又は獣類の医薬に使用される本発明の化合物；
ii）例えば尿失禁等のモノアミン輸送体機能調節に関連した疾患の治療に使用される本発明の化合物；
iii）モノアミン輸送体機能調節に関連した疾患を治療する医薬品の製造における本発明の化合物の使用；
iv）セロトニン又はノルアドレナリン調節に関連した疾患の治療に使用される本発明の化合物；
ｖ）セロトニン又はノルアドレナリン調節に関連した疾患を治療する医薬品の製造における本発明の化合物の使用；
vi）セロトニン及びノルアドレナリン調節に関連した疾患の治療に使用される本発明の化合物；
vii）セロトニン及びノルアドレナリン調節に関連した疾患を治療する医薬品の製造における本発明の化合物の使用；
viii）ＧＳＩ又はＵＳＩ等の尿失禁の治療に使用される本発明の化合物；
ix）ＧＳＩ又はＵＳＩ等の尿失禁を治療する医薬品の製造における本発明の化合物の使用；
ｘ）モノアミン輸送体機能調節に関連した疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法；
xi）セロトニン又はノルアドレナリン調節に関連した疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法；
xii）セロトニン及びノルアドレナリン調節に関連した疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法；並びに
xiii）ＧＳＩ又はＵＳＩ等の尿失禁の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法
を提供する。

本願における治療に対する全ての言及は、別に明白に述べない限り、治療的、緩和的、及び予防的な処置を含むことを理解するべきである。
本発明の化合物は、単独で、又は組合せ治療の一部として投与されてよい。治療薬の組合せが投与される場合、活性成分は、別個の、若しくは組合せられた薬物製剤によって連続的に、又は同時に投与され得る。

補助的療法に適した薬物の例は、
エストロゲン作動薬、又は選択的エストロゲン受容体モジュレータ（例、ＨＲＴ療法又はラソフォキシフェン）；
フェニルプロパノールアミン又はＲ−４５０のようなアルファアドレナリン受容体作動薬；
選択的アルファ_1L−アドレナリン受容体拮抗薬（例、国際特許出願ＷＯ９８／３０５６０号の実施例１９）を含む、アルファアドレナリン受容体作動薬（例、フェントールアミン、ドキサザシン、タムスロシン、テラザシン及びプラザシン）；
ベータアドレナリン作動薬（例、クレンブテロール）；
ムスカリンＭ３受容体拮抗薬（例、ダリフェナシン）を含む、ムスカリン受容体拮抗薬（例、トルテロジン又はオキシブチニン）；
例えばＣｏｘ−２阻害薬（例、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ又はエトリコキシブ）のようなＣｏｘ阻害薬；
例えばニューロキニン拮抗薬（例、ＮＫ１、ＮＫ２又はＮＫ３拮抗薬）のようなタキキニン受容体拮抗薬；
ベータ３受容体作動薬；
５ＨＴ₁リガンド（例、ブスピロン）；
例えばトリプタン（例、スマトリプタン又はナラトリプタン）のような５ＨＴ₁作動薬；
ドーパミンＤ２受容体作動薬（例、プレミプリキサル、Pharmacia Upjohn 化合物番号ＰＮＵ９５６６６；又はロピニロール）を含む、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルヒネ、その医薬としての使用に関する教示は、ＵＳ−Ａ−５９４５１１７号に見出すことができる）；
メラノコルチン受容体作動薬（例、メラノタンＩＩ）；
ＰＧＥ受容体拮抗薬；
ＰＧＥ１作動薬（例、アルプロスタジル）；
例えばノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例、レボキセチン）、セロトニン再取り込み阻害薬（例、セルトラリン、フルオキシチン、又はパロキセチン）、又はドーパミン再取り込み阻害薬のような更なるモノアミン輸送阻害薬；

５−ＨＴ３受容体拮抗薬（例、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、アザセトロン、ドラセトロン又はアロセトロン）；
例えばＰＤＥ２阻害薬（例、エリスロ−９−（２−ヒドロキシル−３−ノニル）−アデニン、又は参照により本願に加入される欧州特許ＥＰ０７７１７９９号の実施例１００）、及び特にＰＤＥ５阻害薬（例、シルデナフィル；１−｛［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アストラジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル｝−４−エチルピペラジン、即ちＢａｙｅｒＢＡ３８−９４５６としても周知のバルデナフィル；又はＩｃｏｓＬｉｌｌｙのＩＣ３５１、下の構造式参照）のようなフォスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬を含む。

従って、本発明の更なる局面において、本発明の化合物と、更なる治療薬とからなる組合せを提供する。

ヒトへの使用において、本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、一般にヒトの治療においては、意図する投与経路と標準的な薬学的慣行とを考慮して選択された適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体との混合物にて投与されるであろう。

例えば本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、変更放出、持続的放出、二重放出、制御放出型送達用途のために、又は脈動的（pulsatile）送達用途のために、矯味矯臭剤又は着色剤を含んでもよい錠剤、カプセル（軟性ゲルカプセルを含む）、膣坐剤、エリキシル、液剤、又は懸濁剤の形態で、経口、口内、又は舌下投与され得る。また本発明の化合物は、海綿体注射を介して投与されてもよい。また本発明の化合物は、急速分散性、又は急速溶解性の剤形として投与することもできる。

この錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシン、及び澱粉（トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカ澱粉が好ましい）等の賦形剤、ナトリウムスターチグリコレート、クロスカルメロースナトリウム及び特定の複合シリケート等の崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等の顆粒化結合剤を含んでもよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルク等の滑沢剤が含まれてもよい。

同様の種類の固体組成物をゼラチンカプセル内の充填剤としても使用することができる。この観点からの好ましい賦形剤には、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁液及び／又はエリキシル用に、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、様々な甘味剤若しくは矯味矯臭剤、着色物質若しくは染料と、乳化剤及び／又は懸濁化剤と、並びに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン等の希釈剤と、並びにそれらの混合物と組合わされ得る。

変更放出及び脈動的放出用剤形は、即時放出用剤形にて詳細に説明したような賦形剤を、放出率変更剤として作用する付加的な賦形剤と共に含んでもよく、該賦形剤はデバイス本体上に被覆され、かつ／又は本体中に含有される。放出率変更剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレート共重合体、硬化ヒマシ油、カノーバワックス、パラフィンワックス、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸共重合体及びこれらの混合物が含まれるが、それらに排他的に限定されるものではない。変更放出及び脈動的放出用剤形は、一種の、又は組合せた放出率変更賦形剤を含み得る。放出率変更賦形剤は、剤形中、即ちマトリックス中に、及び／又は、剤形上、即ち表面上若しくは被膜上の両方に存在し得る。

急速分散又は急速溶解剤形（ＦＤＤＦ）は、以下の成分を含むことができる：アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ハッカ風味剤、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、ナトリウムスターチグリコレート、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール。本願でＦＤＤＦの説明に使用される用語「分散」又は「溶解」は、使用する薬物の溶解度に依存しており、即ち薬物が不溶性である場合は急速分散剤形が製造され、薬物が溶解性である場合は急速溶解剤形が製造され得る。

また本発明の化合物は、例えば静脈内、動脈内、腹膜内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内若しくは皮下等に非経口投与されても、又は注入技術を用いて投与されてもよい。そのような非経口投与用に、本発明の化合物は無菌水性液剤の形態で使用されるのが最良であり、該水性液剤は、例えば溶液を血液と等張にするに十分な塩又はグルコース等の他の物質を含有し得る。必要に応じて、水性液剤は適切に緩衝する（好ましくはｐＨ３〜９に）必要がある。無菌状態下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術により容易に遂行される。

ヒト患者に対する経口及び非経口投与において、本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物の一日投与量レベルは、通常１０〜５００ｍｇ（一回又は分割投与量）であろう。

従って、例えば本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物の錠剤又はカプセルは、必要に応じて一錠、又は一度に二錠又はそれ以上の投与のために活性化合物を５ｍｇ〜２５０ｍｇ含有し得る。医師はいずれの場合でも、個々の患者に最も適した実際の投与量を決定するであろう。該投与量は、特定の患者の年齢、体重及び応答により変動するものと想定される。上記投与量は平均的な場合の典型例である。勿論、より多量又は少量の投与量範囲が功を奏する個々のケースも存在し、それらは本発明の範囲内に包含される。当業者は、特定の状態（ＰＥを含む）の治療において、本発明の化合物は一回投与量として、「要求に応じて」（即ち、必要性又は所望に応じて）摂取され得ることを理解するであろう。

錠剤製剤の例
一般に、錠剤製剤は、通常、本発明による化合物（又はその塩）を約０.０１ｍｇ〜５００ｍｇ含有する一方、錠剤充填重量は、５０〜１０００ｍｇの範囲であり得る。１０ｍｇ錠剤用の製剤例を示す：
成分重量％
化合物の遊離塩基又は塩１０.０００^*
ラクトース６４.１２５
澱粉２１.３７５
クロスカルメロースナトリウム３.０００
ステアリン酸マグネシウム１.５００
* この量は一般に薬剤活性に従って調整され、遊離塩基の重量に基づくものである。

本発明の化合物は、鼻腔内に投与するか又は吸入を介して投与されることもでき、都合良くは乾燥粉末インヘラー、又はエアゾルスプレーの形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーから、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ（登録商標））又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ（登録商標））等のヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適切な気体を用いて供給される。加圧されたエアゾルの場合、投与量単位は定量を供給する弁を設けることによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、例えば溶媒としてエタノールと噴射剤との混合物を用いた、活性化合物の溶液又は懸濁液を収容してもよく、また更に例えばトリオレイン酸ソルビタン等の滑沢剤を含有してもよい。インヘラー又は吸入器内で使用される（例えばゼラチンから形成された）カプセル及びカートリッジは、本発明の化合物と、例えばラクトース又は澱粉等の適当な粉末ベースとの粉末混合物を含有するよう調製され得る。

エアゾル又は乾燥粉末製剤は、各定量、又は「一吹き」が患者に供給するための本発明の化合物を１〜５０ｍｇ含むように構成されていることが好ましい。エアゾルで投与される一日の総投与量は１〜５０ｍｇの範囲内にあるものと想定され、これは一回投与量で、又はより通常には一日に分割された投与量で投与され得る。

本発明の化合物はまた、アトマイザーを介した供給用にも調製され得る。アトマイザーデバイス用の製剤は、可溶化剤、乳化剤又は懸濁化剤として以下の成分を含有することができる：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フッ化炭素、ポリエチレングリコールエーテル、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸。

これに代わって、本発明の化合物は、坐薬又は膣坐薬の形態で投与されてもよいし、又はゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤又は粉剤の形態で局所適用されてもよい。また本発明の化合物は、例えば皮膚貼付材を用いて皮膚に、又は経皮的に投与されてもよい。また本発明の化合物は、眼、肺、又は直腸経路で投与されてもよい。

眼に使用される場合、本発明の化合物は、等張の、ｐＨ調製された無菌生理食塩水の微粉末懸濁液として、又は好ましくは場合により塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤と組合せて、等張の、ｐＨ調製された無菌生理食塩水の溶液として調製され得る。代替的に、本発明の化合物は、ワセリンのような軟膏中に調製されてもよい。

皮膚への局所適用のために、本発明の化合物は、例えば以下の一種またはそれ以上の混合物中に懸濁又は溶解されている活性化合物を含む適切な軟膏として調製されてもよい：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水。代替的に、本発明の化合物は、例えば以下の一種またはそれ以上の混合物中に懸濁又は溶解されて、適切なローション又はクリームとして調製されてもよい：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水。

本発明の化合物はまた、シクロデキストリンと一緒に使用されてもよい。シクロデキストリンは、薬物分子と共に包接錯体、及び非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体が形成することにより、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能、及び／又は安定性が変化し得る。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般に、殆どの剤形及び投与経路にとって有益である。薬物との直接錯体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤等の補助添加剤として使用することができる。α、β、及びγデキストリンが最も一般的に使用されており、適当な例は、国際特許出願公開ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２号、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８号、ＷＯ−Ａ−９８／５５１４８号に開示されている。

ヒト患者に対する経口又は非経口投与における式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の一日の投与量レベルは、０.０１〜３０ｍｇ／ｋｇ（一回又は分割投与）、好ましくは０.０１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。従って、錠剤は、必要に応じて、一錠、又は一度に二錠若しくはそれ以上の投与用に化合物を１ｍｇ〜０.４ｇを含有すると想定される。医師はいずれの場合でも、個々の患者に最も適した実際の投与量を決定するであろう。該投与量は特定の患者の年齢、体重及び応答により変動するものと想定される。上記の投与量は勿論、例示的な平均のケースに過ぎず、より多量又は少量の投与量が功を奏する場合も想定され、それは本発明の範囲内に包含される。
経口投与が好ましい。

獣医学的使用において、本発明の化合物は、通常の獣医診療に従った適切な許容可能な製剤として投与され、また獣医外科は特定の動物に最も適していると思われる投薬計画、及び投与経路を決定するであろう。

従って、本発明の更なる局面によれば、本発明の化合物と、薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体とを含む医薬製剤を提供する。

上記の組合せは、医薬製剤の形態で使用される場合に都合よく、従って薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体を含む上記に定義された組合せを含む医薬製剤は、本発明の更なる局面である。このような組合せの個々の成分は、別個の又は組合せ医薬製剤の形態で、逐次的に又は同時に投与され得る。

本発明の化合物が第二の治療法と組合せて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物が単独で使用される場合と異なり得る。当業者は適切な投与量を容易に想定し得るであろう。

本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。実施例においては以下の省略形及び定義が使用され得る。
ＡＰＣＩ大気圧化学イオン化
Ａｒｂａｃｅｌ（登録商標）フィルター剤
ｂｒ幅広
ＢＯＣ tert−ブトキシカルボニル
ＣＤＩカルボニルジイミダゾール
δ 化学シフト
ｄ二重項
Δ 熱
ＤＣＣＩジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルフォキシド
ＥＳ＋電子スプレーイオン化ポジティブスキャン
ＥＳ− 電子スプレーイオン化ネガティブスキャン
ｈ時間
ＨＯＡＴ１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ｍ／ｚ質量スペクトルピーク
ｍｉｎ分
ＭＳ質量スペクトル
ＮＭＭＮ−メチルモルフォリン
ＮＭＲ核磁気共鳴
ｑ四重項
ｓ一重項
ｔ三重項
ＴＢＴＵ２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)１,１,３,
３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Ｔｆトリフルオロメタンスルフォニル
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＴＳ＋熱スプレーイオン化ポジティブスキャン
ＷＳＣＤＩ１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩

以下の製造及び実施例では本発明を開示するが、本発明を如何様にも限定するものではない。温度は、全て℃で表わす。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して行った。固相抽出（ＳＰＥ）クロマトグラフィーは、ＶａｒｉａｎＭｅｇａＢｏｎｄＥｌｕｔ（Ｓｉ）カートリッジ（Ａｎａｃｈｅｍ）を使用して１５ｍｍＨｇの真空下で行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）上にて行った。融点は、ＧａｌｌｅｎｋａｍｐＭＰＤ３５０装置を使用して測定され、未補正である。核磁気共鳴分析は、Ｖａｒｉａｎ−ＵｎｉｔｙＩｎｏｖａ４００ＭＨｚｎｍｒ分光計、又はＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ４００ＭＨｚｎｍｒ分光計を使用して行った。質量分析は、ＦｉｎｎｉｇａｎＮａｖｉｇａｔｏｒシングル四重極電子スプレー質量分析計、又はＦｉｎｎｉｇａｎａＱａＡＰＣＩ質量分析計を使用して行った。

製造１
tert−ブチル（３Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イルカルバメート

（３Ｒ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（３.０ｇ、１６.１ｍｍｏｌ−Ｆｌｕｒｏｃｈｅｍより商業的に入手可能）及びピリジン（３.８７ｍＬ、４８.３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５５ｍＬ）中に溶解して、反応混合物を窒素下にて０℃で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸無水物（２.７４ｍＬ、３２.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を１０分かけて反応混合物に滴加した。反応混合物を室温まで暖め、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をトルエン（２×３０ｍＬ）と共沸させて表題の生成物を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆、４００ＭＨｚ）：１.４０（ｓ、９Ｈ）、１.８２（ｄｄ、１Ｈ）、２.０８（ｄｄ、１Ｈ）、３.３３（ｍ、１Ｈ）、３.４６（ｍ、１Ｈ）、３.５９−３.７７（ｂｒｍ、２Ｈ）、４.０６（ｍ、１Ｈ）、７.２２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ２８１［ＭＨ］⁺

製造２
（３Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩

ＢＯＣ保護された製造１のアミン（４.５９ｇ、１６.１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで溶液中に塩化水素ガスを１０分間バブリングして、反応混合物を室温まで暖めた。次いで、溶液中に塩化水素ガス及び窒素ガスを、各々１５分間、１０分間バブリングし、反応混合物を真空濃縮して表題の生成物を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：１.２７（ｍ、２Ｈ）、１.６５（ｍｄ、１Ｈ）、１.８１（ｍ、１Ｈ）、２.１０（ｍ、２Ｈ）、３.３２（ｍ、２Ｈ）、３.６１（ｍ、１Ｈ）
ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ１８３［ＭＨ］⁺

製造３
tert−ブチル（３Ｓ）−３−（イソブチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート

（３Ｓ）３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３ｇ、１６.１ｍｍｏｌ）を、イソブチルアルデヒド（１.６１ｍＬ、１７.７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３６０ｍｇ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を約４１５ｋＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素ガス下で１８時間放置した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過し、酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液を真空濃縮して、粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、酢酸エチル：ペンタン１：１で溶出して表題の生成物２.８ｇ（７３％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：０.９２（ｄ、６Ｈ）、１.４４（ｓ、９Ｈ）、１.６３（ｍ、２Ｈ）、２.００（ｍ、１Ｈ）、２.３９（ｍ、２Ｈ）、３.０２（ｍ、１Ｈ）、３.２５（ｍ、２Ｈ）、３.４８（ｍ、２Ｈ）、３.６０（ｍ、１Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋２４３［ＭＨ］

製造４
（３Ｓ）−Ｎ−ブチル−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−アミン

トリエチルアミン（１.９ｍＬ、１３.７２ｍｍｏｌ）及びブタナール（１.３ｍＬ、１４.４１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イルアミン（３.０ｇ、１３.７２ｍｍｏｌ）（J. Med. Chem., 1996, 39(14), pg.2771, No.6）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）で処理して、約４１５ｋＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素下に室温で１８時間放置した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、酢酸エチル：ペンタン：トリエチルアミン２５：７５：０〜１００：０：０〜９９：０：１で溶出して表題の生成物を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：１.０１（ｔ、３Ｈ）、１.３８（ｍ、２Ｈ）、１.４７（ｍ、２Ｈ）、１.８６−２.０９（ｍ、２Ｈ）、２.６２（ｍ、２Ｈ）、３.３８
−３.８７（ｂｒｍ、６Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋２３９［ＭＨ］⁺

製造５
（３Ｓ）−Ｎ−イソブチル−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−アミン

この化合物は、イソブチルアルデヒドを用いて、製造４に記載した方法と同様の方法により製造した。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：０.９１（ｔ、６Ｈ）、１.２６（ｄ、２Ｈ）、１.４７（ｍ、２Ｈ）、１.７２（ｍ、１Ｈ）、２.４２（ｍ、２Ｈ）、３.３９（ｍ、２Ｈ）、３.７７（ｍ、１Ｈ）、４.０９（ｍ、１Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２３９［ＭＨ］⁺

製造６
（３Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）ピロリジン−３−アミン

２−ナフトアルデヒド（２.０ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノ−ピロリジン（２.３７ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を、窒素下にて室温で６時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（９６９ｍｇ、２５.６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温にて１８時間放置した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル（×３）中に抽出し、有機物を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９７：３で溶出して表題の生成物４.０１ｇを得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：１.６２（ｍ、１Ｈ）、２.１９（ｍ、１Ｈ）、２.４８（ｍ、２Ｈ）、２.８０（ｍ、２Ｈ）、３.４２（ｍ、１Ｈ）、３.６３（ｓ、２Ｈ）、３.９２（ｍ、２Ｈ）、７.２６（ｍ、５Ｈ）、７.４４（ｍ、３Ｈ）、７.７８（ｍ、４Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１７［ＭＨ］⁺

製造７
（３Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）ピロリジン−３−アミン

表題の化合物は、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノ−ピロリジンを用いて、製造６に記載した方法と同様の方法により製造した。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：１.６５（ｍ、１Ｈ）、２.１８（ｍ、１Ｈ）、２.５１（ｍ、２Ｈ）、２.７８（ｍ、２Ｈ）、３.４１（ｍ、１Ｈ）、３.６３（ｍ、２Ｈ）、３.９４（ｓ、２Ｈ）、７.２２（ｍ、１Ｈ）、７.２８（ｍ、４Ｈ）、７.４３（ｍ、３Ｈ）、７.７９（ｍ、４Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩｍ／ｚ３１７［ＭＨ］⁺

製造８
（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−アミン

この化合物は、製造２のアミン及び３，４−ジクロロベンズアルデヒドを使用して、製造６に記載した方法と同様の方法により製造した。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆、４００ＭＨｚ）：１.８８（ｍ、２Ｈ）、２.６３（ｍ、１Ｈ）、３.３６−３.７８（ｍ、７Ｈ）、７.３２（ｍ、１Ｈ）、７.５６（ｍ、２Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３４１［ＭＨ］⁺

製造９
（３Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−アミン

この化合物は、製造２のアミン及び２，３−ジクロロベンズアルデヒドを使用して、製造６に記載した方法と同様の方法により製造した。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆、４００ＭＨｚ）：１.９２（ｍ、２Ｈ）、３.２９−３.７４（ｍ、７Ｈ）、３.８３（ｍ、１Ｈ）、７.２７（ｍ、１Ｈ）、７.５１（ｍ、２Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３４１［ＭＨ］⁺

製造１０〜１２

適当なカルボン酸、ＲＣＯ₂Ｈ（１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で冷却し、冷却された溶液を塩化オキサリル（０.２４８ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）及び１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。氷を除去して、反応混合物を室温まで暖めた後、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、生成物をトリエチルアミン（０.２２９ｍＬ、１.６４ｍｍｏｌ）及び製造３のアミン（２００ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を４５分間で７０℃に加熱した後、室温に冷却させた。反応混合物を真空濃縮し、生成物をジクロロメタン中に取り上げて、１０％クエン酸溶液及び２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９８：２で溶出して表題の生成物を得た。

製造１３
tert−ブチル（３Ｓ）−３−［（２，３−ジクロロベンゾイル）（イソブチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート

製造３のアミン（２００ｍｇ、０.８２６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０.２２９ｍＬ、１.６５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に加えて、反応混合物を２，３−ジクロロ−ベンゾイルクロリド（２０７ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混
合物を７０℃に加熱して、９０分間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、生成物をジクロロメタン中に取り上げて、２Ｍ水酸化ナトリウム及び１０％クエン酸溶液で洗浄した。有機物を分離して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ジクロロメタンで溶出して表題の生成物２７８ｍｇ（８１％）を得た。
ＭＳＡＰＣｌ＋ｍ／ｚ３１５［ＭＨ］⁺

製造１４〜１７

上記の一般式を有する以下の化合物を、製造３のアミン及び適当な酸塩化物を使用して、製造１３に記載した方法と同様の方法により製造した。

製造１８
Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）ベンズアミド

製造６のアミン（３００ｍｇ、０.９４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.２６μＬ、１.８９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（０.１２ｍＬ、１.０４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で室温にて１８時間放置した。
反応混合物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮して表題の生成物３８０ｍｇを得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：１.８３−２.６２（ｂｒｍ、４Ｈ）、２.８４
（ｍ、２Ｈ）、３.６２（ｍ、２Ｈ）、４.５６（ｍ、１Ｈ）、５.０５（ｍ、２Ｈ）、７.２４（ｍ、４Ｈ）、７.３１−７.６９（ｍ、９Ｈ）、７.７８（ｍ、４Ｈ）
ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ４２１［ＭＨ］⁺

製造１９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）ベンズアミド

表題の化合物を、製造７のアミンを用いて、製造１８に記載した方法と同様の方法により製造した。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：１.９４−２.５８（ｂｒｍ、６Ｈ）、２.８６（ｍ、２Ｈ）、３.６２（ｍ、１Ｈ）、５.０８（ｍ、２Ｈ）、７.２３（ｍ、４Ｈ）、７.３４−７.６０（ｍ、９Ｈ）、７.７９（ｍ、４Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４２１［ＭＨ］⁺

製造２０
Ｎ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］−１−ナフトアミド

この化合物は、製造４のアミン及び１−ナフトイルクロリドを使用して、製造１８に記載した方法と同様の方法により製造した。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：０.６１（ｍ、２Ｈ）、０.９８（ｍ、３Ｈ）、１.３２−１.６０（ｂｒｍ、４Ｈ）、３.０６（ｍ、２Ｈ）、３.２７−３.７６（ｍ、４Ｈ）、５.２８（ｍ、１Ｈ）、７.３９（ｍ、１Ｈ）、７.４５（ｍ、３Ｈ）、７.７２（ｍ、１Ｈ）、７.８９（ｍ、２Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３９３［ＭＨ］⁺

製造２１
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］−１−ナフトアミド

この化合物は、１−ナフトイルクロリド及び製造３のアミンを使用して、製造１８に記載した方法と同様の方法により製造した。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：０.８４（ｍ、８Ｈ）、２.００（ｍ、１Ｈ）、３.２５（ｍ、２Ｈ）、３.９３（ｍ、２Ｈ）、４.３８（ｂｒｍ、１Ｈ）、５.３１（ｍ、２Ｈ）、７.２４（ｍ、２Ｈ）、７.３８−７.６２（ｍ、５Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３９３［ＭＨ］⁺

製造２２
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド

製造８のアミン（１８０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、反応混合物をトリエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却して、４−クロロベンゾイルクロリド（０.０８ｍＬ、０.６３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を窒素下で１８時間攪拌した。反応混合物を更なるジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９５.５で溶出して表題の生成物を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆、４００ＭＨｚ）：２.０２（ｍ、２Ｈ）、３.３７−３.７２
（ｍ、４Ｈ）、４.６１（ｍ、２Ｈ）、５.６８（ｍ、１Ｈ）、７.２２−７.５９（ｍ、７Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４７９［ＭＨ］⁺

製造２３
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド

この化合物は、製造９のアミンを使用して、製造２２に記載した方法と同様の方法により製造した。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆、４００ＭＨｚ）：２.０４（ｍ、２Ｈ）、３.３７−３.７６
（ｍ、４Ｈ）、４.４６−４.７６（ｍ、３Ｈ）、７.２２−７.５８（ｂｒｍ、７Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４７９［ＭＨ］⁺

実施例１
クエン酸２，３−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド

ＢＯＣ保護された製造１３の生成物（１０.５５ｇ、２５.４ｍｍｏｌ）を、窒素下でジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０.５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を室温で４.５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に取り上げ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０×）と共沸させた後、真空濃縮して表題の生成物の遊離塩基７.２８１（９１％）を無色油状物として得た。この生成物の一部（３.３２７ｇ、１０.５６ｍｍｏｌ）をクエン酸（２.０２８ｇ、１０.５６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液で処理して、真空濃縮し、高真空下で乾燥して表題の生成物４.７１ｇを桃色固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：０.８０（ｔ、６Ｈ）、１.８９（ｍ、２Ｈ）、
２.１１（ｂｒｍ、２Ｈ）、２.５３（ｍ、２Ｈ）、２.６８−２.９１（ｍ、４Ｈ）、３.
５９（ｍ、１Ｈ）、３.８２（ｍ、２Ｈ）、４.３７（ｍ、1Ｈ）、７.４０（ｍ、２Ｈ）、７.６１（ｍ、１Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１５［ＭＨ］⁺

実施例２
２，４−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

ＢＯＣ保護された製造１４の生成物（１５７ｍｇ、０.５６１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ塩酸のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えて、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、生成物をジクロロメタン及びエーテルと共沸させた後、エーテルで摩砕して、表題の生成物１０３.３ｍｇ（８７％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：０.８０（ｍ、６Ｈ）、１.８９（ｍ、１Ｈ）、２.５１（ｍ、２Ｈ）、２.９０（ｍ、１Ｈ）、３.２０（ｍ、２Ｈ）、３.５２（ｍ、１Ｈ）、３.７８（ｍ、２Ｈ）、４.３０(ｍ、1Ｈ)、７.４０（ｍ、１Ｈ）、７.４６（ｄ、１Ｈ）、７.５８（ｓ、１Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１５［ＭＨ］⁺

実施例３〜８

上記の一般式を有する以下の化合物を、実施例２に記載した方法と同様の方法により製造して、図示した化合物の塩酸塩を与えた。

実施例９
Ｎ−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

ベンジル保護された製造１８の生成物（３７０ｍｇ、８８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５５５ｍｇ、８.７９８ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、窒素下で６時間還流した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過し、エタノールで洗浄して、濾液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア１００：０：０〜９０：１０：１で溶出した。生成物を、極少量のエーテル塩酸のジクロロメタン溶液中に溶解して、真空濃縮した。生成物をエーテル（×３）で摩砕し、真空濃縮して表題の生成物１２０ｍｇ（３６％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆、４００ＭＨｚ）：２.０６（ｍ、２Ｈ）、２.９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３.７９（ｍ、３Ｈ）、４.４３（ｍ、１Ｈ）、４.７１（ｍ、２Ｈ）、７.２５−７.５９（ｍ、９Ｈ）、７.７８（ｍ、１Ｈ）、７.９３（ｍ、３Ｈ）
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３３１［ＭＨ］⁺

実施例１０
Ｎ−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

ベンジル保護された製造１９の生成物を出発物質として使用して、実施例９に記載した方法と同様の方法により表題の化合物を製造した。表題の生成物１６０ｍｇ（４７％）を収集した。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆、４００ＭＨｚ）：２.１１（ｍ、２Ｈ）、３.００（ｍ、１Ｈ）、３.３５（ｂｒｍ、３Ｈ）、４.４４（ｍ、１Ｈ）、４.７８（ｍ、２Ｈ）、７.２８−７.５６（ｂｒｍ、９Ｈ）、７.８１（ｍ、１Ｈ）、７.９６（ｍ、３Ｈ）
ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ３３１［ＭＨ］⁺

実施例１１
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ナフトアミド塩酸塩

水（０.５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中のトリフルオロアセテートで保護された製造２１の生成物（１３０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の溶液中に、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、粗生成物を１０％炭酸カリウム溶液：酢酸エチル１：１混合物（２５ｍＬ）中に溶解した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、エーテル中１Ｍ塩酸で処理して、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して表題の生成物を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：０.７９（ｄ、６Ｈ）、１.９３（ｍ、１Ｈ）、２.５６（ｍ、２Ｈ）、３.２５（ｍ、３Ｈ）、３.５５（ｔ、１Ｈ）、３.８０（ｍ、２Ｈ）、４.３６（ｍ、１Ｈ）、７.４８（ｄ、１Ｈ）、７.５９（ｍ、２Ｈ）、７.９６（ｍ、４Ｈ）
ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ２９８［ＭＨ⁺］

実施例１２
Ｎ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１−ナフトアミド塩酸塩

この化合物は、トリフルオロアセテートで保護された製造２０の生成物を出発物質として用いて、実施例１１に記載した方法と同様の方法により製造した。
¹ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：０.６２（ｍ、３Ｈ）、１.０４（ｍ、２Ｈ）、１.７２（ｍ、２Ｈ）、２.６５（ｍ、２Ｈ）、３.０７（ｍ、２Ｈ）、３.２１（ｍ、１Ｈ）、３.５９（ｍ、１Ｈ）、３.８７（ｍ、２Ｈ）、４.４２（ｍ、１Ｈ）、７.３０（ｓ、ｍ、１Ｈ）、７.５７（ｍ、３Ｈ）、７.７８（ｍ、１Ｈ）、８.００（ｍ、２Ｈ）
ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ２９７［ＭＨ］⁺

実施例１３
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

この化合物は、トリフルオロアセテートで保護された製造２２の生成物を出発物質として使用して、実施例１１に記載した方法と同様の方法により製造した。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆、４００ＭＨｚ）：１.５８（ｍ、１Ｈ）、１.８３（ｍ、１Ｈ）、２.６０（ｍ、１Ｈ）、２.８１（ｍ、２Ｈ）、３.４２（ｍ、２Ｈ）、４.６１（ｍ、２Ｈ）、７.２５（ｍ、１Ｈ）、７.３９−７.５９（ｍ、７Ｈ）

実施例１４
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

この化合物は、トリフルオロアセテートで保護された製造２３の生成物を出発物質として使用して、実施例１１に記載した方法と同様の方法により製造した。表題の生成物９０ｍｇ（５２％）を収集した。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆、４００ＭＨｚ）：１.６２（ｍ、１Ｈ）、１.８８（ｍ、１Ｈ）、２.６１（ｍ、２Ｈ）、２.８５（ｍ、２Ｈ）、４.２８（ｍ、１Ｈ）、４.５９（ｔ、２Ｈ）、７.２４（ｍ、１Ｈ）、７.３６（ｍ、１Ｈ）、７.４２−７.５８（ｍ、６Ｈ）
ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ３８５［ＭＨ］⁺

実施例１５
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

製造３のアミン及び２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、製造１３に記載した方法と同様の方法によりtert−ブチル（３Ｓ）−３−［（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）（イソブチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸エステルを製造して、所望の生成物３４０ｍｇを得た。
ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ４５５［ＭＮａ］⁺
実施例２に記載した方法と同様の方法により、前記の化合物から２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩を製造して、表題の生成物１００ｍｇを灰白色固体として得た。
ＭＳＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３３３［ＭＨ］⁺
実測値：Ｃ、４７.２２；Ｈ、５.８７；Ｎ、７.０８％。Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＦＮ₂Ｏ.ＨＣｌ.０.７Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ、４７.１７；Ｈ、５.６４；Ｎ、７.３３％。

実施例１６
実施例１〜１４の化合物のＮＲＩのＩＣ₅₀及びＳＲＩのＩＣ₅₀を以下のように測定した。結果を以下の表１に示す。

生物学的活性
以下のようにヒトのセロトニン及び／又はノルアドレナリン輸送体を用いて、化合物の生物学的活性を、そのセロトニン及び／又はノルアドレナリン取り込み阻害能によって試験した。
（ｉ）細胞培養
ヒトのセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）、ノルアドレナリン輸送体（ｈＮＥＴ）又はドーパミン輸送体（ｈＤＡＴ）のいずれかを安定的に移入したヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ−２９３）を、標準的な細胞培養技術の下で培養した（細胞は、１０％の透析ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、２ｍＭＬ−グルタミン及び２５０μｇ／ｍｌジェネティシンを補足したDulbecco's Modified Eagle's Medium（ＤＭＥＭ）培地（ｈＳＥＲＴ及びｈＮＥＴ細胞）、又は、５％ＦＣＳ、５％新生子牛血清、２ｍＭＬ−グルタミン及び２.５ｍｇ／ｍｌプロマイシンを補足したＤＭＥＭ−培地（ｈＤＡＴ細胞）のいずれかで、３７℃及び５％ＣＯ₂にて増殖させた）。アッセイに先立って、細胞解離溶液（Sigma）を用いた細胞解離と遠心分離とにより細胞を回収して、７５０，０００細胞／ｍｌの生存細胞密度にて標準アッセイ緩衝液（下記参照）中に再縣濁させた。

（ii）阻害能の測定
全試験化合物を、４ｍＭで１００％ＤＭＳＯ中に溶解し、水により１％ＤＭＳＯに希釈して、適当な試験濃度を与えた。９６ウエルのフィルターボトムプレート内にてアッセイを実施した。適切なヒト輸送体タンパク質を発現する細胞（７５,０００細胞／アッセイウエル）を、試験化合物、標準阻害薬（正コントロール）又は化合物ビヒクル（水中ＤＭＳＯ；最終ＤＭＳＯ濃度は、各アッセイウエル内で０.１％であった）のいずれかを含む標準アッセイ緩衝液中で、２５℃で５分間予めインキュベートした。³Ｈ−セロトニン基質、³Ｈ−ノルアドレナリン基質又は³Ｈ−ドーパミン基質のいずれかを加えることにより、反応を開始させた。反応は全て２５℃で振とう培養器内で実行した。培養時間は、ｈＳＥＲＴ及びｈＤＡＴアッセイに関しては５分間、ｈＮＥＴアッセイに関しては１５分間であった。氷冷洗浄緩衝液（下記参照）を加えて反応を終了させ、次いで真空マニフォルドを用いてアッセイ混合物を濾過し、氷冷洗浄緩衝液で迅速洗浄した。細胞内に組み込まれた³Ｈ−基質量を定量した。即ち、濾過／洗浄したアッセイプレートを４５℃で１時間乾燥し、シンチレーション流体を加えて、シンチレーション計数により放射能を測定した。試験化合物の効力を、ＩＣ₅₀値（放射標識基質の細胞内への特異的取り込みを、最大（化合物ビヒクルのみ）及び最小（標準阻害薬による完全な阻害）応答に関して５０％阻害するのに必要な試験化合物濃度）として定量した。

（iii）標準アッセイ緩衝液組成
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（２６ｍＭ）
ＮａＣｌ（１２４ｍＭ）
ＫＣｌ（４.５ｍＭ）
ＫＨ₂ＰＯ₄（１.２ｍＭ）
ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ（１.３ｍＭ）
アスコルビン酸（１.１３６ｍＭ）
グルコース（５.５５ｍＭ）
ｐＨ７.４０
ＣａＣｌ₂（２.８ｍＭ）
パルギリン（１００μＭ）
注意：ＣａＣｌ₂及びパルギリンの添加前に、１ＭＮａＯＨで緩衝液のｐＨを７.４０
に調整した。

洗浄緩衝液組成
トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（２６ｍＭ）
ＮａＣｌ（１２４ｍＭ）
ＫＣｌ（４.５ｍＭ）
ＫＨ₂ＰＯ₄（１.２ｍＭ）
ＭｇＣｌ₂.６Ｈ₂Ｏ（１.３ｍＭ）
アスコルビン酸（１.１３６ｍＭ）
６ＭＨＣｌで４℃においてｐＨ７.４０に調整

（iv）アッセイパラメータ一覧

都合のよいことに、本発明の化合物は遊離塩基形態での処理後に単離されるが、本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、従来の手段を用いて製造され得る。本発明の化合物の溶媒和物（例、水和物）は、前述した工程ステップの一つの処理工程中に形成され得る。
化合物が前述した実施例に記載した方法で製造される場合、当業者は、異なる処理又は精製条件を使用することが必要又は所望され得ることを理解するであろう。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｘ）Ｙ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロ、アリール−Ｃ_1-4アルキル又はヘテロ−Ｃ_1-4アルキルであり、ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロ基は、場合によりＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換され；
Ｒ²は、アリール又はヘテロアリールであり、各々場合によりＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換され；
Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロ、アリール−Ｃ_1-4アルキル又はヘテロ−Ｃ_1-4アルキルであり、ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロ基は、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換され；
Ｘは、Ｓ又はＯであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロ、アリール−Ｃ_1-4アルキル又はヘテロ−Ｃ_1-4アルキルであり；
ｎは、１又は２であるが、但しｎが１の場合、ｍは０又は１であり、ｎが２の場合、ｍは０であり、ここでｍが０の場合、＊はキラル中心を表し；
アリールは、フェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであり；
ヘテロアリールは、少なくとも一つのＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族複素環であり、該環は場合によりアリール基に縮合され；
ヘテロは、少なくとも一つのＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含む４、５又は６員の芳香族又は非芳香族複素環であり、該環は場合により５若しくは６員の炭素環式基、又は少なくとも一つのＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子を含む第二の４、５若しくは６員複素環に縮合される）
の化合物、並びにその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体。
Ｒ¹はＨである、請求項１に記載の化合物。
ｍは０であり、＊はＲ又はＳエナンチオマーを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
＊はＳエナンチオマーを表す、請求項３に記載の化合物。
Ｒ²は、フェニル、ナフチル又はキノリニルであり、各々場合によりＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキル−Ｓ−Ｃ_1-4アルキルから独立して選択された少なくとも一つの置換基で置換される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ²は、フェニル又はナフチルであり、各々場合により、ハロ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル及びＣＦ₃から独立して選択された１、２又は３個の置換基で置換される、請求項５に記載の化合物。
Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル又はアリール−Ｃ_1-4アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル、フェニル−ＣＨ₂−又はナフチル−ＣＨ₂−である、請求項７に記載の化合物。
Ｒ¹は、Ｈであり；
Ｒ²は、フェニル又はナフチルであり、各々場合により、ハロ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル及びＣＦ₃から独立して選択された１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、フェニル−ＣＨ₂−又はナフチル−ＣＨ₂−であり；そして
ｍは０である、
請求項１に記載の化合物。
２，３−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２−クロロ−３−メチル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３−フルオロ−２−メチル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ナフトアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１−ナフトアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−ピロリジン−３−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸ブチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
ナフタレン−２−カルボン酸イソブチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
ナフタレン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル−アミド；
３−クロロ−Ｎ−イソブチル−４−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−イソブチル−２，３−ジメチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ブチル−２，４−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−エチル−ブチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３，４−トリクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸イソブチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２，３−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２，４−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−プロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−プロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル−アミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−Ｎ−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−ベンズアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸シクロペンチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−イソブチル−２−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ブチル−２，３−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ブチル−３，４−ジクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸シクロブチルメチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
ナフタレン−１−カルボン酸シクロブチルメチル−ピロリジン−３−イル−アミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−イソブチル−２−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−イソブチル−３−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−３−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル−アミド；
ナフタレン−１−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル−アミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル−アミド；
Ｎ−ブチル−２，３，４−トリクロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３，４−トリクロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ピロリジン−３−イル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３，４−トリクロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸フェニル−ピロリジン−３−イル−アミド；
２，３，４−トリクロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−エチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
４−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−２−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−３−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，４，５−トリクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，５−ジクロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，３，５−トリクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３，４，−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［ピロリジン−３−イル］ベンズアミド；及び
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体。
２，３−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミドである請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体。
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体とを含有する薬剤組成物。
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
哺乳動物のモノアミン輸送体機能の調節に関連した疾患を治療する医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
哺乳動物のセロトニン又はノルアドレナリン調節に関連した疾患を治療する医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
セロトニン及びノルアドレナリン調節に関連する、請求項１５に記載の使用。
哺乳動物の泌尿器系疾患、うつ病、痛み、早漏、ＡＤＨＤ又は繊維筋痛を治療する医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
哺乳動物の尿失禁、例えばＧＳＩ又はＵＳＩを治療するための、請求項１７に記載の化合物の使用。
モノアミン輸送体機能の調節に関連した疾患の治療方法であって、治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、該治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
セロトニン又はノルアドレナリン調節に関連した疾患の治療方法であって、治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、該治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
セロトニン及びノルアドレナリン調節に関連する、請求項２０に記載の方法。
泌尿器系疾患、うつ病、痛み、早漏、ＡＤＨＤ又は繊維筋痛の治療方法であって、治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、該治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
泌尿器系疾患は尿失禁、例えばＧＳＩ又はＵＳＩである請求項２２に記載の方法。
式（Ｘ）：

（式中、Ｒ³、ｎ及びｍは、上記に定義した通りであり、Ｙは、Ｒ¹又は保護基である）の化合物を、酸又はハロゲン化アシル：Ｒ²ＣＯＸ（Ｘは、ＯＨ又はハロである）と反応させ、必要又は所望であれば脱保護することを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。