SK4394A3

SK4394A3 - Dialkylthioethers substituted

Info

Publication number: SK4394A3
Application number: SK43-94A
Authority: SK
Inventors: Pier G Ferrini
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1993-01-15
Filing date: 1994-01-13
Publication date: 1994-12-07
Also published as: HU9400118D0; JPH06247949A; KR940018370A; US5380726A; CZ7794A3; CA2112786A1; EP0606824A1; HUT70936A; ZA94280B; NO940135D0; IL108329A0; FI940154A0; AU5261193A; FI940154A; NO940135L

Description

Vynález sa týka hlavne zlúčenín všeobecného vzorca ľa, ΓΓιθ by i c vô skupins, -ί/ΙονΞ skupina.,

- hydr^xye L y 1 <_· va skupina alebo 2* izo^rupyloxyetylovi skupina Rz a Ra Ξίΐ nezávisle nä sebe atóm vodíka, metylova skupine atóm chlóru alebo fluóru, R-q je viazaný v para-polohe zn ame n a atóm chlóru alebo brómu, Rs je a u om vodíka, Rô je a u o vodíka, Ry je atóm vodíka, aminoskupina, nižší a 1kanoy1 am i noskupi na a 1ebo zvyšok ~MU- V i, kde Wi j e ce gasia-karboxyskupínu viazaný zvyšok aminokyseliny L-glutamove kyseliny alebo jej (nižší)alkylesteru, alebo Ra a Ry spolu znamenajú oxoskup i nu, Rg je aminoskupina, karboxyskup-i na t —. _ n, .....i. - .--u - — -- i -...x _ ί - v — —..x - i - i. -3 i: i í ; d . Z u .*. / λ g ľDu u / í u V g zo λ uli ľi a. a i x? a-· u· -s. v / S r·. - \ - v / n 2 . uc

Vo je cez am i noskup i nu viazaný zvyšok am i r.ckyse 1 i ny glycín alebo jej <n ižší)a 1ky1ester. alki je metylénová skupina, alk je priama väzba, metylénová skupina, 1, 1 -dimety1 mety1énov — 4 z i--., μ — . _ - i _ - / — j as. x z \ - i ,ι.-.-ί__— ..i \ -- i „.i ς>Λ -Li-· * *ia . A t Λ^ΓΌυ,·./ <1 i \ n ; a / a 2 Λ ->.’*/ i / ine 17 asi.u'.ú.

skupina alebo 1,2-etylenová skúp i na, X j e priama vazba a I eo i, 2 - e t e ny i e no v a skupina a V j e 1,2 ~ e t y 1 e nov a skupuna, a í o farmaceutický prijateľných solí.

Ak je , v„ zlúčenine všeobecného vzor alebo nižšia a 1kanoy1 am inoskupi na, potom atóm vodíka. Ak je v zlúčenine všeobe

Ry znamená s výhod·; .é no priama väzba, potom Ry je s výhodou atóm vodíka.

Vo všetkých uvedených skupinách zlúčenín všeobecnéh vzorca la sú vždy výhodné tie zlúčeniny všeobecného vzorca la v ktorých Ry je nižšia alkanoyI am inoskupi na.

Vynález sa tiež týka v príkladoch menovite uvedených zlú cenín všeobecného vzorca I a ich solí, hlavne ich farmaceutiky prijateľných solí.

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý tie: zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca la, sa zakladá n napríklad sa vyznačuje tým, že a;

sa zlúčenina všeobecného vzorca II

kde Xi je karbuŕXyskUf-* i na 31 eh**-* rečkLí vrie Funkcii— obmenená karboxyskupi na, alebo jej soli, nechá reagovať so z 1úcen i nam i všeobecného vzorca III

^Rskde Xs j= atóm vodíka alebo skupina chrániaca aminoskupini

-- zlúčenina všeobecného vzorca IV

R,

•X — C — N NH

II V_7 o (IV) alebo jej soľ, nechá reagovať sc vzorca V zlúčeninami všeobecného

X₃—y (V) kde X3 j e hydroxyskupina alebc- reaktívna esteri f i kovaná hydroxyskupi na, a I ebo sa cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca VI

reaktívna ester i f ikovana hydroz/skupi,,a, al ebo

d) sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca VII

(VII) kde Z je skupina oxidovateľná na karbonylovú skupinu, alebo

e) sa acyluje zlúčenina všeobecného vzorca VIII

(VIII) rsakcivU ^o ξ 1 úc^n i r.uu vs^uo^cního vzorca IX alk

Rj — S ^2 (IX) kde* Ξϋ j s karboxyskux-i na alebo ΐθΰ reaktívny derivát., a 1 s bo f? sa zlúčenina všeobecného vzorca X

kde λ3 je hydroxyskupina alebo reaktívne esteri f i kovaná hydroxyskupina, nechá reagovať so zlúčeninami vzorca R3-SH, a potom sa prípadne prevedie zlúčenina všeobecného vzorca I získaná postupom podľa vynálezu alebo inou cestou na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I.. týmto postupom získaná izomérna zmes sa rozdelí na zložky, týmto postupom získaná voľná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie na soľ alebo sa ziskana soľ prevedie na voľnu zlúčeninu všeobecného vzorca

I alebo inú soľ.

Vyššie popísané a tiež ďalej popisované reakci· točňujú známym spôsobom, napríklad za neprítomnosti alebo zvyčajne za prítomnosti vhodného rozpúšťadla alebo riedidla alebo ’jnesiach, pricoa pracuje podľa potreby za chladenia, pri izbovej teplote (miestnosti) alebo za zahriev χ-·ί. 13. i ai i__i - i _ - —s __J — :__J - — 2 ^r7 o u zr i c ;: o Iu C O ΖΠ c í Q ä 1 ,· varu reakčného prostredia, s výhodou r\ 0 reby v uzatvorenej nádobe, za raosfére inertného plynu alebo pri bezvodých podmienkach.

Zásadité centrum prítomné vo východiskových zlúčeninách >a môže vyskytovať napríklad vo forme adičných solí s kyse1 i _ — —* á «·, — —. . « í 1 · 1 -» -J T - » - r— — 1 · ·** · ** η

I , i .ci j*'i * I au. s Λ/ S*c? x 1 xíclíJí 1 uvedeným i vyíoi e

T t , . j. v . -· -±· .-vUc .. 1 môžu tvoriť soli so zásadami. Vhodné soli so zásadami sú napr í k 1 ad zodpove da j uce soli s alkalickými kov m i a í ebo s kovmi alkalických zemín, napríklad sodné, draselné alebo horečr.até soli, farmaceutický p-rijateľne soli pr ecbodových kovov, ako s u eso sú nono-, z 7 atómami atómami uhlika v oboch aminy, e.o — 4 *7 -4-í soli so zinkom alebo s meďou, alebo s organickými am í nm i, ako sú cyklické di-, prípadne tr i hydroxyal kyl am i neuhli ka , hydroxyal kyl a 1 kyl am i ny s 1 až alkylcvých skupinách alebo polyhydrcxya!kylam:ny so -4 až 7 atómami uhlíka. Cyklické aminy sú napríklad morfolín, t iomorfolí n,p i per i d í n alebo pyrolidín. Ako monoalkylaminy s 1 až 7 atómami uhlíka prichádzajú napríklad do úvahy etylamín alebo terc.buty1 am í n,ako dialkylamíny s i až 7 atómami uhlíka napríklad dietylamín alebo d i izopropy1 am í n , ako trialkylamíny s í až 7 atómami uhlíka napríklad trimetylamín alebo trietylamín. Zodpovedajúce hydroxyalkylam íny s 1 až 7 atómami uhlíka sú napríklad mono-, di-, prípadne tri etanol am í n a hydroxyal ky 1 al ky 1 am i ny s 5 az 7 atómami uhl ika. v každom z alkylových skupín napríklad M, N-di etyl am inoetano1, ďalej amín so 6 atómami uhlíka.

N,N-di mety1 am inoetano1 alebo glukózam i n axo po jyhydrcxya1kylReaktívnou funkčne c-bmensnou karboxyskupinou Xi je napríklad ester i f i k.cvaná. v prvom rade reaktívna ester í í i kovaná karboxyskupina, karboxyskupina vo forme anhydridu alebo karboEsteri f i kovaná karboxyskupina je napríklad prípadne substituovaná a 1koxykarbony1ová skupina s 1 téma m i uhl í ka v alkoxyskupi ne, ako etoxykarbony1ová skupina, s výhodou však reaktivná esteri f i kovaná karboxyskupina, napríklad alkoxyskupincu s 1 az 7 atómami unlika alebo pripadne substituovanou karbamoy1ovou skupinou dodatočne aktivovaná v inyloxykarbonyΙοί - etoxyv i ny 1 oxykarbor.y 1 ová skupina alebo 2-(N-alkyl(s 1 aš 7 «5 L· C al o. ID 1 U. Π i i λ ä / i J , iiCifi i h i «i. “ v d * ς? t. j’ a I*. ctjTJ^CliĽU>y i J V i nyloxykarbony1ová skupina, ako· aj prípadne n itroskupinou, halogénom, alkylsulfonylovou skupinou s 1 aš 7 atómami uhlíka alebo feny1azoskupinou substituovaná fenoxykarbony1ová skupina. prípadne t iofenoxykarbony1ová skupina, napríklad 4-n itrofenoxykarbony1, 2,4,5-trichlorfenoxykarbony1, pentach1 <_-r f enoxykarbony 1 , 4-metansul fonyl fenc-xykarbony 1 azofenoxykarbony1, t iofenoxykarbony1 alebo 4-nitrotiofenoxykarbony1 a tiež aktivovaná, napríklad kyanoskupina alebo prípadne esteri f i kovanú karboxyskupinu substituovanú me foxykarbony1ovú skupinu, hlavne kyanmetoxykarbonyl. Reaktívnou ester i f i kovanou karboxyskupi nou môže byť tiež 1,1- alebo1,3 - d i substituovaný 2 -i zour e i dokarbony1, ako 1,1 -d i(n i zsi) alkyl-, 1,1-diaryl- alebo 1,1-di- arylalkyl(l aš 7 atómov uhlíka)-2-izoureidokarbon/I, napríklad 1, 1-dietyl-2-izoureidokarbonyl, 1 , 1 -difény1 - 2-izoureidokarbonyl alebo 1,1-dibensyl-2-izoureidckarbonyl, alebo 1,3-dicyk1oa1 Ryl -2-izoure i dokarbonyl, napr. 1,3 - d icyklomexy1 - 2-ureidoarbony1 alebo N-alkylén ( s 2 aš 7 atómami uhlíka ' am i nooxykarbc-ny 1 , ako N-p i per idinyloxykarbony1 , ako i N - i m idooxykarbonyI, napríklad N-suke i n i m idooxykarbony1 alebo N-fta 1 i m idooxykarbony1.

Ako karboxyskupi na vo forme anhydridu prichádza v úvahu napríklad prípadne rozvetvená a1koxykarbony1oxykarbony1ová atómami uhl ika alkoxyskupine, ako etcxykarbony1oxykarbonyl alebo izobutyloxykarbonyloxykarbony!, halogénkarbcnyl, ako chlórkarbonyl, azidokarbony!, halcgér.fosforyloxykarbony1, ako dichlórfosfory1oxykarbony1, alebo prípadne nalogenom alebo arylovou skupinou substibucvánúu a1kanoy1oxy~ karbonylom s í až 7 atómami uhlíka v alkanoyle, ako pivaloyloxykarbonyl, tri f 1uoracetyloxykarbony1 alebo feny1aoetoxykarbonyl.

Ako reaktívna karboxyskupina vo forme amidu prichádza do úvahy napríklad prípadne alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaného 1 - i m idazoly 1karbony1 alebo 1-pyrazolylkarbonyl, ako 3, 5-dimetylpyrazolylkarbonyl.

Ako skupinu chrániacu am i noskup· i nu Xz možno napríklad uviesť acylovú skupinu, ako alkanoyl s 1 az 7 atómami uhlíka, napríklad formyl alebo acetyl, halogénkarbcnyl, ako chlórkarbonyl, ďalej prípadne substituovaný arylsulfonyl alebo heteroarylsulfonyl, ako. 2-pyridylsulíenyl alebc· 2 - n itrofeny1sulfo nyl .

V r am c i 'j^í scvčííí ho a^osotu znamena reaktívna es t e r i fikovaná hydroxyskupina, napríklad Xa, pokiaľ nie uvedene ináč, najmä hydroxyskupinu esteri f i kovanú silnou anorganickou kyselinou alebo organickou suliónovou kyselinou, napríklad halogénom, ako chlór, bróm alebo jód, sulfonyloxyskupinu, ako hydroxysulfony1oxyskupinu,halogénsulfony1oxyskupinu, napríklad napri k 1 ad ha 1ogenom f 1uórsulfonyloxyskupi nu, substituovanú alkánsulfony1oxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, napríklad metánsulfonyloxyskupinu alebo tri í 1uormetánsulfonyloxyskupinu, cykloalkánsulfonyloxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, napríklad cyklohexansulfony!oxyskupinu, alebo prípadne napríklad alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo halogénom substituovanú benzensul fo.nyl oxyskupi nu, napríklad p-brómfeny]sulfony1oxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskuh* ί Π 'C. .

S ô, pOLIľZ 1 Vä j Ú pif 1 pOp i iôÍT/ch r^čkc i čch ΓΪ 3 j-'if I R 1 cí d tak prichádzajú do úvahy, ak nie je uvedené inak, naalkoxidy, karbonáty, triFe· n a*Am = m-: uhlíka v každé:

_ A :b1 í V fľči.S3.CÍ/’, príklad hydroxidy, hydridy, amidy, alk nylmetylidy, dialkylamidy s 1 až 7 atómami z alkylových skupín, aminoalkylamidy s 1 až 7 atómami alebo a 1ky1 s i 1 y1 am idy s 1 až 7 atómami uhlíka alkalických ko vov, naftylamíny, alkylamíny s í az 7 atómami uhi ixa, zasadiť· heterocykly, hydroxid amónny, ďalej karbocyklické amíny. Ak· príklady možno menovať hydroxid litný. hydroxid sodný, hydi sodný, amid sodný, etoxid sodný čitan draselný, triíenylmetylid 3-(am inopropy15 am i d draselný, b i s-(tri mety1 si 1 yI)am i d drasel ný, d imety1 am inonaFta1 en, dietylamín alebo tri etylamin, pyr i dín, benzyltrimetylamoniumhydroxid, 1,5-diazabicyk 1 o/4, .3, 0/ non-5-én ÍDBM). ako aj 1,3-diazabicyk1 o/5,4, 0/undec-7én (DEU

r. CJ.

terc.butoxi d draselný, uhli lítny, d i izopropy1 am i d lítny

Variant a) íl'ôc/läcis podľa vynálezu sa uskutočňuje známym sposobom. prípadne v prítomnosti hlavne bázického kondenzačného činidla. Ako zásada prichádzajú do úvahy tie, ktoré boli uvedené vyštiez dostatočná zasaditosť zlúčenín vseobecneno vzorca :n

Ak :a napríklad, najskôr priprapôsobením vhodného dehydratačnéhc· .«· j r, í < =v.-. v.-., via amionové soli, ktoré sa môžu dehydratovať zahriatím alebo ηπίΰια i ako kondenzacneno činidla), ako sú karbodi i m idy, napríklad M,N-di(n ižší)alky1karbodi i m i d alebo N,N - d icyk1oa1ky1karbodii m i d, ako N,N-diety1karbodiimid, N,N-diizopropy1karbodii m i d alebo N, N-dicyklohexy1karbodí i m i d, s cínimidu alebo prípadne zýhodou za pridania M -hydroxysuknapríklad halogénom, nižšou a 1koxyskupinou alebo nižšou alkylovou skupinou substituovaného 1 -hydroxybenzotriazo1 u alebo N-hydroxy-5-norbornen-2,3-d ikarbo xamidu, ako aj N, II - karbony 1 d i i m i dazol u. Z karbod i i m i dm i možno tiež intermediárne pripraviť napríklad zodpovedajúce 1-izoureidokarbonylové zlúčeniny’· Ako vodu viažuce kondenzacne činidlá možno tiež použiť N - etoxykarbony1 - 2 - etoxy- 1,2 - d ihydrochinolin, fosíory1kyanamidy, prípadne íosforyIazidy, ako dietylfosforylkyanamid alebo diíenylfosíorylazid, triíenylfosf i ndisulf i d a 1ebo 1 -(n i žš í)a 1ky1 - 2 - ha 1ogénpiper i d i n i umba 1ogenid, ako 1 -mety1 - 2-chlórpyridin i umj ód i d.

Zlúčeniny použité pri tomto variante spôsobu ako východiskové látky sú čiastočne známe, prípadne ich možno pripraviť známymi sposobmi.

použitia voľnej

V z t,nOu^C j 1 Ä. νΛ/

Pri príprave zlúčením všeobecného vzorca II, kde X< je prípadne substituovaná a 1koxykarbony1ová skupina s 1 až 7 atómami uhlika v a 1koxyskupine, sa zvyčajne vychádza z voľné; Ryse 1 i ny í X i > e karboxyskúpi na ) alebo z anhydri du kyseliny \ .λ 1 j ~ .'.a y L ; , au na í uy c i ui!,· . α·να ; i. j. - - ~ — a: -i. j ™ reagovať s príslušným alkoholom, prípadne použitým v reaktívnej forme, napríklad s alkylhalogenidom sl až 7 atómami uhlíka. Prípravu zlúčením vseooecneho vzorca II, kde Xi je prípadne dodatočne aktivovaná vinyloxykarbonylova skúpi na, možno uskutočniť napríklad preesteri fikáciou alkylesteru í? i az / cl u omám i uh1 í xa vi n yla o sťatom í m e l oda aktivovaného vinylssteru) , reakciou voľnej kyseliny zlúčeniny všeobecného vzorca II s <nižším)alkoxyacetylénom (napríklad etoxyacety1 e nová metóda) alebo analogicky Woodwardovou metódou s 1,2-oxazo1 i ovcu soľou. Zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré obsahujú prípadne substituované fenoxykarbony1ové skupiny, pri padne t iofenoxykarbony1ové skupiny, možno napríklad pripraviť z voľnej kyseliny karbodii m idovou metódou reakcie so zodpovedájuci m fenolom, pripadne tiofenolom. Rovnako tak za kyse1iny zlúčeniny všeobecného vzorca II ako miujZ*!’-' pr .praviť zlúčeniny vseooecneho 'vzorca

II, kde Xi je aktivovaná metoxykarbonylová skupina, prípadne 1,1- alebo 1,3-d isubstituovaná 2-izoureidokarbony1ová skupina napríklad reakciou s ha 1ogénaceton itri 1om, ako chlóracetoni tri lom ( kyanmety 1 ssterová metóda), prípadne karbod i i m i dom alebo kyanamidom (karbodiimidová metóda alebo kyanamidová metóda). Prípravu N-alkylén( s 2 aš 7 atómami uhlíka)am inooxykarbony1ových, prípadne N-iaidooxykarbonylových zlúčením všeeTI možno napríklad uskutočňovať pri použití vo ľných kyse1 í n N-hydroxyzlúčení n pomocou karbodi i m idov metódou aktivovaného U -hydroxyesíeru. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca II, kde Xi je prípadne rozvetvená a Ikoxykarbony1oxykarbony1ová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka v aIkoxysku?i ne, halogénfosfory1oxykarbony1ová skupina, prípadne substituovaná alkanoyloxyr.arbcnylova skupina s 1 az 7 atómami uhlika v alkanoylskupine, možno napríklad vychádzať z voľných kyselín všeobecného vzorca II, ktoré sa napríklad nechajú reagovať so zodpovedajúcim halogenidom, ako je napríklad substituovaný halogenid alkyluhličitej kyseliny s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej skupine (metóda zmiešaného O-anhydridu kyseliny uhličitej), fosforoxyhalogenidcm ·. napríklad fosforoxych1 or ídová metóda' alebo prípadne substituovaným alkanoylhalogén i dom s 1 až 7 atómami uhlíka v alkanoylskupine (metóda zmiešaného halogenidu karboxylovej kyseliny). Azidokarbonylové zlúčeniny všeobecného vzorca II možno napríklad pripraviť reakciou zodpovedajúceho hydrazidu s kyselinou duši tou (asidová metóda). Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca II, kde Xi je prípadne substituovaná 1 - i m idazo1 y1karbony1ová skupina, prípadne 1-pyrazolyIkarbony1ov a skupina, sa nechá reagovať voľná kyselina všeobecného vzorca II napríklad s d i - (1 - i m idazo1 y1)karbony1om (imidazolidová metóda), prípadne so zodpovedajúcim hydrazidom, napríklad so zodpovedajúcim 1,3-diketonom (pyrazolidová metóda).

Variant b) =

Zvyšok X3 znamená najmä reaktívnu esteri f i kovanú hydroxyskupinu, napríklad halogén, ako je chlór.

N-alkylacia podlá vynálezu sa uskutočňuje známym spôsobom, prípadne v prítomnosti zásady, ako sú napríklad uvedené vyssi e.

Zlúčeniny použité pri tomto variante sp chodiskovo latky su čiastočne známe alebo možno ΖΠόΓΠ/ϊΗΙ Spôscblľli .

Ť ⁴¹

Tak sa môže a 1ebo j funkčne . , Ä - - T--——

V Z ‘C i i naprí k 1 ad východi skov pripraviť tak, že sa •a j so ľ, k da X t j θ obmenená karboxyskopi ú K - .. — t · f _ cnú '„a ú. v c.

a z 1úceni na vasobscnsho zlúčenina všeobecného karboxyskup i na. alebo na, nechá reagovať so vzorca iV vzorca II reakt í vna 1úcen inou

HN \

(IVa) alebo s jed soľou, kde Zi je atóm vodíka alebo skupina chrániaca am inoskupinu, ako je benzylová skupina, spôsobom popísaným pri variante a) a pripadne sa skupina chrániaca am i noskup-i nu, napríklad benzylová skupina, odštiepi obvyklou hydrogeno1ýzou.

Variant c)

Cykl izacia podľa vynálezu ( intramolekul arna íí - a 1 ky 1 aci a) sa uskutočňuje známym spôsobom, prípadne v prítomnosti najmä zásaditého kondenzačného napríklad zásadu uvedenú vyššie.

pouzi ť

X3 znamená hlavne reaktívnu esteri f i kovanú hydroxyskupi nu, s výhodou halogén, ako je chlór.

Východ i skové zlúčeniny možno pripraviť známym spôsobom.

A ·-*

Napríklad sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej soli, kde Xi je karboxyskupina alebo reaktívna funkčne obmenená ksrboxyskupina,a tá sa nechá najskôr reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VIb

analogicky podľa variantu a). V nechá získana zlúčenina reagovať vzorca VIc

X₃-CH₂-CK_?-X₃ ďalšom reakčnom stupni sa :o zlúčeninami všeobecného (VIc) za N-a 1ky1acných podmienok podľa variantu L·) .

Variant d)

Skupina Z oxidovateľná na skupinu -CO- je hlavne skupina -CHs-.

Oxidácia zodpovedájúcej zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa uskutočňuje pomocou vhodného oxidačného činidla, pričom sa použije s výhodou prípadne napríklad fenol o-vým zvyškom substituovaný tetraa1kylamoniumpermanganát s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, hlavne benzyItri etylamóniumpermanganát.

'“'.cr

Východ i sková zlúčenina všeobecného vzorca VII sa pri práv í ho vzorca III, kde Xz je atóm vodíka za N - a 1kylačných podmienok popísaných ceninou všeobecného vzorca Vila zo zlúčeniny všeobecnea tá sa nechá r e a g o v a t pri variante b) so zlú-

(Vila) kde X© 3 a· hydroxyskupina alebo predovšetkým nagma reaktívna esteri f i kovaná hydroxyskupina, hlavne halogén, ako chlór alebo bróm,

Variant e)

Reaktívny derivát karboxyskupiny je napríklad halogenid kyseliny alebo anhydrid kyseliny alebo jeden z vyššie uvedených reaktívnych esteri f i kovaných karboxyderivátov.

Zavedenie acylového zvyšku podľa varianty e) ÍN-acylácia) sa uskutočňuje zvyčajným spôsobom /pozri tiež variant a)/, prípadne v prítomnosti hlavne zásaditého kondenzačného činidla. Ako zásady prichádzajúcs napríklad do úvahy tie, ktoré boli uvedené vyššie.

Variant f) ^:

Variant f) sa týka známej S-alkylácie merkaptánov. Pri tejto reakcii sa prípadne pridáva zásada, napríklad vodný roztok amoniaku alebo iná zasada uvedená vyššie.

Ak sa pri reakcii podľa variantu f) použije ako zlúčenina vzorca Rz-SH napríklad L-glutation alebo jeho derivát, potom sa môže miesto zásady použiť zodpovedajúci enzým, napríklad • ť. .........

com popise obdobne a g 1ut a f iun-S-transfera.^a .

Zlúčeniny získané postupom podľa vynálezu alebo iným spôsobom možno previesť známym spôsobom na iné zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad známymi reakciami, ako je zmydelnenie estérov na karboxylové kyseliny, esteri f ikáci u karboxy1ových kyselín alebo M-alkyláoiu alebo íl-acyláciu amínoskupín.

Získané soli je možné známym spôsobom previesť na voľné zlúčeniny, napríklad reakciami so zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan kovu alebo hydrogénuhli č itan kovu alebo amoniak, alebo s inou vyššie uvedenou solotvornou zásadou, pripadne kyselinou, ako js minerálna kyselina, napriklac kyselina chlorovodíková, alebo vornou kyselinou.

Získané soli li, adičné soli s kyselinami napríklad reakciou s vhodnou soľou kovu, ako je sodná, barnatá alebo strieborná soľ, s inou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle, v ktorom je tvoriaca sa anorganická soľ nerozpustná a prsto sa vylučuje z reacnej zmesi, a soli zo zásadami uvoľnených voľných kyselín a novou x .. _ _v, V- _ . , _ _ i .·

U 'J \-)L i3<U Li b>U 1 I .

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, vrátane ich solí. možno tiež získať vo forme hydrátov alebo solvátov s rozpúšťadlami, použitými ku kryštalizácii.

Vzhľadom na úzky vzťah medzi novými zlúčeninami vo voľnej forme a vo forme ich solí sa v predchádzajúcom a v nasledujúpod voľnými zlúčeninami a ich soľami sa rozumejú účelne prípadne tiež zodpovedájúce soli, prí padne voľné zlúčeniny.

Vynález sa tiež týka tých uskutočnení postupu, pri ktorých sa vychádza zo zlúčenín získaných v niektorom stupni spôsobu ako medzi produkty a uskutočňujú sa zostávajúcim stupňom postupu alebo sa použije východisková zlúčenina vo alebo hlavne tá zlúčenina, ktorá sa za reakčných podmienok tvor i.

Nové vy chod i ^ko ve zlúccuiny, ktoré bol i najdene ι^θ’-ί čI;iS pre prípravu zlúčením podľa vynálezu , najmä tie, ktoré boli na začiatku vybrané ako výhodné východiskové zlúčeniny pre príppoužitia ako medzi produktov tvoria t iež.podstatu vynálezu.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu nájsť použitie napríklad vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú — an^rganickymi alebo organickými. _r-evnými alebo kvapalnými, farmaceuticky použiteľnými nosičmi, pričom tieto prípravky sú vhodné pre enterálne, napríklad orálne alebo parenterálne podávanie. Tak sa používajú tabletky alebo želatínové kapsle, ktoré obsahujú účinnú látku spolu s riedidlami, napríklad s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitom, sorbitom, celulózou a/alebo mazadlami, napríklad s kremelinou, mastencom, kyselinou stearovou alebo jej soľami, ako je stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, a/alebo s polyetyléng1ykolcm. Tabletky môžu obsahovať tiež spojivá, napríklad magnéziurna1um i n i um silikát, škroby, ako je kukuričný škrob, pšeničný škrob, ryžový škrob alebo maniokový škrob, želatínu, tragant, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymety1ce1ulózy a/alebo polyvinylpyroli don, a pripadne dezintegračné činidlá, napríklad škroby, agar, alginovú kyselinu alebo jej soli, napríklad alginát sodný, a/ alebo šumiace zmesi, alebo absorpčné činidlá, farbivá, chuťové látky a sladidlá. Dalej je možné nové zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť napríklad vo forme parenterálne aplikovaných prípravkov alebo infúznych roztokov. Tieto roztoky sú s výhodou izotonické vodné roztoky alebo suspenzie, ktoré je možné napríklad v prípade 1yofi 1 izovaných prípravkov, ktoré obsahujú účinnú látku samotnú alebo spolu s nosičom, napríklad s manni tom, pripraviť pred použitím. Farmaceutické prípravky môže byť sterilizované a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, napríklad konzervačné činidlá, stabilizátory, sieťovacie a/alebo emulgačné činidlá, látky uľahčujúce rozpúšťanie, soli pre reguláciu osmotického tlaku a/alebo pufry. Tieto farmaceutické prípďalšie farmakologicky účinné sposobmi , naprí k 1 ad obvyk1 ym i ravky môžu prípadne obsahovať látky a pripravujú sa známymi jj i 55’áC i l· , ‘jjĽ'Sľi ul I ICH/ ľu í ,

1yofi 1 izačnými postupmi, Tieto prípravky obsahujú asi od asi 1 °í do asi 50 %, u 1 yof i 1 izátov až asi ‘J V Ό

100 %

Ú.C ί ΓΊΓίύ j

V y n ô. i ·= s Ξά Lies b yk h pcu-Sibiá 21 ύνθί; i n vsscfce cnsho vsorcá I, s výhodou vo forme íarmaceutických prípravkov, Dávkovanie je závislé na rôznych faktoroch, ako je spôsob aplikácie, druh ochorenia, vek a/alebo individuálny stav pacienta. Denná použiteľná davka je pri orálnej aplikácii medzi asi 0,25 a asi 10 mg/kg a u teplokrvných pri telesnej hmotnosti asi 70 kg je s výhodou medzi asi 20 mg a asi 500 mg.

Nasledujúce príklady slúžia pre ilustráciu vynálezu. Teploty sú uvedené v stupňoch Celzia, tlaky v paskaloc’n. Výraz éter znamená dietyléter. Skratka (BOOzO znamená dí-terc.butyl -dikarbonát.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (-)-l-j4-/N-(2-izopropy1oxyety1)- N-(/2R/ -2 - metoxykarbony1-2-am í noety1merkaptoacety1' - am i no/-benzoy1 |- 4-/2-(4-chló rf eny1) - e ty 1 / - pi per az i n - d i hydrochl cr i d - tr i hydr á. t g 1 -!4-/N-(2 - izopropy1oxyety1) -N - ch1oracety1 am i no/-benzoy I ]- 4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/pi peraz í n -hydrochlor idu,teploty topenia 146 až 147 (pozri FP-A-524 146, príklady 3 a 2) sa ?Q suspenduje v 50 ml vody. Pridá sa 3, 16 g hydroch1 or idu metyIsEÍeru L - cyste ínu ( firma Fluka) a nakoniec 20 ml éteru. Za miešania sa potom pridajú 2 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Vznikne emulzia o pH asi 10. Za krátku dobu sa vytvoria zreteľné vrstvy. Po dvojhodinovom intenzívnom miešaní sa •d. v v j x cid-O v di i úgí'.új íq z.i i dul cici uin , uijai: i x cz.2 zjc lí a premyje vodou, vysuší a odparí. Olejovitá látka c ζ.ιίι í b b u s éterickým roztokom kyseliny chlorovodíkovej a prekryštali žuje sa na zmes dichlórmetánu a éteru. Získa sa zlúčenina uvedená v na^ve, teplota topenia ° ( c= 4,94 %, metanol ).

( ?e; = e 1 070 - 1 e - 35X ·£« Cl 1 dl) t f cx x x ct i

Vhodnou hydrolýzou esteru z príkladu 1 zvyčajným spôsobom, napríklad reakciou v kyslom prostredí, sa získa nasledujúca kyselina · (a) í -|4-/N-(2-izopropyloxyetyl) -M - (/2R/- 2 -karboxy-2 - am i no - e tylmerkaptoacety1)am í no/ benzoy1)- 4-/2 - ( 4-chlórf eny1)etyl/ -pi perazí n.

Ak sa použije pri spôsobe podľa príkladu í miesto metylesteru L-cysteínu zodpovedájúci ester L-cysteínu, získajú sa ľičLS 1 ôdlij tiCd zStôr/ (b) 1 -|4-/N-(2-izopropyloxyetyl)- M- C/22/-2minoetylmerkaptoacetyl)am ino/benzoy 1]-4-/2-( /piperazín. Jeho d ihydrochlor i d-monohydrát 123 až 126° a alfa³⁵D = -16,5 °(c = 0,606 %, (c) 1 - | - 4-/11-(2-izopropyloxyetyl)-N-Í/2R/-2 ny 1 - 2-am i noety1merkaptoacety1)am í no/benzoy1| )etyl/piperazín (d) 1 - | 4- /11- ( 2- izopropyloxyetyl ) - H- (/2F./-2ny1 - 2 - am i noe ty1merkaptoacety1)am íno/benzoy1 j nyl)etyl/piperaz í n (e) l-|4-/N-(2-izopropy1oxyetyl) - M-(/2R/-2- 2 - am i noe t y1me r kap t oa ce t y1)am i no/be nzoy 1 J- 4 etoxykarbony1-2-a4-chlórfenyl)-etyl má teplotu topenia metanol).

- n-propy1oxykarbo-4-/2-(4-chlórfenyl i zopropy1oxykarbo-4-/2-(4-chlorfen-buto1oxykarbony1 /2-(4-chlórf eny1)e 30 ty1/ρiperazi η (f) 1 -|- 4-/H-(2-izopropy1oxietyl)-11-(/2R/- 2-,sek.butyloxykarbony 1 - 2- am i noety1merkaptoacety1)am í no/benzoy1 | - 4-/2-chlórfeny1'ety1/pi peraz í n (g) 1-J-4-/N-(2-izopropy1oxyety!)- N - ( /2R/-2-i zobutyloxykarbonyl -2-ami noety1merkaptoacety1)am í no/benzoy1{-4-/2-(4-chlór fény 1) e ty 1 / p i peraz í n (h) l-|-4-/M-(2-i zopropy 1 oxyetyl) - íl - ( / 2R/ - 2 - terc. butyl oxy kar bonyl-2-ami noety1merkaptoacetyl)am í no/benzoy1]- 4-/2 -(4-chlórfény!)etyl/piperazí n

Estery K b) až 1 ( h) esteri f íkáciou kyseliny podľa

Π10IZľ:O ύ i z u ä i -c príkladu 1(a) vhodným spôsobom.

naprí k 1 ad reakciou so ^odpovedajúcim alkanolom.

Príklad 2

Analogicky podľa príkladu 1 sa nechá zreagovať 1 - J 4-/H-(2-izopropy1oxyetyl) - N -chlóracetylam í no/benzoy1{-4-/2-( 4-chlórfeny1)ety1/piperazí n-hydroch!or i d s N-acety1 - 3-raerkapto-D-valínom (= N-acety1 - D-peni c i 11 am í n), pričom sa získa

1- |4-/N-(2-izopropy1oxyety1)- N - ( /2R/- 2-karbo.xy - 2 - M· -acety1 am i no 1,1 - d i mety1ety1merkaptoacetyl)am í no/benzoy1 {- 4/2-( 4-chlórfeny1 )ety1/pi peraz í n.

Ak sa použije pri postupe podľa príkladu 2 miesto N-acety1 -3-merkapto-D-val ínu zodpovedajúce alkylestery, pripravia sa nasledujúce estery ·' (a) l-{ 4-/N-(2-izopropy1oxyety1'-M-(/2R/- 2-metoxykarbony1 2- M * -acety1 am i no -1, 1 -di mety1 e tylmerkaptoacetyl)am í no/benzoy1 (-4-/2-( 4-chlórf eny1)etyl/piperazin (b) l-|4-/N-(2-izopropy1oxyety1)- N - ( /2R/- 2-etoxykarbony1 2-N'-acetylamino-1,1-dimetyletylmerkaptoacetyl)amíno/benzoy! j -4-/2-( 4-chlórfenyl)etyl/piperazín

Estery 2(a) a 2(b) možno tiež ďalej získať esteri f ikáciou kyseliny podľa príkladu 2 vhodným spôsobom, napríklad reakciou so zodpovedajúcim alkanolom.

Príklad 3

Analogicky podľa príkladu 1 sa nechá reagovať íj4-/N-(2i zopropy1oxyety1)- N-chlóracety1 am i no/benzoy1 í -4-/2-( 4-chlorfény 1) e ty 1 / p i peraz í n - hydrc-chl or i d s 3-merkapto-DL-va1 ínom ( = DL-peni c i 1 am í n), pričom sa získa (t)- 1 -[4-1 N-( 2-izopropy1oxyety 1) - N-(2-karboxy-2 - am i no-1, 1 -di mety1ety1merkaptoacety1)am i no /benzoy1 1-4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/pi perazí n.

Ak sa použijú pri postupe podľa príkladu 3 miesto

3-merkapto-DL-va1 ínu zodpovedajúce alkylestery, pripravia sa nasledujúce estery (a) (±)-l-|4-/N-(2-i zopropy1oxyety1)- N -(2-metoxykarbony1 - 2- am i no- 1, 1 -di mety1 e ty1merkaptoacety1)am i no/benzoy1 |- 4-!2 -(4-chlór fenyl)etyl/piperazín / r! - í opropy1oxyety1)- N-(2-etoxykarbény1-2-amino-1, 1 - d i metylety1merkaptoace ty1lamíno/benzoy1|-4-/2-(4 - chlórfenyl)e t y1/p i pe r az í n iL ís u Ľ/ J k a / e. ·.-· ·. j ;u í í'-· l í r g . τ j 4, . u.r.G v a. v i uu kyseliny podľa príkladu 3 vhodným spôsobom, napríklad reakciou so zodpovedajúcim alkanolom.

Príklad 4

Analogicky podľa príkladu 1 sa nechá reagovať l-|4-/N-(2i zopropy!oxyetyl)- N -chlóracety1 am í no/benzoy1[- 4-/2 - ( 4-chlórfény 1) ety 1 / pi peraz í n - hydrochl or i d s DL-2-merkaptojantárovou kyselinou ( = DL -1 i ojablčná kyselina), pričom sa získa (±)-1 - J

-/M-(2 - i zopropy1oxyety1)- N-(1,2-di karbcxyety l-merkaptoacety1)a m í no/benzoy1 J -4-/2-(4-chlórf eny1)ety1/pi perazí n.

Ak sa použije pri postupe podľa príkladu 4 miesto DL-2-merkaptojantárovej kyseliny zodpovedajúce dialkylestery, pripravia sa nasledujúce estery (a) (+)-1-)4- /M-(2-i zopropyioxyety1)- N-(1,2 -di metoxyksrbony1 ety1merkaptoacety1)am í no/benzoy1 )-4-/2-( 4-chlórfenyl)etyl/piperazí n.

(b) (+)-l-|4-/N-(2-izopropy1oxyety1)- K - ( 1,2-d i etoxykarbony1 etylmerkaptoacety1)am í no/benzoy1(-4-/2-(4 -chlórfényDetyl/piperaz í n.

Estery 4(a) a 4(b) možno tiež získať esteri í ikáciou dikarboxylovej kyseliny podľa príkladu 4 vhodným spôsobom, napríklad reakciou zodpovedajúceho alkanolu.

Príklad sr

Analogicky podľa príkladu 1 sa nechajú reagovať 2,0 g i 4 - / M - ( 2 - i zoHro^y 1 oxye ty 1 ) -M-chloracetylamino/ben^.oyl ) - 4-/2( 4-chlórfeny1)e ty1/p iperazínu ( uvoľneného zo zodpovedájúceho hydrochlor idu reakciou so zmesou vodného roztoku amoniaku a mety1énchlor idu) s 0,571 g N-acety1 - L-cyste ínu, pričom sa získa 1 -|4-/N-(2-i zopropy1oxyety1)- K -(/2R/- 2-karboxy-2-N· -aceta1 am i noe ty1merkaptoacety1)am í no/benzoy1 [-4-/2-(4-chlórf eny1) ety1/p iperazín. Jeho hydrochlor i d-hexahydrát má teplotu topenia 132 až 135° a alfa²⁵D= -12,5° ( c = 1,095 %, inetanol ).

Ak sa pri postupe podľa príkladu 5 miesto N - acety1 - Ľ-cysteínu použijú zodpovedajúce alkylestery, pripravia sa nasledujúce estery (a) 1-)4-/N-(2-izopropy1oxyety1)- N - ( /2R/ - 2-metoxykarbony1 - 2-N-acety1 am i noety1merkaptoacety1)am í no/benzoy1 ) - 4-/2 -(4-chlórfe ny1)ety1/pi peraz í n (b) l-|4-/N-(2-izopropy1oxyety1)- N - ( /2R/- 2-etoxykarbony1 - 2 - N'

-acety1am i noety1merkaptoacety1)am í no/benzoy1 |-4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/piperazí n (c) l-|4-/N-(2-izopropy1oxyety1)- M - ( /2R/- 2- n -propy1oxykarbony1 2-N’-acetylamínoetylmerkaptoacety1)am í no/benzoy1|-4-/2-(4-chlórf eny1)ety1/pi peraz í n (d)

- ! 4 - / N - ( 2 - i zopropy1 oxyety1) - H - ( / 2R/' -2-i zopropyl oxykarbony 1 2 - M’ -acety1 am í noety1merkaptoacety1)am í no/benzoyl | - 4 - /2-(4-chlórfsny1)ety1/pi peraz í n (s) l-|4-/N-(2-izopropyloxyetyl)- N - ( /2R/ - 2-n-butyloxykarbonyl2 - M ' ^- 5. c e C y 1 sei i noz L y I m β τ k β. ρ L oaCG t, *> 1 ) sŕn * r.o/ L· e nzo y 1 J - - / .

í0 nyl)eLyl/pip^rôsi π (f) l-|4-/N-(2-izopropy1oxyety1)- N - ( /2R/ -2-sek.butyloxykarbony1 2-N' -acety1 am í noety1merkaptoacety1)am í no/benzoyl |-4-/2-(4 -chlórfenyl)ety1/piperazí n (g) l-)4-/N-(2-i2opropy1oxyety1)- M - (/2R/ - 2 - i zobuty1oxykarbony1 · 2 - N· -acety1 am í noety1merkaptoacety1)am íno/benzoy1 |-4-/2-(4-chlórfeny1)etyl/pi peraz í n (h) 1 - |4-/N-(2 - izopropy1oxyety1)- N - ( /2R/ - 2 - terc . butyloxykarbony1

- N¹ -acety1 am í noe ty 1merkaptoacety1)am í no/benzoy1 |-4-/2-(4 -chlórf eny1)etyl/piperaz í n.

Estery 5(a) až 5(h) možno tiež získať seliny podľa príkladu 5 vhodným spôsobom, so zodpovedajúcim alkanolom.

esteri fikáciou kynapríklad reakciou

Príklad é

Analogicky podľa príkladu 1 sa nechá reagovať 1,0 g 1 - )4-/11-(2- i zopropy loxye tyl) - N - chl óracety 1 am í no/benzoy 1 ) -4-/2( 4-chlórfény1)ety1/piperazínu ( uvoľneného zo zodpovedajúceho hydrochlor idu reakciou so zmesou vodného roztoku amoniaku a metylénchloridu) s 0,24 g metylesteru 3-merkaptopropionovej kyseliny, pričom sa získa l-j4-/N-(2-izopropyloxyetyl)-N-2-metoxykarbonyletylmerkaptoacety1)am íno/benzoy1)- 4-/2-(4-chlórfény 1)ety1/piperazí n. Jeho hydrochlori d-monohydrát má teplotu topenia 91 až 94°.

Vhodnou hydrolýzou esteru z príkladu 6 obvyklým spôsobom, napríklad reakciou v kyslom prostredí, sa získa nasledujúca kyse1 i na (a) 1-)4- /N-(2-i zopropy1oxyety1)- N-(2-karboxyety1merkaptoacety1)am í no/benzoy1 |- 4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/pi peraz i n.

Príklad

Analogicky podľ<

nechá reagovať 1- 4/M (2-i zopropy1oxye tyl)- N-chlóracety1 am í no/benzoy1 j fenyl)etyl/P iperazí n-hydrochlor i d s 3-merkapto-2-oxopropionovou kyselinou ( = merkaptopyrohroznová kyselina ), pričom sa získa

- | 4-/M - ( 2 - i zopropy1oxyety1)- N -(2-karboxy-2-oxoety1merkatoacety1)am í no/benzoy1 j - 4-/2 -(4-ch 1órfeny1)- etyl/p i peraz í n.

Ak sa použije pri postupe podľa príkladu 7 miesto

3-merkapto-2-oxopropionovej kyseliny zodpovedajúci alkylester, získajú sa nasledovné estery ^: (a) l-|4-/N-(2-i zopropy1oxyety1)- N -(2 - metoxykarbony1-2-oxoety1merkatoacety1)am í no/benzoy11 - 4-/2-(4-chlórfény1)-ety1 íρ i peraz í n (b) l-|4-/M-(2-izopropy1oxyety1)- N-(2-etoxykarbony1-2-oxoety1merkatoacety1)am í no/benzoy1 ' -4-/2-(4-chlórfényI ' -etyI/pi perazin.

Estery 7(a) a 7(b) možno tiež získať esteri kyseliny podľa príkladu 7 vhodným spôsobom,napríklad so zodpovedajúcim alkanolom.

f ikáciou reakc i ou

Príklad S

Z »T Z <1 í -í \ zi. ' i opr·:

-*äcs f y 1 am í no/ - L·e n * zoy1|-4-/2-(4-chlórf eny1)ety1/piperazi n-hydrochlor i du, teploty topenia 146 až 147 ° sa suspenduje v 40 ml vody. Potom sa pridá 20ml éteru, pričom sa hydrocnlorid takmer úplne rozpustí. Potom sa pridá 0,4 g L-glutatiónu (redukovaná forma, firmy Fluka) /= gama-L-g 1utamyl-L-cyste inylglycín/. A nakoniec sa pridá 1 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Vznikne mliečna emulzia o pH asi 12. Počas krátkej doby sa vytvoria zreteľné vrstvy. Po 14 hodinovom intenzívnom miešaní za stáleho privádzania prúdu dusíka sa dvojfázová reakčná zmes zriedi éterom. Organická fáza sa oddelí a premyje sa vodou, vysuší a odparí. Sklovitá látka sa rozmieša s 10 ml metanolu a získaný roztok sa zriedi so 150 ml acetónu. Vyzráža sa _í.j chuchvalcovitá látka. Po oddskantovaní sa táto látka zmieša s 30 ml acetónu a zohrieva sa za miešania. Získa sa kryštalická látka a tá sa odsaje. Táto látka je 1 - ( ,4-/N-(2-i zopropy1oxye ty1) - H -/// 2R/- 2-/N > -(karboxymety1) karbamoyl/-2-/M’ ·-(gama-L-g 1utamy1)amino/etylmerkaptoacetyl/ /am i no/-benzoyl) )-4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/p i perazín, teplota topenia 126 až 129 °.Táto látka sa vysuší, rozpustí v metanole a znovu sa vyzráža pridaním éteru. Získa sa tak produkt o teplote topenia 162 až 173 °.

. T - -J Q A 2Γ A Λ i GU y

Analogicky podľa príkladu 1 sa nechá reagovať 1 - | 4 -/N (2-i zopropy1oxyety1)- N-chlóracety1 am í no/benzoyl [-4-/2-(4-chlór s DL -hoaocyšteínom

ô.rn i no ’ *4 * í. oniás I o vá Ryse·! ins? . ρνϊοοπι s-ξ. získá ( í) ~1~ /N -(2- izopropy1oxyetyI)- M-(3-karboxy·3-am i nopropyImerkaptoacety1)am í no/benzoylJ -4-/2-(4-chlórfeny1)ety1 í pi perazi n.

Ak sa použije pri postupe podľa príkladu 9 miesto DL-homocysteínu zodpovedajúci alkylester, získajú sa nasledujúce estery :

(a) C ±) - 1 - (4-/N -(2 - izopropy1oxyety1)- N- ( 3-metoxykarbony1-3-am í nopropy1merkaptoacety1 )am í no/benzoyl|-4-/2-(4-chlórfényliety 1/ piperazi n (b) (±)-1 -|4-/N-(2-izopropyloxyetyl)-N-( 3-etoxykarbony1 - 3-am í nopropy1merkaptoacety1 )am í no/benzoyl[-4-/2-(4-ch1órfeny1)e ty1/piperaz í n.

Estery 9(a) a 9(b) možno tiež získať esteri f ikáciou kyseliny podľa príkladu 9 známym spôsobom, napríklad reakciou so zodpovedajúcim alkanolom.

fenyl)etyl/piperazin-hydrochlorid s DL-hoaocyšteínom ( =

Príklad 10

Analogicky podľa príkladu 1 sa nechá reagovať 1,6 g 1- |4-/N-(2-izopropy1oxyety1)- N-chlóracety1 am í no/benzoyl )-4-/2(4-chlórfeny1)ety1/p iperazínu ( uvoľnený zo zodpovedajúceho hydroch1or idu reakciou so zmesou vodného roztoku amoniaku a mety1énchlor idu) s 0,55 g L-cyste íny1 g 1ycínom, pričom sa získa 1 - | | 4- J H - ( 2 - i zopropy1 oxyety 1) - N - / / / 2R/ - / H ' - ( karboxymety 1) kar bamoyl / -2- am inoetylmerkaptoacety1 / / amíno|bensoyl|['4-/2-(4chlórfeny1)ety1/ρiperazí n . Jeho hemíhydrát má teplotu topenia 35 až 37 ° a alfa²⁵T, = -i,5 ° (c-0,545 metanol ).

Príklad 10a

Analogicky podľa príkladu i sa nechá reagovať l-j4-/N-(2izopropy1oxyetyl)- N-chlóracetylam íno/benzoyl)-4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/piperazín-hydrochlorid s gama - L-g 1utamy1 - L-cyste ínom, pričom sa získa 1 - | J 4-| N-( 2-i zopropy I oxyety 1 5 M -.'/ / 2R/- 2-kar boxy-2 -/N'- gama-L - g 1utamy1)am i no/ety1merkaptoacety1//am í no|benzoy 1 ||-4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/piperazín.

Príklad 11

Analogicky podľa príkladu 1 sa nechá reagovať l-|4-/N-(2i zopropy1oxyetyl)- N-chlóracetylam i no/benzoy1 !- 4-/2 -(4-chlórfény 1) ety 1/pi peraz í n-hydrochl cr i d s metylestsrom D-cysteínu, pričom sa získa ( ►)- 1 - j 4-/N-(2-izopropyloxyety1) -N-(/25/-2-metoxykarbonyl-2-amínoetylmerkaptoacety1)am í no/benzoy1|-4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/pi perazín.

Príklad 12

Analogicky podľa príkladu 1 sa nechajú reagovať 2,0 g 1-)4-/N-(2-izopropy1oxyetyl)- N-chlóracety1 am í no/benzoyl |-4-/2(4-chlórfeny1)ety1/piperazínu ( uvoľneného zo zodpovedajúceho hydrochloridu reakciou so zmesou vodného roztoku amoniaku a metylénchlor idu) s 1,29 g N-acety1 - L-glutatiónu ( redukovaná forma ) /= gama-N-acety1 - L-glutamy1 - L-cyste íny1 g 1ycí n/, pričom sa získa 1 - | |4-j N-(2-izopropy1oxyety1)- M-///2R/-2-/N, -karboxymety1)karbamoy1/- 2 -/N - ·(- gama-Ň'*'-acety 1 - L-glutamy1)am i no/ety1 merkaptoace ty1//am í no/benzoy1 f j-4-/2 - ( 4-chlórfenyl)etyl/pi perazín. Jeho trihydrát má teplotu topenia 149 až 152 ° a alfa²⁵D = -23,5 ° ( c = 0,498 % , metanol ) .

Príklad 13

Analogicky podľa príkladu 1 sa nechá reagovať 1-|·4-/Ν (2-i zopropyloxyety1)- N-chlóracety1 am í no/bsnzoy1|- 4-/2-(4-chlór fenyl)etyl/piperazín-hydrochlorid s metylesterom 2-merkaptooc tovej kyseliny, pričom sa získa 1 -]4-/N - ( 2-izopropy1oxyety1)- N ( metoxykarbony1 - mety1merkaptoacety1 ) am íno/benzoy1 |- 4-/2-(4 chlórf enylletyl/piperazín.

Príklad 14

Analogicky podľa príkladu 1 sa nechá reagovať 1-J4-/N (2-i zopropy1oxyety1)- M-chlóracety1 am í no/benzoy1 J - 4-/2-(4 -chlór fenyl)etyl/piperazín-hydrochlorid s 4-merkaptomaslovou kyseli nou, pričom sa získa 1 - 14-/N-(2-izopropy1oxyety1)- N-(3-karboxy propy1merkaptoacety1)am i no/benzoy1 j-4-/2 - ( 4-chlorfenyl)etyl/pi peraz í n.

Príklad 15

Analogicky podľa príkladu 1 sa nechá reagovať 1-|4-/N (2-i zopropy1oxyety1) - M-chlóracety1 am í no/benzoy1 |- 4-/2-(4-chlór feny1)ety1/piperazín-hydrochlor i d s cysteaminom (= 2-merkapto etylamínl, pričom sa získa 1 -|4-/M-( 2-izopropy1oxyety1)- N-(2 - a

P ť G ô. C Ξ t y 1 ? 5.53 i ľi O / b Ξ11 o y 1

-4-/2-(4-chlór f eny1 1 etyl/ pi peraz í n,

Príklad 16

Ak sa použijú v príkladoch 1 až 15 na miesto opticky aktívnych východiskových zlúčenín v L-forme ich D-formy alebo racemáty, získajú sa zodpovedajúce enantioméry, prípadne race máty zlúčenín uvedených v týchto príkladoch.

Príklad 17

Ak sa použijú v príkladoch 1 až 15 na miesto opticky '-J aktívnych východiskových zlúčenín v D-forme ich L-formy alebo racemáty, získajú sa zodpovedajúce enantioméry, prípadne racemáty zlúčenín uvedených v týchto príkladoch.

Príklad 18

Ak sa použijú v príkladoch 1 až 15 na miesto rac-mických východ iskových zlúčenín ich L-formy alebo D-formy, získajú sa zodpovedajúce optické antipódyi zlúčenín uvedených v týchto príkladoch.

Príklad 19

Ak sa použije v príkladoch 1 až 1S ako východisková zlúčenina 1 - j 4-/N-(2-hydroxyety1)-N-chloracety1 am i no/benzoyl|4-/2-(4-ch1órfeny1)ety1/piperazí n namiesto 1 - |4-/N-(2-izopropy loxye tyl )-N-chlóracetylamíno/benzoyl]-4-/2-( 4-chlórfenyl)et- y 1 / pi peraz í n - hydroc'nl or i du, získajú sa analogickým spôsobom nasledujúce zlúčeniny (a) l-|4-/N-(2-hydroxyety1)- N-(/2R/- 2-meloxykarbony1 - 2-am í noety1merkaptoace ty1)am í no/benzoy1|-4-/2-(4 - chlórf eny1)-etyl/pi perazi n f v \ < /

I .4

4-/u -(2-hydroxyety1)- N - ( /2R/- 2 -karboxy-2- am í noe ty1mer kaptoacety1)am í no/benzoyl |-4-/2-(4-chlórfeny1)-etyl/piperazin.

(c) l-|4-/N-(2-hydroxyety1)- H-(/2R/-2-etoxykarbony1 - 2-am í noety1merkaptoacety 1) am íno/benzoy11-4-/2 -(4-cnlórfenyl)-etyl/piperaz í n (d) l-|4-/N-(2-hydroxyety1)- N-(/2R/- 2-karboxy-2- N· -acety1 am í no-1,ldimetyletylmerkaptoacetyl) am íno/benzoy1 |-4-/2-(4-chlórfenyl) -ety1/piperazí n (e) l-|4-/N-(2-hydroxyety1)- N-(/2R/- 2-metoxykarbony1 - 2- N< - a cetylamino- 1,1 di mety1ety1merkaptoacety1) am ino/benzoyl [-4-/2(4-chlórfeny1)-etyl/pi peraz í n (f) l-|4-/N-( 2-hydroxyety1)-N-(/2R/-2-etoxykarbony1 - 2-N’-acetylamino- 1, 1 di mety1ety1merkaptoacety1) am i no/benzoy1|- 4-/2(4-chlórfenyl)-etyl/piperazí n (g) (±)-l-|4-/N-(2- hydrozye t y 1) - N - ( 2 - karboxy ·· 2 - am i no - 1 , 1 d i metylety 1merkaptoace ty1)am i no/benzoy1(-4-/2-(4-chlórfenyl)-etyl /p i peraz í n (h) (±)- 1 -|4-/N-( 2-hydroxyety1)- H - ( 2-metoxykarbony1 - 2 - am i no1, ldimetyletylmerkaptoacety1)am i no/benzoyl(-4-/2-(4-chlórfenyl) - etyl/p i peraz í n (i) (±) -l-|4-/N-( 2-hydroxyety1)-N-( 2-etoxykarbonyl-2-amino1, 1 d i me ty1 e ty1merkaptoacety1)am i no/benzoyl j -4-/2-(4-chlórfény1) -etyl/piperazín (j) (±) -1-|4-/N-( 2-hydroxyety1)-N-( 1,2-d ikarboxyety1merkaptoacety1)am i no/benzoyl J -4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/pi peraz i n (k) (±) -1··|4-/Ν-( 2-hydroxyetyl)-N-(l,2-diznetoxykarbonyletylmerkaptoacety1)am i no/benzoylj -4-/2-(4 -chlórf eny1)etyl/p i pera z í n (l) (±) -1-Í4-/N-( 2-hydroxyety1)-M-( 1,2-dietoxykarbonyletylmerkaptoacety1)am i no/benzoyl |- 4-/2 -(4-chlórfeny1)ety1/pi peraz í n (m) í - [4-/H -(2-hydroxye t y1)- N-(/2R/- 2-karboxy- 2- N’ -ace tyl am i no etylmerkaptoacety1) am i no/benzoylf - 4-/2 - ( 4-chlórfenyl)etyl/pi peraz í n (n) l-|4-/N-(2-hydroxyety1)- N-(/2R/- 2-metoxykarbony1 - 2-N -acety1 am inoety1merkaptoacety1)am i no/benzoylj-4-/2-(4-chlórfenyl)ety1/p i peraz í n (o) l-|4-/N-(2-hydroxyety1)- H-(/2R/ - 2-etoxykarbony1 - 2- N·-acetylami noetylmerkaptoacety1)am i no/benzoyl|-4-/2-( 4-chlórfeny1)etyl/pipera2Ín (p) 1 - J 4-/M-(2-hydroxyety1)- N-(2-metoxykarbonylety1merkaptoacety l)ami no/benzoy1(-4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/pi peraz í n (q) l-|4-/N-(2-hydroxyety1)- N-(2-karboxyety1merkaptoacety1'a m i no/benzoy11-4-/2-(4-chlórf eny1)etyl/pi peraz í n (r) 1 - |4-/N-(2-hydroxyety1)- N-(2-karboxy-2-oxoety1merkaptoacety1)am ino/benzoy1 | - 4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/piperazí n (s) l-|4-/N-(2-hydroxyety1)- N-(2 -metoxykarbony1 - 2 -oxoety1merkaptoacety1)am ino/benzoy1|-4-/2-(4-chlórfény1)ety1/pi perazí n (t) l-]4-/M-(2-hydroxyety1)- N -( 2-e toxykarbony1 - 2-oxoety1merkaptoacetyl)am ino/benzoy1 j-4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/pi peraz í n (u) 1 - ) | 4 - | N - ( 2 - hydroxye tyl) - If - / / / 2R/ - ί U' - ( karboxyme t y 1 ) karfaa40 moy 1 / - 2 -/N' '- gama - L - g 1utamy1)am i no/ety1merkaptoacety1//am i no[ben2oy1 | |- 4-/2-(4-chlórf eny1)ety 1/p i perasí n , kí orého di hydroch1 ó r i d-monohydrát má teplotu topenia 140 až 143° a alfa²⁵D= -13,3 ° ( c = 0,763 % , metanol ).

(v) (±)-l-|4-/N-(2-hydroxyety 1)- N -(3 -karboxy-3 - am i nopropy1merkaptoacety 1) am i no/ bensoy 1 | -4.-/2-( 4- chl ór f eny 1 )etyl/piperazín ( w)(±)-1-|4-/N-(2-hydroxyetyl)- M-(3-metoxykarbony1-3-am i nopropy 1 merkaptoacety1 ) am i no/benzoy1 j -4-/2-(4- ch1órf eny1)etyl/pipeid2 í n (x) ( ± ) - 1 - | 4- / M - ( 2- hydroxye ty 1) - N - ( 3 - e toxykarbony 1 - 3 - am i nopropy lmerkaptoacety1)am i no/benzoy1[-4-/2-(4 -chlórfenyl)etyl/piperasí n (y) 1 - | | 4 - | N - ( 2-hydroxyety11 - N - / / / 2R/ - 2- í N · - ( karboxymety1) kar bamoyl/-2 - am inoetylmerkaptoacety1 // am ino/bensoy1| |- 4-/2-( 4chlórfenyl)etyl/piperazí n (z) l-|4-/N-(2-hydroxyety1)- N-(/2S/- 2 -metoxykarbony1 - 2 - am i noetylmerkaptoacety1)am i no/benzoy1 j -4-/2-( 4-chlórfenyl)etyl/piperazín (aa) 1 - | |4-/N-( 2-hydroxyety1)- N-// /2R/- 2-/N'- ( karboxymety1) kar bamoyl/- 2-í N· · -(gama - M· · · -acety1 - L - g 1utamy1)am i no/ety1merkaptoacety 1//am i no/ -benzoyl | ’ -4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/p iperazí n (ab) 1 - J 4-/N-(2-hydroxyety1)- N-(metoxykarbony1 mety1merkaptoacetyl)am i no/benzoy11-4-/2-(4 -chlórfény1)ety1/pi peraz í n (ac) 1-J-4-/N-Í2-hydroxye ty1)- N-(3 -karboxypropy1merkaptoacety1)am i no/benzoyl]-4-/2-(4-chlórfeny1)etyl/piperazín ( ad) 1- |4-/N-(2-hydroxyety1) -N-(2-aminoetylmerkaptoacety1) am i no/benzoy1|-4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/pi peraz í n

Východiskové zlúčeniny sa pripravujú nasledujúcim spôsobom Východisková zlúčenina; 1 -|4-/N-(2-hydroxyety1)-N-chlóracetylami no/benzoy1’-4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/piperazín

4,9 g 1 -)4-/N-(2-ch1óracetoxyety1)- N-chlóracety1 am ino/benzoy1|- 4-/2-(4-ch1órfeny1)ety1/piperazínu sa rozpustí v 30 ml etanolu, zmieša sa s 30 ml vody a asi s 2,5 ml koncentrovaného amoniaku sa upraví pH na 9,5 Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa etanol odstráni za zníženého tlaku a vodný roztok sa vytrepe metylenchloridom, vysuší sa a odparí. Tmavý olej sa chromatografuj e na 150 g silikagélu a eluuje zo zmesou mety1énchloridu a metanolu 100 ^: 4 a produkt sa prekryštalizuj e zo zmesi izopropanolu a éteru. Získaná zlúčenina uvedená v názve má teplotu topenia 123 až 125

Východiskovázlúčenina sa pripraví nasledujúcim spôsobom ^: g i-(4-smincbenzoyΪ)-4-/2-(4-chlórfeny1)etyl/piperazínu (pozri EP-A-489 690, príklad 3), 2,4 g 2-brómetanolu a 0,6 g 4-dimetyI am inopyridínu sa suspenduje v 30 ral izopropanoly a zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom po dobu 22 hodín, potom sa odparí a rozdelí sa medzi mety1enchlor i d a IM hydroxid sodný. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa a odparí. Olejovitá látka sa chromatograf u j e na. 150 g silikagélu a eluuje sa zmesou mety1enchlor idu a metanolu (100 = 4 a 100 = 5).Získa sa 1 - [4-M-(2-hydroxyetyl)amino/benzoy1 )4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/piperazín, teploty topenia 94 až 95 °.

3,4 g l-]4-N-(2-hydroxyetyl)amino/benzoyl]4-/2-(4-chlérfeny1)ety1/piperazínu sa rozpustí v SO ml metylenchlor ide a zmieša sa s 2,4 g Húnigovej zásady (= N-etyldiizopropylamín). Potom sa v priebehu 30 minút prikvapká roztok 2, 1 g chlóracetylchloridu v 15 ml metylénchloridu. Zmes sa zmieša pri teplote miestnosti po dobu 3,5 hodiny a tmavý roztok sa premyje vodou do neutrálnej reakcie, vysuší sa a odparí. Získa sa olejoví tý 1-)4- /N-(2-chlóracetoxyety1)- N-chlóracety1 am i no/benzoy1)4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/piperazin, ktorý sa použije ďalej bez čistenia.

Východisková zlúčenina , a to 1 - | 4-/N - ( 2 - hydroxye ty 1) - lieh 1 órace ty 1 am i no/benzoy1 |-4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/pi peraz í n pôsobí rovnako ako zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibične na biosyntézu inter1eukínu-1 a môže sa preto použiť rovnako ako zlúčeniny všeobecného vzorca I k liečeniu vyššie uvedených ochorení. Preto tiež tvorí táto zlúčenina, vrátane svojich solí, farmaceutické prípravky, ktoré túto zlúčeninu obsahujú, ako aj jej použitie a spôsob jej prípravy ďalšiu súčasť predloženého vynálezu.

Príklad 20

Ak sa použije v príkladoch 1 až 12 ako východisková zlúčen ina 1 -(4-chlóracety1 am i nobenzoy1 ) - 4-/2- ( 4-chlórf eny1)e tyl/piperazín miesto 1 -[4-/N-(2-izopropyloxyety1) -N-chlóracetylami no/benzoy1{4-/2-( 4-chlórfenyl/etyl/piperazín-hydroch1óridu, získajú sa analogickým spôsobom nasledujúce zlúčeniny (a) 1 - { 4-/N-( /2R/ -2 - metoxykarbony 1 - 2 - am inoet-y 1 merkaptoacetyl )am i no/benzoy1 |-4-/2-(4-chlórfeny1)etyl/pi peraz í n (b) 1 -|4-/N-(fQRJ - 2-karboxy-2-am i noety1merkaptoacetyl)am i no/benzoy1|-4-/2 -(4-chlórfeny1)etyl/pi perazí n (c) l-|4-/N-(/2R/-2-etoxykarbonyl-2-ami noetylmerkaptoacetyl)am i no/benzoy!{-4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/p iperazí n (d) l-)4-/N-(/2R/-2-karboxy- 2-N· -acetyI am j no - 1, 1 - d i mety1ety1 merkaptoacety1)am i no/benzoyI J -4-/2-( 4-chlórfeny1)etyl/piperazí n (e) l-|4-/N-(/2R/- 2-metoxykarbony1 - 2-N· -acetylam i no-1. 1 - d i mety 1 ety1merkaptoacety1)am i no/benzoy1{-4-/2-( 4-chlórf eny1)ety1 /piperazín (f) l-[4-/M-( /2R/-2-etoxykarbonyl-2-Nacety1 am i no-1 , 1 -dimety 1 ety 1 merkaptoacety 1) am i no/benzoy1{-4-/2-( 4-chlórfenyl)etyl /piperazí n (g) ( ±) - 1 - ] 4 - / ΪΪ - ( 2- karboxy - 2- am i no -1 , 1 d i mety 1 ety 1 merkaptoace tyl)am ino/benzoy1|-4-/2-(4-chlórfény1)ety1/pi perazí n (h) ( ±)-1 -)4-/N-(2-metoxykarbony1-2-am i no-1 , 1 d imety1 e ty1merkaptoacetyl)am i no/benzoy1|- 4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/p iperazí n (i) (±) - 1 - J 4-/N-(2-etoxykarbonyl-2-amino- 1 , 1 di mety1 ety1merkaptoacetyl)am i no/benzoy1|-4-/2-(4-chlórf eny1)etyl/p iperazí n ( j ) ( ±) - 1 - J 4- / ΪΪ - ( 1.2 - d i karboxyety! merkaptoacetyl) am i no/ benzo yl )- 4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/pi peraz í n (k) (±)-l-|4-/N-(l,2-di metoxykarbony1ety 1 merkaptoacetyl)am i no/ benzoy1 |-4-/2-(4-chlórfenyl)ety1/piperazí n (l) (±)-l-|4-/N-(l,2-dietoxykarbonylety1merkaptoacetyl)am i no/ benzoy1 |-4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/pi perazí n (m) l-|4-/N-(/2R/-2-karboxy-2 - N· -acetylam i noe tylmerkaptoacetyl -)am i no/benzoy1{4-/2-(4-chlórfényl)etyl/pi peraz in (η) 1-]4-/Ν-(/2R/- 2-metoxykarbony1 - 2 - N ' -acety1 am i noety 1merkaptoacety1)am i no/benzoy1|- 4-/2 - ( 4-chlórf eny1)ety1/pi peraz í n (o) l-|4-/N-(/2R/- 2 -etoxykarbony1-2-N · -acety1 am i noety1merkaptoacety1)am i no/benzoy1|-4-/2-(4-chlórfényI)etyl/piperazin (p) 1 -|4-/N-(2-metoxykarbony1ety1merkaptoacety1)am i no/benzoy1 )4-/2-(4-chlórťeny1) ety 1/pi peraz í n (q) l-|4-/N-(2- karboxyety1merkaptoacety1)am i no/benzoy1 ] - 4-/2 (4-chlórfenyl)etyl/piperazín (r) l-|4-/N-(2-karboxy-2-oxoe ty1merkaptoacety1)am i no/benzoy1|- 4 /2-(4-chlórfény1)ety1/pi peraz í n (s) l-|4-/H-( 2-metoxykarbonyl-2-oxoetylmerkaptoacetyl)amino/benzoyl | - 4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/piperazín (t) 1 -]4-/N-(2-etoxykarbony1-2-oxoetylmerkaptoacetyl)am i no/benzoyl )-4-/2-(4-chlórfeny1) ety 1/pi peraz í n (u) 1-||4-)N-///2R/-2-/N’-(karboxymetyl)karbamoy1/-2-/N’>-gama- L- g 1 utamyl ) am i no/ety1merkaptoacety1//am i no|benzoy1) |-4-/2( 4-chlórfenyl)etyl/piperazín (v) (±)-l-|4-/N-(3-karboxy-3 - am i nopropy1merkaptoacety1)am í no/ benzoyl| -4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/pi peraz í n (v) (±)-l-|4-/N-(3-metoxykarbony1-3-am i nopropy1merkaptoacety1) am i no/benzoy1)-4-/2-(4 -chlórfenyl)etyl/piperazin (x) ( t) -1 -)4-/N-(3-etoxykarbony1-3-aminopropylmerkaptoacetyl)ami no/benzoyl|-4-/2-(4- chlórfény1)etyl/piperazí n (y) 1-|)4-|n-///2R/-2-/N·-(karboxymetyl)karbamoy1/- 2 - am i noety 1 merkaptoacety1//amino)benzoyl| |-4-/2-(4 -chlóríenyl)etyl/piperaz í n (z) 1-J4-/N-/2S/- 2-metoxykarbony1 - 2- am i noety1merkaptoacety1)am i no/benzoy1|-4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/pi peraz í n ( aa) 1 -| |4- |N-///2R/- 2-/N· -(karboxymety1)karbamoy1/-2-/M' -(gama- N * * »-acety1 - L-glutamyl)am i no/ety1merkaptoacety1//am i no 1benzo yl | |-4-/2-( 4-chlórfeny1)ety1/pi peraz í n ( ab) 1 -|4-/N-(metoxykarbonylmety1merkaptoacety1)am i no/benzoy1 j -4-/2-( 4-chlórfenyl)ety1/piperazí n ( ac) 1 -|4-/N-(3-karboxypropylmerkaptoacetyl)am ino/benzoy1 |-4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/pi peraz í n ( ad) 1 -|4-/N-( 2-ami noety1merkaptoacety1)am i no/benzoyl|-4-/2-( 44

4-chlórfenyl)etyl/piperazín

Východisková zlúčenina, 1-(-4- N-chlóracety1 am i nobenzoy1 )--4/2-(4-chlórfeny1)ety1/piperazí n, sa pripraví nasledujúcim spôsobom

1,7 g 1 -(4-am inobenzoy1) - 4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/piperazí nu ( pozri EP-A-489 690, príklad 3 ) a 0,55 g trietylaminu sa zmieša s 25 ml mety1enchlor idu. Potom sa prikvapká roztok 0,6 g chlóracety1chlor idu. Vzniknutý tmavý roztok sa nechá štát cez noc, potom sa zriedi s 50 ml mety1enchlor idu, premyje IN hydroxidom sodným, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Takto získaná kryštalická látka sa prekryštalizuje z acetónu. Získa sa tak uvedená východisková z 1účeni na,teplota topenia 146

Príklad 21 a odoe1 i, premyje P e n o v i t á latka sa sa na

3,0 g 1 - I 4-/'N - ( 2 - i zopropy 1 oxye ty 1) - H-ch 1 óracety 1 am i no/ben zoy1|- 4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/piperazínu sa suspenduje v 40 ml vody a 30 ml éteru. Potom sa za miešania pridá 0,93 g L-cysteín-hydrochlor id-hydrátu (firma Fluka) a nakoniec v priebehu 5 minút prikvapká 3 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Vznikne mliečna emulzia, ktorá v priebehu krátkej doby vycerí. Po jednohodi novom intenzívnom miešaní sa dvojfázová reakčná zmes naleje do deliaceho 1 i ev ika.Vodná fáza éterom a odparí sa za zníženého tlaku rozpustí v 20 ml vody a chromatografuje

Antecge1 -dodecy1trichlórsi 1ánu (OPTI-UP C12, Antec AG ) .(Ako elučné činidlo sa použije 1) voda, ktorou sa vymyjú organické soli, a 2) zmes acetonitrilu a vody 4 '· 6, ktorou sa eluuje zlúčenina uvedená v názve). Spojené frakcie sa odparia na rotačnom odparováku. Získaná pena sa rozpustí v metanole a zmieša sa s éterickým roztokom kyseliny chlorovodíkovej (pH 2), odparí sa na rotačnom odparováku a dobre sa vysuší. Získa sa opäť pena. Tá sa rozmieša v zmesi éteru a hexánu, pričom sa získa suspenzia, ktorá sa odsaje na nuči. Získaný bezfarebný produkt zodpovedá (-)-1 -|4-(N-(2-izopropy1oxyety1)-N-(/2R/-2 karboxy-2-am i noe ty1merkaptoacety1)am i no/ benzoy1 |- 4-/2-(4-chlór feny1)ety1/piperazí n-hydrochlor i d-trihydrátu,s teplotou topenia 140 až 143 alfa²⁵r> = -23,0° ( c = 1,01 %, metanol ).

Príklad 22

Z produktu podľa príkladu 21 ( hydrochlorid ) sa získa voľná zásada nasledujúcim spôsobom

2.5 g hydrochlor idu sa rozpustí vo vode, koncentrovaným amoniakom sa upraví pK na 14, mliečny roztok sa odparí na rotačnom odparováku, zvyšok sa rozpustí vo vode a nanesie sa na 50 g Äntecge1 -dodecy1trichlorsi 1anu ( OPTI-UP C12, Antec AG ),premyje sa vodou,pričom sa voľná zásada eluuje 20 %, prípadn 40 % vodným roztokom acetón itri 1 u, eluát sa odparí, zvyšok sa digeruje s éterom,odsaje sa,premyje zmesou éteru a hexánu a vy suší sa. Získa sa bezfarebný <-)-1 - j 4-/N-( 2-izopropy1oxyety1)N - ( - /2R/-2-karboxy-2-am i noety1merkaptoacety1)am i no/benzoy11-4/2-(4-chlórfenyl)etyl/piperazín, teploty topenia 91 až 92 °. alfa²⁵p = -25,2 ° ( c = 0,59 %, metanol ).

Príklad 23

3.5 g 1 - 1 4-/N-( 2-i zopropyl oxyety 1)-N-(,/2R/-2-karboxy-2N <-acety1 am inoety1merkaptoacety1)am i no/benzoy1 1-4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/piperazinu ( príklad 5 ) sa rozpustí vo 100 ml metanolu a 2mieša sa s 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v éteri.Roztok sa zahrieva do varu pod spätným chladičom po dobu 2 hodín. Éter sa odstráni na rotačnom odparováku, olejovitý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa zriedeným roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa a odparí. Pretože dochádza k čiastočnému štiepeniu acetylovej skupiny, rozpustí sa olejovitý produkt v 20 ml etylacetáte a pridá sa 3 ml acetanhydridu. Zmes sa zahrieva pri 80° po dobu 2 hodín, potom sa odparí na rotačnom odparováku, zvyšok sa rozpusti v 20 ml di ch1órmetánu a chromatografuj e sa na silikagele ( elučné činidlo : diehlormetán-metanol 93 '· 2 ).

Olejovitý produkt v metanole sa prevedie roztokom kyseliny chlorovodíkovej v étere na l-|4-/N-( 2 - izopropy1oxyety1) - N-(/2R/-2-metoxykarbonyl-2-N'-acetylamínoetylmerkaptoacetyl)am i no/benzoy1 |-4-/2-(4-chlórf eny1)ety1/pi peraz í n-hydrochlor i d - hem i hy drát, teploty topenia 54 až 56 °,alfa²⁵i> = -1S,4 °(c = 0,537 %, metanol ).

Príklad 24

2, 1 g 1 - [4-/N-(2-izopropy1oxyety1)- N-(/2R/-2-etoxykarbony 1 - 2-am i noety1merkaptoacety1)am i no/benzoyl|- 4-f 2 - ( 4-chlór/fény 1) etyl/pi peraz í nu ( príklad lb ) sa acetyluje 20 ml ľadovej kyseliny octovej a 4 ml acetynhydridu pri teplote 70 ° po dobu 1 hodiny. Potom sa reakčná zmes odparí na rotačnom odparováku, zvyšok v metanolu sa zmieša s roztokom kyseliny chlorovodíkovej v étere, znovu sa odparí a zvyšok sa rozmieša v hexáne. Získa sa tak 1 -)4-/N-(2-izopropy1oxyety1)- N-(/2R/-2etoxykarbony1-2-N' -acetylami noety1merkaptoacety1)am i no/benzoyl |4-/2-(4-chlórfenyl)ety1/pi perazí n -hydrochlor i d-monohydrát,te ploty topenia 44 až 46 °, alfa²⁵D = -19, 1 °( c = 0,618 % , metano1 ).

Príklad 25 g 1 -]4-/N-(2-izopropy1oxyetyl)- H-chlóracety1 am ino/benzoy 1 1 - 4-/ 2-( 4-chl ór f eny 1 > ety 1 / piperazí nu sa suspenduje v 50 ml éteru a 50 ml vody. Potom sa pridá 1,69 g L-glutationu ( redukovaná forma,firma Fluka)/=gama-L-glutamyl-L-cysteínylglycín/.Pridajú sa 3 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Vznikne mliečna emulzia. Počas 5 minút sa vytvoria zreteľné vrstvy. Zmes sa cez noc intenzívne mieša. Éterová fáza sa oddelí a vodná fáza sa premyje éterom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia a odparia. Olejovitá látka sa rozpustí v dichlórmetáne, koncentrovaným amoniakom sa nastaví pH na 14 a zmes sa roztrepe, vysuší a odparí. Zbytok sa rozpustí v 300 ml etylacetate. vysusí sa síranom horsonatym a odparí. Zbytok sa rozmieša v étere, odsaje sa na nuči a premyje sa éterom. Získa sa tak i - | |4-[N-(2-izopropyloxyetyl) N-// /2R/- 2-/N -(karboxymety1)karbamony1-2-N' ·(gama-L-glutamyl) am i no/ety1merkaptoacety1)am i no j benzoy1 | J -4-/2-(4-chlórfeny1)e tyl/piperazín-trihydrát,teploty topenia 169 až 173 °,alfa³⁵D = -18,4 °( c = 1,01 % , metanol ).

Príklad 26 g l-|4-/N-(2-izopropyloxyetyl)-N-chlóracetylamino/benzoyl|-4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/piperazínu sa suspenduje v 40 ml vody a 30 ml éteru. Potom sa pridá 1,3 g monoetylesteru L-glutationu ( firma Bachem ) a 3 ml koncentrovaného amoniaku.

Zmes sa dobre mieša pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín, potom sa odparí a zvyšok sa chromatografuj e na Antecge1dodecy1trichlórsi 1áne ( OPTI-UP Ciz, Antec AG) . So vzrastajúcim podielom acetonitrilu vo vode sa eluuje (a) l-||.4-|N-(2-i zopropy 1 oxyety 1) - N - / / /2R/ - 2- / N ’ - ( karbamoy1 mety1)karbamoy1/- 2-/N· · -(gama-L -glutamy1)am i no/ety1merkaptoacety1//am i no|benzoy1| |-4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/pi peraz í n -di hydrát, teploty topenia 120 az 122 °,alfa²⁵D = -8,3 °( c = 0,577 % , metanol ) a (b) 1-J|4-|n-(2-izopropyloxyetyl)-N-///2R/-2-/M*-(etoxykarbony1 mety1)karbamoy1 - 2-/N· · -(gama-L -glutamy1)am i no/ety1merkaptoacety 1 / /am i no|benzoy1| |-4-/2-( 4-chlórfeny1)ety1/p i peraz í n- d i hydrát, teploty topenia 95 až 97 °,alfa²⁵r> = -20,8 °(c= 0,495 -ó, metanol ).

Príklad 27

Ak sa uskutoční reakcia podľa príkladu 26 v prítomnosti Hiinigovej zásady miesto amoniaku tak, aby sa zabránilo amidácii, získa sa ako konečný produkt etylester / príklad 26(b) /.

Príklad 28

1,33 g 1 - | [4- [N-(2-tetranydropyran-2-γ1oxyety1)- N-///2R/

- 2 - N' - ( karboxymety1)karbamoy1/-2-/N’ · - (gama-L -glutamy1)am i no/etylmerkaptoacetyl//am ino|benzoy1) |- 4-/2-(4-chlórfeny1)-etyl/piperazínu sa dobre mieša po dobu 1 hodiny s 30 ml metanolu a 4 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Pomocou 2N roztoku hydroxidu sodného sa nastaví pH na 7, zmes sa odparí, zvyšok sa rozpustí vo 20 ml vody a chromatografuje sa na Antecgeldodecy1trichlórsiláne ( OPTI-UP C12, Antec AG), pričom sa ako elučné činidlo použije 10 %, prípadne 20 % vodný acetonitril. Eluát sa rozmieša s éterom, odsaje sa a premyje éterom. Získa sa tak 1 -||4-|N-(2-hydroxyety1)- H- ///2R/-2-/N·- ( karboxymety1) karbamoy1/- 2-/N· ·-(gama-L-glutamy1) am i no/etylmerkaptoacety1//am i no benzoy1| |-4-/2-(4 -chlórfenyl)etyl/pi peraz í n-monohydrát,teploty topenia 160 až 162 °,alfa²⁵D = -16,0 °(c= 0,512 %, metanol ).

Východisková zlúčenina sa pripraví nas 1 ecíu j úc i m spôsobom

-(4-am inobenzoy1)-4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/piperazí n sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 4,51 g Hunigovej zásady a nakoniec sa počas 5 minút prikvapká 10,91 g benzylesteru chlórmravčej kyseliny ( 50 % roztok v toluéne, firma

Merck ). Vnútorná teplota vystúpi asi na 23 °. Suspenzia sa mieša po dobu 45 minút a potom sa odparí na rotačnom odparováku, zvyšok sa rozpustí v dichlormetáne, premyje sa vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa rozpustí v 30 ml d ichlórmetáne a potom sa opatrne pridá 200 ml éteru. Kryštalická látka sa odsaje a premyje éterom. Získa sa tak 1/4-(N-benzy1oxykarbony1 am i nobenzoy1)-4-/2-(4-chlórfenylletyl/piperazín, teploty topenia 149 až 150 °.

8,5 g tejto látky sa rozpusti v SO ml dimetylsulfoxidu a pridá sa 1,34 g práškového K0H. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa zmieša s 4,43 g 2-tetrahydropyran-2-yloxyetylbromidu (DE 1 237 110, Merck ) a vnútorná teplota sa po dobu 3 hodín udržuje na 60 °. Potom sa ešte pridá 0,5 g práškového K0H a 1,0 g bromidu a reakčná zmes sa udržuje ďalšie 3 hodiny pri 60°. Suspenzia sa naleje do

500 ml ľadovej vody a zmieša sa s 300 ml ety1ace1átu. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou a roztokom uhličitanu sodného, vysuší a odparí. Olejový zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a chromatografuje sa na sílikagele ( elučné činidlo : voda-metanol 99 1, prípadne 98 : 2 ). Získa sa alkylovaný produkt vo forme peny, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

9,25 g tejto látky sa hydrogenuje v metanole na Pd/C 10% . Pritom sa najskôr odštiepi benzylová skupina a potom sa dekarboxyluje a karboxylová kyselina vzniká ako medzi produkt. Suspenzia sa prefiltruje cez Haflo filter a filtrát sa odparí. Žltý olej sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa IN hydroxidom sodným, vysuší sa a odparí.

7, 36 :ltého oleja rozpusti

100 tetrahydrofuránu a zmieša sa s 2,61 g Hiinigovou zásadou. Potom sa pri vnútornej ch1órace ty 1 ch1or i du ohriať na teplotu teplote 3 ° prikvapká 2,11 g v 10 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa nechá miestnosti a mieša sa ďalšiu 1 hodinu.

etylacetáte a premyje 15 % Hnedý olej sa chromatografuj e na metylénchlorid-metanol 97 dichlórmetáne a zmieša sa

Suspenzia sa odparí, zvyšok sa rozpustí v premyje sa vodou. Ety1acetátová fáza sa ešte roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa a odparí g silikagélu ( elučné činidlo : 3). Získaný olej sa rozpustí v s roztokom kyseliny chlorovodí kovej v étere ( pH 2 ). Zmes sa odparí a zvyšok sa rozmieša v étere. Získa sa tak 1 -|4-/N-(2-tetrahydropyran-2-y 1oxyety1)-N-chlóracety11 am i nobenzoy1|-4-/2-(4-chlórfenyl)ety1/-pi peraz í n -hydrochlori d-herni hydrát, teploty topenia 97 až 100 °.

4,8 g tejto látky sa rozpustí v 40 ml éteru a 50 ml vody a nechá sa reagovať podľa príkladu 1 s 2, 8 g L-glutationu a 5 ml koncentrovaného amoniaku. Získa sa tak 1-, |4-,N-(2-tetrahydropyran-2-y 1 oxye tyl )- N-///2R/-2-/N’- ( karboxymety1)karbamoy1/2 - / N * ' - ( gama-L- g1utamy1)am i no/ety1merkaptoacety1//am i no|benzoy1 I I - 4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/piperazí n, teploty topenia 130 až 133 θ.

Príklad 29

Analogicky podľa príkladu 21 sa spolu nechajú reagovať 2,52 g 1 - J 4-/N-(2-izopropy1oxyety1)-N-chlóracety1 am ino/benzoy1 j - 4-/2-(4-chlórfenyl)ety1/piperazínu a 1,0 g D-cysteínhydrochloridu ( miesto L-cyste í n-hydrochlor i d-hydrátu ). Po chromatograŕi i na Antecgel-dodecyltrichlórsi1áne (OPTI-UP C12, Antec AG) , / elučné činidlo : 1) voda, 2)acetón itri 1 - voda 1:9 až 4 = 6/ sa získa (+)- 1 -|4-/N-(2-izopropy1oxyety1)-M-(/2S/-2karboxy-2-am i noelylmerkaptoacety1)am i no/benzoy1[-4-/2-(4-chlór fenyl)ety1/piperazin-monohydrát, teploty topenia 90 až 92 °, alfa²⁵D = +29,5 °(c= 0,572 %, metanol ).

Príklad 30

Tablety obsahujúce vždy 50 mg (-) -1 -|4-/N-(2-izopropy1oxyety1) N-(2-metoxykarbony1 - 2-ami noety1merkaptoacety1)am i no/benzoy1[- 4 -/2-(4-chlórŕ enyl)ety1/pi perazi n -di hydrochlori d-tri hydrátu sa pripravia napríklad nasledujúcim spôsobom :

zloženie ( 10 000 tabletiek ) účinná látka 500,0 g

1aktóza 500,0 g zemiakový škrob 352,0 g želatína 8,0 g mastenec 60,0 g stearát horečnatý 10,0 g oxid kremičitý (vysokodisperzný) 20,0 g etanol q.s.

Účinná látka sa zmieša s laktózou a s 292 g zemiakového škrobu, zmes sa zvlhčí etanolickým roztokom želatíny a granúl uje sa cez sito. Po vysušení sa zmieša so zvyškom zemiakového škrobu, stearátom horečnatým, mastencom a oxidom kremičitým a zmes sa vylisuje na tabletky o hmotnosti 145,0 mg s obsahom 50,0 mg účinnej látky, na ktorých sa v prípade potreby urobí zárez pre jemnejšie delenie dávkovania.

Príklad 31

Želatínové kapslle obsahujúce vždy 100 mg účinnej látky, napr íklad (-)-1-(4- /N-(2-i zopropy1oxyety1)- N-(2-metoxykarbony1 - 2-am i noetylmerkaptoacety1)am i no/benzoyl|-4-/2-(4 -chlórfenyl)ety1/piperazín-dihydrochlor i d-trihydrátu sa pripraví nasledujúcim spôsobom :

zloženie ( pre 1 000 káps i e 1 )_ účinná látka 100,0 g laktóza 250,0 g m ikrokryštalická celulóza 30,0 g laurylsulfát sodný 2,0 g stearát horečnatý S, 0 g

Laurylsulfát sodný sa preoseje cez sito o veľkosti ôk 0,2 mm k 1yofi 1 izovanej účinnej látke. Obe zložky sa dôkladne premiešajú. Potom sa pridá najskôr laktóza preosiata cez sito o veľkosti ôk 0,6 mm a potom m ikrokryštalická celulóza preosiata cez sito o veľkosti ôk 0,9 mm. Potom sa zmes znovu dôkladne mieša po dobu 10 minút. Nakoniec sa pridá stearát horečnatý preosiaty cez sito o veľkosti ôk 0, S mm. po trojminútovom ďalšom miešaní sa zmes plní do želatínových kapslí veľkosti 0, pričom každá kapsla obsahuje 390 mg tejto zmes i .

Príklad 32

Potiahnuté tabletky obsahujúce vždy 100 mg účinnej látky, napr í k 1 ad (-)-1-|4-/H-(2-i zopropy1oxyety1)- N -(2 -metoxykarbony1

-2-ami noetylmerkaptoacety1)am i no/benzoy1 |- 4-/2-(4-chlórfenyl)etyl/piperazin-dihydrochlori d-trihydrátu. sa pripraví nasledujúcim spôsobom zloženie ( 1 000 potiahnutých tabletiek ) účinná látka

1aktóza kukuričný škrob mastenec stearát vápenatý hydroxypropy1metylce1ulóza še 1 ak voda metylenchlorid

100,0 g 100,0 g

70, 0 g

3.5 g

1.5 g 2, 36 g 0,64 ,g

g. s

Účinná látka, laktóza a 40 g kukuričného škrobu sa zmieša a zvlhčí sa lepom, pripraveným z 15 g kukuričného škrobu a vody za zohrievania, a granúl uje sa. Granúl i t sa vysuší, pridá sa zvyšok kukuričného škrobu, mastenec a stearát vápenatý a zmes sa znovu mieša. Nakoniec sa zmes vylisuje na tabletky o hmotnosti 230 mg a tie sa nalakujú roztokom hydroxypropy1 mety1ce1ulózy a šelaku v mety1énchlor ide. Hmotnosť potiahnutých tabletiek je 2S3 mg.

Príklad 33

0,2 % injekčného alebo infúzneho roztoku účinnej látky, napríklad (-)-1-|4-/N-(2-izopropy1oxyety1)-N-í 2-metoxykarbony1 -2-ami noetylmerkaptoacety1)am i no/benzoy1|-4-/2-( 4- chlórfeny1)ety1/piperazín-dihydrochlor i d-tri hydrátu, sa pripraví nasleduj úc i m spôsobom zI ožeň i e ( pre 1 000 ampulí ) účinná látka chlorid sodný fosfátový pufer pH = 7,4 deminera1 izovaná voda

5, 0 g 22. 5 g 300,0 g do 2 500,0 ml

Účinná látka a chlorid sodný sa rozpústí v 1 000m1 vody a prefiltruje sa cez mikrofilter. Pridá sa roztok pufru a doplní sa voda na 2 500 ml. Pre prípravu jednotkových dávkových foriem sa plní roztok do 1,0 alebo 2,5 ml sklenených ampulí, ktoré potom obsahujú 2,0 , prípadne 5,0 mg účinnej látky.

Príklad 34

Analogickým spôsobom, ako je popísané v príkladoch 30 až 33, možno tiež pripraviť farmaceutická prípravky, ktoré obsahujú vždy inú zo zlúčenín uvedených v príkladoch 1 až 29.

PV

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vo ktorom

Ri je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, hydroxy(n ižší)alkylová skupina, (nižší)alkoxyínižší)alkylová skúpi na,(nižší) al koxy( n ižš í) al koxy( n ižší) al ky 1 ová skupina, aryloxy(nižší)alkylová skupina, aryl(nižší)alkoxy(nižší)alkylová skupina, N-(n ižší)a 1ky1 am ino(n išší)alkylová skupina alebo N,N-di(nižs í)a1kylam i no(n i šš ílalkylová skupina,

Rz je nižšia alkylová skupina, ktorá je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcu am inoskupinu, acylaminoskupinu, karboxyskupinu a funkčne modifikovanú karboxyskupinu, a ktorá je pripadne substituovaná ďalšími substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej am inoskupinu,(nižší) a 1kylam inoskupinu,di(n išší)a 1kylam inoskupinu, acylaminoskupinu, oxoskupinu, karboxyskupinu, funkčne modifikovanú karboxyskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, acyloxyskupinu a atóm halogénu,

R3 a R4 sú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, atóm halogénu, nižšia alkoxyskupi na alebo nižšia alkyl t i oskupi na,

Rs a R© sú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, halogéne n ižší)alkylová skupina, nižšia a 1koxyskupi na, nižšia a 1kytioskupi na, atóm halogénu, am inoskupina.

(n ižší)alky1 am inoskupina, di(nižší)alkylaminoskupina alebo (nižší)alkanoy1 am i noskupi na, alk je nižšia alkylénová skupina, a

X a Y sú nezávisle na sebe priama väzba, nižšia alkylénová skupina alebo nižšia alkenylénová skupina, a ich soli.

2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1. kde

Ri je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, hydroxy(n ižší)alkylová skupina, ( nižší) alkoxy( nižší) alkylová. skupina, (nižší)alkoxy(n ižší)alkoxy(n ižší)alky1ová skupina, fenyloxy(n ižši)alkylová skupina alebo fenyl(nižší)alkoxy(nižší)alkylová skupina, pričom v oboch posledne menovaných zvyškoch sú fenolové skupiny nesubstituovaná alebo substituované nižšou alkylovou skupinou, tri f 1uórmetylovou skupinou, nižšou a1koxyskupinou, atómom halogénu a/alebo hydroxyskupinou, ďalej je Ri N - ( n i žš í) a 1 ky 1 am i no( n i žš í) a 1 ky 1 ová. skupina alebo N, N-di(nižší)alky1 am i no(n i žš í)alky1ová skupina,

Rs je nižšia alkylová skupina, ktorá je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej aminoskupinu, ( nižší)alkanoylaminoskupinu, karboxyskupinu, (n ižší)a 1koxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu. H-(n ižší)a 1ky1 karbamoylovú skupinu, M,N-di(nižší)alky1karbamoy1ovú skupinu, kyanoskupinu a zvyšok -C(=0)-W2, kde W2 je cez aminoskupinu viazaný zvyšok aminokyseliny alebo ich derivátov a ktorá je prípadne substituovaná ďalšími substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcimi aminoskupinu, (n ižší)a1ky1 am inoskupinu, d i ( n ižší)a1ky1 am inoskupinu, (n ižsí)a 1kanoy1 am inoskupinu, zvyšok -NH-Wi, kde Wi je cez akúkoľvek karboxyskupinu viazaný zvyšok aminokyseliny alebo jej derivátu, oxoskupinu, karboxyskupinu, (n ižší)a 1koxykarbony1ovú skúp inu,karbamoy1ovú skúpi56 nu. K-( n i žš í) al kyl karbamoy 1 ovú skupinu, N, N-di ( nižší)alkylkarbamoy 1 ovú skupinu kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, C n išší)alkanoy1oxyskupinu a atóm halogénu,

R3 a f?4 sú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, atóm halogénu, nižšia a1koxyskupi na alebo nižšia, a1kylt i oskupina,

Rs a Ró sú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, halogénCnižší)alkylová skupina, nižšia a1koxyskupi na, nižšia alkytioskupina, atóm halogénu, aminoskupina, ( n i žš í) al kylam inoskupina, d i(n ižší)a1ky1 am inoskupina alebo ( n i žš í)a 1kanoyi am i noskupina, alk je nižšia alkylénová skupina, a

X a Y sú nezávisle na sebe priama väzba, nižšia alkylénová skupina alebo nižšia alkenylénová skupina, a i ch soli.

3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

Ri je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, hydroxy(n ižší)alkylová skupina, (n išší)a 1koxy(n išší)a 1ky1ová skupina,(nižsí)a 1koxy(n išší)a 1koxy(n išší)a!ky1ová skupina, feny1oxy(n ižšílalkylová skupina, N-(nižší)alkylamino(nižší)alkylová skupina alebo N.N - d i(n išší)alky1 am ino(n išší)alky1ová skupina,

Rz je nižšia alkylová skupina, ktorá je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej arainoskupinu, karboxyskup i nu, ( n i šš í) a 1 koxykarbony1 ovú skúp i. nu, karbamoy 1 ovú skupinu, N-(n ižši)a 1kylkarbamoy1ovú skupinu, N, N-di ( nižší) alky1karbamoylovú skupinu a zvyšok -C(=O)-Wz, kde W2 je cez arainoskupinu viazaný zvyšok prírodnej am inokyse1 iny vybranej zo skupiny zahrňujúcej glycín, alanín, val in, leucín a serín, alebo jej (n išší)a 1ky1esteru a ktorá je pripadne substituovaná ďalšími substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej am inoskupinu, nižšiu a1kanoy1 am inoskupinu zvyšok -NH-Wi, kde Wi je cez akúkoľvek karboxyskupinu viazaný zvyšok prírodnej am inokyse1 iny( vybranej zo skupiny zahrňujúcej kyselinu glutamovú ), kyselinu asparágovú, glycín, alanín, val in, leucín a serín alebo jej (n išší)a 1ky1ester, ďalej oxoskupinu, karboxyskupinu, (nižší)alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu. M.M-di(nižší)a 1kylkarbamoy!ovú skupinu a hydroxyskuPi nu,

R3 a R-t skupina, sú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšia alkylová atóm halogénu, nižšia a 1koxyskupi na alebo nižšia alkylt ioskupina,

Rs a R© sú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, tri f 1uórmety1ová skupina, nižšia alkoxyskupi na, nižšia a 1kytioskupi na, atóm halogénu, alebo di ( n ižší)a1ky1am inoskupina alk je nižšia alkylénová skupina, a

X a Y sú nezávisle na sebe priama väzba, nižšia alkylénová skupina alebo nižšia alkenylénová skupina, a ich soli.

4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Rt je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, hydroxyínižší)alkylová skupina, alebo (n ižší)a1koxy(n ižší)a1ky1ová skupina,

Rz je nižšia alkylová skupina, ktorá je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej aminoskupinu, karboxyskupinu, (nižší)alkoxykarbonylovú skupinu a zvyšok -C(=O)-Wz, kde Wz je cez aminoskupinu viazaný zvyšok aminokyseliny glycínu alebo jej (n ižší)alky1esteru, a ktorá je prípadne substituovaná ďalšími substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej aminoskupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, zvyšok -NH-Wi,kde Wi je cez gama-karboxyskupinu viazaný zvyšok aminokyseliny L-glutamovej kyseliny alebo jej (n ižší)alky1 esteru,ďalej oxoskupinu,karboxyskupinu, (n ižší)a 1koxykarbony1ovú skúp i nu,

R3 a R4 sú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, atóm halogénu. nižšia a1koxyskupi na alebo nižšia alkylt ioskupi na,

Rs je nižšia a 1kylt ioskupi na, atóm chlóru, fluóru alebo brómu,

Ró je atóm vodíka, alk je metylénová skupina.

X je priama väzba alebo 1,2-eteny1énová a Y je 1,2-ety1énová skupina, a ich farmaceutický prijateľné soli.

5. Zlúčeniny podľa nároku i všeobecného vzorca la ,

R

R_a CR_a (la) kde

Ri je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, hydroxyin ižší)alkylová skupina,alebo (n ižší)alkoxy(n ižší)a1ky1ová skupina,

Ra a Ra sú nezávisle na sebe atóm vodíka, je· nižšia alkylová skupina, atóm chlóru, fluóru alebo brómu, nižšia alkoxyskupina alebo nižšia a 1kylt ioskupi na,

R4 a Rs sú nezávisle na sebe atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, tri £luórmetylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo nižšia alkylt ioskupi na,

Ró je atóm vodíka,

Rr je atóm vodíka, aainoskupina, nižšia alkanoylaminoskupina alebo zvyšok -NH-Wi, kde Vi je cez akúkoľvek karboxyskupinu viazaný zvyšok aminokyseliny alebo jej derivátu, alebo Ró a R7 spolu dohromady znamenajú oxoskupinu, í?3 je aminoskupina, nižšia alkanoylaminoskupina, karboxyskupina, (n išší)a 1koxykarbony1ová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší)alkylkarbamoylová skupina, N,N-di(nižší)alkylkarbamoy1ová skupina, kyanoskupina alebo zvyšok -C(=0)-W2, kde Wa je cez aminoskupinu viazaný zvyšok am inokyse1 iny alebo jej derivátu, alki je nižšia alkylénová skupina, alka je priama väzba alebo nižšia alkylénová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná karboxyskupinou, (nižší)alkoxykarbony1ovou skupinou,karbamoy1ovou skupinou, N-(nižší)al kylkarbamoy1ovou skupinou, N,M-d i(n išší)a 1ky1karbamoy1ovou skupinou alebo kyanoskupinou,

X je priama väzba alebo 1,2 - eteny1énová skupina, a

Y je priama väzba, nižšia alkylénová skupina, alebo 1,2-eteny 1énová skupina, a i ch soli.

6. Zlúčeniny všeobecného vzorca la podľa nároku 5, kde Rt je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, hydroxy(n ižší)alkylová skupina,alebo í n ižší)a1koxy(n ižší)alky1ová skupina,

Rz či Rs sú nezávisle na sebe atóm vodíka, je nižšia alkylová skupina, atóm chlóru, fluóru alebo brómu,

R4 atóm chlóru, fluóru alebo brómu alebo nižšia alkyltioskup i na.

Rô je atóm vodíka,

Ró je atóm vodíka,

Ry je atóm vodíka, aminoskupina, nižšia a1kanoy1 am inoskupina alebo zvyšok -NH-Wi, kde Wt je cez akúkoľvek karboxyskupinu viazaný zvyšok prírodnej aminokyseliny alebo jej (nižší)alkylesteru, alebo

Ró a Ry spolu dohromady znamenajú oxoskupinu,

Rs je aminoskupina, karboxyskupina, ( nižší)alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, M-(n ižší)a 1ky1karbamoy1 ová skupina, tí, N-di ( nižší) alkylkarbamoylová skupina, alebo zvyšok -C(=0)-W2, kde W2 je cez am inoskupinu viazaný zvyšok prírodnej aminokyseliny alebo jej (nižší)alkylester, alki je metylénová skupina, alk2 je priama väzba, metylénová skupina,1-metylmetylénová skupina, 1,1 -dimetylmety1énová skupina, l-(karboxy- alebo ( nižší) alkoxykarbonyl)metylénová skupina alebo 1,2-e ty1énová skúpi na,

X je priama väzba alebo 1,2-etenylénová skupina, a

Y je 1,2-etylénová skupina, a ich farmaceutický prijateľné soli.

7. Zlúčeniny všeobecného vzorca la podľa nároku 5, kde

Rt je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxya1ky1ová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, alebo alkoxy60 alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v a'lkoxyskupi ne a s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine,

P.2 a R3 sú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, atóm chlóru, fluóru alebo brómu,

R4 je viazaný v para-polohe a znamená atóm chlóru, fluóru

alebo brómu alebo n Rs je atóm vodí ka, Ró je atóm vodíka, Ry je o. L oni vod i ka,

je atóm vodíka, am inoskupi na. nižšia alkanoy1 am inoskupi na alebo zvyšok -NH-Wi, kde Wi je cez akúkoľvek karboxyskupinu viazaný zvyšok prírodnej aminokyseliny vybranej zo skupiny zahrňujúcej glutamovú kyselinu, asparágovú kyselinu, glycín, alanín, val ín, leucin a serín alebo jej ( n i žš.i) al ky 1 esteru, a 1 ebo

Ró a Ry spolu dohromady znamenajú oxoskupinu,

Rs je am inoskupi na, karboxyskupi na, ( nižší)alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina. N-(n ižší)a1ky1karbamoy1 ová skupina, N,N - d i(n ižší)a 1ky1karbamoy1ová skupina,alebo zvyšok -C(=0)-Ws, kde Wz je cez aminoskupinu viazaný zvyšok prírodnej aminokyseliny vybranej zo skupiny zahrňujúcej glycín, alanín, valín, leucin a serín alebo jej (nižší)alkylester, alki je metylénová skupina, alks je priama väzba, metylénová skupina, 1,1-dimetylmetylénová skupina, l-(karboxy- alebo (n ižší)a1koxykarbony1)metylénová skupina alebo 1,2-ety1énová skupina.,

X je priama väzba alebo 1,2-eteny1énová skupina, a

Y je 1,2-etenylénová skupina, a ich farmaceuticky prijateľné soli.

S. Zlúčeniny všeobecného vzorca la podľa nároku 5, kde

Ri je atóm vodíka, metyl, etyl, 2-hydroxyety1 alebo

2-i zopropyloxye ty I,

Rz a R3 sú nezávisle na sebe atóm vodíka, metyl, chlór alebo f 1uór, r₄

Rs

Ró

R7 je viazaný v para-polohe a znamená chlór alebo bróm, je atóm vodíka, je atóm vodíka, je atóm vodíka, aminoskupina. nižšia alkanoylaminoskupina alebo zvyšok -NH-Wi, kde Wi je cez gama -karboxyskupinu viazaný zvyšok am inokyse1 iny L-glutamovej kyseliny alebo jej (nižší)alkylesteru, alebo

Ró a R7 spolu dohromady znamenajú oxoskupinu,

Rs je aminoskupina, karboxyskupina, (n ižší)alkoxykarbony1ová skupina alebo zvyšok -C(=O)-W2, kde W2 je cez aminoskupinu viazaný zvyšok am inokyse1 iny glycínu alebo jej (nižší'alkylesteru, alki je metylénová skupina, alkz je priama väzba, metylénová skupina, 1,1-dimetylmety1-(karboxy- alebo (nižší)alkoxykarbony1)mealebo 1,2-ety1énová skupina, je priama väzba alebo 1,2-eteny1énová skupina, a je 1,2-ety1énová skupina, lénová skupina, tylénová skupina X

Y a ich farmaceutický prijateľné soli.

9. Zlúčeniny všeobecného vzorca la podľa nároku 5 až 3, kde

R7 je nižšia a 1kanoy1 am inoskupina, a ich farmaceutický prijateľné soli.

10. (-)-l-|4-/N-(2-izopropyloxyetyl) - N- (/2R/- 2-metoxykarbony1-2-ami noetylmerkaptoace ty1)am i no/benzoy1 f - 4-/2 - (4-chlórfenyl)etyl/piperazín podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.

11. l-|4-/N-(2-izopropy1oxyety1)- N- ( /2R/- 2-karboxy-2- M - acetylam inoetylmerkaptoacety1 )amino/ benzoy1| - 4-/2-(4-chlórfeny1)ety1/p iperazí n podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.

12. Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu podľa nárokov 1 až 11 a aspoň jeden farmaceutický použiteľný nosič.

13. Zlúčenina podľa jedného s nárokov 1 až 11 použiteľná pre liečenie zvieracích alebo ľudských tiel.

14. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1 až 11 použiteľná pre liečenie chorôb, ktoré vyžadujú inhibiciu inter1eukinu-1.

15. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 až 11 pre prípravu farmaceutických prípravkov.

16. Použitie z lúče»~ i ny podľa nároku 1 až 11 pre prípravu farmaceutických prípravkov pre liečenie chorôb, ktoré vyžadujú inhibiciu inter1eukínu-1.

17. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačený tým, že

a) sa zlúčenina všeobecného vzorca II

Β-,-S⁷ Y *’ (II) kde Xi je karboxyskupi na alebo reaktívna funkčne zmenená karboxyskupi na, alebo jej soľ, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III

X₂--N N -Y-/

R, (III) fl63 kde Xa je atóm vodíka alebo skupina chrániaca am inoskupinu, alebo

b) sa zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV) alebo jej soľ, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V

V” Y (V) kde X3 je hydroxyskupi na alebo reaktívna esteri f i kovaná hydroxyskup i na, al ebo

c) sa cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca VI kde jeden 20 substituentov X4 a X5 je atóm vodíka a druhý je skupina vzorca Via -CH2-CH2-X3 a X3 je hydroxyskupina alebo reaktívna esteri f i kovaná hydroxyskupina, a 1 ebo d' sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca VII ^R1 (VII) kde Z je skupina oxidovateľná na karbonylovú skupinu, alebo

e) sa acyluje zlúčenina všeobecného vzorca VIII (VIII) reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca IX alk (IX)

R₂ kde Zs je karboxyskupina alebo jej reaktívny derivát, a 1 ebo

f) sa zlúčenina všeobecného vzorca X kdŕ

X;

hydroxyskupina hydroxyskupina, nechá reagovať alebo reaktívna esteri f i kovaná so zlúčeninou vzorca Rz*SH, a potom sa prípadne prevedie zlúčenina všeobecného vzorca I získaná postupom podľa vynálezu alebo inou cestou na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, týmto postupom získaná izomérna zmes sa rozdelí na zložky, týmto postupom získaná voľná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie na soľ a/a lebo sa získaná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo na inú soľ.

18. l-|4-/N-(2-hydroxyety1)- N-chlóracety1 am i no/benzoy1|-4-/2-( 4-chlórfeny1)etyl/piperazín alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.