SK41993A3 - X-ray contrast compositions and method for their use in the visualization of the gi tract - Google Patents

Description

Obiast techniky

Tento vynález se tyká vodných prostŕedkú obsahujicich kontrastní činidlo a zpusobú jejich použití v diagnostické rádiológii gastrointestinálniho traktu.

Dosavadní stav techniky

Rentgenograf ické. vyšetrení , využívajici rentgenového záŕeni a snimáni počítačovou tomografií, zlomenín a jiných stavu spojených s kosternim systémem se bežné provádí bez použití kontrastnich prostŕedkú. VÍzualizace oŕgánú obsahujícich mékké tkáné, jako gastrointestinálniho traktu, púsobením rentgenova záŕeni, vyžaduje použití kontrastnich prostŕedkú, které zmirni radiaci vlivem rentgenova záŕeni. D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, MacMillan Publishing Company /1990/, navrhuje vynikájici pozadí pro vytvorení obrazu v medicíne, pri které se používají kontrastní činidla a smési, které je obsahuji.

Nejrozsíŕenéji používanými kontrastními činidly pro vizualizaci gastrointestinálniho traktu je síran barnatý, který se podává jako suspenze orálne nebo jako stŕevni nálev rektálné (viz napríklad US patenty č. 2 659 690, 2 680 089,

21(5 900, 3 235 462, 4 038 379 a 4 120 946). Nehledé na jeho relatívne dobré kontrastní charakteristiky, zanedbateľnou absorpci z gastrointestinálniho traktu po orálnim nebo rektálnim podaní a rychlé vylučováni z tela, síran barnatý má však také určité nevýhody. V prítomnosti intestinálnich kapalin·porušuje homogenitu a nastává obtižné pŕilnuti ke slizu pokrývajicímu blány, což múze mít za výsledek špatné zobrazení rentgenovým záŕenim. V tračníku, pokud se podává jako stŕevní nálev, docházi k flokulaci a vytváŕejí se nepravidelné shluky se stolici.

Jodované organické sloučeniny se také používaji jako kontrastní činidla, protože atóm jódu je účinným i ' absorberem rentgenova záŕeni. Tyto sloučeniny jsou viceúčelové a používaji se pri velmi široce proménných zpúsobech. Tyto sloučeniny velmi dobre absorbují rentgenovo záŕeni, pŕičemž docházi k vzájemnému pusobeni s jodem a vzniká takzvaný fotoelektrický efekt, který značné zvyšuje kontrast v dôsledku zastavení fotonu v prostredí obsahujícím jod. Zvýšení kontrastu presahuje úroveň, kterou by bylo možné očekávat z relatívni zmény hustoty. Protože nastáva toto zvýšení, múže se použít relativné nízkých koncentraci kontrastního činidla (jodovaná činidla jsou napríklad popsána v US patentech č. 2 786 055, 3 795 698, 3 360 436, .

574 718, 3 733 397, 4 735 795 a 5 047 228.) /X?

‘ň

JU f * < Vn '*%w,.j

.... nbx KW8 · ^: ··· '/& t Čy

Požadavky na ideálni gaštrointestinálni kontrastní

činidla zahrnuji dobrý toxikologický profií,· schopnosť naplmt vmtŕek stŕev nebo lumenu a rovnomerné póvlékat dobré y . ·?· ¹ ΐί* ^ŕ ,, 1 r -h sliznice, takže se dá zjistit prítomnosť stŕeva pokud není ' _t< ľ \ ¹ ý rozšíŕen lumen, dále chutnosť, nedráždivost pro vnitŕni ζ U sliznice a pruchod gastrointestinálnim traktem bez umele J“ ' <*« vzniké nebo pozménéné štruktúry bunék nebo sťúmuíäce intenUÄSĽ,,,,, . . . . . , živní mtestmální penstaltiky.

' ''<yW

Nyní bylo s prekvapením nalezeno, že určité sloučeniny · zde dále popsané, máji požadované vlastnosti, pokud se použiji ve vodných orálních a rektálních prostŕedich pro vyšetŕováni gastrointestinálniho traktu, založeného na i·· použití rentgenova záŕeni a snímání počítačovou tomografirv^l^íýýW^^É

/.//.-a' ý

Podstata vynálezu i ,· ^:·Ή

Tento vynález se proto tyká prostŕedku kontrastniho pro rentgenové záŕení, určeného k orálnímu nebo rektálnimu podání, pro vyšetŕování gastrointestinálního traktu pusobením rentgenova záŕení, který spočívá v tom, že obsahuje činidlo kontrastní pro rentgenové záŕení, obecného vzorce I ve kterém

OR

(I) · 'j

Ϊ A, í·.

• ’t í ’il· «

-í .·· f •i!' ''ľ ,· ^,f ·> l • ' t '· : Ί.

• Λ znamená popŕipadé substituovanou alkylovou skupinu se 2 až 8 atómy uhlíku a predstavuje číslo 1 až 5, pŕičemž kontrastní činidlo pro rentgenové záŕení je ve.forme : vodné disperze v prostŕedku. r ·,= ííS ' , ’· · 7^,w ,'/.ή .';>/·<

••-v’t -J}'·»’ í* ^{1 f} Ί ; ·'·! ’ ·>γ'

Výhodné substltuenty jsou zvolený ze.souboru zahrnuji- ' * ciho alkylovou skupinu s 1 až 6 atómy uhlíku, hydroxyskupinu _t J' a alkoxyskupinu. , . i . _f*.·., '·.> .»./<,· .¹ .fcňff/í.'.ββ

Výhodná kontrastní činidla podie'tohoto vynálezu majíB^?^feBOÄBS: obecný vzorec · ' . /;

V,.· ve kterém

Ä / íl

R znamená alkylovou skupinu se 4 až 8 atómy uli.Li.ku, výhodnéji sekundárni alkylovou skupinu.

Nejvýhodnéjším kontrastním prostŕedkem používaným podie tohoto vynálezu je sek.-oktylether 2,4,6-trijodfenolu vzorce

Jiný znak tohoto vynálezu se týká zpúsobu vyšetŕováni gastrointestinálního traktu pacienta pusobenim rentgenova záŕeni, který spočíva v orálním nebo rektálním podáváni pacientovi prostŕedkú kontrastního pro rentgenové záŕeni, jak z.de již byl popsán, pŕičemž kontrastní činidlo je v próstŕedku podie vynálezu ve formé vodné disperze.

Sloučeniny se dají snadno vyrobit syntézou, pomoci zpusobú známých z dosavadniho stavu techniky a jak se popisují dále. Mezi vhodné vlastnosti sloučenin se zahrnuje dostatečný obsah jódu pro vytváŕeni pŕiméŕeného obrazu, schopnost povlékat vystélku sliznice gastrointestinálního traktu, poskytujíci dobrou jakost zobrazení a vynikájici toxikologický profil.

Prostŕedky mohou být ve formé disperzi, koloidú nebo suspénzi, avšak je výhodné, aby se používalo emulzi jako výhodného provedeni.

Kontrastní činidla používaná v prostŕedcich podie tohoto vynálezu jsou slabé rozpustná ve vode a máji rozdélovaci koeficient rovný 10 nebo vétsi. Tento stupeň rozpustnosti umožňuje pripravovať stabilní prostŕedky ve forme disperzi, emulzi nebo suspenzí, kde prostŕedky obsahuji požadované pomocné látky. Výraz stabilní znamená, že nedochází k oddélováni složek obsažených v prostŕedcich po jejich orálním nebo rektálnim podáni a béhem rádiologického vyšetrení gastrointestinálního traktu. Slabá rozpustnost konstrastnich činidel ve vodném prostredí umožňuje difuzi kontrastních činidel do stŕevni sliznice a vylučování pritom se vytváŕejiciho povlaku na stŕevech. Naproti tomu v dusledku jejich slabé rozpustnosti, je absorpce kontrastního činidla do stén stŕeva minimálni, co snižuje možnost vedlejších toxických účinku.

Kontrastní činidla se mo.hou zpraeovávat k podáni za použití fyziologicky prijateľných nosných látek nebo látek pomocných zpusobem, který je zrejmý odborníkovi v oboru. Sloučeniny s pŕídavkem farmaceutický použiteľných pomocných prostŕedku, jako jsou povrchové aktívni látky a emulgační činidla, a pomocných látek se muže suspendovat nebo částečné rozpustiť ve vodném prostredí za vzniku disperze, roztoku nebo suspenze. Kontrastní činidla charakteru oleje se však výhodné pripravuj! v emulzich.

Prostŕedky podie tohoto vynálezu zahrnuj! tyto farmaceutický prijateľné složky, které se uvádéji v % hmotnostné objemových:

nevodná fáze kontrastní činidlo pomocná látka pomocné prostŕedky (povrchové nebo aktívni emulgační činidlo) 0,01 až 10 až 50 0,001 až 75 0 až 20 látka ti , ·.. í . I t

voda podie potreby do 100

Nevodná fáze obsahuje rostlinné oleje, jako je saflorový olej, nemetabolizujicí mastné substance, jako je Simplesse, fluorované uhľovodíky, jako je perfluordekalin, minerálni oleje a simethikon.

Kontrastní činidla se volí ze souboru sloučenin obecného vzorce I, výhodné ze sloučenin, kde R predstavuje alkylovou skupinu obsahujicí od 4 do 8 atómu uhlíku.

Pomocné látky výhodné používané v prostŕedcích zahrnují činidla upravující a stabilizujicí viskozitu, jako je mikrokrystalická celulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a arabská guma. Mohou se také pridávať fyziologicky prijateľné látky, jako je citrát sodný, chlorid sodný, terapeutické substance, činidla potlačujicí kyseliny či ochucovadla. Zahrnutí antimikrobiálních a/nebo antiseptic-; kých prostŕedku, jako je methyl-p-hydroxybenzoát, éthyl-p-hydroxybenzoát, propyl-p-hydroxybenzoát, kyselina benzoová nebo kyselina sorbová, múže byt v nékterých prostŕedcích také vhodné.

Jak je známo odborníkovi v oboru, povrchové aktívni látky nebo emulgačni činidla mohou snižovat mezifázóvé napétí mezi dvéma nemisitelnými fázemi, to znamená v prostredí olej ve vodé. Tyto prostŕedky se mohou používať buď samotné nebo v kombinaci s jinými emulgačními činidly a povrchové . aktivními látkami. Napríklad emulze Dow Corning Medical Antifoam AF, která sestává z 30 % hmotnostné objemových polydimethylsiloxanu a aerogelu oxidu kremičitého (silica aerogel), 14 % hmotnostné objemových emulgátorú na bázi stearátu a 0,075 % hmotnostné objemových kyseliny sorbové, pŕičemž zbývajici část je tvorená vodou, se múže použivat samotný.

Intralipid, které je emulzi mastných kyselín, vyžaduje prítomnosť suspendačniho činidla, aby vznikla prijateľná emulze.s kontrastními činidly podie tohoto vynáLezu. Množství takových povrchové aktivních látek muže být v rozmezi od 0,01 do približné 10 % hmotnostné objemových, vztaženo na vodné prostŕedky, ačkoliv obecné se používá množství téchto povrchové aktivních látek jak nejmenší je možné, výhodné v rozmezi od 0,05 do 2 % hmotnostné objemových. Povrchové aktívni látky mohou být kationické, anionické, neionogenni, s obojetnými .ióny (zwitteriony) nebo jde o smési dvou nebo vétšího počtu takových prostŕedkú.

Vhodné kationové povrchové aktivní látky zahrnuj! oetyItrimethylamoniumbromid a dodecyldimethylamoniumbromid. Vhodné anionové prostŕedky zahrnuji laurylsulfát sodný, heptadecyisulfát sodný, kyseliny alkylbenzensulfonové a jejich soli, butylnaftalensulfonát sodný a sulfosukcináty. Povrchové aktivní látky obsahující obojetné ióny jsou . sloučeniny, které pokud jsou rozpustené ve vodé, chovají se jako d'iprotické kyseliny a které pokud jsou ionizovány, chovaj.! se jak jako slabé báze, tak jako slabé kyseliny. Protože obe zmeny v rovnováze molekuly púsobí navzájem, chovaji.se jako neutrálni molekuly. Hodnota pH, pri kterém je koncentrace obojetných iontú maximálni, je známa jako isoelektrický bod. Sloučeniny, jako určité aminokyseliny majicí isoelektrický bod pri požadavané hodnoté pH prostŕedkú podie tohoto vynálezu, jsou vhodné pri jeho provedení.

Pri výrobé prostŕedkú podie tohoto vynálezu se však s výhodou používaj! neionová emulgačni činidla nebo povrchové aktivní látky, které podobné jako neionová kontrastní činidla, máji vynikájici toxikologický profil, v porovnáni k anionovým prostŕedkúm, kationovým prostŕedkúm nebo prostŕedkúm s obojetnými ióny. V neionových emulgačnich činidlech je

pomér hydrofilních a hydrofobních skupín zhruba prípadné vyrovnán. Tato činidla se lisi od anionových a kationových povrchové aktivnich látek neprítomností náboje v molekule a z tohoto dúvodu jsou obecné méné dráždivé než kationové nebo anionové povrchové aktívni látky. Neionové povrchové aktívni látky zahrnúji estery karboxylových kyselín, amidy karboxylových kyselín, ethoxylované alkylfenoly a ethoxylované alifcitické alkoholy.

Jednim zvláštním typem neionových povrchové aktivnich látek na bázi esteru karboxylových kyselín jsou parciární estery, napríklad monoestery, které se tvorí reakcí mastných kyselín a pryskyŕičných kyselín, napríklad s približné 8 až zhruba 18. atómy uhlíku, s vicemocnými alkoholy, napríklad cjlycerolem, glykoly, jako mono-, di-, tetra- a hexaethylenglykolem, sorbitanem a podobnými látkami. Stejne sloučeniny se tvorí pŕímo adicí ménicích se molárních pomeru ethylenoxidu na hydroxyskupinu mastných kyselín. ^:

Jiný typ esteru karboxylových kyselín predstavuj! kondenzační produkty mastných kyselina pryskyŕičných parciálnich kyselín,.napríklad monoestery ethylenoxidu, jako estery mastných nebo^pryskyŕičných kyselín odvozené od polyoxyethylensorbitanu a sorbitolu, napríklad polyoxyethylensorbitan a monoestery talového oleje. Tyto látky obsahují napríklad od približné 3 do zhruba 80 oxyethylenových jednotek na molekulu a skupiny odvozené od mastných nebo pryskyŕičných kyselín s približné 8 až zhruba 18 atómy uhlíku. Príklady v pŕirodé se vyskytujicich smési mastných kyselín, které se mohou používat, jsou kyseliny z kokosového oleje a loje, zatímco pŕikladem jednotlivé mastné kyseliny je kyselina dodekanóvá a kyselina olejová.

Neionové povrchové aktívni látky na bázi amidú karboxylových kyselín jsou amidy mastných kyselín, které obsahují acylový ŕetézec s približné 8 až zhruba 1.8 atómy uhlíku, s amoniakem nebo monoethylenaminem a d iethylamidy takových kyselín.

Ethoxylované alkylfenolové neionové povrchové aktívni látky zahrnují ruzné kondenzačni produkty alkylfenolu s polyethylenoxidem, zvlášté kondenzačni produkty monoalkylfenolu nebo dialkylfenolu, ve kterých alkylová skupina obsahuje zhruba 6 až približné 12 atómu uhlíku bud' v rozvétveném ŕetezci nebo zvlášté v uspoŕádáni s pŕímým ŕetézcem, napríklad oktylkresolu, oktylfenolu nebo nonylfenolu, s ethylenoxidem, pŕičemž ethylenoxid je pŕitomen v množstvi od približné 5 do zhruba 25 mol ethylenoxidu na mol alkylfenolu.

Neionové povrchové aktívni látky na bázi ethoxylovaných alifatických alkoholú zahrnuji kondenzačni produkty alifatických alkoholú s približné 8 až zhruba 18 atómy uhlíku bud' s uspoŕádáním s pŕímým ŕetézcem nebo ŕetézcem rozvétveným, jako napríklad oleylalkoholu nebo cetylalkoholú, s ethylenoxidem, pŕičemž ethylenoxid je pŕitomen v množstvi odpovídajícim približné 30 až zhruba 60 mol ethylenoxidu na . mol alkoholu.

Výhodné neionové povrchové aktívni látky zahrnují estery sorbitanu (prodávané pod ochranou známkou Span), které máji obecný vzorec

,„· <·’ rv '· ŕ

U

s

ή [·

·.

ve kterém

-· I

t:

i· I a

R₃ = R_? = Ol-l, R₃ = R pro sorbitanmonoestery,

R₃ = OH, R₂ = R₃ = R pro sorbitandiestery a

Rl = R₂ = R₃ = R pro sorbitantriestery, kde R = (C₁₁l-1₂₃ )C00 pro laurát, (C₁₇H₂₃)COO pro oleát, (Ci₇H₃₁)COO pro palmitát a ^(C17^H35^ COO pro stearát, polyoxyethylenalkylethery (to je Brijs) obecného vzorce

CH ₃(CH₂)_χ(O-CH₂-CH₂)_yOH kde (x +

1) znamená počet obvykle :

atomú uhlíku v alkylovén ŕetézci lauryl 1.4 myristyl 16 cetyl 18 stearyl (dodecyl), (tetradecyl), (hexadecyl), (oktadecyl) a

. .·^: '-Á ‘i y predstavuje počet ethylenoxidovýčh skupín v hydrofilním ŕetézci, obvykle 10 až 60, estery mastných kyselín s polyoxyethylensorbitanem, prodávané na trhu pod ochranými známkami Polysorbitate 20, 40, 60, 65, 80 a 85 a polyethylenstearáty, jako je poly (oxy-l, 2-ethandiyl)-α-hydro-oo-hydroxyoktadekanoát, polyethylenglykolmonostearát a poly (oxy-l,2-ethandiyl)-a-(1-oxooktadecyl)-«-hydroxypolyethy11 lone) lykolmonostearát.

Nékteré z kontrastních činidel podie tohoto vynálezu se mohou vyrobit jak je popsáno v US patentu č.

622 100. Výhodné však je použivat preparativr.ich metód, které jsou popsané v pŕíkladech uvedených dále.

Príklady provedeni vynálezu

Vynález nyní bude podrobnéji popsán v scuvislosti s následujícími príklady, které však žádným zpusobem tento vynález neomezuji.

Príklad 1

A) 2-Mesyloxyoktan

MsCI (I - P feJNEt

OMs

Ke 130 g (0,995 mol) 2-oktanu a 207 ml (1,19 mol, 1,2 ekvivalentu) diisopropylethylaminu v 1,5 litru dichlormethanu · se za teploty O 'C pod sušiči trubici naplnénou siranem vápenatým pŕikape 84,4 ml (1,09 mol, 1,1 ekvivalentu) methansulfonylchloridu béhem 1 hodiny, pŕičemž se udržuje vnitŕni teplota nižší než 5 ’C.- Slabé žlutý roztok se míchá za teploty 0 ’C po dobu dalších 90 minút. Ochlazený reakční roztok se pote dvakrát promyje vždy 1 litrem ledové chladné 1-molárni kyseliny chlorovodíkové, 1 litrem ledové chladné vody a roztokem chloridu sodného a pôté vysuší siranem horečnatým. Reakční smés se filtruje pŕes rozsivkovou zeminu (Celíte) a odparí za sniženého tlaku pri teplote nižší než 35 “C na 208 g žlutého oleje. Tento žlutý olej se udržuje za vysokého vakua po dobu 2 hodín pri teploté 25 C, čímž se dostane 205 g žlutého oleje. NMR spektrálni analýza potvrzuje, že byla získána požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpise, která obsahuje pouze stopová množstvi prítomného rozpouštédla.

Do pétilitrové banky s kulatým dnem, vybavené mechanickým michadlem, se pod dusíkovou atmosférou vnese 71,3 g (0,342 mol) 2-mesyloxyoktanu (získaného v části A),

193 g (0,410 mol, 1,2 ekvivalentu) 2,4,6-trijoófenolu, 56,7 g (0,410 mol, 1,2 ekvivalentu) bezvodého.uhličitanu draselného a 2,00 litry dimethylformamidu (dále téz DMF) ... Smés se pomalú zahŕívá, aby se béhem jedné hodiny dosáhlo _; · teploty 55 až 60 C a poté se michá za teploty 55 C po dobu 16 hodin.

Teplota se nechá vystoupit na 65 °C a smés se michá dal.ší 4 hodiny, poté se pomalú ochladí na teplotu mistnosti a filtruje pŕes rozsivkovou zeminu (Celíte), k odstránení pevných podilu. Jantárové zbarvený dimethylformamidový filtrát se trikrát extrahuje vždy 500 ml hexanu k.odstránení určitého části produktu (prvni extrakt). Chromatografie v tenké vrstve (25 % ethylacetátu v hexanu) ukazuje, že extrakt je tvoŕen mimoŕádné čistou sloučeninou, která je pojmenována v nadpise.

Dimethylformamidový roztok zbývajíci po extrakci hexanem se zŕedi 9 litry vody a 1 1 i trém 1-molárniho roztoku hydroxidu sodného. Tato smés se trikrát extrahuje vždy. 750 ml hexánu (druhý extrakt). Chromatografie v tenké vrstve ukazuje, že tento extrakt je ponékud méné čistý než extrakt první, ale stále obsahuje pouze malé množství nečistôt.

Prvni extrakt a druhý extrakt se potom oddélené promyjí, dvakrát vždy 500 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného, 500 ml vody, 500 ml nasyceného roztoku siŕičitánu sodného, čtyŕikrát vždy 1 litrem vody a nakonec 1 litrem roztoku chloridu sodného a poté vysuší siranem sodným.

Odparením nejprve za sníženého tlaku a poté za vysokého vakua se z prvniho extraktu dostane 65,5 g slabé žlutého oleje. Výtéžek odpovídá 33 % teórie. NMR spektrálni analýza potvrzuje m.Lmoŕádné čistou sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která obsahuje neméŕitelné množstvi jiných látek, stejné jako nezreagovaného mesylátu.

Druhý extrakt skýtá 92,2 g svetle jantárové zbarveného oleje. Výtéžek činí 46 % teórie. NMR spektrálni analýza _; potvrzuje dostatečnou čistotu vyrobené sloučeniny, která obsahuje pouze stopová množstvi nečistôt, stejné jako mesylátu.

65,5 g sloučeniny získané z prvniho extraktu se filtruje pŕes 500 g silikagélu, pri eluování 6 litry hexánu k odstranéní stop žluté barvy. Odparením za sníženého tlaku a pod vysokým vakuem a následujicím vaŕem po dobu 15 minút se dostane 64,7 g čistého bezbarvého oleje. Výtéžnost činí 99 %. NMR spektrálni analýza potvrzuje stejnou velmi čistotou sloučeninu, jako je uvedená výše.

92,2 g sloučeniny získané z druhého extraktu se podrobí stojnému postupu zpracováni, jako se podrobil prvni extrakt. Zj.istí se, že sloučenina je čistá, nemá žlutou bar.vu a neobsahuje stopová množstvi nečistôt, stejné jako mesylátu. Výtéžnost činí 98 %.

Príklad 2

2,4,6-Trijodfenoxy-2-butan (1 ) CH gSD 2^1 OH

(H^N

O

(2) l-\O)-OH

K₂CO ₃, DMF, 6 OC

K roztoku 4.1 ml (45.0 mmol) 2-butanc u v dichlormethanu se za teploty 0 °C pridá 9,4 ml (1,2 ekvivalentu) diisopropylethylaminu. Približné po 10 minutách se béhem zhruba dalšich 10 minút injekční stŕíkačkou do roztoku.pomalú zavede 4,8 ml (1,1 ekvivalentu) methansulfonylchloridu.· Roztok se míchá na ledové lázni po dobu 2,5 hodín a potom.se. vylije na studenou 5% kyselinu chlorovodíkovou. Vrstvy se oddéli a organická vrstva se promyje studenou 5% vodnou, kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného a poté vysuší siranem sodným. Vysušený zbytek se rozpusti ve 100 ml dimethylformamidu a poté pridá.23,6 g (50,0 mmol) 2,4,6-tri- . jodfenolu a potom 6,9 g (50,0 mmol) uhličitanu draselného. (Roztok v této chvíli ztmavne a obtížné se míchá.) V míchání roztoku se pokračuje po dobu 17 hodin. Roztok se poté ochladí a za použití dimethylformamidu filtruje pŕes rozsivkovou zeminu (Celíte). Takto získaný roztok obsahujioi dimethylformamid se dvakrát extrahuje hexanem, zŕedi . 200 ml 0,1-molárniho vodného roztoku hydroxidu sodného a opét dvakrát extrahuje hexanem. Hexanové extrakty se spoji a promyji dvakrát vždy 50 ml 1-molárniho roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 50 ml vody a roztokem chloridu sodného. Organic15 ká vrstva se vysuší siranem sodným, filtruje a rozpoustédlo se odparí za sniženého tlaku. Čišténi odparku volmi rýchlou sloupcovou chromatograf ii (silikag.el, hexany jako elučni rozpoustédlo) poskytne 9,9 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která je ve forme oleje.

Jiná metóda výroby sloučeniny z príkladu 2 je popsána v príklade 3.

Príklad. 3

2,4,6,-Trijodfenoxy-2-butan

Br

OH

K₂CO₃ DMF, 57C

I

K 0,5-molárnímu roztoku 10,0 g (21,19 mmol) 2,4,6-tri- .

jodfenolu ve 40 ml dimethylformamidu se za .teploty mistnosti ., pridá 4,6 ml (2,0 ekvivalenty) 2-brombutanu a 5,86 g (2,0 .

ekvivalenty) uhličitanu draselného. Smés se zahŕivá na'· teplotu· 57 ’C na olejové lázni a michá· po dobu 65 hodín. ' Reakční smés se potom ochladí; filtruje pŕes r.ozsivkovou ; ^: zeminu (Celíte) a promyje dimethylformamidem. Roztok obsahu- , jící dimethylformamid se extrahuje hexanem, zŕedi 100 ml 10¾ .... . vodného roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahuje hexanem. Extrakty se spojí a dvakrát promyji 1-molárnim roztokem . .. ..: hydroxidu sodného, dvakrát vodou a dvakrát roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší siranem sodným, filtruje a rozpouštédlo se odparí za sniženého tlaku. Čisténi velmi rýchlou chromatografii (silikagel, hexany jako elučni činidlo) poskytne 10,83 g sloučeniny pojmenované v nadpis.e, která je v® formé oleje.

Príklad 4

2,4,6-Trijodfenoxy-2-hexan

DMF, 60C

K ,5-molárnimu roztoku 30 g (63,6 mmol) 2,4,6-trijodfenolu^; ve 125 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti pridá 10,8 ml (1,2 ekvivalentu) 2-bromhexanu a 13,2 g (1,5 ekvivalentu) uhličitanu draselného. Smés.se zahŕívá na teplotu 58 ’C po dobu 90 minút, a poté míchá po dobu 40. hodin. Reakční smés se filtruje pŕes rozsivkovou zeminu (Celíte) za. použití dimethylf ormamidu. Odparením za sníženého tlaku se .. zmenši objem dimethylformamidu na 200 ml. Vzniklá smés se dvakrát extrahuje hexanem, zŕedí 500 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a opét trikrát extrahuje, hexanem? HeXanové :·; extrakty se potom spoji a dvakrát promyjí 1-molárnim roztokom hydroxidu sodného, dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Organická vrstva.se potom vysuší síranom sodným, filtruje a rozpouštédlo se odparí za sníženého tlaku. Velmi rýchlou sloupcovou chromatografii (silikagél, hexany jako elučni činidlo) se dostane' 31,5 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která je ve formé oleje.

Príklad 5 •i-Jod fenoxy-2-oktan

I ·

Smés 50,0 g (0,227 mol) 4-jodfenolu, 45,4 g (0,189 mol) 2-jodoktanu a 94,1 g (0,681 mol) uhličitanu draselného v 500 ml suchého acetonitrilu se vari pod zpétným chladičem v dusíkové atmosfére a míchá po dobu 20 hodin. Smés se ochladia filtruje pŕes rozsivkovou zeminu (Celíte) a poté odparí za sniženého tlaku. Hnedý odparek se rozdelí mezi 1 litr hexánu a 500 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného. Hexanová vrstva se potom promyje trikrát vždy 250 ml 1-molárniho roztoku hydroxidu sodného, 250 ml nasyceného roztoku siričitanu sodného, 250 ml vody a 250 ml roztoku chloridu sodného. Slabé žlutý roztok se vysuší siranem sodným, a odparí za sniženého tlaku. Tak se ziská 34,3 g svétle žlutého oleje. Tato látka se potom v 60 ml hexánu vede pŕes vrstvu 600 g silikagélu a eluuje smési 3% ethylacetátu v hexanech, dokud nedôjde k eluováni látky žluté barvy. Odparením a varem za vysokého vakua se dôjde k 26,9 g sloučeniny, která je ve ŕormé pohyblivého bezbarvého oleje. Výtéžek odpovídá 43 % teórie.:

Jiné sloučeniny obecného vzorce I se mohouivyrobít.za použití reakčnich technických postupú popsaných v pŕikladech 1 až 5, pri využití príslušných výchozich látek a reakčnich činidel. Je treba si uvédomit, že veškeré reakční podminky,. včetné volby rózpouštédel, atmosféry pri reakci, reakční teploty, trváni experimentu a postupu zpracoväni se vôli za podmín'ek obvyklých pro takové reakce, a takové podminky snadι no rozpozná odborník v oboru. Odborník v obore organické syntézy také vi, že funkční skupiny prítomné v časti molekúl lätek vstupujících do reakce musí byt snásenlivé s reakčními činidly a za daných reakcí.

Výchozi látky, reakční činidla a rozpouštédla se mohou získat od dodavatelu chemikálií, jako od firem Aldrich, Baker a Eastman Chemical Companies, nebo že se mohou vyrobit technickými zpúsoby známými z dosavadniho stavu techniky.

Príklady prostŕedku podie tohoto vynálezu jsou:

Príklad 6

Sloučenina z príkladu 1 (114 mg 1/ml) 2,50 g (17,5 % hm./obj.) emulze Dow Corning Med. Antifoam

AF

Čistená voda podie

Príklad 7

Sloučenina z príkladu 1 (114 mg 1/ml)

Saflorový olej Tween-21

Hydroxypropylmethylcelulóza (4000 mPa.s)

Čistená voda podie

Príklad 8

Sloučenina z príkladu 1 (114 mg 1/ml)

Minerálni olej Tween-21

3,50 g (35 % hm./obj.)	Λ··' / /rSú
potreby do 10 ml	,···'.·., , ·*:/; · íy·.;·
	. .. i' ϊ
2,50 g (17,5 % hm./obj.)	/SíS ; V·'?··.
2,00 g (20 %ihm./obj.)	• . 'ľ‘
0,25 g (2,5% hm./obj.)
2,50 g 2% roztoku
potreby do 10 ml	• -i·’.,
	t..'-
2,50 g (17,5 % hm./obj.) 0,50 g ( 5 % hm./obj.)	. ·' I
0,25 g ( 2,5 % hm./obj.)

Čisténá voda podie potreby do 10 ml

Príklad 9

Sloučenina z príkladu 1 (114 mg 1/ml) 2,50 g (17,5 % hm./obj.)

Simplesse 100 (Nutrasweet Co. ) 3,00 g (30 % hm,./obj.) Hydroxypropylmethylcelulóža (4000 mPa.s) 2,5 g 2% roztoku

Čisténá voda podie potreby do 10 ml

'· ‘i·.·¹

Dávky kontrastního prostŕedku používaného zpúsobem podie tohoto vynálezu se budou ménit podie presné povahy použitého kontrastního činidla. Výhodné by se však dávky mély udržovať jak nejmenši jsou možné, pro dosaženi kontrastné zlepšeného obrazu. Pri používání tak malého množství kontrastního činidla jak jen je možné, se prípadná toxicita snižuje na minimum. Pro vétšinu konstrastnich činidel podie tohoto vynálezu bude dávkování v rozmezí od približné 0,1 do zhruba 16,0,g jódu na kilogram telesné hmotnosti, výhodné v rozmezi od približné 0,5 do zhruba 6,0 g jódu na kilogram telesné hmotnosti a nejvýhodnéji v rozmezi od približné od 1,2 do zhruba 2,0 g jódu na kilogram telesné hmotnosti, pro obvyklou vizualizaci gastrointestinálního traktu rentgenovým záŕenim.. Pro snímaní počítačovou tomografii kontrastní činidla podie tohoto vynálezu budou dávkovaná v rozmezi od približné 1 do zhruba 600 mg jódu na kilogram telesné hmotnosti, výhodné v rozmezi od približné 20 do zhruba 200 mg jódu na kilogram telesné hmotnosti a nejvýhodnéji v rozmezi od približné 40 do zhruba 80 mg jódu na kilogram telesné hmotnosti.

. i

Koncentrace kontrastního činidla by méla být v rozmezi od približné 0,001 do zhruba 75 % hmotnostné objemových prostŕedku, s výhodou od približné 0,05 do zhruba % hmotnostné objemových a nejvýhodnéji od približné O,1 do zhruba 20 % hmotnostné objemových.

Prostŕedky podie tohoto vynálezu se testuj! na toxicitu a jakost zobrazení pôsobením rentgenového záŕeni, jak je zde popsáno dále. .

Testováni toxicity sek.-Oktylether 2,4,6-trijodfenolu, který byl vyroben v prikladá 1, se emulguje takto:

% hmotnostné objemových sloučeniny (obsahujicí 163 mg 1/ml) se emulguje v 35 % hmotnostné objemových emulze Dow Corning Medical Antifoam AF a 40 % hmotnostné objemových vody. 35 % hmotnostné objemových emulze Dow Corning Medical Antifoam AF ve vodé slouží jak ke kontrolnímu stanovení, tak jako pomocná látka pro testovanou sloučeninu. .

Pro experiment se použije samčích bílých myší kmene Swiss-Webster (získaných od firmy Teconic Farms, Germantown, štát New York, USA). Ošetrované skupiny sestávají vždy ze tri myší 32 dnu starých, kterým se odpirá potrava 4 hodiny pred zavedením dávky. Po zavedení dávky zkoušené sloučeniny se myším potrava podává podie libosti. Emulgovanä sloučenina se aplikuje jednou perorálné žaludečni sondou v dávce 1633,

3266 a 6532 mg 1/kg v objemech 10, 20 a 40 ml na kilogram. Ďalší skupine tri myší se podobné podá 40 ml na kilogram 35% emulze Dow Corning Medical Antifoam AF a tato skupina slouží ke kontrolnímu stanovení. Veškerá zviŕata dostávaji dávku stejného dne a pozoruji se zmeny vzhledu, chovaní a úmrtnost v nékolika časových obdobich v den dávky a alespoň jednou, denne po dobu dalších 14 dnu. Kromé toho se v den 1 stanoví hmotnosť myši (pred zavedením dávky) a myši se dále zváži ve dnecb 2, 8 a 15. Na konci štúdie (v den 15) se myši usmrti

intraperitoneálni injekci pentabarbitalu sodného a pitvaji.

U myši, které obdržely kontrolní emulzi,, ani u myši, který dostaly emulzi obsahujicí testovanou sloučeninu, se nepozoruj! žádné klinické príznaky. Zmeny télesné hmotnosti jsou porovnateľné mezi obéma skupinami. Pri pitve se venuje zvláštni pozornosť gasrointestinálnimu traktu, ale nedaji se zjistit žádné abnormálni jevy.

Zobrazení horní části gastrointestinálního traktu pusobenim rentgenova záŕeni

Pri jiném experimentu se svrchu popsaný prostŕedek použije pro zobrazení horní části gastrointestinálního traktu psu za použití rentgenova záŕeni. Každý ze psu, použitých pri tomto experimentu, obdrží 300 ml prostŕedku NG trubici. . Vyskytuje se stálý vzduchový kontrastní povlak tenkého stŕeva a je také prítomna transradiace. Základní stŕevni klíčky jsou také viditeľné.

Zobrazení spodní části gastrointestinálního traktu pusobenim rentgenova záŕeni

Zobrazení pusobenim rentgenova záŕeni se dosáhne po 4 hodinách za 24 hodin po podáni. Zobrazuje se spodní část ' gastrointestinálního traktu stejných psu.

Bylo shledáno, že rovnomérnost povlaku sliznice je ponékud méné vhodná než v dobé počátečniho zobrazení (horní části gastrointestinálního traktu). Avšak rovnomérnost radiopacity a povlaku sliznice pri zpoždéném zobrazení je stále blízka optimálnímu stavu.

Zobrazení traóniku pusobenim rentgenova záŕeni

Prostŕedek ve forme emulze, obsahujici svrchu uvedené kontrastní činidlo, se také testuje ve formé stŕevniho nálevu, který byl podán psúm použitým k vizualizaci spodní části gastrointestinálniho traktu púsobením rentgenových paprsku. Každý ze dvou psú obdrži 500 ml prostŕedkú s následujícím odtokem materiálu a zavádéním vzduchu. Radiografy se poŕídí pred zavedením vzduchu (jediný kontrast) a po aplikaci vzduchu (dvoji kontrast), co dovoluje srovnat výsledky.

Obraz dosažený s jediným kontrastem dokládá príslušnou radiohustotu tračníku plného kontrastního prostŕedkú, co zabraňuje vizualizaci základni štruktúry, podobné jako se ukazuje pri štúdii hodní části gastrointestinálniho traktu.

Obraz dosažený s dvojím konstrastem dokládá vynikajíci povlak sliznice v tračníku. VÍzualizace povlaku sliznice a tračníku je zachována po dobu 30 minút.

Zobrazení snímáním počítačové tomografie j

100 ml prostŕedkú s 8 ml 1/ml se podá hladovéjicímu králikovi o hmotnosti 3,5 kg 5 hodin pred zobrazením pomoci : snimáni počítačovou tomografií.. Prostŕedek poskytne, rovno- imernou opacitu gastrointestinálniho traktu, míchá,se celkem .. dobre s obsahem gastrointesatinálního traktu a dosažené zobrazení je srovnatelné s výsledky počítačové tomografie,. které se získají s jinými obvyklými činidly. Zobrazení dosažené s bežnými činidly je mnohem horší.

Claims (13)

1. Prostŕedek kontrastní pro rentgenové záŕeni k orálnímu nebo rektálnimu podání, pro vyšetrení gastrointestinálního traktu, vyznačujici se t i m, že obsahuje kontrastní činidlo pro rentgenovo záŕeni, obecného vzorce I ve kterém

R znamená popŕípadé substituovanou alkylovou skupinu se

2 až 8 atómy uhlíku a n predstavuje číslo 1 až 5, ^; pŕičemž kontrastní.činidlo pro rentgenovo záŕeni je ve formé vodné disperze v tomto prostŕedku. '

2. Prostŕedek podie nároku 1, v y z n a č u j . í c i .·..

s e t im, že substituent je zvolen ze souboru zahrnujiciho alkylovou skupinu s 1 až 6 atómy uhlíku, hydroxyskupinu a . alkoxyskupinu. . .

3. Prostŕedek podlé nékterého z pŕedcházejicich nároku, vyznačujici se tím, že kontrastní činidlo pro rentgenovo záŕeni je ve formé emulze.

4. Prostŕedek podie nékterého z pŕedcházejicich í

í,···

I ·*» ' k ' ,;;. ;:

. .s;.'·..:..Λ;

' é·?’;,·?

,/ •/.Λ.

V v.-.

^;ŕ , · 1?

nároku, vyznačujíci s e t í m, že disperze obsahuje alespoň jednu povrchové aktívni látku.

5. Prostŕedek podie nároku 4, vyznačujíci s e t i m, že povrchové aktívni látka je kationická.

6. Prostŕedek podie nároku 4, vyznačujíci s e t i m, že povrchové aktívni látka je anionická.

7. Prostŕedek podie nároku 4, vyznačujíci s e t i m, že povrchové aktívni látka je zwitterionová.

8. Prostŕedek podie nároku 4, vyznačujíci s e t í m, že povrchové aktívni látka je neionová.

9. Prostŕedek podie nároku 8, vyznačujíci s e t í m, že neionová povrchové aktívni látka je vybrána ze souboru zahrnújíciho estery karboxylových kyselín, amidy karboxylových kyselín, ethoxylované alkylfenoly a ethoxylované alifatické alkoholy, sorbitanestery, polyoxyethylenalkylethery a estery mastných kyselín s polyoxyethy.lensorbitanem. .

10. Prostŕedek kontrastní pro rentgenové záŕení k orálnimu nebo rektálnímu podání, pro vyšetrení gastrointestinálního traktu rentgenovým záŕením, v y z n a č u j i.c i s e t i m, že obsahuje množstvi účinné pro vytvorení kontrastu, kontrastního činidla pro rentgenové záŕení obecného vzorce ve kterém r

25 R znamená alkylovou skupinu se 4 až 8 atómy uhlíku, pŕičemž kontrastní činidlo pro rentgenovo záŕeni tvoríci emulzi je ve vodném prostredí obsahujícim povrchové aktívni látku.

11. Prostŕedek podie nároku 10, vyznačujicí s e t i m, že kontrastním činidlem je sloučenina vzorce

12. Prostŕedek podie nékterého z nároku 4 až 11, vyznačujicí s e t i m, že povrchové aktívni látka zahrnuje

30 % hmotnostné objemových polydimethylsiloxanu a aerogelu oxidu kremičitého,

14 % hmotnostné objemových emulgátorú na bázi stearátu,

0,075 % hmotnostné objemových kyseliny sorbové a

55,925 % hmotnostné objemových vody.

13. Prostŕedek podie nékterého z nároku 4 až 12, vyznačujicí se ti m, že povrchové aktivní látka je prítomna ve vodném prostŕedku v množstvi približné od 0,01 do zhruba 10 % hmotnostné objemových.