HUT65306A - X-ray contrast formulations containing iodined phenolether - Google Patents

Description

A találmány tárgya orálisan vagy rektálisan beadható röntgensugár-kontrasztanyag a gyomor/bél traktus röntgenvizsgálatához. A találmány a gyomor/bél traktus röntgenvizsgálatára szolgáló eljárásra is vonatkozik a fenti röntgensugár-kontrasztanyag használatával.

A csontrendszer töréseivel és egyéb állapotaival kapcsolatban rutinszerűen, kontrasztanyag alkalmazása nélkül végzik a röntgensugarakat használó röntgenvizsgálatokat és a computertomográfiás (a következőkben CT) pásztázó vizsgálatokat. A lágy szöveteket tartalmazó szervek, így a gyomor/bél (a következőkben GI) traktus röntgensugaras megjelenítése szükségessé teszi a röntgensugarakat gyengítő kontrasztközegek alkalmazását. A kontrasztanyagokat és azokkal készített kompozíciókat használó gyógyászati képalkotás alapját a szakirodalom ismerteti [D. P. Swanson és munkatársai: Pharmaceuticals In Medical Imaging, 1990, MacMillan, Publishing Company].

A GI traktus megjelenítésére a legelterjedtebben használt kontrasztanyag a szuszpezió alakjában orálisan vagy beöntésként rektálisan beadott bárium-szulfát [2 659 690, 2 680 089, 3 216 900, 3 235 462, 4 038 379 és 4 120 946 számú USA-beli szabadalmi leírás]. A kontrasztanyagként mutatott viszonylag jó jellemzői, az orális vagy rektális beadást követően a GI traktusból elhanyagolható felszívódása és a testből gyors kiürülése ellenére a bárium-szulfátnak bizonyos hátrányai vannak. Ha a bélben folyadék van jelen, nem oszlik el homogén módon, és gyengén tapad a nyálkahártya membránjaihoz, ami gyenge minőségű ront• · ··· · · • · · · · • · · · • · · · · ·

- 3 gensugaras képalkotást eredményez. Beöntésként beadva a vastagbélben flokkulál, és a bélsárral szabálytalan csomókat alkot.

Minthogy a jódatom hatékonyan abszorbeálja a röntgensugarakat, jódozott szerves vegyületeket is használtak kontrasztanyagként. Alkalmazásuk a legsokoldalúbb a kontrasztanyagok között, és az eljárás legkülönbözőbb változataiban alkalmazzák azokat. A jódatommal kölcsönhatásba lépő röntgensugarakat nagy mértékben abszorbeálják, és úgynevezett fotoelektromos hatást keltenek, ami a jódtartalmú közegben lefékezett fotonok útján nagy kontrasztnövekedést okoz. A kontrasztnövekedés mértéke meghaladja azt a szintet, ami a sűrűség viszonylagos változása alapján várható lenne. Az ilyen mértékű kontrasztnövekedés miatt a kontrasztanyag viszonylag csekély koncentrációban használható. (Jódozott közegeket ismertetnek többek között a 2 786 055, 3 795 698, 3 360 436, 3 574 718, 3 733 397, 4 735 795 és 5 047 228 számú USA-beli szabadalmi leírások.)

Egy ideális GI kontrasztanyaggal szemben támasztott követelmények a következők: kedvező toxikológiai jelleg, alkalmasság az egész bél/belvilág kitöltésére és a bél nyálkahártyájának egyenletes bevonására, úgy hogy a bél detektálható legyen akkor is, ha a belvilág nincs kitágítva, kellemes íz és mentesség a bél nyálkahártyájára gyakorolt irritáló hatástól, valamint áthaladás a GI traktuson anélkül, hogy mesterséges változást idézne elő vagy a bél heves perisztaltikus mozgását stimulálná.

Meglepő módon azt állapítottuk meg, hogy bizonyos, • ·

- 4 az alábbiakban ismertetett vegyületek rendelkeznek ezekkel a kívánt tulajdonságokkal, ha vizes alapú orális vagy rektális készítményben használjuk a gyomor/bél traktus vizsgálatára röntgensugarakkal végzett és computertomográfiás vizsgálat során.

A fentiek alapján a találmány orálisan vagy rektálisan beadható röntgensugár-kontrasztanyag a gyomor/bél traktus röntgenvizsgálatához. A kontrasztanyag (I) általános képletü röntgensugárkontrasztot adó anyagot - a képletben

R jelentése adott esetben helyettesített, 2-8 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám' tartalmaz, ahol a készítmény a röntgensugárkontrasztot adó anyagot vizes diszperzió alakjában tartalmazza. Az R helyén álló alkilcsoport helyettesítője előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport vagy alkoxicsoport lehet.

A találmány szerinti kontrasztanyag röntgensugárkontrasztot adó anyagként az (I) általános képletü vegyületek szőkébb körét alkotó (la) általános képletü vegyületet is tartalmazhat, a képletben

R jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben szekunder alkilcsoport.

A találmány értelmében használt legelőnyösebb röntgensugárkontrasztot adó anyag a 2,4,6-trijód-fenol szekunder oktilétere, az (1) képletü vegyület.

A találmány lényegéhez tartozik eljárás egy beteg GI traktusának röntgenvizsgálatára, amelynek során a betegnek az előzőekben ismertetett röntgensugár-kontrasztanyagot ad• · ·

- 5 juk be orálisan vagy rektálisan, ahol a készítmény a röntgensugárkontrasztot adó anyagot vizes diszperzió alakjában tartalmazza.

A vegyületeket a technika állásából ismert eljárásokkal vagy az alábbiakban leírt eljárásokkal könnyen előállíthatjuk. A vegyületek kívánt tulajdonságai többek között a megfelelő képalkotáshoz szükséges jódtartalom, a GI traktus nyálkahártyájának bevonására való képesség, ami biztosítja a jó minőségű képalkotást, továbbá kiváló toxikológiai alkalmasság.

A kontrasztanyagok lehetnek szilárd anyagok, diszperziók, kolloidok vagy szuszpenziók, előnyösen emulziókat használunk.

A találmány szerinti kontrasztanyagokban használt, röntgensugárkontrasztot adó anyagok kevésbé oldódnak vízben, megoszlási együtthatójuk értéke legalább 10. Az oldhatóságnak ez a foka lehetővé teszi stabil készítmények előállítását diszperziók, emulziók és szuszpenziók alakjában, ha a készítmények tartalmazzák a szükséges kötőanyagokat. A stabil” kifejezés azt jelenti, hogy a készítmények orális vagy rektális beadását követően és a GI traktus radiológiai vizsgálata során a készítményben lévő alkotórészek nem elegyednek szét. A röntgensugárkontrasztot adó anyag vizes közegben vett csekély oldhatósága lehetővé teszi annak diffúzióját a bél nyálkahártyájába és váladékába, ezáltal bevonatot képezve a beleken. Csekély oldhatóságuk következtében másrészt a röntgensugárkontrasztot adó anyagok felszívódása a bélfalba minimális, ami csökkenti a toxikus mellékhatások lehetőségét.

gadható technika ket tív va 1 ·«·· · ♦ *4«·· • · *· • · · · · ·· • · · · · « · ♦ · · · · · kontrasztanyagokat beadáshoz gyógyászatilag elfohordozóanyagokat vagy kötőanyagokat használva a állásából ismert módon formálhatjuk. A vegyületegyógyászatilag elfogadható segédanyagok (így felületakanyagok és emulgeálószerek) és kötőanyagok hozzáadásávizes közegben szuszpendálhatjuk vagy r.észben feloldhatjuk, ennek során diszperziót, oldatot vagy szuszpenziót kapunk. Ha a röntgensugárkontrasztot adó anyag olaj típusú, előnyösen emulzióvá alakítjuk.

A találmánynak megfelelő formálások a következő, vegyes%-ban kifejezett, gyógyászatilag elfogadható komponenseket tartalmazzák:

nemvizes fázis

1-50 kontrasztot adó anyag

0,001-75 kötőanyag

0-20 segédanyagok (felületaktív anyagok/emulgeálószerek)

0,01-10 víz a 100 vegyes%-hoz szükséges mennyi ségben

A nemvizes fázis növényi olajokat, így pórsáfrány olajat; le nem bomló szubsztituenseket, így Simpless-t, fluorozott szénhidrogéneket, így perfluor-dekalint; ásvány olajat és simetikont tartalmaz.

A kontrasztot adó anyagot az (I) általános képletű vegyületek közül választjuk ki, előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése 4-8 szénatomos al♦» ···· • < « « · · · «···*· * · ·····«· · ·· ·· «· · «··

- 7 kilcsoport.

Kötőanyagokat kedvezően olyan formálásokban használunk, amelyek viszkozitást beállító és stabilizáló szereket, így mikrokristályos cellulózt, etil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt és/vagy gumiarábikumot tartalmaznak. A formálások tartalmazhatnak fiziológiailag elfogadható anyagokat, így nátrium-citrátot, nátrium-lfloridot, terápiás anyagokat, savlekötő anyagokat és illatosító anyagokat is. Bizonyos formálásokban kívánatos lehet mikrobaellenes/antiszeptikus anyagok, így metil-parahidroxi-benzoát, etil-parahidroxi-benzoát, propil-parahidroxi-benzoát, benzoesav vagy szorbinsav bevitele is.

Amint az szakember számára ismert, felületaktív anyagok vagy emulgeátorok csökkenthetik két egymással nem elegyedő fázis, így az olaj-a-vízben közeg határán fellépő feszültséget. Ezeket a szereket használhatjuk egyedül vagy egyéb emulgeálószerekkel és felületaktív anyagokkal kombinálva. A Dow Corning Medical Antifoam AF kereskedelmi nevű termék, amely 30 vegyes% polidimetil-sziloxánból és szilika aerogélből, 14 vegyes% sztearát emulgeátorból, 0,075 vegyes% szorbinsavból és maradékként vízből álló kompozíció, alkalmazható önmagában. Az intralipid esetén, amely zsírsavak emulziója, szuszpendálószer jelenléte szükséges ahhoz, hogy a találmány szerinti kontrasztot adó szerrel elfogadható emulziót adjon. Az ilyen felületaktív anyagok mennyisége a vizes formálásra vonatkoztatva 0,01 és 10 vegyes% között lehet, jóllehet annak mennyiségét általában a lehető legkisebb értéken, előnyösen a 0,05 és 2,0 ve• 1 • · «··· • « ··

- 8 gyes% közötti tartományban tartjuk. A felületaktív szerek lehetnek kationosak, anionosak, nemionosak, belső sók vagy két vagy több ilyen szer keverékei.

Alkalmas kationos felületaktív anyagok lehetnek a cetil-trimetil-ammónium-bromid és a dodecil-dimetil-ammónium-bromid. Alkalmas anionos felületaktív anyagok lehetnek többek között a nátrium-lauril-szulfát, nátrium-heptadecil-szulfát, alkil-benzol-szulfonsavak és azok sói, nátrium-butil-naftalin-szulfonát és a szulfoszukcinátok. A belső só felületaktív anyagok olyan vegyületek, amelyek vízben oldva diprotikus savként viselkednek, ionizálásukat követően viszont egyidejűleg gyenge bázisként és gyenge savként viselkednek. Minthogy a molekula kétféle töltései kiegyenlítik egymást, semleges molekulaként hatnak. Azt a pH-értéket, amelynél a belső só koncentrációja maximális, izoelektromos pontnak nevezzük. Egyes vegyületek, így bizonyos aminosavak izoelektromos pontja a találmány szerinti kontrasztanyagok kívánt pH-értékénél van, ezért azok a találmány megvalósítása szempontjából hasznosak.

A találmány szerinti kontrasztanyagok előállítása során azonban előnyösen nemionos emulgeátorokat vagy felületaktív anyagokat használunk, amelyek - hasonlóan a nemionos kontrasztot adó anyagokhoz - az anionos, kationos vagy belső só szerekét meghaladó toxikológiai jellemzőket mutatnak. A nemionos emulgeátorokban a hidrofil és hidrofób csoportok tulajdonságai ki vannak egyensúlyozva. Az anionos és kationos felületaktív anyagoktól különböznek abban, hogy a molekulának nincs töltése, és emiatt általában kevésbé • · · · · ·· «··«·· · · *······ · •· ·· ·· · »«· irritálóak, mint a kátionos vagy anionos felületaktív anyagok. A nemionos felületaktív anyagokhoz tartoznak a karbonsav-észterek, karboxamidok, etoxilezett alkil-fenolok és etoxilezett alifás alkoholok.

A karbonsav-észter nemionos felületaktív anyagok egyik sajátos típusát alkotják a részleges, így monoészterek, amelyek zsírsavak és gyantasavak, így 8-18 szénatomos savak többértékű alkoholokkal, így glicerinnel, glikolokkal, többek között mono-, di-, tetra- és hexaetilén-glikollal, szorbitánnal és hasonlókkal lejátszódó reakciójában keletkeznek; valamint azon hasonló vegyületek, amelyek zsírsavak hidroxicsoportjához viszonyítva különböző mólarányban etilén-oxid közvetlen adagolása útján képződnek.

A karbonsav-észterek egy másik típusát alkotják egy zsírsav és részben gyantasav kondenzációs termékei, így monoészter/etilén-oxid, polioxi-etilén-szorbitán és -szorbitol zsírsav- vagy gyantasav-észterei, többek között polioxi-etilén-szorbitán monotallolaj-észterei. Ezek a vegyületek molekulánként 3-80 oxietilén-egységet és 8-18 szénatomos zsírsav-gyantasavcsoportokat tartalmazhatnak molekulánként. A természetben előforduló zsírsavak alkalmazható elegyeire példák a kókuszdióolajból és a faggyúból származó zsírsavak, míg egyes zsírsavakra például szolgálhat a dodekánsav és az olajsav.

Karboxamid típusú nemionos felületaktív anyagok az ammónia, a 8-18 szénatomos zsírsavak monoetil-aminja és dietil-amidjai.

Az etoxilezett alkil-fenol típusú nemionos felület• · · « • ··· · · · **»*··· · • · *· ·« » 4··

- 10 aktív anyagok többek között alkil-fenolok különböző polietilén-oxid-kondenzátumai, különösen mono-alkil-fenolok vagy dialkil-fenolok kondenzációs termékei, ahol az alkilcsoport elágazó vagy egyenes láncú, 6-12 szénatomos alkilcsoport, így azok lehetnek oktil-krezol, oktil-fenol vagy nonil-fenol etilén-oxiddal alkotott kondenzációs termékei, ahol az alkil-fenol egy móljára számítva az etilén-oxid 5-25 mól mennyiségben van jelen.

Az etoxilezett alifás alkohol típusú nemionos felületaktív anyagok magukban foglalják a 8-18 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alifás alkoholok, így az oleilvagy cetilalkohol etilén-oxiddal alkotott kondenzációs termékeit, ahol az alkohol egy móljára számítva az etilénoxid 30-60 mól mennyiségben van jelen.

Az előnyös nemionos felületaktív termékek a következőket foglalják magukban:

a) (a Span kereskedelmi néven forgalomba hozott) szorbitán-észterek, amelyek a (XI) általános képlettel jellemezhetők, a képletben szorbitán-monoészterek esetén Rj = R₂ = OH, R3 = R, szorbitán-diészterek esetén R^ = OH, R₂ = R3 = R, szorbitán-triészterek esetén Rí = R2 = R3 = R, ahol R jelentése (CiiH₂3)000 laurát esetén, (^C17^H33)^CO° oleát esetén, (^c15^h31)^c0° palmitát esetén és (^c17^h35)^co° sztearát esetén;

b) polioxi-etilén alkil-éterei (Brijs), amelyek a (XII) általános képlettel írhatók le

CH₃(CH₂)x(O-CH₂-CH₂)_yOH (XII) a képletben (x + 1) értéke a szénatomok száma az alkilláncban, amelynek jellemző értékei:

lauril (dodecil) mirisztil (tetradecil) cetil (hexadecil) sztearil (oktadecil), és y értéke az etilén-oxid-csoportok száma a hidrofil láncban, ennek jellemző értéke 10-60;

c) a Polysorbate 20, 40, 60, 65, 80 és 85 kereske- delmi néven forgalomba hozott polioxi-etilén-szorbitán zsírsav-észterei; valamint

d) polioxi-etilén-sztearátok, így poli(oxi-1,2-etándiil)-α-hidro- -hidroxi-oktadekanoát; polietilén-glikol-monosztearát; és poli(oxi-1,2-etándiil)-a-(1-oxooktadecil)- -hidroxi-polietilén-glikol-monosztearát.

A találmány értelmében használt, kontrasztot adó anyag némelyikét előállíthatjuk a 2 622 100 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon. Előnyösen a következő példákban leírt preparatív eljárásokat használjuk.

A következőkben a találmányt nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük.

1. példa

A) 2-Meziloxi-oktán, A) reakcióvázlat °C hőmérsékleten CaSO₄-tartalmú szárítócső alatt tartott 1,5 liter diklór-metánban lévő 130 g (0,995 mól) 2-oktanolhoz és 207 ml (1,19 mól, 1,2 ekvivalens) diizopropil-etil-aminhoz 1 óra időtartamon keresztül 84,4 ml (1,09 mól, 1,1 ekvivalens) metán-szulfonil-kloridot adtunk cseppenként, miközben a belső hőmérsékletet 5 °C-nál kisebb értéken tartottuk. A halványsárga oldatot 0 °C hőmérsékleten további 1,5 óra időtartamig kevertük. A hideg oldatot ezután 2x1 liter jéghideg 1 mólos HCl-oldattal és 1 liter jéghideg vízzel és sóoldattal mostuk, majd vízmentes MgSO₄ fölött szárítottuk. A maradékot Celite típusú betéten szűrtük, és vákuumban 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten betöményítettük, ennek során 208 g sárga olajat kaptunk. Ezt követően a sárga olajat 2 óra időtartamig 25 °C hőmérsékleten nagy vákuum alá helyeztük és 205 g sárga olajat kaptunk. Az NMR-spektrum adatai igazolták a kívánt cím szerinti terméket, amely csak nyomokban tartalmazott oldószert.

B) 2,4,6-Triiód-fenoxi-2-oktán, B) reakcióvázlat

Egy mechanikai keverővei ellátott 5 liter térfogatú gömblombikba nitrogénatmoszféra alatt 71,3 g (0,342 mól A) eljárás szerint kapott) 2-meziloxi-oktánt, 193 g (0,410 mól, 1,2 ekvivalens) 2,4,6-trijód-fenolt, 56,7 g (0,410 mól, 1,2 ekvivalens) vízmentes kálium-karbonátot és 2,00 liter dimetil-formamidot (a következőkben DMF) vittünk be. Az elegyet 1 órán keresztül lassan 55-60 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 16 órán keresztül 55 °C hőmérsékleten

kevertük.

A hőmérsékletet 65 °C-ra növeltük, és az elegyet további 4 órán keresztül kevertük, majd lassan szobahőmérsékletre hűtöttük, és a szilárd anyag eltávolítására Celite típusú szűrőn keresztül szűrtük. A borostyánkőszínű DMF-szűrletet a termék egy részének eltávolítására 3 x 500 ml hexánnal extraháltuk (első extraktum). (25 % EtOAc-hexán eluálószerrel végzett) vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok (TLC) azt mutatták, hogy az extraktum a rendkívül tiszta cím szerinti termék.

A hexánnal végzett extrakció után maradó DMF-oldatot 9 liter vízzel és 1 liter 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal hígítottuk. Ezt az elegyet 3 x 750 ml hexánnal extraháltuk (második extraktum). TLC azt mutatta ki, hogy az extraktum tisztasága nem éri el az első extraktumét, azonban még mindig csupán kis mennyiségű szennyeződést tartalmaz.

Az első és a második extraktumot elkülönítve mostuk 2 x 500 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal, 500 ml vízzel, 500 ml telített nátrium-szulfittál, 4x1 liter vízzel és 1 liter sóoldattal, majd pedig vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk.

Az első extraktumból nagy vákuumban végzett betöményítés során 66,5 g halványsárga olajat kaptunk (kitermelés: 3 3 %) . Az NMR-spektrum igazolta a rendkívül tiszta cím szerinti terméket, amely egyéb anyagok, így reagálatlan mezilát nem mérhető mennyiségét tartalmazta.

A második extraktum 92,2 g világos borostyánkőszínű olajat eredményezett (kitermelés: 46 %) . Az NMR-spektrum meglehetősen tiszta terméket mutatott ki, amely csak nyomokban tartalmaz szennyeződéseket, így mezilátot.

Az első extraktumból kapott 65,5 g terméket 500 g szilikagélen keresztül szűrtük, eluálőszérként 6 liter hexánt használtunk a sárga szín eltüntetésére. Vákuumban, majd pedig nagy vákuumban végzett betöményítés és 15 percen keresztül végzett melegítés után 64,7 g tiszta, színtelen olajat kaptunk (99 %-os visszanyerés) . Az NMR-spektrum az előzőekkel megegyező, nagyon tiszta terméket mutatott ki.

A második extraktumból kapott 92,2 g terméket ugyanazon eljárásnak vetettük alá, mint az első extraktumot. A termékről megállapítottuk, hogy tiszta (visszanyerés: 98 %) anélkül, hogy sárga színárnyalata lenne, és anélkül, hogy szennyeződések, így mezilát nyomnyi mennyiségeit tartalmazná.

2. példa

2,4,6-Tri~iód-fenoxi-2-bután, c) reakcióvázlat

Diklór-metánban oldott 45,0 mmól (4,1 ml) 2-butanolhoz 0 °C hőmérsékleten 1,2 ekvivalens (9,4 ml) diizopropil-etil-amint adtunk. 10 perc múlva 1,1 ekvivalens (4,8 ml) metán-szulfonil-kloridot adtunk hozzá 10 percen keresztül fecskendőből lassan adagolva. Az oldatot jégfürdőn kevertük

2,5 órán keresztül, majd 5 %-os hideg HCl-oldatra öntöttük. A rétegeket elválasztottuk, és a szerves réteget hideg, 5 %-os vizes HCl-oldattal és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A száraz maradékot (100 ml) DMF-ben oldottuk, és 50,0 mmól (23,6 g) 2,4,6-trijód-fenolt, majd pedig 50,0 mmól (6,9 g) kálium-karbonátot adtunk hozzá. (Az oldat ekkor sötét színűre változott és keverése megnehezedett.) A keverést 17 órán keresztül folytattuk. Az oldatot ekkor lehűtöttük, Celite típusú szűrőn keresztül szűrtük DMF használata mellett. Az úgynevezett DMF-tartalmú oldatot hexánnal kétszer extraháltuk, 200 ml 0,1 mólos vizes NaOH-oldatot adtunk hozzá, majd újból kétszer extraháltuk hexánnal. A hexán-extraktumokat egyesítettük, és 2 x 50 ml 1 mólos NaOH-oldattal, 2 x 50 ml vízzel és sóoldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes Na2SO₄ fölött szárítottuk, szűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradék elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárással végzett tisztítása (szilikagél, hexán) 9,9 g cím szerinti terméket eredményezett olaj formájában.

A 2. példa szerinti termék előállításának további eljárását ismerteti a 3. példa.

3. példa

2,4,6-Trijód-fenoxi-2-bután, D) reakcióvázlat ml (0,5 mól) DMF-ben lévő 21,19 mmól (10,0 g)

2,4,6-trijód-fenolhoz szobahőmérsékleten 2,0 ekvivalens (4,6 ml) 2-bróm-butánt és 2,0 ekvivalens (5,86 g) kálium-karbonátot adtunk. Az elegyet olajfürdőn 57 ’C-ra melegítettük, és 65 órán keresztül kevertük. Ezután az elegyet lehűtöttük, Celite típusú terméken keresztül szűrtük, ennek során a mosáshoz DMF-et használtunk. A DMF-tartalmú oldatot hexánnal extraháltuk, (100 ml) 10 %-os vizes NaOH-oldattal hígítottuk, és háromszor extraháltuk hexánnal. Az extraktumokat egyesítettük, majd 2-2 alkalommal egymást követően 1 mólos NaOH-oldattal, vízzel és sóoldattal mostuk. A szer vés réteget vízmentes Na2SO₄ fölött szárítottuk, szűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. Elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagélen hexánnal) végzett tisztítás útján 10,83 g cím szerinti terméket kaptunk olaj alakjában.

4. példa

2,4,6-Trijód-fenoxi-2-hexán, E) reakcióvázlat

63,6 mmól (30 g) 2,4,6-trijód-fenol 125 ml DMF-ben készített (0,5 mólos) oldatához szobahőmérsékleten 1,2 ekvivalens (10,8 ml) 2-bróm-hexánt és 1,5 ekvivalens (13,2 g) kálium-karbonátot adtunk. Az elegyet 1,5 óra időtartamon keresztül 58 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 40 órán keresztül kevertük. A reakcióelegyet Celite típusú terméken keresztül szűrtük, ehhez DMF-et használtunk. A DMF térfogatát vákuumban végzett elpárologtatással 200 ml-re csökkentettük. Az elegyet kétszer extraháltuk hexánnal, 500 ml 10 %-os vizes NaOH-oldattal hígítottuk, majd ismét hexánnal extraháltuk három alkalommal. A hexános extraktumokat ezután egyesítettük, és 2-2 alkalommal 1 mólos NaOH-oldattal és vízzel, majd pedig egy alkalommal sóoldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes Na₂SO₄ fölött szárítottuk, szűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. (Szilikagélen hexánnal lefolytatott) elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárással 31,5 g cím szerinti terméket kaptunk olaj alakjában.

5. példa

4-Jód-fenoxi-2-oktán, F) reakcióvázlat

50,0 g (0,227 mól) 4-jód-fenol, 45,4 g (0,189 mól)

2-jód-oktán és 94,1 g (0,681 mól) kálium-karbonát elegyét 500 ml száraz acetonitrilben nitrogénatmoszféra alatt a forráspont hőmérsékletéig hevítettük, és 20 óra időtartamon keresztül kevertük. Az elegyet lehűtöttük, és Celite típusú terméken keresztül szűrtük, majd vákuumban betöményítettük. A barna maradékot 1 liter hexán és 500 ml 1 mólos NaOH-oldat között osztottuk meg. A hexános réteget (3 x 250 ml) 1 mólos NaOH-oldattal, (250 ml) telített nátrium-szulfit-oldattal, (250 ml) vízzel és (250 ml) sóoldattal mostuk. A halványsárga oldatot vízmentes Na2SO4 fölött szárítottuk, és vákuumban 34,3 g világos sárga olajjá töményítettük be. Az anyagot 60 ml hexánban átbocsátottuk egy 600 g-os szilikagél-tölteten, amelyet majdnem a sárga szín kimosásáig 3 %-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáltunk. Nagy vákuum alatt végzett betöményítés és melegítés útján 26,9 g terméket kapunk híg színtelen olaj alakjában (kitermelés: 43 %).

Az 1-5. példákban ismertetett eljárásokat, valamint a megfelelő kiindulási anyagokat és reagenseket használva az (I) általános képletü vegyületek további tagjait állíthatjuk elő. Magától értetődik, hogy valamennyi reakciókörülményt, közöttük az oldószereket, az alkalmazott atmoszférát, reakcióhőmérsékletet, a reakció időtartamát és a feldolgozási eljárásokat az adott reakció szokásos körülményeinek megfelelően választjuk meg, amely körülmények a szakember számára nyilvánvalóak. A szerves szintézisek terén jártas szakember számára az is kézenfekvő, hogy a terméket képviselő molekula egyes részeinek funkcionalitása összhangban kell álljon a reagensekkel és a reakciókkal.

• · · • ·

- 18 A kiindulási anyagok, reagensek és oldószerek beszerezhetők vegyszerszállítóktól, így alkalmazhatók az Aldrich, Baker és Eastman Chemical Companies termékei, vagy a vegyszerek előállíthatók a technika állásából ismert eljárásokkal is.

A következőkben példákat mutatunk be a találmánynak megfelelő formálásokra.

6. példa

1. példa szerinti vegyület (114 mg I/ml)

2,50 g (17,5 vegyes%)

Dow Corning Med. Antifoam AF emulzió

3,50 g (35 vegyes%) tisztított víz ml-hez szükséges mennyiségben

7. példa

1. példa szerinti vegyület (114 mg I/ml)

2,50 (17,5 vegyes%) pórsáfrányolaj

2,00 (20 vegyes%)

Tween-21

0,25 (2,5 vegyes%) hidroxi-propil-metil-cellulóz (4000 cPs)

2,50 (2 %-os oldat) tisztított víz ml-hez szükséges mennyiségben

8. példa

1. példa szerinti vegyület (114 mg I/ml)

2,50 (17,5 vegyes%) ásványolaj

0,50 (5 vegyes%)

Tween-21

0,25 (2,5 vegyes%) tisztított víz ml-hez szükséges mennyiségben

9. példa

1. példa szerinti vegyület (114 mg I/ml)

2,50 g (17,5 vegyes%)

Simplesse 100 (Nutrasweet Co.)

3,00 g (30 vegyes%)

- 18 A kiindulási anyagok, reagensek és oldószerek besze rezhetők vegyszerszállítóktól, így alkalmazhatók az Áld rich, Baker és Eastman Chemical Companies termékei, vagy a vegyszerek előállíthatok a technika állásából ismert eljárásokkal is.

A következőkben példákat mutatunk be a találmánynak megfelelő formálásokra.

6. példa

1. példa szerinti vegyület (114 mg I/ml)

2,50 g (17,5 vegyes%)

Dow Corning Med. Antifoam AF emulzió

3,50 g (35 vegyes%) tisztított víz ml-hez szükséges mennyiségben

7. példa

1. példa szerinti vegyület (114 mg I/ml)

2,50 (17,5 vegyes%) pórsáfrányolaj

2,00 (20 vegyes%)

Tween-21

0,25 (2,5 vegyes%) hidroxi-propil-metil-cellulóz (4000 cPs)

2,50 (2 %-os oldat) tisztított víz ml-hez szükséges mennyiségben

8. példa

1. példa szerinti vegyület (114 mg I/ml)

2,50 (17,5 vegyes%) ásványolaj

0,50 (5 vegyes%)

Tween-21

0,25 (2,5 vegyes%) tisztított víz ml-hez szükséges mennyiségben

9. példa

1. példa szerinti vegyület (114 mg I/ml)

2,50 g (17,5 vegyes%)

Simplesse 100 (Nutrasweet Co.)

3,00 g (30 vegyes%) • · « · · · · ·*··* · · · ·· · · ·· · ···

- 19 hidroxi-propil-metil-cellulóz (4000 cPs) 2,50 g (2 %-os oldat) tisztított víz 10 ml-hez szükséges mennyiségben

A találmány szerinti eljárásnak megfelelően használt kontrasztanyag adagolása a használt kontrasztanyag tulajdonságaitól függően változik. Az adagolást azonban a javított képalkotást biztosító kontraszthoz szükséges lehető legkisebb értéken kell tartani. A lehető legkisebb mennyiségű kontrasztanyag alkalmazásával a potenciális toxicitást minimalizáljuk. A találmánynak megfelelő legtöbb kontrasztanyag adagolása 0,1-16,0 g jód/kg testtömeg, előnyösen 0,5-6,0 g jód/kg testtömeg, legelőnyösebben 1,2-2,0 g jód/kg testtömeg tartományban van a GI traktus röntgensugarak általi szabályos megjelenítéséhez. A CT pásztázó vizsgálathoz a találmány szerinti kontrasztanyag az 1-600 mg jód/kg testtömeg, előnyösen a 20-200 mg jód/kg testtömeg, legelőnyösebben a 40-80 mg jód/kg testtömeg tartományban van.

A kontrasztanyag koncentrációja a formálásra vonatkoztatva a 0,001-75 vegyes%, előnyösen a 0,05-50 vegyes%, legelőnyösebben a 0,1-20 vegyes% tartományban legyen.

A találmány szerinti kontrasztanyagokat a toxikusság a röntgensugaras képalkotás minősége szempontjából az alább leírt módon vizsgáltuk.

A toxikusság vizsgálata

Az 1. példában leírt módon előállított 2,4,6-trijód-fenol szek-oktiléterét a következő módon emulgeáltuk: (163 mg I/ml tartalmú) 25 vegyes% mennyiségű vegyületet 35 ve• · · ·

- 20 gyes% Dow Corning Medical Antifoam AF emulzióban és 40 vegyest vízben emulgeáltunk. Mind ellenőrző anyagként, mind pedig a vizsgált vegyület hordozóanyagaként a 35 vegyes% Dow Corning Medical Antifoam AF vizes emulziója szolgált.

Swiss-Webster típusú hím, albínó egereket használtunk a kísérletekhez (szállító: Teconic Farms, Germantown, New York, USA). Egy-egy csoportban három 32-napos egeret kezeltünk, amelyeket a vizsgálati anyag beadása előtt 4 órán át koplaltattunk. A vizsgálati anyag beadása után a kísérleti állatok tetszés szerint táplálkozhattak. Az emulgeált vegyületet gyomorszondán keresztül orálisan adtuk be egy alkalommal 1633, 3266 és 6532 mg I/kg dózist tartalmazó 10, 20, illetve 40 ml/kg térfogatban. Egy (három egérből álló) további csoportnak 35 vegyes%-os Dow Corning emulziót adtunk be 40 ml/kg mennyiségben ellenőrző kísérletek céljára. Valamennyi állat ugyanazon a napon kapta az adagolást, ezt követően a beadás napján többször, azt követően 14 napon át pedig legalább naponta egyszer megfigyeltük a megjelenésben és viselkedésben beálló változásokat. Az 1. napi (az adagolást megelőző) mérlegelésen kívül a 2., 8. és 15. napon meghatároztuk az egerek testtömegét. A vizsgálat végén (a 15. napon) az egereket intraperitoneális nátrium-pentabarbitál injekcióval megöltük és felboncoltuk. Az ellenőrző emulzióval vagy a vizsgált vegyületet tartalmazó emulzióval kezelt egerek között klinikai elváltozást nem figyeltünk meg. Az egyes csoportokban az állatok testtömegének változása összehasonlítható volt. A boncolás során különös figyelmet szenteltünk a gyomor/bél traktusnak, el···· ·« ·« ·* « « • · · ί» * · « · · · * « ·

- 21 változásokat azonban nem figyeltünk meg.

Röntqensuqaras képalkotás - felső GI traktus

Egy további kísérletben a fenti kontrasztanyagot használtuk kutyák felső GI traktusának leképezésére röntgensugarak útján. A kísérletbe bevont két kutya mindegyike 300 ml kontrasztanyagot kapott NG csövön keresztül. A vékonybélen a levegővel kontrasztot adó egyenletes bevonat volt megfigyelhető. Ugyancsak tapasztalható volt a sugárzás áthatolása, így az alsó bélhurkok is megfigyelhetők voltak.

Röntqensuqaras képalkotás - alsó GI traktus

A kontrasztanyag beadását követő 24 óra utáni további 4 óra elteltével is végeztünk röntgensugaras leképezést, azaz ugyanazon kutyák alsó GI traktusát is megvizsgáltuk.

Az egységes nyálkás bevonat valamelyest kevésbé hatékonynak bizonyult, mint a kezdeti leképezés idején (a felső GI traktus vizsgálata során). A sugárzással kapcsolatos opálosság és a nyálkás bevonat egységessége azonban a késleltetett leképezés során is még közel optimális maradt.

Röntqensuqaras képalkotás - vastagbél

A fenti, röntgensugárkontrasztot adó anyagot tartalmazó, emulzió alakú készítményt megvizsgáltuk beöntés formájában is, amelyet kutyáknak adtunk be az alsó GI traktus röntgensugarak útján történő leképezésére. Két kutya egyenként 500 ml kontrasztanyagot kapott, amit az anyag leszívása és levegő bevezetése követett. Az eredmények összehasonlítására a röntgensugaras átvilágítás során filmfelvételeket készítettünk a levegő bevezetése előtt (egyetlen kontraszt) és után (kettős kontraszt).

’··· ·· ♦ 9 ·♦ « « • « · · * « • ««· · a · * · · · · 4 · ·· ·· ·· * ·

Az egyetlen kontrasztot tartalmazó leképezés a kontrasztanyaggal telt vastagbél megfelelő sugárzási sűrűségét mutatta, miközben - hasonlóan a felső GI tanulmányozása során tapasztaltakhoz - az alsóbb rétegekben lévő szerkezet látható maradt.

A kettős kontrasztú leképezés kitűnő nyálkás bevonatot mutatott az egész vastagbélben. A nyálkás bevonat és a vastagbél leképezhetősége még 30 perc után is megőrződött.

Computertomoqráfiás képalkotás

A computertomográfiás vizsgálat előtt 5 órával egy

3,5 kg testtömegű, nem koplaltatott nyúlnak 100 ml térfogatú 8 mg I/ml-tartalmú kontrasztanyagot adtunk be. A kontrasztanyag biztosította a GI traktus egységes opálosságát, a GI traktus tartalmával jól keveredett. Az elért leképezést egyéb hagyományos kontrasztanyagokkal kapott computertomográfiás eredményekkel összehasonlítva megállapítottuk, hogy a hagyományos kontrasztanyagokkal sokkal rosszabb minőségű leképezés érhető el.

Claims (20)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Orálisan vagy rektálisan beadható röntgensugár-kontrasztanyag a gyomor/bél traktus röntgenvizsgálatához, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű röntgensugárkontrasztot adó anyagot - a képletben

   R jelentése adott esetben helyettesített, 2-8 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám tartalmaz, ahol a készítmény a röntgensugárkontrasztot adó anyagot vizes diszperzió alakjában tartalmazza.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű röntgensugárkontrasztot adó anyagot tartalmaz, amelynek képletében az R alkilcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxicsoporttal vagy alkoxicsoporttal van helyettesítve.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy a röntgensugárkontrasztot adó anyagot emulzió alakjában tartalmazza.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy a diszperzió legalább egy felületaktív anyagot tartalmaz.
5. 5. A 4. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy kát ionos felületaktív anyagot tartalmaz.
6. 6. A 4. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal *<·♦

   - 24 jellemezve, hogy anionos felületaktív anyagot tartalmaz .
7. 7. A 4. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy belső só felületaktív anyagot tartalmaz.
8. 8. A 4. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy nemionos felületaktív anyagot tartalmaz.
9. 9. A 8. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy nemionos felületaktív anyagként karbonsav-észtert, karbonsav-amidot, etoxilezett alkil-fenolt, etoxilezett alifás alkoholt, szorbitán-észtert, polioxi-etilén-alkil-étert és/vagy polioxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észtert tartalmaz.
10. 10. Orálisan vagy rektálisan beadható röntgensugár-kontrasztanyag a gyomor/bél traktus röntgenvizsgálatához, azzal jellemezve, hogy (la) általános képlett! röntgensugárkontrasztot adó anyagot - a képletben

    R jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport tartalmaz hatásos kontrasztképző mennyiségben, ahol a röntgensugárkontrasztot adó anyagot a felületaktív anyagot tartalmazó vizes közeg emulzió alakjában tartalmazza.
11. 11. A 10. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy röntgensugárkontrasztot adó anyagként az (1) képletü vegyületet tartalmazza.
12. 12. A 4-11. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy a felületaktív anyag

    30 vegyes% polidimetil-sziloxánt és szilika-aerogélt,

    14 vegyes% sztearát emulgeálószert,

    0,075 vegyes% szorbinsavat és

    55,925 vegyes% vizet tartalmaz.
13. 13. A 4-12. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy a vizes kontrasztanyag 0,01-10 vegyes% felületaktív anyagot tartalmaz .
14. 14. Eljárás betegek gyomor/bél traktusa röntgenvizsgálatára, azzal jellemezve, hogy a betegnek orálisan vagy rektálisan (I) általános képletű röntgensugárkontrasztot adó anyagot - a képletben

    R jelentése adott esetben helyettesített, 2-8 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám tartalmazó röntgensugár-kontrasztanyagot adunk be, ahol a készítmény a röntgensugárkontrasztot adó anyagot vizes diszperzió alakjában tartalmazza.
15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek a gyomor/bél traktus pontos röntgensugaras megjelenítéséhez 0,1-16,0 g jód/kg testtömeg mennyiségű kontrasztanyagot adunk be.
16. 16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 leme zve, hogy a betegnek a gyomor/bél traktus computertomográfiás megjelenítéséhez 1-600 mg jód/kg testtömeg mennyiségű kontrasztanyagot adunk be.

    • · ·« • ··· e· • · · · ·« ·* ·· ·· ewve
17. 17. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emulzió alakjában lévő kontrasztanyagot használunk.
18. 18. A 14-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-9. igénypontok bármelyike szerinti diszperziót használunk.
19. 19. Eljárás egy beteg gyomor/bél traktusa röntgenvizsgálatának elvégzésére, amelynek során a betegnek orálisan vagy rektálisan röntgensugár-kontrasztanyagot adunk be, azzal jellemezve, hogy a 10. vagy 11. igénypont szerinti kontrasztanyagot adjuk be.
20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 12. vagy 13. igénypont szerinti kontrasztanyagot adjuk be.