JPH0625017A - Ｘ線造影製剤類及びｇｉ管の透視におけるそれらの使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 この発明は、造影剤を含有する水性組成物類
及び胃腸管の放射線診断学におけるそれらの使用方法に
関する。 【構成】胃腸管のＸ線検査用の経口又は直腸投与可能な
Ｘ線造影製剤であって、該組成物中には式（Ｉ）のＸ線
造影剤が共存する界面活性剤により水性液に乳濁分散化
している。 （上式中、Ｒは、２〜８個の炭素原子を含有する置換ア
ルキル基であり、そしてｎは、１〜５である）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、造影剤を含有する水
性組成物類及び胃腸管の放射線診断学におけるそれらの
使用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨折及び骨格系に関する別の容態のＸ線
及びコンピュータ断層（以下本明細書ではＣＴ）スキャ
ンを利用するＸ線撮影検査は、造影剤を使用することな
く日常的に実施されている。柔組織、例えば、胃腸（以
下本明細書ではＧＩ）管、を含む器官のＸ線透視には、
Ｘ線輻射線を減衰する造影剤の使用が必要とされる。D.
P.Swanson 他「医療用イメージングにおける製剤(Pharm
aceuticals In MedicalImaging)」,1990,MacMillan Pub
lishing Company，は、造影剤類及びそれらの組成物類
を利用する医療用イメージングにおいて優れたバックグ
ラウンドを提供する。

【０００３】ＧＩ管の透視に最も広範に用いられる造影
剤は、経口的又は浣腸のように直腸から懸濁剤として投
与される硫酸バリウムである。（例えば、米国特許第
２，６５９，６９０号；同第２，６８０，０８９号；同
第３，２１６，９００号；同第３，２３５，４６２号；
同第４，０３８，３７９号及び同第４，１２０，９４６
号明細書参照）その比較的良好な造影特性、経口もしく
は直腸投与に続くＧＩ管からのごくわずかな吸収、並び
に体からの迅速な排泄にもかかわらず、硫酸バリウムは
或る欠点を有する。腸液の存在下では、それは均質性を
欠き、かつ粘膜に十分に付着しないので、粗悪なＸ線画
像が得られる。結腸では、浣腸として投与された場合、
それは綿状沈殿しそして糞便と共に不ぞろいの塊を形成
する。

【０００４】また、ヨウ素原子が有効なＸ線吸収剤であ
るので、ヨウ素化有機化合物類が造影剤として用いられ
てきた。それらは最も用途が広く、そして多種多様な方
法で利用される。それらは極めてＸ線吸収性であり、ヨ
ウ素はそれと相互作用し、そしてヨウ素含有媒体に停留
した光子により発生されるコントラストの著しい拡大で
ある、いわゆる光電効果を生じる。コントラストの拡大
は、相対的濃度変化より予測されるレベルを超える。こ
の拡大により、比較的低濃度の造影剤が利用できる。
（ヨウ素化剤について、例えば、米国特許第２，７８
６，０５５号；同第３，７９５，６９８号；同第３，３
６０，４３６号；同第３，５７４，７１８号；同第３，
７３３，３９７号；同第４，７３５，７９５号及び同第
５，０４７，２２８号明細書参照）

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】理想的なＧＩ造影剤に
特に必要なことには、良好な毒性学的プロフィール；内
腔が膨脹しない場合に腸の存在が検出可能となるような
腸／内腔全体を満たしかつ腸粘膜を均等にコートする能
力；腸粘膜に対する嗜好性及び非刺激性；並びにアーチ
ファクトを生成することなく又は激しい腸ぜん動を刺激
することなくＧＩ管を通過することが挙げられる。

【０００６】驚くへきことに、本発明者らは、以下本明
細書で記載される特定の化合物類が、Ｘ線及びＣＴスキ
ャンを利用するＧＩ管の検査に際して水性経口及び直腸
用製剤に用いた場合に、これらの所望の性質を所有する
ことが見い出された。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００８】

【化７】

【０００９】（上式中、Ｒは、２〜８個の炭素原子を含
有する置換もしくは無置換のアルキル基であり、ここ
で、上記置換基は、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ及
びアルコキシから成る群より選ばれ、そしてｎは１〜５
である）で示される造影剤を含んで成るＧＩ管の放射線
検査用の水性経口もしくは逆行組成物を提供する。

【００１０】本発明の好ましい造影剤類は、次式

【００１１】

【化８】

【００１２】（上式中、Ｒは、４〜８個の炭素原子を含
有する第二級アルキル基である）で示される。

【００１３】本発明に利用される最も好ましい造影剤
は、次式で示される２，４，６−トリヨードフェノール
のｓｅｃ−オクチルエーテルである。

【００１４】

【化９】

【００１５】化合物類は、当該技術分野で既知である方
法により容易に合成できる。これらの化合物の望ましい
性質には、適切なイメージングを生成するのに十分なヨ
ウ素含有量；良好なイメージング品質を提供するように
ＧＩ管の粘膜内面をコートする能力；並びに優れた毒物
学的プロフィールが挙げられる。

【００１６】組成物類は、分散液、コロイドもしくは懸
濁液状であってもよいが、しかしながら本発明者らは好
ましい態様としてむしろ乳濁液を使用することを選ぶ。

【００１７】

【具体的な態様】本発明の組成物類に利用される造影剤
類は、わずかに水溶性であり、１０以上の分配係数を有
する。この溶解度は、製剤が必要な賦形剤を含む場合、
分散液、乳濁液、懸濁液の状態で安定な製剤を組成する
ことを許容する。「安定な」の語は、組成物の経口又は
直腸投与後並びにＧＩ管の放射線検査中に組成物中に含
まれる成分の分離が全く生じないことを意味する。造影
剤の水性媒体へのわずかな溶解性は、腸粘膜及び分泌物
への造影剤の拡散を許容し、それによって腸管上に塗膜
が形成される。一方、それらのわずかな溶解性により、
腸壁への造影剤の吸収は最低限であり、それは毒性副作
用の可能性を低減する。

【００１８】幾つかの本発明の造影剤は、米国特許第
２，６２２，１００号明細書に記載されるように製造で
き、その記載内容は引用することにより本明細書に組み
入れられる。本発明者らは、しかしながら、下記実施例
に記載される製造方法を利用することを好む。

【００１９】

【実施例】例１ Ａ．２−メシルオキシオクタン

【００２０】

【化１０】

【００２１】０℃でＣａＳＯ₄ 乾燥チューブ下、ジクロ
ロメタン１．５Ｌ中、２−オクタノール１３０ｇ（０．
９９５モル）及びジイソプロピルエチルアミン２０７mL
（１．１９モル、１．２当量）に、メタンスルホニルク
ロリド８４．４mL（１．０９モル、１．１当量）を１時
間に亘って滴下し、同時に内部温度を５℃未満に維持し
た。わずかに黄色い溶液を０℃で更に１．５時間撹拌し
た。次いで冷反応溶液を氷冷１モル（Ｍ）ＨＣｌ １Ｌ
×２並びに氷冷Ｈ₂ Ｏ １Ｌ及びブラインで洗浄し、そ
してＭｇＳＯ₄ で乾燥した。残渣をセライト (Celite)
を介して濾過し、そして真空中３５℃より低温で濃縮す
ると、黄色油状物２０８ｇが得られた。黄色油状物を高
真空下で２時間２５℃で放置すると、黄色油状物２０５
ｇが得られた。ＮＭＲスペクトルによって、痕跡量の溶
剤のみの存在を伴う所望のタイトルの生成物を確認し
た。

【００２２】Ｂ．２，４，６−トリヨードフェノキシ−
２−オクタン

【００２３】

【化１１】

【００２４】機械的撹拌器を備えた５Ｌ丸底フラスコ
に、窒素下で、２−メシルオキシオクタン（Ａで得られ
た）７１．３ｇ（０．３４２モル）、２，４，６−トリ
ヨードフェノール１９３ｇ（０．４１０モル、１．２当
量）、無水炭酸カリウム５６．７ｇ（０．４１０モル、
１．２当量）並びにジメチルホルムアミド（以下本明細
書ではＤＭＦ）２．００Ｌを入れた。混合物を１時間に
亘って５５℃〜６０℃の温度に達するよう徐々に温た
め、次いで５５℃で１６時間撹拌した。

【００２５】温度を６５℃まで上昇せしめ、そして混合
物を更に４時間撹拌し、次いで徐々に室温まで冷却しそ
してセライト (Celite) を介して濾過して固体を取り除
いた。琥珀色のＤＭＦ濾液をヘキサン５００mL×３で抽
出すると、幾らかの生成物が取り出せた（第一抽出
物）。ＴＬＣ（２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は、抽
出物が極めて純粋なタイトルの生成物であることを示し
た。

【００２６】ヘキサンで抽出した後の残りのＤＭＦ溶液
を、Ｈ₂ Ｏ ９Ｌ及び１モル（Ｍ）ＮａＯＨ １Ｌで希
釈した。この混合物をヘキサン７５０mL×３で抽出した
（第二抽出物）。ＴＬＣは、抽出物が第一抽出物よりや
や低純度であり、そしてまだわずかに微量の不純物を含
有することを示した。

【００２７】次いで第一抽出物及び第二抽出物を個別に
１モル（Ｍ）ＮａＯＨ ５００mL×２、Ｈ₂ Ｏ ５００
mL、飽和Ｎａ₂ ＳＯ₃ ５００mL、Ｈ₂ Ｏ １Ｌ×４、
ブライン１Ｌで洗浄し、そしてＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し
た。

【００２８】真空中で濃縮し続いて高真空下にすると、
第一抽出物よりわずかに黄色の油状物６５．５ｇ（収率
３３％）が得られた。ＮＭＲスペクトルによって、測定
可能な量の別の物質、例えば望ましくないメシレートを
全く含有しない極めて純粋なタイトルの生成物を確認し
た。

【００２９】第二抽出物より、明るい琥珀色の油状物９
２．２ｇ（収率４６％）が得られた。ＮＭＲスペクトル
によって、痕跡量の不純物、例えば、メシレートのみを
伴なうほぼ純粋な生成物を確認した。

【００３０】第一抽出物より得られた生成物６５．５ｇ
をシリカ５００ｇを介してヘキサン６Ｌで溶離すると黄
色の痕跡が取り除かれた。真空中で濃縮しそして高真空
下にしそして１５分間温めると、純粋な無色油状物６
４．７ｇ（回収率９９％）が得られた。ＮＭＲスペクト
ルによって上記と同様の非常に純粋な生成物を確認し
た。

【００３１】第二抽出物より得られた生成物９２．２ｇ
を、第一抽出物と同様の方法にかけた。生成物は、黄色
の色彩を有することなく、かつ痕跡量の不純物、例えば
メシレートを有することなく、純粋（回収率９８％）で
あると認められた。

【００３２】例２ ２，４，６−トリヨードフェノキシ−２−ブタン

【００３３】

【化１２】

【００３４】０℃でジクロロメタン中２−ブタノール４
５．０ミリモル（４．１mL）の溶液に、１．２当量のジ
イソプロピルエチルアミン（９．４mL）を添加した。約
１０分後、１．１当量のメタンスルホニルクロリド
（４．８mL）を約１０分間に亘ってシリンジにより徐々
に添加した。溶液を氷／水浴中で２．５時間撹拌し、次
いで冷５％ＨＣｌに注ぎ入れた。これらの層を分離し、
そして有機層を冷５％水性ＨＣｌ及びブラインで洗浄
し、そしてＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。乾燥した残渣をＤ
ＭＦ（１００mL）に溶解し、そして２，４，６−トリヨ
ードフェノール５０．０ミリモル（２３．６ｇ）を添加
し、それに続いて炭酸カリウム５０．０ミリモル（６．
９ｇ）を添加した。（この時点で溶液は暗色に変わり、
そして撹拌するのが困難になった）。１７時間撹拌を続
けた。次いで溶液を冷却し、セライト (Celite) を介し
てＤＭＦを用いて濾過した。このようにして得られたＤ
ＭＦ含有溶液をヘキサンで２回抽出し、０．１モル
（Ｍ）水性ＮａＯＨ ２００mLで希釈しそして再びヘキ
サンで２回抽出した。ヘキサン抽出物を合わせ、そして
１モル（Ｍ）ＮａＯＨ ５０mL×２、Ｈ₂ Ｏ ５０mL×
２及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾
燥し、濾過しそして真空中で溶剤を除去した。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）によ
り残渣を精製すると、油状物としてタイトルの生成物
９．９ｇが得られた。

【００３５】例２の化合物の別の製造方法が、例３に記
載される。

【００３６】例３ ２，４，６−トリヨードフェノキシ−２−ブタン

【００３７】室温でＤＭＦ ４０mL（０．５モル
（Ｍ））中２，４，６−トリヨードフェノール２１．１
９ミリモル（１０．０ｇ）の溶液に、２．０当量の２−
ブロモブタン（４．６mL）及び２．０当量の炭酸カリウ
ム（５．８６ｇ）を添加した。混合物を油浴中で５７℃
まで加熱し、そして６５時間撹拌した。次いで混合物を
冷却し、セライト（Celite) を介してＤＭＦで洗浄する
ことにより濾過した。ＤＭＦ含有溶液をヘキサンで抽出
し、Ｈ₂ Ｏ中１０％ ＮａＯＨ（１００mL）で希釈し、
そしてヘキサンで３回抽出した。抽出物を合わせ、そし
て１モル（Ｍ）ＮａＯＨで２回、Ｈ₂ Ｏで２回及びブラ
インで２回洗浄した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、
濾過しそして真空中で溶剤を取り除いた。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン、シリカ）により精
製すると、油状物状でタイトルの生成物１０．８３ｇが
得られた。

【００３８】例４ ２，４，６−トリヨードフェノキシ−２−ヘキサン

【００３９】

【化１３】

【００４０】室温でＤＭＦ １２５mL（０．５モル
（Ｍ））中２，４，６−トリヨードフェノール６３．６
ミリモル（３０ｇ）の溶液に、１．２当量の２−ブロモ
ヘキサン（１０．８mL）及び１．５当量の炭酸カリウム
（１３．２ｇ）を添加した。混合物を５８℃まで１．５
時間かけて加熱し、次いで４０時間撹拌した。反応混合
物をセライト (Celite) を介してＤＭＦを用いて濾過し
た。ＤＭＦの容量を真空蒸発により２００mLまで減少せ
しめた。混合物をヘキサンで２回抽出し、Ｈ₂ Ｏ中１０
％ＮａＯＨ ５００mLで希釈しそして再びヘキサンで３
回抽出した。次いでヘキサン抽出物を合わせ、そして１
モル（Ｍ）ＮａＯＨで２回、Ｈ₂ Ｏで２回及びブライン
で１回洗浄した。次いで有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥
し、濾過し、そして真空下で溶剤を除去した。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、シリカ）にか
けると、油状物状でタイトルの化合物３１．５ｇが得ら
れた。

【００４１】例５ ４−ヨードフェノキシ−２−オクタン

【００４２】

【化１４】

【００４３】ドライアセトニトリル５００mL中４−ヨー
ドフェノール５０．０ｇ（０．２２７モル）、２−ヨー
ドオクタン４５．４ｇ（０．１８９モル）及び炭酸カリ
ウム９４．１ｇ（０．６８１モル）の混合物を、窒素下
で加熱還流し、そして２０時間撹拌した。混合物を冷却
し、そしてセライト（Celite) を介して濾過し、そして
真空中で濃縮した。褐色残渣をヘキサン１Ｌ及び１モル
（Ｍ）ＮａＯＨ ５００mL間に分配した。次いでヘキサ
ン層を１モル（Ｍ）ＮａＯＨ（２５０mL×３）、飽和亜
硫酸ナトリウム（２５０mL）、水（２５０mL）及びブラ
イン（２５０mL）で洗浄した。わずかに黄色い溶液をＮ
ａ₂ ＳＯ₄ で乾燥しそして真空中で濃縮すると明黄色油
状物３４．３ｇが得られた。ヘキサン６０mL中の物質
を、黄色の色彩が溶離する直前まで３％酢酸エチル−ヘ
キサンで溶離することによりシリカゲルのパッド６００
ｇを通過せしめた。高真空下で濃縮及び温めるとモビー
ル無色油状物として生成物２６．９ｇ（４３％）が得ら
れた。

【００４４】式Ｉの別の化合物類は、例１〜５に記載さ
れる反応方法を用いて、適当な出発材料類及び試薬類を
用いて製造可能である。溶剤類の選択、反応雰囲気、反
応温度、実験時間、及び仕上げ方法を包含する全反応条
件が、当業者によって容易に認められるであろうその反
応に標準的な条件であるように選択されることは理解さ
れるであろう。抽出物分子に部分的に存在する機能性
が、試薬類及び反応と合致すべきであることは、有機合
成分野の技術者に理解されている。

【００４５】出発材料類、試薬類及び溶剤類は、化学業
者、例えば、Aldrich,Baker 及びEastman Chemical Com
paniesより入手可能であり、又はそれらは当該技術分野
で既知である方法により製造してもよい。

【００４６】造影剤は、物理学的に許容されるキャリヤ
ー類もしくは賦形剤類を用いて、当該技術分野の範囲内
の方法で投薬用に処方してもよい。医薬的に許容される
助剤類（例えば、界面活性剤類及び乳化剤類）並びに賦
形剤類の添加を伴う化合物類は、水性媒体に懸濁又は部
分的に溶解せしめて分散液、溶液もしくは懸濁液を得る
ことが可能である。しかしながら、油状造影剤類は、好
ましくは乳濁液状に生成される。

【００４７】組成物 本発明の組成物類は、以下のｗ／ｖ％に基づく医薬的に
許容される成分類を含んで成る。 非水性相 １〜５０ 造影剤 ０．００１〜７５ 賦形剤 ０〜２０ 助剤類（界面活性剤類／乳化剤類） ０．０１〜１０ 水 １００までの適量

【００４８】非水性相は、植物油、例えば、サフラワー
油；非代謝性脂肪置換剤類、例えば、シンプレス（Simp
less) ；フッ素化炭化水素類、例えば、ペルフルオロデ
カリン；鉱油並びにシメチコン（Simethicone)を含んで
成る。

【００４９】造影剤類は、式Ｉの化合物類、好ましくは
上式中、Ｒが４〜８個の炭素原子を含有するアルキル基
である化合物類の群より選択される。

【００５０】製剤類に都合良く用いられる賦形剤類に
は、粘度調整剤及び安定剤、例えば、微晶質セルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース及びアラビアゴムが挙げられる。また、物理学的
に許容される物質には、例えば、クエン酸ナトリウム、
塩化ナトリウム、治療物質類、制酸物質類並びに矯味矯
臭剤類が挙げられる。また、殺菌／防腐剤類、例えば、
パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香
酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、安息香酸
もしくはソルビン酸を含有することが、各種製剤におい
て望ましいであろう。

【００５１】当業者らに既知であるように、界面活性剤
類もしくは乳化剤類は、２つの不混和性相、すなわち、
水性媒体中油相間の界面張力を低減できる。これらの薬
剤は、単独で又は別の乳化剤類及び界面活性剤類と組み
合わせて使用できる。例えば、ポリジメチルシロキサン
及びシリカエーロゲル３０ｗ／ｖ％、ステアレート乳化
剤類１４ｗ／ｖ％並びにソルビン酸０．０７５ｗ／ｖ
％、残りは水の組成であるDow Corning Medical Antifo
am AF をそのまま使用してもよい。脂肪酸の乳濁液であ
る内部脂質 (intralipid) は、本発明の造影剤を用いて
許容される乳濁液を生成するために、懸濁化剤の存在を
必要とする。このような界面活性剤の量は、水性製剤類
の０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内であってもよく、ある
いは、一般的にはその量は、できるだけ低く保たれ、好
ましくは０．０５〜２ｗ／ｖ％の範囲内である。界面活
性剤類は、カチオン性、アニオン性、非イオン性、双極
性もしくは２つ以上のこれらの薬剤の混合物であっても
よい。

【００５２】適するカチオン性界面活性剤類としては、
セチルトリメチルアンモニウムブロミドが挙げられる。
適するアニオン性剤類としては、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンス
ルホン酸類及びそれらの塩類、ブチルナフタレンスルホ
ン酸ナトリウム並びにスルホスクシネート類が挙げられ
る。双極性界面活性剤類とは、水へ溶解した場合にそれ
らが二極性酸類として挙動し、かつそれらをイオン化す
るとそれらは弱塩基及び弱酸の両者として挙動する物質
である。分子上の２つの電荷が相互に打ち消して均衡を
保つので、それらは中性分子として作用する。双極性イ
オン濃度が最大である場合のpHは、等電点として既知で
ある。化合物類、例えば、本発明の製剤類に望ましいpH
で等電点を有する特定のアミノ酸類が、本発明を実施す
る際に有用である。

【００５３】本発明の製剤類の製造の際に、本発明者ら
は、非イオン性乳化剤類もしくは界面活性剤類を使用す
ることを選択し、同様に、アニオン性、カチオン性もし
くは双極性剤のものに対して優れた毒物学的プロフィー
ルを有する非イオン性造影剤類を使用することを選択し
た。非イオン性乳化剤では、親水性基及び疎水性基の性
質はほぼ均等に釣合っている。それらは、分子上に電荷
が存在しないのでアニオン性及びカチオン性界面活性剤
とは異なり、この理由から、それらはカチオン性もしく
はアニオン性界面活性剤よりも一般的にあまり刺激性で
はない。非イオン性界面活性剤類には、カルボン酸エス
テル類、カルボン酸アミド類、エトキシル化アルキルフ
ェノール類及びエトキシル化脂肪族アルコール類が挙げ
られる。

【００５４】ある特定なタイプのカルボン酸エステル非
イオン性界面活性剤類は、脂肪酸及び樹脂酸、例えば、
炭素原子数約８〜約１８のものと、多価アルコール類、
例えば、グリセロール、グリコール類、例えば、モノ、
ジ、ラトラ及びヘキサエチレングリコール並びにソルビ
タンなどとの反応により生成される部分的、例えばモノ
エステル類並びに変動モル比のエチレンオキシドの、脂
肪酸のヒドロキシ基への直接付加により生成される同様
の化合物類である。

【００５５】別のタイプのカルボン酸エステル類は、脂
肪酸及び樹脂酸の部分的、例えば、モノエステル類とエ
チレンオキシドの縮合生成物類、例えば、ポリオキシエ
チレンソルビタン及びソルビトールの脂肪酸もしくは樹
脂酸のエステル類、例えば、ポリオキシエチレンソルビ
タン、モノタル油エステル類である。これらは、１分子
当り約３〜約８０のオキシエチレン単位並びに炭素原子
数約８〜約１８の脂肪酸基もしくは樹脂酸基を含有して
もよい。使用可能な天然産脂肪酸混合物類の具体例は、
ヤシ油及び獣脂由来のものであり、同様に単一脂肪酸類
の具体例はドデカン酸及びオレイン酸である。

【００５６】カルボン酸アミド非イオン性界面活性剤類
は、アンモニア、モノエチルアミン類並びに炭素原子数
約８〜約１８のアシル鎖を有する脂肪酸類のジエチルア
ミド類である。

【００５７】エトキシル化アルキルフェノール非イオン
性界面活性剤類には、多様なアルキルフェノール類のポ
リエチレンオキシド縮合体類、特にモノアルキルフェノ
ール類もしくはジアルキルフェノール類（ここで、アル
キル基は分枝鎖もしくは特に直鎖形状のどちらかに約６
〜約１２個の炭素原子を含有する）、例えば、オクチル
クレゾール、オクチルフェノールもしくはノニルフェノ
ールと、エチレンオキシド（上記エチレンオキシドは、
アルキルフェノール１モル当りエチレンオキシド約５〜
約２５モルに等しい量で存在する）との縮合生成物類が
挙げられる。

【００５８】エトキシル化脂肪族アルコール非イオン性
界面活性剤類には、直鎖もしくは分枝鎖形状のどちらか
に約８〜約１８個の炭素原子を有する脂肪族アルコール
類、例えば、オレイルもしくはセチルアルコールと、エ
チレンオキシド（上記エチレンオキシドは、アルコール
１モル当りエチレンオキシド約３０〜約６０モルと等量
で存在する）との縮合生成物類が挙げられる。

【００５９】好ましい非イオン性界面活性剤類には、次
式で示されるソルビタンエステル類（商標名スパン（Sp
an) のもとで市販）、

【００６０】

【化１５】

【００６１】（上式中、ソルビタンモノエステル類につ
いてはＲ₁ ＝Ｒ₂ ＝ＯＨ，Ｒ₃ ＝Ｒであり、ソルビタン
ジエステル類についてはＲ₁ ＝ＯＨ，Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｒで
あり、ソルビタントリエステル類についてはＲ₁ ＝Ｒ₂
＝Ｒ₃ ＝Ｒであり、ここで、ラウレートについてはＲ＝
（Ｃ₁₁Ｈ₂₃）ＣＯＯであり、オレエートについてはＲ＝
（Ｃ₁₇Ｈ₃₃）ＣＯＯであり、パルミテートについてはＲ
＝（Ｃ₁₅Ｈ₃₁）ＣＯＯであり、ステアレートについては
Ｒ＝（Ｃ₁₇Ｈ₃₅）ＣＯＯである）次式で示されるポリオ
キシエチレンアルキルエーテル類（すなわち、ブリジュ
ス（Brijs)) 、

【００６２】

【化１６】

【００６３】（上式中、（ｘ＋１）は、アルキル鎖中の
炭素原子数であり、典型的には以下の通りであり、 １２ ラウリル （ドデシル） １４ ミリスチル（テトラデシル） １６ セチル （ヘキサデシル） １８ ステアリル（オクタデシル） そしてｙは親水性鎖中のエチレンオキシド基の数であ
り、典型的には１０〜６０である）ポリエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル類（ポリソルベート (Polysorbate)
２０，４０，６０，６５，８０及び８５の商標名下で市
販されている）ポリエチレンステアレート類、例えば、
ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）−α−ヒドロ−
ω−ヒドロキシオクタデカノエート；ポリエチレングリ
コールモノステアレート；及びポリ（オキシ−１，２−
エタンジイル）−α−（１−オキソオクタデシル）−ω
−ヒドロキシポリエチレングリコールモノステアレート
が挙げられる。

【００６４】本発明の具体的な製剤類は、以下に示され
る通りである。例６ 例１の化合物（Ｉ １１４mg／mL） ２．５０ｇ（１７．５ｗ／ｖ％） Dow Corning Med.Antifoam AF 乳濁液 ３．５０ｇ（３５ｗ／ｖ％） 精製水 １０mLまでの適量

【００６５】例７ 例１の化合物（Ｉ １１４mg／mL） ２．５０ｇ（１７．５ｗ／ｖ％） サフラワー油 ２．００ｇ（２０ｗ／ｖ％） トゥイーン（Tween)-21 ０．２５ｇ（２．５ｗ／ｖ％） ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．５０ｇ（２％溶液） （４，０００cPs) 精製水 １０mLまでの適量

【００６６】例８ 例１の化合物（Ｉ １１４mg／mL） ２．５０ｇ（１７．５ｗ／ｖ％） 鉱油 ０．５０ｇ（５ｗ／ｖ％） Tween-21 ０．２５ｇ（２．５ｗ／ｖ％） 精製水 １０mLまでの適量

【００６７】例９ 例１の化合物（Ｉ １１４mg／mL） ２．５０ｇ（１７．５ｗ／ｖ％） Simpless 100(Nutrasweet Co.) ３．００ｇ（３０ｗ／ｖ％） ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．５０ｇ（２％溶液） （４，０００cPs) 精製水 １０mLまでの適量

【００６８】本発明の方法に従って用いられる造影剤の
薬用量は、使用される造影剤の正確な性質に従って変化
するであろう。好ましくはしかしながら薬用量は、コン
トラスト増強イメージングを達成することに矛盾しない
程度に低く維持すべきである。できるだけ少量の造影剤
を使用することにより、毒性ポテンシャルが最低限に抑
えられる。多くの本発明の造影剤について、ＧＩ管のレ
ギュラーＸ線透視の際の薬用量は体重１kg当りヨウ素約
０．１〜約１６．０ｇの範囲内であり、好ましくは体重
１kg当りヨウ素約０．５〜約６．０ｇの範囲内であり、
そして最も好ましくは体重１kg当りヨウ素約１．２〜約
２．０ｇの範囲内である。ＣＴスキャンの際には、本発
明の造影剤類は体重１kg当りヨウ素約１〜約６００mgの
範囲内、好ましくは体重１kg当りヨウ素約２０〜約２０
０mgの範囲内、そして最も好ましくは体重１kg当りヨウ
素約４０〜約８０mgの範囲内であるだろう。

【００６９】造影剤の濃度は、製剤の約０．００１ｗ／
ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは約０．０５
ｗ／ｖ％〜約５０ｗ／ｖ％の範囲内、そして最も好まし
くは約０．１ｗ／ｖ％〜約２０ｗ／ｖ％の範囲内である
べきである。

【００７０】本発明の組成物類を、本明細書に記載され
るように毒性及びＸ線イメージング品質等について試験
した。

【００７１】毒物学的試験 例１で製造された２，４，６−トリヨードフェノールの
ｓｅｃ−オクチルエーテルを以下のように乳化した；２
５ｗ／ｖ％の化合物（１mL中にＩ １６３mgを含有す
る）を、３５ｗ／ｖ％のDow Corning Medical Antifoam
AF 乳濁液及び４０ｗ／ｖ％の水へ乳化した。水への３
５ｗ／ｖ％のDow Corning Medical Antifoam AF 乳濁液
を、対照及び試験化合物用のビヒクルの両者として提供
した。

【００７２】雄スイス・ウェブスター (Swiss-Webster)
白子マウス (Teconic Farms,Germantown,NY より得た)
を実験に用いた。処置群は、投薬前に４時間絶食させた
日齢３２日のマウス、各々３匹から成るものであった。
投薬後は食物を任意に取らせた。乳化化合物を、それぞ
れ１０，２０及び４０mL／kgの容量でＩ １６３３，３
２６６及び６５３２mg／kgの薬用量でガバージュにより
一度に経口投与した。更なる群の３匹のマウスに、対照
として役立つ４０mL／kgの３５％ Dow Corning乳濁液を
同様に投与した。すべての動物について同じ日に投薬
し、そして外観の変化及び挙動について並びに投薬日に
は複数の間隔でそしてその後１４日間は１日に少なくと
も１回死亡率について観察した。第１日目の体重測定
（投薬前）に加えて、マウスの体重を第２，８及び１５
日目に測定した。実験の終末期（第１５日目）には、ペ
ンタバルビツル酸ナトリウムの腹腔内注射により殺害
し、そして剖検した。

【００７３】対照乳濁液を与えたマウスもしくは試験化
合物含有乳濁液を与えたマウスについて、臨床的痕跡は
全く認められなかった。体重の変化は群の間で比較可能
であった。剖検では、胃腸管に特に注意を払ったが、し
かし異常は全く認められなかった。

【００７４】Ｘ線イメージング−上部ＧＩ管 別の実験では、上記製剤を、Ｘ線を用いるイヌのＧＩ管
上部のＧＩイメージングに用いた。実験中各々のイヌ
に、ＮＧチューブにより製剤３００mLを与えた。小腸の
均一エアーコントラスト塗膜が生じた。また、トランス
ラジエーション (transradiation) が存在した。また、
下になった腸ループが透視可能であった。

【００７５】Ｘ線イメージング−下部ＧＩ管 投薬後２４時間後から４時間、更にＸ線画像を取った、
すなわち、同一のイヌの下部ＧＩ管由来の画像が得られ
た。

【００７６】均一粘膜塗膜は、初期イメージング（上部
ＧＩ管）の時より幾分低い効果をもたらすことが見い出
された。しかしながら、均一な放射線不透過性及び遅延
像における粘膜塗膜は、最適なものにいっそう近づい
た。

【００７７】Ｘ線イメージング−結腸 また、上記造影剤を含有する乳濁液状製剤を、下部ＧＩ
管のＸ線透視のために、イヌに浣腸の形で投薬して試験
した。２匹のイヌの各々に、製剤５００mLを与え、続い
て物質を排出させ、そして空気を入れた。Ｘ線写真を、
空気適用前（シングルコントラスト）及び空気適用後
（ダブルコントラスト）に取って、結果を比較した。

【００７８】シングルコントラスト画像は、適当な放射
線濃度のフルカラムのコントラストを具体的に示し、同
時に上部ＧＩ検査で認められるものと同様に、下になっ
た構造の透視を失わなかった。

【００７９】ダブルコントラストイメージングは、結腸
の隅から隅まで優れた粘膜塗膜を示した。粘膜塗膜及び
結腸透視を３０分後でさえ失わなかった。

【００８０】ＣＴイメージング Ｉ ８mg／mL製剤１００mLを、ＣＴイメージング５時間
前に、３．５kgの絶食させていないウサギに投与した。
製剤は、均一なＧＩ透過性を提供し、ＧＩ内容物とすっ
かり十分に混合し、そして得られた画像を、別の伝統的
な薬剤で得られたＣＴの結果と比較した。伝統的な薬剤
類で得られた画像は、極めて低品質であった。

【００８１】本発明を十分に記載してきたが、それの変
更及び修正がそれらの精神及び範囲からはずれることな
く可能であることは、当業者に明らかであるだろう。

Claims (45)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式 【化１】 （上式中、 Ｒは、２〜８個の炭素原子を含有する置換もしくは無置
   換のアルキル基であり、そしてｎは１〜５である）で示
   されるＸ線造影剤を含んで成る胃腸管のＸ線検査用の経
   口又は直腸投与可能なＸ線造影製剤であって、上記Ｘ線
   造影剤が上記組成物中水性分散液状であるＸ線造影製
   剤。
2. 【請求項２】 上記置換基がＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒド
   ロキシ及びアルコキシから成る群より選ばれる請求項１
   のＸ線造影製剤。
3. 【請求項３】 上記Ｘ線造影剤が乳濁液状である請求項
   １のＸ線造影製剤。
4. 【請求項４】 上記分散液が少なくとも１つの界面活性
   剤を含有する請求項１のＸ線造影製剤。
5. 【請求項５】 上記界面活性剤がカチオン性である請求
   項４のＸ線造影製剤。
6. 【請求項６】 上記界面活性剤がアニオン性である請求
   項４のＸ線造影製剤。
7. 【請求項７】 上記界面活性剤が双極性である請求項４
   のＸ線造影製剤。
8. 【請求項８】 上記界面活性剤が非イオン性である請求
   項４のＸ線造影製剤。
9. 【請求項９】 上記カチオン性界面活性剤がセチルトリ
   メチルアンモニウムブロミドである請求項５のＸ線造影
   製剤。
10. 【請求項１０】 上記アニオン性界面活性剤が、ラウリ
    ル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、アル
    キルベンゼンスルホン酸、ブチルナフタレンスルホン酸
    ナトリウム及びスルホスクシネートから成る群より選ば
    れる請求項６のＸ線造影製剤。
11. 【請求項１１】 上記非イオン性界面活性剤が、カルボ
    ン酸エステル類、カルボン酸アミド類、エトキシル化ア
    ルキルフェノール類及びエトキシル化脂肪族アルコール
    類、ソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンアルキ
    ルエーテル類並びにポリオキシエチレンソルビタン脂肪
    酸エステル類から成る群より選ばれる請求項８のＸ線造
    影製剤。
12. 【請求項１２】 更に懸濁化剤を含んで成る請求項１の
    Ｘ線造影製剤。
13. 【請求項１３】 更に安定剤を含んで成る請求項１のＸ
    線造影製剤。
14. 【請求項１４】 更に酸化防止剤を含んで成る請求項１
    のＸ線造影製剤。
15. 【請求項１５】 更にオスモル濃度調整剤を含んで成る
    請求項１のＸ線造影製剤。
16. 【請求項１６】 更に緩衝化剤を含んで成る請求項１の
    Ｘ線造影製剤。
17. 【請求項１７】 更にpH調整剤を含んで成る請求項１の
    Ｘ線造影製剤。
18. 【請求項１８】 更に矯味矯臭剤を含んで成る請求項１
    のＸ線造影製剤。
19. 【請求項１９】 有効コントラスト生成量の次式 【化２】 （上式中、Ｒは、４〜８個の炭素原子を含有する第二級
    アルキル基である）で示されるＸ線造影剤を含んで成る
    胃腸管のＸ線検査用の経口又は直腸投与可能なＸ線造影
    製剤であって、上記Ｘ線造影剤が界面活性剤を含んで成
    る水性媒体への乳濁液状であるＸ線造影製剤。
20. 【請求項２０】 上記Ｘ線造影剤が次式 【化３】 である請求項１９のＸ線造影製剤。
21. 【請求項２１】 上記界面活性剤が、 ポリジメチルシロキサン及びシリカエーロゲル３０ｗ／
    ｖ％； ステアレート乳化剤類１４ｗ／ｖ％； ソルビン酸０．０７５ｗ／ｖ％；及び 水５５．９２５ｗ／ｖ％； を含んで成る請求項１９のＸ線造影製剤。
22. 【請求項２２】 上記界面活性剤が、上記水性製剤中に
    約０．０１ｗ／ｖ％〜約５ｗ／ｖ％存在する請求項１９
    のＸ線造影製剤。
23. 【請求項２３】 患者の胃腸管のＸ線検査の実施方法で
    あって、上記方法が、次式 【化４】 （上式中、Ｒは、２〜８個の炭素原子を含有する第二級
    アルキル基であり、そしてｎは、１〜５である）で示さ
    れるＸ線造影剤を含んで成るＸ線造影製剤を患者に経口
    もしくは直腸投与することを含んで成り、上記Ｘ線造影
    剤が上記組成物中水性分散液状である方法。
24. 【請求項２４】 胃腸管のレギュラーＸ線透視のために
    上記患者に投与される造影剤の量が、体重１kg当りヨウ
    素約０．１〜約１６ｇを含有する請求項２３の方法。
25. 【請求項２５】 胃腸管のＣＴスキャン透視のために上
    記患者に投与される造影剤の量が、体重１kg当りヨウ素
    約１〜約６００mgを含有する請求項２３の方法。
26. 【請求項２６】 上記Ｘ線造影剤が乳濁液状である請求
    項２３の方法。
27. 【請求項２７】 上記分散液が少なくとも１つの界面活
    性剤を含有する請求項２３の方法。
28. 【請求項２８】 上記界面活性剤がカチオン性である請
    求項２７の方法。
29. 【請求項２９】 上記界面活性剤がアニオン性である請
    求項２７の方法。
30. 【請求項３０】 上記界面活性剤が双極性である請求項
    ２７の方法。
31. 【請求項３１】 上記界面活性剤が非イオン性である請
    求項２７の方法。
32. 【請求項３２】 上記カチオン性界面活性剤がセチルト
    リメチルアンモニウムブロミドである請求項２８の方
    法。
33. 【請求項３３】 上記アニオン性界面活性剤が、ラウリ
    ル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、アル
    キルベンゼンスルホン酸、ブチルナフタレンスルホン酸
    ナトリウム及びスルホスクシネートから成る群より選ば
    れる請求項２９の方法。
34. 【請求項３４】 上記非イオン性界面活性剤が、カルボ
    ン酸エステル類、カルボン酸アミド類、エトキシル化ア
    ルキルフェノール類及びエトキシル化脂肪族アルコール
    類、ソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンアルキ
    ルエーテル類並びにポリオキシエチレンソルビタン脂肪
    酸エステル類から成る群より選ばれる請求項３１の方
    法。
35. 【請求項３５】 上記Ｘ線造影組成物が更に懸濁化剤を
    含んで成る請求項２３の方法。
36. 【請求項３６】 上記Ｘ線造影組成物が更に安定剤を含
    んで成る請求項２３の方法。
37. 【請求項３７】 上記Ｘ線造影組成物が更に酸化防止剤
    を含んで成る請求項２３の方法。
38. 【請求項３８】 上記Ｘ線造影組成物が更にオスモル濃
    度調整剤を含んで成る請求項２３の方法。
39. 【請求項３９】 上記Ｘ線造影組成物が更に緩衝化剤を
    含んで成る請求項２３の方法。
40. 【請求項４０】 上記Ｘ線造影組成物が更にpH調整剤を
    含んで成る請求項２３の方法。
41. 【請求項４１】 上記Ｘ線造影組成物が更に矯味矯臭剤
    を含んで成る請求項２３の方法。
42. 【請求項４２】 患者の胃腸管のＸ線検査の実施方法で
    あって、上記方法が、次式 【化５】 （上式中、Ｒは、４〜８個の炭素原子を含有する第二級
    アルキル基である）を含んで成るＸ線造影製剤を患者に
    経口もしくは直腸投与することを含んで成り、上記Ｘ線
    造影剤が界面活性剤を含んで成る水性媒体への乳濁液状
    である方法。
43. 【請求項４３】 上記Ｘ線造影剤が次式 【化６】 である請求項４２の方法。
44. 【請求項４４】 上記界面活性剤が、 ポリジメチルシロキサン及びシリカエーロゲル３０ｗ／
    ｖ％； ステアレート乳化剤類１４ｗ／ｖ％； ソルビン酸０．０７５ｗ／ｖ％；及び 水５５．９２５ｗ／ｖ％； を含んで成る請求項４２の方法。
45. 【請求項４５】 上記界面活性剤が、上記水性製剤中に
    約０．０１ｗ／ｖ％〜約５ｗ／ｖ％存在する請求項４２
    の方法。