CZ75593A3

CZ75593A3 - Contrast means for x-ray radiation and method of their use when making visible gastrointestinal tract

Info

Publication number: CZ75593A3
Application number: CZ93755A
Authority: CZ
Inventors: Carl R Illig; John L Toner
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1992-05-01
Filing date: 1993-04-27
Publication date: 1993-11-17
Also published as: EP0568156A1; CA2093083A1; IL105567A0; MX9302501A; FI931965A0; HUT65306A; HU9301268D0; NO931594L; NO931594D0; AU3831693A; FI931965A; SK41993A3; US5260049A; JPH0625017A

Description

(57) Prostředek kontrastní pro rentgenové záření k orálnímu nebo rektálnímu podání, pro vyšetření gastrointestinálního traktu obsahuje kontrastní činidlo pro rentgenovo záření obecného vzorce I, ve které R znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu se 2 až S atomy uhlíku a n představuje číslo 1 až 5, přičemž kontrastní činidlo pro rentgenovo záření je ve formě vodné disperze v tomto prostředku, a způsob použití diagnostické radiologie gastrointestinálního traktu. Kontrastním činidlem je sek.oktylether 2,4,6-trijodfenoIu.

OR

.....T-5 5-92

Prostředky kontrastní pro rentgenové záření a způspj3„je4i<utu . použiti při vizualizaci gastrointestinálního traktu

Oblast techniky

Tento vynález se týká vodných prostředků obsahujících kontrastní činidlo a způsobů jejich použití v diagnostické radiologii gastrointestinálního traktu.

Dosavadní stav techniky

Rentgenografické vyšetření, využívající rentgenového záření a snímání počítačovou tomografií, zlomenin a jiných stavů spojených s kosterním systémem se běžně provádí bez použiti kontrastních prostředků. Vizualizace orgánů obsahujících měkké tkáně, jako gastrointestinálního traktu, působením rentgenová záření, vyžaduje použiti kontrastních prostředků, které zmírní radiaci vlivem rentgenová záření. D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, MacMillan Publishing Company /1990/, navrhuje vynikající pozadí pro vytvoření obrazu v medicíně, při které se používají kontrastní činidla a směsi, které je obsahuji.

Nejrozšířeněji používanými kontrastními činidly pro vizualizaci gastrointestinálního traktu je síran barnatý, který se podává jako suspenze orálně nebo jako střevní nálev rektálně (viz například US patenty č. 2 659 690, 2 680 089,

216 900, 3 235 462, 4 038 379 a 4 120 946). Nehledě na jeho relativně dobré kontrastní charakteristiky, zanedbatelnou absorpci z gastrointestinálního traktu po orálním nebo rektálním podáni a rychlé vylučování z těla, síran barnatý má však také určité nevýhody. V přítomnosti intestinálních kapalin porušuje homogenitu a nastává obtížné přilnutí ke slizu pokrývajícímu blány, což může mít za výsledek spatné zobrazení rentgenovým zářením. V tračníku, pokud se podává jako střevní nálev, dochází k flokulaci a vytvářejí se nepravidelné shluky se stolicí.

Jodované organické sloučeniny se také používají jako kontrastní činidla, protože atom jodu je účinným absorberem rentgenová záření. Tyto sloučeniny jsou víceúčelové a používají se při velmi široce proměnných způsobech. Tyto sloučeniny velmi dobře absorbují rentgenovo záření, přičemž dochází k vzájemnému působeni s jodem a vzniká takzvaný fotoelektrický efekt, který značně zvyšuje kontrast v důsledku zastavení fotonů v prostředí obsahujícím jod. Zvýšení kontrastu přesahuje úroveň, kterou by bylo možné očekávat z relativní změny hustoty. Protože nastává toto zvýšení, může se použít relativně nízkých koncentrací kontrastního činidla (jodovaná činidla jsou například popsána v US patentech č. 2 786 055, 3 795 698, 3 360 436,

574 718, 3 733 397, 4 735 795 a 5 047 228.)

Požadavky na ideální gastrointestinální kontrastní činidla zahrnují dobrý toxikologický profil, schopnost naplnit vnitřek střev nebo lumenu a rovnoměrně povlékat dobré sliznice, takže se dá zjistit přítomnost střeva pokud není rozšířen lumen, dále chutnost, nedráždivost pro vnitřní sliznice a průchod gastrointestinálním traktem bez uměle vzniké nebo pozměněné struktury buněk nebo stumulace intenzivní intestinální peristaltiky.

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že určité sloučeniny zde dále popsané, mají požadované vlastnosti, pokud se použijí ve vodných orálních a rektálních prostředích pro vyšetřováni gastrointestinálního traktu, založeného na použití rentgenová záření a snímání počítačovou tomografii.

Podstata vynálezu

Tento vynález se proto týká prostředku kontrastního pro rentgenové zářeni, určeného k orálnímu nebo rektálnímu podání, pro vyšetřování gastrointestinálniho traktu působením rentgenová záření, který spočívá v tom, že obsahuje činidlo kontrastní pro rentgenové záření, obecného vzorce I

OR

(I) ve kterém

R znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu se až 8 atomy uhlíku a n představuje číslo 1 až 5, přičemž kontrastní činidlo pro rentgenové záření je ve formě vodné disperze v prostředku.

Výhodné substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu a alkoxyskupinu.

Výhodná kontrastní činidla podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec

ve kterém

R znamená alkylovou skupinu se až 8 atcoy uhlíku, výhodněji sekundární alkylovou skupinu.

Nejvýhodnějším kontrastním prostředkem používaným podle tohoto vynálezu je sek.-oktylether 2,4,6-trijodfenolu vzorce *

Jiný znak tohoto vynálezu se týká způsobu vyšetřováni gastrointestinálniho traktu pacienta působením rentgenová záření, který spočívá v orálním nebo rektálním podáváni pacientovi prostředku kontrastního pro rentgenové záření, jak zde již byl popsán, přičemž kontrastní činidlo je v prostřed ku podle vynálezu ve formě vodné disperze.

Sloučeniny se dají snadno vyrobit syntézou, pomoci způsobů známých z dosavadního stavu techniky a jak se popisuji dále. Mezi vhodné vlastnosti sloučenin se zahrnuje dostatečný obsah jodu pro vytváření přiměřeného obrazu, schopnost povlékat vystélku sliznice gastrointestinálniho traktu, poskytující dobrou jakost zobrazeni a vynikajíc! toxikologický profil.

Prostředky mohou být ve formě disperzi, koloidů nebo suspenzí, avšak je výhodné, aby se používalo emulzi jako výhodného provedeni.

Kontrastní činidla používaná v prostředcích podle tohoto vynálezu jsou slabé rozpustná ve vodě a mají rozdělovači koeficient rovný 10 nebo větší. Tento stupeň rozpustnosti umožňuje připravovat stabilní prostředky ve formě disperzi, emulzi nebo suspenzí, kde prostředky obsahuj požadované pomocné látky. Výraz stabilní znamená, že nedochází k oddělováni složek obsažených v prostředcích po jejich orálním nebo rektálním podáni a během radiologického vyšetření gastrointestinálního traktu. Slabá rozpustnost konstrastních činidel ve vodném prostředí umožňuje difúzi kontrastních činidel do střevní sliznice a vylučování přitom se vytvářejícího povlaku na střevech. Naproti tomu v důsledku jejich slabé rozpustnosti, je absorpce kontrastní ho činidla do stěn střeva minimální, co snižuje možnost vedlejších toxických účinků.

Kontrastní činidla se mohou zpracovávat k podání za použití fyziologicky přijatelných nosných látek nebo látek pomocných způsobem, který je zřejmý odborníkovi v oboru. Sloučeniny s přídavkem farmaceuticky použitelných pomocných prostředků, jako jsou povrchově aktivní látky a emulgační činidla, a pomocných látek se může.suspendovat nebo částečně rozpustit ve vodném prostředí za vzniku disperze, roztoku nebo suspenze. Kontrastní činidla charakteru oleje se však výhodně připravují v emulzích.

Prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují tyto farmaceuticky přijatelné složky, které se uvádějí v % hmotnostně objemových:

nevodná fáze i až 50 kontrastní činidlo 0,001 až 75 pomocná látka o až 20 pomocné prostředky (povrchově aktivní látka nebo emulgační činidlo) 0,01 až 10 voda podle potřeby do 100

Nevodná fáze obsahuje rostlinně oleje, jako je saflorový olej, nemetabolizující mastné substance, jako je Simplesse, fluorované uhlovodíky, jako je perfluordekalin, minerální oleje a simethikon.

Kontrastní činidla se volí ze souboru sloučenin obecného vzorce I, výhodně ze sloučenin, kde R představuje alkylovou skupinu obsahující od 4 do 8 atomů uhlíku.

Pomocné látky výhodně používané v prostředcích zahrnují činidla upravující a stabilizující viskozitu, jako je mikrokrystalická celulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a arabská guma. Mohou se také přidávat fyziologicky přijatelné látky,· jako je citrát sodný, chlorid sodný, terapeutické substance, činidla potlačující kyseliny a ochucovadla. Zahrnutí antimikrobiálnich a/nebo antiseptických prostředků, jako je methyl-p-hydroxybenzoát, ethyl-p-hydroxybenzoát, propyl-p-hydroxybenzoát, kyselina benzoová nebo kyselina sorbová, může být v některých prostředcích také vhodné.

Jak je známo odborníkovi v oboru, povrchově aktivní látky nebo emulgační činidla mohou snižovat mezifázové napětí mezi dvěma nemísitelnými fázemi, to znamená v prostředí olej ve vodě. Tyto prostředky se mohou používat bud' samotné nebo v kombinaci s jinými emulgačními činidly a povrchově aktivními látkami. Například emulze Dow Corning Medical Antifoam AF, která sestává z 30 % hmotnostně objemových polydimethylsiloxanu a aerogelu oxidu křemičitého (silica aerogel), 14 % hmotnostně objemových emulgátorů na bázi stearátu a 0,075 % hmotnostně objemových kyseliny sorbové, přičemž zbývající část je tvořena vodou, se může používat samotný.

Intralipid, které je emulzi mastných kyselin, vyžaduje přítomnost suspendaóniho činidla, aby vznikla přijatelná emulze s kontrastními činidly podle tohoto vynálezu. Množství takových povrchově aktivních látek může být v rozmezí od 0,01 do přibližně 10 % hmotnostně objemových, vztaženo na vodné prostředky, ačkoliv obecně se používá množství těchto povrchově aktivních látek jak nejmenší je možné, výhodně v rozmezí od 0,05 do 2 % hmotnostně objemových. Povrchové aktivní látky mohou být kationické, anionické, neionogenní, s obojetnými iony (zwitteriony) nebo jde o směsi dvou nebo většího počtu takových prostředků.

Vhodné kationové povrchově aktivní látky zahrnují cetyltrimethylamoniumbromid a dodecyldimethylamoniumbromid. Vhodné anionové prostředky zahrnují laurylsulfát sodný, heptadecylsulfát sodný, kyseliny alkylbenzensulfonové a jejich soli, butylnaftalensulfonát sodný a sulfosukcináty. Povrchově aktivní látky obsahující obojetné iony jsou sloučeniny, které pokud jsou rozpuštěné ve vodě, chovají se jako diprotické kyseliny a které pokud jsou ionizovány, chovají se jak jako slabé báze, tak jako slabé kyseliny. Protože obě změny v rovnováze molekuly působí navzájem, chovají se jako neutrální molekuly. Hodnota pH, při kterém je koncentrace obojetných iontů maximální, je známa jako isoelektrický bod. Sloučeniny, jako určité aminokyseliny mající isoelektrický bod při požadavané hodnotě pH prostředků podle tohoto vynálezu, jsou vhodné při jeho provedení.

Při výrobě prostředků podle tohoto vynálezu se však s výhodou používají neionová emulgační činidla nebo povrchově aktivní látky, které podobně jako neionová kontrastní činidla, máji vynikající toxikologický profil, v porovnání k anionovým prostředkům, kationovým prostředkům nebo prostředkům s obojetnými iony. V neionových emulgačních činidlech je poměr hydrofilních a hydrofobních skupin zhruba případné vyrovnán. Tato činidla se lisí od anionových a kationových povrchové aktivních látek nepřítomností náboje v molekule a z tohoto důvodu jsou obecné méně dráždivě než kationové nebo anionové povrchově aktivní látky. Neionové povrchově aktivní látky zahrnuji estery karboxylových kyselin, amidy karboxylových kyselin, ethoxylované alkylfenoly a ethoxylované alifatické alkoholy.

Jedním zvláštním typem neionových povrchově aktivních látek na bázi esterů karboxylových kyselin jsou parciární estery, například monoestery, které se tvoří reakcí mastných kyselin a pryskyřičných kyselin, například s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku, s vícemocnými alkoholy, například glycerolem, glykoly, jako mono-, di-, tetra- a hexaethylenglykolem, sorbitanem a podobnými látkami. Stejné sloučeniny se tvoří přímo adicí měnících se molárnich poměrů ethylenoxidu na hydroxyskupinu mastných kyselin.

Jiný typ esterů karboxylových kyselin představují kondenzační produkty mastných kyselin a pryskyřičných parciálních kyselin, například monoestery ethylenoxidu, jako estery mastných nebo pryskyřičných kyselin odvozené od polyoxyethylensorbitanu a sorbitolu, například polyoxyethylensorbitan a monoestery talového oleje. Tyto látky obsahují například od přibližné 3 do zhruba 80 oxyethylenových jednotek na molekulu a skupiny odvozené od mastných nebo pryskyřičných kyselin s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku. Příklady v přírodě se vyskytujících směsí mastných kyselin, které se mohou používat, jsou kyseliny z kokosového oleje a loje, zatímco příkladem jednotlivé mastné kyseliny je kyselina dodekanová a kyselina olejová.

Neionové povrchově aktivní látky na bázi amidu karboxylových kyselin jsou amidy mastných kyselin, které obsahuji acylový řetězec s přibližné 8 až zhcc,i.i .ster..·/ uhliku, s amoniakem nebo monoethylenaminem a ;iethyLamidy takových kyselin.

Ethoxylované alkylfenolové neionové povrchové aktivní látky zahrnují různé kondenzační produkty alkylfenolů s póly ethylenoxidem, zvláště kondenzační produkty monoalkylfenolů nebo dialkylfenolů, ve kterých alkylová skupina obsahuje zhruba 6 až přibližně 12 atomů uhlíku bud' v rozvětveném řetězci nebo zvláště v uspořádání s přímým řetězcem, například oktylkresolu, oktylfenolu nebo nonylfenolu, s ethylenoxidem, přičemž ethylenoxid je přítomen v množství od přibližně 5 do zhruba 25 mol ethylenoxidu na mol alkylfenolů

Neionové povrchově aktivní látky na bázi ethoxylovanych alifatických alkoholů zahrnují kondenzační produkty alifatických alkoholů s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlík bud' s uspořádáním s přimým řetězcem nebo řetězcem rozvětveným, jako například oleylalkoholu nebo cetylalkoholu, s ethylenoxidem, přičemž ethylenoxid je přítomen v množství odpovídajícím přibližně 30 až zhruba 60 mol ethylenoxidu na mol alkoholu.

Výhodné neionové povrchově aktivní látky zahrnují estery sorbitanu (prodávané pod ochranou známkou Spán), které máji obecný vzorec ^H0\ ,-^R· \

/ '^C~-R._; η«·:.Ό

CH R.

ve kterém ^R1 ^{= R}2 ~ ^{0H/ R}3 ^{= R} P^ro sorbitanmonoestery,

R-j- = OH, R₂ = R₃ = R pro sorbitandiestery a = R2 ⁼ R3 = R pro sorbitantriestery, kde R = (C₁₁H₂₃)COO pro laurát, (Οι?Η₂3)ΟΟΟ pro oleát, (Ci?H3i)COO pro palmitát a (Ci?H3₅)COO pro stearát, polyoxyethylenalkylethery (to je Brijs) obecného vzorce

CH₃(CH₂)_x(O-CH₂-CH₂)_y0H kde (x + 1) znamená počet atomů uhlíků v alkylovém řetězci obvykle :

lauryl 14 myristyl 16 cetyl 18 stearyl (dodecyl), (tetradecyl), (hexadecyl), (oktadecyl) a y představuje počet ethylenoxidových skupin v hydrofilním řetězci, obvykle 10 až 60, estery mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem, prodávané na trhu pod ochranými známkami Polysorbitate 20, 40, 60, 65, 80 a 85 a polyethylenstearáty, jako je póly (oxy-l, 2-ethandiyl) -a-hydro-°o-hydroxyoktadekanoát, polyethylenglykolmonostearát a póly (oxy-l, 2-ethandiyl) -a- (1-oxooktadecyl) -<»-hydroxypolyethy11 lenglykolmonostearát.

Některé z kontrastních činidel podle tohoto vynálezu se mohou vyrobit jak je popsáno v US patentu č.

622 100. Výhodné však je používat preparativnich metod, které jsou popsané v příkladech uvedených dále.

Příklady provedeni vynálezu

Vynález nyní bude podrobněji popsán v souvislosti s následujícími příklady, které však žádným způsobem tento vynález neomezují.

Přiklad 1

A) 2-Mesyloxyoktan

OH OMs

MsCI I (i - P fe)NEt

Ke 130 g (0,995 mol) 2-oktanu a 207 ml (1,19 mol, 1,2 ekvivalentu) diisopropylethylaminu v 1,5 litru dichlormethanu se za teploty O °C pod sušící trubici naplněnou síranem vápenatým přikape 84,4 ml (1,09 mol, 1,1 ekvivalentu) methansulfonylchloridu během 1 hodiny, přičemž se udržuje vnitřní teplota nižší než 5 °C. Slabě žlutý roztok se míchá za teploty O ’C po dobu dalších 90 minut. Ochlazený reakční roztok se poté dvakrát promyje vždy 1 litrem ledově chladne 1-molární kyseliny chlorovodíkové, 1 litrem ledové chladne vody a roztokem chloridu sodného a poté vysuší síranem hořečnatým. Reakční směs se filtruje přes rozsivkovnu ze.?.; nu (Celíte) a odpaří za sníženého tlaku při teplote nizšl· ne;;

’C na 208 g žlutého oleje. Tento žlutý olej se udržuje za vysokého vakua po dobu 2 hodin při teplotě 25 c, čímž se

dostane 205 g žlutého oleje. NMR spektrální analýza potvrzuje, že byla získána požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpise, která obsahuje pouze stopová množství přítomného rozpouštědla.

B) 2,4,6-Trijodfenoxy-2-oktan

Do pětilitrové baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým michadlem, se pod dusíkovou atmosférou vnese 71,3 g (0,342 mol) 2-mesyloxyoktanu (získaného v části A), 193 g (0,410 mol, 1,2 ekvivalentu) 2,4,6-trijodfenolu, 56,7 g (0,410 mol, 1,2 ekvivalentu) bezvodého uhličitanu draselného a 2,00 litry dimethylformamidu (dále též DMF). Směs se pomalu zahřívá, aby se během jedné hodiny dosáhlo teploty 55 až 60 °C a poté se michá za teploty 55 C po dobu 16 hodin.

Teplota se nechá vystoupit na 65 “C a směs se míchá další 4 hodiny, poté se pomalu ochladí na teplotu místnosti a filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte), k odstranění pevných podílů. Jantarově zbarvený dimethylformamidový filtrát se třikrát extrahuje vždy 500 ml hexanu k odstraněni určitého části produktu (první extrakt). Chromátografie v tenké vrstvě (25 % ethylacetátu v hexanu) ukazuje, že extrak je tvořen mimořádně čistou sloučeninou, která je pojmenovánu v nadpise.

Dimethylformamidový roztok zbývající po extrakci hexanem se zředí 9 litry vody a 1 litrem 1-molárn i lio roztokn hydroxidu sodného. Tato smés se třikrát extrahuje vždy 750 ml hexanu (druhý extrakt). Chromatografie v tenké vrstvě ukazuje, že tento extrakt je poněkud méné čistý než extrakt první, ale stále obsahuje pouze malé množství nečistot.

První extrakt a druhý extrakt se potom odděleně promyjí, dvakrát vždy 500 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného, 500 ml vody, 500 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného, čtyřikrát vždy 1 litrem vody a nakonec 1 litrem roztoku chloridu sodného a poté vysuší síranem sodným.

Odpařením nejprve za sníženého tlaku a poté za vysokého vakua se z prvního extraktu dostane 65,5 g slabě žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 33 % teorie. NMR spektrální analýza potvrzuje mimořádně čistou sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která obsahuje neměřitelné množství jiných látek, stejně jako nezreagovaného mesylátu.

Druhý extrakt skýtá 92,2 g světle jantarově zbarveného oleje. Výtěžek činí 46 % teorie. NMR spektrální analýza potvrzuje dostatečnou čistotu vyrobené sloučeniny, která obsahuje pouze stopová množství nečistot, stejně jako mesylátu.

65,5 g sloučeniny získané z prvního extraktu se filtruje přes 500 g silikagelu, při eluování 6 litry hexanu k odstranění stop žluté barvy. Odpařením za sníženého tlaku a pod vysokým vakuem a následujícím varem po dobu 15 minut se dostane 64,7 g čistého bezbarvého oleje. Výtěžnost činí 99 %. NMR spektrální analýza potvrzuje stejnou velmi čistotou sloučeninu, jako je uvedena výše.

92,2 g sloučeniny získané z druhého extraktu se podrobí stejnému postupu zpracováni, jako se podrobil první extrakt. Zjisti se, že sloučenina je čistá, nemá žlutou barvu a neobsahuje stopová množství nečistot, stejné jako mesylatu. Výtěžnost činí 98 %.

Přiklad 2

2,4,6-Trijodfenoxy-2-butan ( 1 ) CH ₃SD ₂CI

K₂QD ₃, DMF, 6 OC

K roztoku 4,1 ml (45,0 mmol) 2-butanolu v dichlormethanu se za teploty 0 ’C přidá 9,4 ml (1,2 ekvivalentu) diisopropylethylaminu. Přibližně po 10 minutách se během zhruba dalších 10 minut injekční stříkačkou do roztoku pomalu zavede 4,8 ml (1,1 ekvivalentu) methansulfonylchloridu.

Roztok se michá na ledové lázni po dobu 2,5 hodin a potom se vylije na studenou 5% kyselinu chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje studenou 5¾ vodnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného a pote vysuší síranem sodným. Vysušený zbytek se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a poté přidá 23,6 g (50,0 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a potom 6,9 g (50,0 mmol) uhličitanu draselného. (Roztok v této chvíli ztmavne a obtížně se michá.) V míchání roztoku se pokračuje po dobu 17 hodin. Roztok se poté ochlad.! a za použití dimethylformamidu filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte). Takto získaný roztok obsahující dimethylformamid se dvakrát extrahuje hexanem, zředí 200 ml 0,1-molárniho vodného roztoku hydroxidu sodného a opět dvakrát extrahuje hexanem. Hexanové extrakty se spojí a promyjí dvakrát vždy 50 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 50 ml vody a roztokem chloridu sodného. Organ ic15 ká vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Čištěni odparku velmi rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany jako eluční rozpouštědlo) poskytne 9,9 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která je ve formě oleje.

Jiná metoda výroby sloučeniny z příkladu 2 je popsána v příkladě 3.

Příklad 3

2,4,6,-Trijodfenoxy-2-butan

DMF, 5?C

K 0,5-molárnimu roztoku 10,0 g (21,19 mmol) 2,4,6-trijodfenolu ve 40 ml dimethylformamidu se,za'teploty místnosti přidá 4,6 ml (2,0 ekvivalenty) 2-brombutanu a 5,36 g (2,o ekvivalenty) uhličitanu draselného. Směs se zahřívá na teplotu 57 °C na olejové lázni a míchá po dobu 65 hodin. Reakční směs se potom ochladí, filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte) a promyje dimethylformamidem. Roztok obsahující dimethylformamid se extrahuje hexanem, zředí 100 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a třikrát extrahuje hexanem. Extrakty se spojí a dvakrát promyjí 1-molárním roztokem hydroxidu sodného, dvakrát vodou a dvakrát roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čistění velmi rychlou chromatografií (silikagel, hexany jako eluční činidlo) poskytne 10,83 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která jeve formě oleje.

Přiklad 4

2,4,6-Tri jodfenoxy-2-hexan

DMF, 6CC

K ,5-molárnímu roztoku 30 g (63,6 mmol) 2,4,6-trijodfenolu ve 125 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti přidá 10,8 ml (1,2 ekvivalentu) 2-bromhexanu a 13,2 g (1,5 ekvivalentu) uhličitanu draselného. Směs se zahřívá na teplotu 58 °C po dobu 90 minut a poté míchá po dobu 40 hodin Reakčni směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte) za použiti dimethylformamidu. Odpařením za sníženého tlaku se zmenši objem dimethylformamidu na 200 ml. Vznikla směs se dvakrát extrahuje hexanem, zředí 500 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a opět třikrát extrahuje hexanem. Hexanové extrakty se potom spoji a dvakrát promyjí 1-molárnim roztek·?, hydroxidu sodného, dvakrát vodou a jednou roztokem chlor i .ia sodného. Organická vrstva se potom vysuší síranem sodným, filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Velmi rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany jako elučni činidlo) se dostane 31,5 g sloučeniny pojmenováno v nadpise, která je ve formě oleje.

Příklad 5

4-Jodfenoxy-2-oktan

Směs 50,0 g (0,227 mol) 4-jodfenolu, 45,4 g (0,139 mol) 2-jodoktanu a 94,1 g (0,681 mol) uhličitanu draselného v 500 ml suchého acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře a míchá po dobu 20 hodin. Směs se ochladí a filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte) a pote odpaří za sníženého tlaku. Hnědý odparek se rozdělí mezi 1 litr hexanů a 500 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného. Hexanová vrstva se potom promyje třikrát vždy 250 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného, 250 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného, 250 ml vody a 250 ml roztoku chloridu sodného. Slabě žlutý roztok se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Tak se získá 34,3 g světle žlutého oleje. Tato látka se potom v 60 ml hexanu vede přes vrstvu 600 g silikagelu a eluuje směsi 3 % ethylacetátu v hexanech, dokud nedojde k eluování látky žluté barvy. Odpařením a varem za vysokého vakua se dojde k 26,9 g sloučeniny, která je ve formě pohyblivého bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 43 % teorie.

Jiné sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobí“ za. použití reakčních technických postupů popsaných v příkladech, až 5, při využití příslušných výchozích látek a reakčních činidel. Je třeba si uvědomit, že veškeré reakční podmínky, včetně volby rozpouštědel, atmosféry při reakci, reakční teploty, trvání experimentu a postupu zpracování se voli za podmínek obvyklých pro takové reakce, a takové podmínky snad18 no rozpozná odborník v oboru. Odborník v oboru organické syntézy také ví, že funkční skupiny přítomné v části molekul látek vstupujících do reakce musí být snášenlivé s reakčními činidly a za daných reakci.

Výchozí látky, reakční činidla a rozpouštědla se mohou získat od dodavatelů chemikálií, jako od firem Aldrich, Baker a Eastman Chemical Companies, nebo že se mohou vyrobit technickými způsoby známými z dosavadního stavu techniky.

Příklady prostředků podle tohoto vynálezu jsou:

Přiklad 6

Sloučenina z přikladu 1 (114 mg 1/ml) 2,50 g (17,5 % hm./obj.) emulze Dow Corning Med. Antifoam

AF 3,50 g (35 % hm./obj.)

Čištěná voda podle potřeby do 10 ml

Přiklad 7

Sloučenina z příkladu 1 (114 mg 1/ml) 2,50 g (17,5 % hm./obj.)

Saflorový olej 2,00 g (20 % hm./obj.)

Tween-21· 0,25 g (2,5% hm./obj.)

Hydroxypropylmethylcelulóza (4000 mPa.s) 2,50 g 2% roztoku

Čištěná voda podle potřeby do 10 ml

Příklad 8

Sloučenina z přikladu 1

(114 mg 1/ml)	2,50	g	(17,5	% hm./obj.)
Minerální olej	0,50	g	( 5 %	hm./obj.)
Tween-21	0,25	g	( 2,5	% hm./obj.)

Čištěná voda podle potřeby do 10 ml

Příklad 9

Sloučenina z příkladu 1 (114 mg 1/ml) 2,50 g (17,5 % hm./obj.)

Simplesse 100 (Nutrasweet Co.) 3,00 g (30 % hm./obj.)

HydroxypropyImethylceluló za (4000 mPa.s) 2,5 g 2% roztoku

Čištěná voda podle potřeby do 10 ml

Dávky kontrastního prostředku používaného způsobem podle tohoto vynálezu se budou měnit podle přesné povahy použitého kontrastního činidla. Výhodně by se však dávky měly udržovat jak nejmenší jsou možné, pro dosažení kontrastně zlepšeného obrazu. Při používání tak malého množství kontrastního činidla jak jen je možné, se případná toxicita snižuje na minimum. Pro většinu konstrastních činidel podle tohoto vynálezu bude dávkování v rozmezí od přibližně 0,1 do zhruba 16,0 g jodu na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně 0,5 do zhruba 6,0 g jodu na kilogram tělesné hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí od přibližně od 1,2 do zhruba 2,0 g jodu na kilogram tělesné hmotnosti, pro obvyklou vizualizaci gastrointestinálního traktu rentgenovým zářením. Pro snímání počítačovou tomografii kontrastní činidla podle tohoto vynálezu budou dávkována v rozmezí od přibližně 1 do zhruba 600 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně 20 do zhruba 200 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí od přibližně 40 do zhruba 80 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti.

Koncentrace kontrastního činidla by měla být v rozmezí od přibližně 0,001 do zhruba 75 % hmotnostně objemových prostředku, s výhodou od přibližné 0,05 do zhruba % hmotnostně objemových a nejvýhodněji od přibližně 0,1 do zhruba 20 % hmotnostně objemových.

Prostředky podle tohoto vynálezu se testují na toxicitu a jakost zobrazení působením rentgenového záření, jak je zde popsáno dále.

Testování toxicity sek.-Oktylether 2,4,6-trijodfenolu, který byl vyroben v příkladě 1, se emulguje takto:

% hmotnostně objemových sloučeniny (obsahující 163 mg 1/ml) se emulguje v 35 % hmotnostně objemových emulze Dow Corning Medical Antifoam AF a 40 % hmotnostně objemových vody. 35 % hmotnostně objemových emulze Dow Corning Medical Antifoam AF ve vodě slouží jak ke kontrolnímu stanovení, tak jako pomocná látka pro testovanou sloučeninu.

Pro experiment se použije samčích bílých myši kmene Swiss-Webster (získaných od firmy Teconic Farms, Germantown, stát New York, USA). Ošetřované skupiny sestávají vždy ze tří myší 32 dnů starých, kterým se odpírá potrava 4 hodiny před zavedením dávky. Po zavedení dávky zkoušené sloučeniny se myším potrava podává podle libosti. Emulgovaná sloučenina se aplikuje jednou perorálně žaludeční sondou v dávce 1633,

3266 a 6532 mg 1/kg v objemech 10, 20 a 40 ml na kilogram. Další skupině tři myší se podobně podá 40 ml na kilogram 35% emulze Dow Corning Medical Antifoam AF a tato skupina slouží ke kontrolnímu stanovení. Veškerá zvířata dostávají dávku stejného dne a pozorují se změny vzhledu, chování a úmrtnost v několika časových obdobích v den dávky a alespoň jednou denně po dobu dalších 14 dnů. Kromě toho se v den 1 stanoví hmotnost myši (před zavedením dávky) a myši se dále zváží ve dnech 2, 8a 15. Na konci studie (v den 15) se myši usmrtí intraperitoneální injekci pentabarbitalu sodného a pitvají.

U myši, které obdržely kontrolní emulzi, ani u myší, který dostaly emulzi obsahující testovanou sloučeninu, se nepozorují žádné klinické příznaky. Změny tělesné hmotnosti jsou porovnatelné mezi oběma skupinami. Při pitvě se věnuje zvláštní pozornost gasrointestinálnímu traktu, ale nedají se zjistit žádné abnormální jevy.

Zobrazení horní části gastrointestinálniho traktu působením rentgenová záření

Při jiném experimentu se svrchu popsaný prostředek použije pro zobrazení horní části gastrointestinálniho traktu psů za použiti rentgenová záření. Každý ze psů, použitých při tomto experimentu, obdrží 300 ml prostředku NG trubicí. Vyskytuje se stálý vzduchový kontrastní povlak tenkého střeva a je také přítomna transradiace. Základní střevní kličky jsou také viditelné.

Zobrazení spodní části gastrointestinálniho traktu působením rentgenová zářeni

Zobrazení působením rentgenová záření se dosáhne po 4 hodinách za 24 hodin po podání. Zobrazuje se spodní část gastrointestinálniho traktu stejných psů.

Bylo shledáno, že rovnoměrnost povlaku sliznice je poněkud méně vhodná než v době počátečního zobrazení (horní části gastrointestinálniho traktu). Avšak rovnoměrnost radiopacity a povlaku sliznice při zpožděném zobrazení je stále blízká optimálnímu stavu.

Zobrazeni tračníku působením rentgenová záření

Prostředek ve formé emulze, obsahující svrchu uvedené kontrastní činidlo, se také testuje ve formě střevního nálevu, který byl podán psům použitým k vizualizaci spodní části gastrointestinálního traktu působením rentgenových paprsků. Každý ze dvou psů obdrží 500 ml prostředku s následujícím odtokem materiálu a zaváděním vzduchu. Radiografy se pořídí před zavedením vzduchu (jediný kontrast) a po aplikaci vzduchu (dvojí kontrast), co dovoluje srovnat výsledky.

Obraz dosažený s jediným kontrastem dokládá příslušnou radiohustotu tračníku plného kontrastního prostředku, co zabraňuje vizualizaci základní struktury, podobné jako se ukazuje při studii hodní části gastrointestinálního traktu.

Obraz dosažený s dvojím konstrastem dokládá vynikající povlak sliznice v tračníku. Vizualizace povlaku sliznice a tračníku je zachována po dobu 30 minut.

Zobrazení snímáním počítačové tomografie

100 rol prostředku s 8 ml 1/ml se podá hladovějícímu králíkovi o hmotnosti 3,5 kg 5 hodin před zobrazením pomocí snímání počítačovou tomografií. Prostředek poskytne rovnoměrnou opacitu gastrointestinálního traktu, míchá se celkem dobře s obsahem gastrointesatinálního traktu a dosažené zobrazení je srovnatelné s výsledky počítačové tomografie, které se získají s jinými obvyklými činidly. Zobrazeni dosažené s běžnými činidly je mnohem horši.

Claims

PATENTOVÉ N Λ R O K. : ^c

1 ' ' — LaJ

.....

1. Prostředek kontrastní pro rentgenové zářeni k orálnímu nebo rektálnímu podáni, pro vyšetření gastrointestinalního traktu, vyznačující se tím, že obsahuje kontrastní činidlo pro rentgenovo záření, obecného vzorce I

OR ve kterém

R znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu se
2 až 8 atomy uhliku a n představuje číslo 1 až 5, přičemž kontrastní činidlo pro rentgenovo záření je ve formě vodné disperze v tomto prostředku.

2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že substituent je zvolen ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, hydroxyskupinu a alkoxyskupinu.
3. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že kontrastní činidlo pro rentgenovo záření je ve formě emulze.
4. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se t i m, že disperze obsahuje alespoň jednu povrchové aktivní látku.
5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že povrchově aktivní látka je katíonická.
6. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že povrchově aktivní látka je anionická.
7. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že povrchově aktivní látka je zwitterionová.
8. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že povrchově aktivní látka je neionová.
9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se t í m, že neionová povrchově aktivní látka je vybrána ze souboru zahrnujícího estery karboxylových kyselin, amidy karboxylových kyselin, ethoxylované alkylfenoly a ethoxylované alifatické alkoholy, sorbitanestery, polyoxyethylenalkylethery a estery mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem.
10. Prostředek kontrastní pro rentgenové zářeni k orálnímu nebo rektálnímu podáni, pro vyšetřeni gastrointestinálního traktu rentgenovým zářením, vyznačující se tím, že obsahuje množství účinné pro vytvořeni kontrastu, kontrastního činidla pro rentgenové zářeni obecného vzorce ve kterém

R znamená alkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž kontrastní činidlo pro rentgenovo zářeni tvořící emulzi je ve vodném prostředí obsahujícím povrchově aktivní látku.
11. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se t í m, že kontrastním činidlem je sloučenina vzorce '
12. Prostředek podle některého z nároků 4 až 11, vyznačující se tim, že povrchově aktivní látka zahrnuje

30 % hmotnostně objemových polydimethyisiloxanu a aerogelu oxidu křemičitého,

14 % hmotnostně objemových emulgátorů na bázi stearátu.

0,075 % hmotnostně objemových kyseliny sorbové a 55,925 % hmotnostně objemových vody.
13. Prostředek podle některého z nároků 4 až 12, vyznačující se tim, že povrchově aktivní látka je přítomna ve vodném prostředku v množství přibližně od 0,01 do zhruba 10 % hmotnostně objemových.