SK417991A3 - Anellated indole derivatives and pharmaceutical composition them containing - Google Patents

Anellated indole derivatives and pharmaceutical composition them containing Download PDF

Info

Publication number
SK417991A3
SK417991A3 SK4179-91A SK417991A SK417991A3 SK 417991 A3 SK417991 A3 SK 417991A3 SK 417991 A SK417991 A SK 417991A SK 417991 A3 SK417991 A3 SK 417991A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
atoms
ring
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK4179-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Heinz Haeck
Derk Hamminga
Wijngaarden Ineke Van
Wouter Wouters
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of SK417991A3 publication Critical patent/SK417991A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka skupiny nových anelovaných indolových derivátov, ktoré sú substituované imidazolylmetylovou skupinou a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto deriváty obsahujú ako účinné látky.
Doterajší stav techniky
Z belgického patentu 901576 a z európskej patentovej prihlášky 86305671.9 (publikovanej pod číslom 0210840) je známe, že karbazolónové zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu CO2R5, COR5, CONR5R6 alebo SO2R5, kde R5 a R6 môžu okrem iného znamenať alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, a jeden zo všeobecných substituentov R2, R3 a R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3. až 7 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, pričom ďalšie dva všeobecné substituenty môžu znamenať atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sú silnými a špecifickými antagonistami „neuronálnych 5-hydroxy2 tryptamínových receptorov (5-HT).
Podstata vynálezu
Teraz sa s prekvapením zistilo, že zlúčeniny všeobecného
I vzorca II
Ro znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, trifluórmetyltioskupinu alebo skupinu R7S(O)P, v ktorej R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a p znamená 0, 1 alebo 2, alebo Ro znamená skupinu R8R9N, R8R9N-CO-CH2 alebo R8R9N-CO, kde R8 a R9 znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R8R9N tvorí nasýtený päť- alebo šesťčlenný kruh, n znamená 0, 1 alebo 2,
Z znamená spoločne s atómom uhlíka a dusíka, ku ktorým je pripojený, a s medzilahlým atómom uhlíka, heterocyklickú skupinu tvorenú 5 až 8 kruhovými atómami, v ktorej okrem už prítomného atómu dusíka môžu byť prítomné skupina -COalebo druhý heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S, SO a SO2, pričom táto heterocyklické skupina môže byť substituovaná jednou až tromi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovou skupinou alebo spiroalkylovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, alebo táto heterocyklická skupina môže byť anelovaná s nasýteným alebo nenasýteným karbocyklickým alebo heterocyklickým kruhom, ktorý je tvorený 5 alebo 6 kruhovými atómami, a ktorý môže byť substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, m znamená 1 až 5, a jeden zo všeobecných substituentov R2, R3 a R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, a ďalšie dva všeobecné substituenty nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a ich farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami, majú dlhšie trvajúci účinok a nižšiu toxicitu než známe zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Vhodnými kyselinami, s ktorými zlúčeniny všeobecného vzorca
II môžu tvoriť farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami, sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, ako aj organické kyseliny, napríklad kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina benzoová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová a iné.
Atóm uhlíka, ku ktorému sa viaže imidazolylmetylová skupina, je chirálnym centrom. Chiralita sa môže vyskytnúť aj v prípade, keď sú kruhy substituované. Tak racemické zmesi ako aj individuálne enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca II spadajú do rozsahu vynálezu.
Antagonistická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca II podlá vynálezu pri odozve indukovanej činidlom 5-HT alebo 2-metyl-5-HT sa určila a merala Bezold-Jarishovým reflexným testom uskutočneným na potkanoch. Ukázalo sa, že zlúčeniny podía vynálezu majú pri tomto teste dobrú antagonistickú účinnosť v prípade, kedy sa podajú v intravenóznej dávke nižšej než
100 gg/kg.
Stanovila a zmerala sa aj afinita zlúčenín podľa vynálezu voči „neuronálnym 5-HT-receptorom. Toto meranie sa uskutočnilo pomocou vytesnenia [3H]-GR 38032 F z neuroblastómových buniek. Pri tomto teste sa namerali hodnoty pKi vyššie než 7,0.
Vzhladom na preukázanú antagonistickú účinnosť voči 5-HT-receptorom sa môžu zlúčeniny podía vynálezu použiť na liečenie symptómov spôsobených nadmernou stimuláciou uvedených receptorov v gastrointestinálnom systéme (pocit nevoľnosti, morská nemoc a zvracanie ako dôsledok exogénnych faktorov, medzi ktoré patrí napríklad protirakovinová terapia, alebo endogénnych faktorov, medzi ktoré napríklad patrí stáza žalúdka a migréna, ulkus, dispepsia, atď.) alebo v centrálnej nervovej sústave (halucinácie, preludy, mánie, stavy úzkosti, zvýšená bdelosť, atď.), alebo v kardiovaskulárnom systéme (napríklad kŕčové sťahy ciev, arytmia, atď.), alebo v dýchacom systéme (napríklad nazálne poruchy a prieduškové a pľúcne poruchy).
Zlúčeniny podía vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu formulovať do ľubovoľnej galenickej formy vhodnej na terapeutické podanie, napríklad do formy piluliek, tabliet, vrstvených tabliet, kapsúl, práškov alebo injikovatelných kvapalín, a to pomocou konvenčných metód používaných na tento účel a použitím vhodných pomocných farmaceutických látok, medzi ktoré napríklad patria tuhé alebo kvapalné nosičové materiály.
Dávkovanie, ktoré sa dá použiť v prípade zlúčenín podľa vynálezu, bude závisieť od stupňa závažnosti a charaktere liečeného ochorenia a od spôsobu podania. Spravidla sa dávkuje 0,05 . až 20 mg, výhodne 0,1 až 10 mg, účinnej látky denne.
Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý je známy na prípravu analogických zlúčenín. Vhodné metódy na prípravu tohto typu zlúčenín sa napríklad opisujú v už uvedenej európskej patentovej prihláške publikovanej pod číslom 0210840.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu získať v dobrom výťažku najmä reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III
(III) v ktorom Ro, n, m a Z majú už uvedený význam a X znamená reaktívnu skupinu, výhodne skupinu =CH2 alebo skupinu -CH2N(CH3)2, s imidazolovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV
(IV) alebo s jej soľou, pričom R2, R3 a R4 majú už uvedený význam.
Uvedená reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad voda, alkohol alebo dimetylformamid, pri teplote 20 až 150 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktoré sa pri uvedenej reakcii používajú ako východiskové látky, sa môžu získať napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V
v ktorom Ro, n, m a Z majú už uvedený význam, s formaldehydom a dimetylamín hydrochloridom pri zvýšenej teplote, výhodne v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad kyselina octová alebo alkohol.
Východiskové látky všeobecného vzorca V sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý je známy na prípravu analogických zlúčenín a ktorý spočíva v oxidácii zlúčenín všeobecného vzorca VI
v ktorom Ro, n, m a Z majú už uvedený význam, vhodným oxidačným činidlom, akým je napríklad 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón (DDQ) alebo oxid seleničitý, výhodne vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad voda, tetrahydrofurán alebo dioxán. Východiskové látky všeobecného vzorca V sa môžu získať v dobrom výťažku najmä oxidáciou analogických zlúčenín všeobecného vzorca VI pôsobením 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu v tetrahydrofuráne a vode pri teplote - 10 až 20 °C, ako sa to opisuje pre podobné zlúčeniny v J. Org. Chem. 42, 1213 (1977). Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú známymi zlúčeninami alebo sa môžu získať postupmi, ktoré sú známe na prípravu analogických zlúčenín.
Východiskové látky všeobecného vzorca V sa môžu ďalej získať známym spôsobom spočívajúcom v uzatvorení kruhu zlúčenín všeobecného vzorca VII
(VII) v ktorom Ro, n, m a Z majú už uvedený význam. Uvedené uzatvorenie kruhu sa môže uskutočniť napríklad zohrievaním na teplotu varu v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad kyselina octová, v prítomnosti kyslého katalyzátora, akým je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú buď známymi zlúčeninami alebo sa môžu získať postupmi, ktoré sú známe na prípravu analogických zlúčenín.
V nasledovnej časti opisu sa .vynález bližšie objasni pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia. Tieto príklady majú iba ilustračný charakter a vlastný rozsah vynálezu vymedzený formuláciou patentových nárokov nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4,5, 6, 8,9,10-Hexahydro-10-[ (2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl] -11H-pyrido[3,2,1—jk]-11-karbazolón
Stupeň a)
Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VII
Zmes 46,3 g (313 mmol) 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrochinolínu a 38 g (329 mmol) 1,3-cyklohexándiónu v 150 ml absolútneho etanolu sa za miešania zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom odparí dosucha a zvyšok sa rozpustí v 100 ml metanolu. K vzniknutému roztoku sa potom pridá 200 ml etylacetátu a zmes sa nechá vykryštalizovať. Potom sa zmes nechá stáť cez noc pri teplote 0 °C a vylúčený tuhý podiel sa odsaje, pričom sa získa 48,3 g čistého produktu. Ďalších 19,8 g produktu sa izoluje z materského lúhu. Celkovo sa takto získa 68,1 g (90 %) produktu, ktorý má teplotu topenia 153-156 °C.
Stupeň b)
Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca V uzatvorením kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca VII
66,1 g hydrazónu vzorca VII' získaného v stupni a) sa zmieša so 600 ml kyseliny octovej a 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Táto zmes sa potom za miešania zohrieva na teplotu varu v atmosfére dusíka počas 1 hodiny. Zmes sa potom nechá stáť cez noc, pričom začne kryštalizovať. Zmes sa ešte nechá stáť cez deň pri okolitej teplote a potom ešte cez noc pri teplote 0 °C, vylúčený tuhý produkt sa odsaje, premyje sa etanolom a vodou a vysuší sa, pričom sa získa 23,5 g produktu, ktorý má teplotu topenia 173-174 °C. Ďalších 13,1 g čistého produktu sa získa z materského lúhu po chromatografii. Celkove sa takto získa 36,6 g (60 %) produktu.
Stupeň c)
Príprava zlúčeniny vzorca III zo zlúčeniny vzorca V
6,75 g (30 mmol) ketónu vzorca V' sa zmieša s 1,8 g (60 mmol) paraformaldehydu, 5,4 g (66 mmol) dimetylamín hydrochloridu a 90 ml kyseliny octovej a táto zmes sa zohrieva v kúpeli s teplotou 100 °C počas 3 hodín. Po odparení dosucha sa zvyšok zalkalizuje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného, vyberie sa vodou, vytrepe sa s dichlórmetánom, odparí sa dosucha a chromatografuje sa. Po odparení príslušnej frakcie eluátu sa získa 5,1 g voľnej bázy zlúčeniny vzorca III'. Táto báza sa rozpustí v 25 ml vriaceho etanolu, ku ktorému sa pridali 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po celonočnom státí pri teplote 0 °C sa vykryštalizovaný hydrochlorid vzorca Ilľ odsaje, premyje sa etanolom a vysuší sa, pričom sa získa 5,1 g (53 %) produktu, ktorý má teplotu topenia 208-209 °C.
Stupeň d)
Reakcia zlúčeniny vzorca III so zlúčeninou vzorca IV
N(CH3)2 +
HN N *· >
(IV')
3,2 g (10 mmol) soli vzorca III' získanej v predošlom stupni c) sa zmieša s 2,5 g (30 mmol) 2-metylimidazolu a 30 ml vody. Táto zmes sa potom za miešania zohrieva na teplotu varu v atmosfére dusíka počas 20 hodín. Po ochladení za miešania produkt vykryštalizuje. Po ochladení na teplotu 0 °C, odsatí, vysušení a chromatografickom prečistení sa získa 2,8 g (87 %) požadovanej zlúčeniny vzorca II', ktorá má teplotu topenia
183-184 °C.
Príklad 2
Stupeň a)
4H, 8H-5, 6,9,10,11,12-Hexahydrocyklohepta[4,5]pyrolo[3,2,1-ij] -12-chinolinón
Roztok 25 g (110 mmol) 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu v 250 ml tetrahydrofuránu sa za miešania počas 1,5 hodiny pri teplote - 5 až 0 °C po kvapkách predá k roztoku
12,2 g (54 mmol) 4H,8H-5,6,9,10,ll,12-hexahydrocyklohepta[4,5]pyrolo-[3,2,1-ij]-12-chinolínu v 500 ml tetrahydrofuránu a 50 ml vody. Po skončení pridávania sa v miešaní zmesi pri teplote 0 °C pokračuje ešte počas 2 až 3 hodín. K zmesi sa potom pridá približne 200 ml silikagélu a zmes sa odparí dosucha. Po dvojnásobnej chromatografii a po odparení zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa 2,7 g (21 %) produktu, ktorý má teplotu topenia 141-143 °C.
Stupeň b)
4H, 8H-5,6,9,10,11,12-Hexahydro-ll-[(dimetylamino)metyl]cyklohepta-[4,5]pyrolo[3,2,1-ij]-12-chinolinón hydrochlorid
2,7 g (11,3 mmol) 4H, 8H-5, 6, 9,10,11,12-hexahydro-ll-[(dimetylamino) metyl ] cyklohepta [4,5]pyrolo[3,2,1—ij]-12-chinolinónu sa zmieša s 0,68 g (22,6 mmol) paraformaldehydu, 2,0 g (25 mmol) dimetylamín hydrochloridu a 50 ml kyseliny octovej a táto zmes sa zohrieva na kúpeli s teplotou 100 °C počas 1 hodiny. Po odparení dosucha sa zvyšok zalkalizuje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného, extrahuje dichlórmetánom, odparí sa dosucha a chromatografuje sa. Po odparení zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa 2,37 g volnej bázy. Táto báza sa rozpusti v 7,5 ml absolútneho etanolu, ku ktorému sa pridal 1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 0 °C, vykryštalizovaný hydrochlorid sa odsaje, premyje sa malým množstvom absolútneho etanolu a vysuší sa.
Výťažok produktu: 2,0 g (53 %);
teplota topenia: 198-199 °C (za rozkladu).
Stupeň c)
47í, 8H-5,6,9,10,11,12-Hexahydro-ll-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)-metyl]cyklohepta[4,5]pyrolo[3,2,1-ij]-12-chinolinón
2,0 g (6 mmol) 4H, 8H-5,6,9,10,1,12-hexahydro-ll-[(dimetylamino) metyl] cyklohepta[4,5]pyrolo[3,2,1-ij]-12-chinolinón hydrochloridu sa zmieša s 1,6 g (20 mmol) 2-metylimidazolu, 25 ml vody a 25 ml n-propanolu. Táto zmes sa zohrieva v atmosfére dusíka a za miešania počas 48 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, extrahuje sa dichlórmetánom, odparí sa a chromatografuje sa. Po odparení zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa 1,78 g (89 %) požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 159-161 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II uvedené v nasledovnej tabulke sa pripravili postupom podía príkladov 1 a 2.
Tabuľka
Zlú- čeni- na (Ro)n Z m R2 R3 R4 Sol Teplota topenia [°C] Spôsob podľa príkladu
1 H -CH2CH2- 2 ch3 H H báza 226-227 1
2 H -ch2-c2 1 ch3 2 ch3 H H báza 190-191 1
3 H -CH2-CH2-CH2- 2 H H H báza 217-218 1
4 H -CH2-CH2-CH2- 2 C2H5 H H HCI 165-168 1
5 H -ch2-ch2-c- ch3 2 ch3 H H báza 149-152 1
6 H -O-CH2-CH2- 2 ch3 H H báza 230-231 1
7 H -S-CH2-CH2- 2 ch3 H H báza 213-215 1
8 1-C1 -CH2-CH2-CH2- 2 ch3 H H báza 252-255 1
9 2-F -CH2-CH2-CH2- 2 ch3 H H báza 184-185,5 1
10 2-CI -CH2-CH2-CH2- 2 ch3 H H báza 201-204 1
11 2-OCH3 -CH2-CH2-CH2- 2 ch3 H H báza 189,5-191,5 1
12 3-F -CH2-CH2-CH2- 2 ch3 H H báza 219-222 1
13 3-CI -CH2-CH2-CH2- 2 ch3 H H báza 190,5-192,5 1
Spôsob podlá príkladu
Zlú- (Ro)n Z m R2
R3 R4 Sol čenina
Teplota topenia [’C]
H -(CH2)415 H
-CH2-CH2.
CH3 H
CH3 H
H báza 188,5-191
H báza pena
16 H -(CH2)5-
17 H -CH2-CH2-CH2-
18 H -(CH2)4-
19 H -ch2-ch2 /
ch3 H H HC1 231,2-231,6
ch3 H H báza 159-161
ch3 H H báza 130-131
ch3 H H HC1 221,5-223,5
H
-CH2-CH2-CH24 CH3 H
H báza
180-182
Príklad 3 (-) -4,5,6,8,9,lO-Hexahydro-10-[(2-metyl-ltf-imidazol-l-yl)metyl]-HH-pyrido [3,2,1-jk] -11-karbazolón hydrochlorid
Roztok 12,5 g monohydrátu kyseliny (+)-di-p-toluyl-D-vínnej v 125 ml teplého metanolu sa pridá k roztoku 9,8 g (R,S)-4,5,6,8,9,10-hexahydro-10- [ (2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl] -llíí-pyrido[3,2,1-jk]-11-karbazolónu v 210 ml teplého metanolu. Táto zmes sa mieša cez noc pri okolitej teplote. Takto získaná suspenzia sa potom mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 až 5 °C. Tuhý podiel sa odsaje, premyje sa studeným metanolom a petroléterom a vysuší sa.
Výťažok produktu: 18,7 g.
Výťažok produktu: 18,7 g.
Získaná soľ sa rozpustí za tepla v 465 ml dimetylformamidu. Pomaly sa pridá 230 ml teplej vody a zmes sa za miešania ochladí na okolitú teplotu. Zmes sa potom nechá stáť cez noc pri okolitej teplote a tuhý podiel sa odsaje, premyje sa studenou zmesou dimetylformamidu a vody v objemovom pomere 2:1, absolútnym etanolom a éterom a vysuší sa.
Výťažok produktu: 14,6 g.
Tento kryštalizačný proces sa zopakuje dvakrát, pričom sa použije 25 ml zmesi dimetylf ormamidu a vody v objemovom pomere 2 : 1 na 1 g uvedenej soli.
Výťažok produktu: 7,9 g;
teplota topenia: 155-157 °C (za rozkladu);
[a] d25 = + 7 6° (c = 0,3; metanol) .
K suspenzii 7,8 g uvedenej soli v 75 ml absolútneho alkoholu sa pridá roztok 1,6 ml acetylchloridu v 15 ml absolútneho alkoholu. Takto získaný roztok sa odparí takmer dosucha pri zníženom tlaku a teplote nižšej než 45 eC. Zvyšok sa rozmieša v etylacetáte. Tuhý podiel sa odsaje a premyje sa etylacetátom. Tuhý produkt sa potom rozmieša v izopropanole, odsaje sa, premyje sa izopropanolom a petroléterom a vysuší sa.
Výťažok produktu: 3,6 g;
teplota topenia: 226-228 °C;
[a]d25 = - 5,0°(c = 1,8; metanol).
Príklad 4 (+)-4,5,6,8,9,10-Hexahydro-10-[(2-metyl-lff-imidazol-l-yl)metyl]-11/í-pyrido[3,2,1-jk]-11-karbazolón hydrochlorid
Rovnakým spôsobom ako v príklade 3 sa z 15,0 g (R, S)-4,5, 6, 8,9,10-hexahydro-10-[ (2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl] -HH-pyrido [3,2,1-jk]-11-karbazolónu a monohydrátu kyseliny (-)-di-p-toluyl-L-vínnej získa izomér, ktorý má opačnú optickú otáčavosť.
Výťažok produktu: 4,15 g;
teplota topenia: 223-225 °C (za rozkladu) [a]d25 = + 4,4° (c = 1,7; metanol).

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Anelované indolové deriváty všeobecného vzorca II
    Ro znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, trifluórmetyltioskupinu alebo skupinu R7S(O)P, v ktorej R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a p znamená 0, 1 alebo 2, alebo Ro znamená skupinu R8R9N, R8R9N-CO-CH2 alebo R8R9N-CO, kde R8 a R9 znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R8R9N tvorí nasýtený päť- alebo šesťčlenný kruh, n znamená 0, 1 alebo 2,
    Z znamená spoločne s atómom uhlíka a dusíka, ku ktorým je pripojený, a s medzilahlým atómom uhlíka, heterocyklickú skupinu tvorenú 5 až 8 kruhovými atómami, v ktorej okrem už prítomného atómu dusíka môžu byť prítomné skupina -COalebo druhý heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S, SO a SO2, pričom táto heterocyklická skupina môže byť substituovaná jednou až tromi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovou skupinou alebo spiroalkylovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, alebo táto heterocyklická skupina môže byť anelovaná s nasýteným alebo nenasýteným karbocyklickým alebo heterocyklickým kruhom, ktorý je tvorený 5 alebo 6 kruhovými atómami a ktorý môže byť substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, m znamená 1 až 5, a jeden zo všeobecných substituentov R2·, R3 a R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, a dva ďalšie všeobecné substituenty nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podía nároku 1.
SK4179-91A 1987-06-29 1991-12-30 Anellated indole derivatives and pharmaceutical composition them containing SK417991A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8701516 1987-06-29
NL8800643 1988-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK417991A3 true SK417991A3 (en) 2000-10-09

Family

ID=26646266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK4179-91A SK417991A3 (en) 1987-06-29 1991-12-30 Anellated indole derivatives and pharmaceutical composition them containing

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4939136A (sk)
EP (1) EP0297651B1 (sk)
JP (1) JP2716146B2 (sk)
AU (1) AU613051B2 (sk)
CA (1) CA1314879C (sk)
CZ (1) CZ417991A3 (sk)
DE (1) DE3885357T2 (sk)
DK (1) DK174161B1 (sk)
ES (1) ES2059491T3 (sk)
IE (1) IE63174B1 (sk)
IL (1) IL86877A (sk)
NZ (1) NZ225157A (sk)
SK (1) SK417991A3 (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8802127D0 (en) * 1988-02-01 1988-03-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8812636D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0350130A3 (en) * 1988-07-07 1991-07-10 Duphar International Research B.V New substituted 1,7-annelated 1h-indazoles
EP0350129A1 (en) * 1988-07-07 1990-01-10 Duphar International Research B.V New annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent
US4997831A (en) * 1988-09-01 1991-03-05 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
US5223625A (en) * 1988-12-22 1993-06-29 Duphar International Research B.V. Annelated indolo [3,2,-C]lactams
ZA902794B (en) * 1989-04-18 1991-04-24 Duphar Int Res New 3-n substituted carbamoyl-indole derivatives
GB8913646D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
EP0459702A1 (en) * 1990-05-29 1991-12-04 Zeneca Limited Azole Derivatives
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
US5627199A (en) * 1991-03-28 1997-05-06 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz [CD] indoles
DE4238553A1 (de) * 1992-11-14 1994-05-19 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue Imidazol-1-yl-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6365743B1 (en) 1995-10-13 2002-04-02 Duphar International Research B.V. Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds
AU702594B2 (en) * 1995-10-13 1999-02-25 Duphar International Research B.V. Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds
HUP9601362A3 (en) * 1996-05-21 1999-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing optically active compounds
DE19813661A1 (de) * 1997-08-01 1999-02-04 Solvay Pharm Gmbh Gegen Racemisierung stabilisierte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron
TWI222450B (en) 1999-07-28 2004-10-21 Upjohn Co Oxazinocarbazoles for the treatment of CNS diseases
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
GB0216027D0 (en) 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US6932961B1 (en) 2002-04-16 2005-08-23 Pharmacia & Upjohn Company Oxazinocarbazoles for the treatment of CNS diseases
US7015333B2 (en) * 2002-11-18 2006-03-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Process for preparation of imidazolyl compounds
AR041955A1 (es) * 2002-11-18 2005-06-01 Solvay Pharm Bv Procedimiento para la preparacion de compuestos de imidazolilo
EP1424337A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-02 Solvay Pharmaceuticals GmbH 4-hydroxy derivatives of 5,6,9,10-tetrahydro-10-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-pyrido-(3,2,1-jk)-carbazol-11(8h)-one
BRPI0406748A (pt) * 2003-01-13 2005-12-20 Dynogen Pharmaceuticals Inc Método de tratamento de náusea, vÈmito e ânsia de vÈmito ou qualquer combinação destes em um paciente que necessite do mesmo e composição farmacêutica
AU2004204825B2 (en) * 2003-01-13 2007-07-19 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating functional bowel disorders
ES2290741T3 (es) * 2003-04-04 2008-02-16 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Metodo de tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior.
US7820690B2 (en) 2004-03-19 2010-10-26 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Method of treating or inhibiting a non-digestive tract derived abdominal disorder associated with pain using a 5-HT, receptor antagonist
WO2006105117A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
WO2007077111A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds and methods for carbazole synthesis
US7662831B2 (en) 2006-07-27 2010-02-16 Wyeth Llc Tetracyclic indoles as potassium channel modulators
US7601856B2 (en) 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
WO2009053733A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms
WO2009053754A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms
WO2009053750A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel crystalline and amorphous forms
WO2009053732A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel salt
EP2253316B1 (en) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
PT2432467T (pt) 2009-05-20 2018-04-04 Inst Nat Sante Rech Med Antagonistas recetores de serotina 5-ht3 para utilização no tratamento de distúrbios vestibulares lesionais

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8518743D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8518745D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU1841488A (en) 1989-01-05
IL86877A (en) 1992-11-15
JP2716146B2 (ja) 1998-02-18
DE3885357T2 (de) 1994-03-24
IL86877A0 (en) 1988-11-30
IE881927L (en) 1988-12-29
US4939136A (en) 1990-07-03
DE3885357D1 (de) 1993-12-09
DK347988D0 (da) 1988-06-24
JPS6422870A (en) 1989-01-25
EP0297651A1 (en) 1989-01-04
AU613051B2 (en) 1991-07-25
CZ417991A3 (en) 1993-04-14
DK174161B1 (da) 2002-07-29
ES2059491T3 (es) 1994-11-16
NZ225157A (en) 1991-01-29
EP0297651B1 (en) 1993-11-03
CA1314879C (en) 1993-03-23
IE63174B1 (en) 1995-03-22
DK347988A (da) 1988-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK417991A3 (en) Anellated indole derivatives and pharmaceutical composition them containing
US5037844A (en) Substituted 1H-indazole-3-carboxamides
EP0859778B1 (en) TETRAHYDROIMIDAZOPYRIDOINDOLEDIONES AS INHIBITORS OF cGMP SPECIFIC PDE
US4731358A (en) β-carbolines and their use as tranquilizers
US4985420A (en) 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides
WO2007005887A2 (en) Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof
NZ539390A (en) Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
JPS6072891A (ja) ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
PL184843B1 (pl) Nowe skondensowane pochodne tropanu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne
US3714149A (en) Pyridobenzodiazepinones
HU194878B (en) Process for producing imidazol derivatives condensed with nitrogen-containing ring and pharmaceutical compositions containing them
US4853391A (en) Pyrido[1,2-a]indoles and their use as cardiovascular
SK34196A3 (en) Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives
CA1264748A (en) .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use
JPS60233091A (ja) オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇ］キノリン類
CS241050B2 (en) Method of phenylquinolizidines production
US4837240A (en) Aminoalkyl secocanthine derivatives and their use
US4980368A (en) Tryptamine compounds, and methods of cerebrovascular treatment therewith
JP3615550B2 (ja) イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オンのアザビシクロアルキル誘導体およびそれらの製造法
US5227394A (en) Pyrazole derivatives, compositions and use
US5049563A (en) Annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent
US4309348A (en) Tricyclic indole derivatives
US5198437A (en) 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体