SK4152003A3 - Substituted 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidines and 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidines, process for producing thereof, medicaments comprising same and their use - Google Patents

Substituted 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidines and 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidines, process for producing thereof, medicaments comprising same and their use Download PDF

Info

Publication number
SK4152003A3
SK4152003A3 SK415-2003A SK4152003A SK4152003A3 SK 4152003 A3 SK4152003 A3 SK 4152003A3 SK 4152003 A SK4152003 A SK 4152003A SK 4152003 A3 SK4152003 A3 SK 4152003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
dihydro
substituted
unsubstituted
group
Prior art date
Application number
SK415-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Gerlach
Corinna Sundermann
Utz-Peter Jagusch
Original Assignee
Gruenenthal Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Chemie filed Critical Gruenenthal Chemie
Publication of SK4152003A3 publication Critical patent/SK4152003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález sa týka substituovaných 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidínov a 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidínov, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a použitia týchto látok na výrobu liečiv na ošetrenie bolestí, močovej inkontinencie, dráždenia na svrbenie, hučania v ušiach a/alebo hnačky, ako aj farmaceutických prípravkov tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam. V súčasnej dobe existuje celosvetová potreba účinnej terapie bolestivých stavov po cieľovo orientovanom ošetrení chronických a nechronických bolestivých stavov vhodnom pre pacientov, pričom sa pod tým rozumie úspešné a k spokojnosti pacientov vedúce ošetrenie.
Klasické opioidy, ako je napríklad morfium, sú pri terapii silných až veľmi silných bolestí dobre účinné. Sú však pri aplikácii limitované známymi vedľajšími účinkami, ako sú napríklad dýchacie obtiaže, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, ako aj vznik tolerancie. Okrem toho sú pri niektorých bolestivých stavoch, najmä pri neuropatických alebo incidenciálnych bolestiach, ku ktorým patria najmä bolesti u pacientov s nádormi, menej účinné.
Úlohou predloženého vynálezu je teda objavenie nových analgeticky účinných zlúčenín, ktoré by boli vhodné na terapiu bolesti, najmä taktiež na terapiu chronických a neuropatických bolestí. Okrem toho by tieto látky nemali vyvolávať ak je to možné, žiadne z vedľajších účinkov, ktoré sa zvyčajne vyskytujú pri použití ópioidov s afinitou k μ-receptorom, ako je morfium, ako sú
PP 0415-2003
32105/H napríklad dýchacie obtiaže, nevoľnosť, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, ako aj závislosť.
Podstata vynálezu
Uvedená úloha bola vyriešená pomocou substituovaných 3,4-dihydropyrimido[1,2-a]pyrimidínov a 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidínov, ktoré sú analgeticky účinné. Predmetom predloženého vynálezu sú teda substituované
3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidíny a 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidíny so všeobecným vzorcom I
R R* ,2 v ktorom
Y znamená skupinu CR8 a
Z znamená dusíkový atóm, alebo
N znamená dusíkový atóm a
Z znamená skupinu CR9,
R1 a R2 znamenajú nezávisle na sebe vodíkový atóm, skupinu OR10, merkaptoskupinu, skupinu SR10, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,
PP 0415-2003
32105/H pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný, je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jedenkrát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R1 a R2 je vodíkový atóm a druhý z R1 a R2 nie je vodíkový atóm, s tým opatrením že keď niektorý z R1 a R2 znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R1 a R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami.
R3 a R4 znamenajú nezávisle na sebe vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jedenkrát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo
PP 0415-2003
32105/H viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň jeden z R3 a R4 je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R1 alebo R2 tvorí s jedným zo zvyškov R3 alebo R4 skupinu W, pričom
W znamená skupinu α’- (ΟΗ2)η-β, kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu a'- CH=CH-CH2-p', skupinu a'-CH=CH2-CH2-p', skupinu a'CH2-CH=CH-CH2-P', skupinu a'-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-p', skupinu a'-O-(CH2)n-P', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6,
kde X = CH2, O alebo S,
P1 alebo
pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, druhý zo zvyškov R1 a R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alebo nesubstituovaný jeden krát alebo viac krát substituovaný
PP 0415-2003
32105/H a ďalší zvyšok z R3 a R4 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viac krát substituovaný.
R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný, je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jedenkrát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a ďalej znamená skupinu C(=O)R11, COOH alebo COOR12,
R6, R7, R8 a R9 znamenajú nezávisle na sebe vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di (alkylaryl) aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, skupinu NHR13, nitroskupinu, hydroxyskupinu,
PP 0415-2003
32105/H merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a p znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(O)q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkyl-arylovú alebo S(O)-alkylarylovú skupinu s vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R14, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alebo
R6 a R7 tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu γ'CR15=CR16-CR17=CR18-ô', ktorá je koncom označeným γ' skupiny Q spojená sy-uhlíkovým atómom zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a koncom, označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a Y a Z majú vyššie uvedený význam, alebo
PP 0415-2003
32105/H
9
R a R tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu γ'CR19=CR20-CR21=CR22< alebo skupinu y'-N=CR20-CR21=N-e', ktoré sú γ'-označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, a R7 a R8 majú vyššie uvedený význam.
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný, alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, štvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný, je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jedenkrát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný,
R11 znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di (alkylaryl) aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8
PP 0415-2003
32105/H uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný,
R12 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný, alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jedenkrát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný,
R13 znamená skupinu C(=O)CH3, C(=O) fenylovú skupinu, C(=O)-terc.butylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú zvyčajnú ochrannú skupinu aminoskupiny,
PP 0415-2003
32105/H
R14 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di (alkylaryl) aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný, alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, Oalkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, 0arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný.
R15, R16, R17 a R18 znamenajú nezávisle na sebe vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený , nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a
PP 0415-2003
32105/H
R19, R20, R21 a R22 znamenajú nezávisle na sebe vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený , nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Výrazy „alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami“, „alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami“ a „alkylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atómami“ zahŕňajú v zmysle predloženého vynálezu acyklické nasýtené alebo nenasýtené uhľovodíkové zvyšky, ktoré môžu byť priame alebo rozvetvené a nesubstituované alebo jeden krát alebo viackrát substituované, s 1 až 6, prípadne 1 až 8, prípadne 1 až 12 uhlíkovými atómami, to znamená alkanylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami a alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne alkanylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami a alkinylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne alkanylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami. Pri tom majú alkenylové skupiny aspoň jednu dvojitú väzbu C-C a alkinyly aspoň jednu trojitú väzbu C-C. Výhodne je uvedená alkylová skupina zvolená zo skupiny zahrňujúcej metylovú, etylovú, npropylovú, 2-propylovú, N-butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú, terc.-butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, neopentylovú, π-hexylovú, 2-hexylovú, n-oktylovú, ndecylovú, n-dodecylovú, etenylovú (vinylovú), etinylovú, propenylovú (CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3i -C(=CH2)-CH3), propinylovú (-CH-C=CH), butenylovú, bitinylovú, pentenylovú, pentinylovú, hexenylovú, hexinylovú, oktenylovú a oktinylovú skupinu.
Výraz „cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami“ znamená na účely tohto vynálezu cyklické uhľovodíkové zvyšky s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktoré môžu byť nasýtené alebo nenasýtené, nesubstituované alebo jeden krát alebo viackrát substituované. Výhodné cykloalkylové skupiny s 3 až
PP 0415-2003
32105/H uhlíkovými atómami sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, cyklopentenylovú, cyklohexenylovú, cykloheptenylovú a cyklooktenylovú skupinu, najmä výhodná je na účely predloženého vynálezu cyklopropylová, cyklopropyl-2-karboxylová, cyklopropyl-2-karboxyetylová a cyklohexylová skupina.
Výraz „arylová skupina“ znamená v zmysle predloženého vynálezu aromatické uhľovodíky, okrem iného fenyly, naftyly a antracenyly. Arylové zvyšky môžu byť taktiež kondenzované s ďalšími nasýtenými, (parciálne) nenasýtenými alebo aromatickými kruhovými systémami. Každý arylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, pričom substituenty arylu môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu byť v každej ľubovoľnej polohe arylovej skupiny. Výhodne je arylový zvyšok zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú, 1-naftylovú a 2-naftylovú skupinu, pričom výhodné sú najmä na účely predloženého vynálezu m-toluylová, phydroxyfenylová, p-metoxyfenylová, 4-hydroxy-3-metoxyfenylová, 3,4dimetoxyfenylová, 2,4-dimetylfenylová, 4-fluórenylová, 2-naftylová a 1-naftylová skupina.
Výraz „heteroarylová skupina“ znamená päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný cyklický aromatický zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jeden, prípadne taktiež 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov, pričom tieto heteroatómy sú rovnaké alebo rôzne a heterocyklus môže byť nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný. V prípade substitúcie na heterocykle môžu byť substituenty heterocyklu rovnaké alebo rôzne a môžu byť v každej ľubovoľnej a možnej polohe heterocyklu. Heterocyklus môže byť taktiež časťou bicyklického alebo polycyklického systému. Výhodné heteroatómy sú dusík, kyslík a síra. Je výhodné, keď sú heteroarylové zvyšky zvolené zo skupiny zahrňujúcej pyrolylovú, indolylovú, furylovú, (furanylovú), benzofuranylovú, tienylovú (tiofenylovú), pyrazolylovú, imidazolylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, pyridinylovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, pyranylovú, indolylovú, indazolylovú, purinylovú, pyrimidinylovú, indolizinylovú,
PP 0415-2003
32105/H chinolinylovú, izochinolinylovú, chinazolinylovú, karbazolylovú, fenazinylovú a fenotiazinylovú skupinu, pričom väzba na zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môže byť cez každý ľubovoľný a možný člen heteroarylového zvyšku. Zvlášť výhodnéheteroarylové zvyšky sú na účely predloženého vynálezu pyridín-2ylová, furán-2-ylová, 5-metyl-furán-2-ylová a 5-nitro-furán-2-ylová skupina.
Výrazy „alkylarylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle“, „alkylheteroarylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle“ znamená na účely predloženého vynálezu, že alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, arylová a heteroarylová skupina majú vyššie uvedené významy a arylový, prípadne heteroarylový zvyšok je na zlúčeninu so všeobecným vzorcom I viazaný cez alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami.
Výraz „heterocyklylová skupina“ znamená troj-, štvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný cyklický organický zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jeden, prípadne taktiež 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov, pričom tieto heteroatómy sú rovnaké alebo rôzne a cyklický zvyšok je nasýtený alebo nenasýtený, ale nie aromatický a môže byť nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný. Heterocyklus môže byť taktiež časťou bicyklického alebo polycyklického systému. Výhodné heteroatómy sú dusík, kyslík a síra. Je výhodné, keď je heterocyklylový zvyšok zvolený zo skupiny zahrňujúcej tetrahydrofurylovú, tetrahydropyranylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú a morfolinylovú skupinu, pričom väzba na zlúčeninu so všeobecným vzorcom I (prípadne II, III alebo IV) môže byť cez každý ľubovoľný a možný člen heterocyklylového zvyšku.
V súvislosti s „alkylovou“, „alkanylovou“, „alkenylovou“ a „alkinylovou“ skupinou sa rozumie pod pojmom „substituovaná“ v zmysle predloženého vynálezu substitúcia vodíkového atómu fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-heteroarylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-alkylheteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OHskupinou, skupinou N-(alkyl)2, N-(alkyl-aryl)2, N-(alkyl-heteroaryl)2 NPP 0415-2003
32105/H (heterocyklyl)2, N-(alkyl-OH)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, Sarylovou, S-heteroarylovou, S-alkyl-arylovou, S-alkyl-heteroarylovou, S-alkylOH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-heteroarylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-alkyl-heteroarylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=0)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=S)alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=O)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)-heteroarylovou skupinou, C(=S)-heteroarylovou skupinou, C(=O)-heterocyklylovou skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, CO2-alkylovou skupinou, CO2-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=O)NH2, C(O)NH-alkylovou skupinou, C(=O)NH-arylovou skupinou, C(=O)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)2, skupinou C(=O)N(alkyl-aryl)2, skupinou C(=O)N(alkyl-heteroaryl)2, skupinou C(=O)N(heterocyklyl)2, SO-alkylovou skupinou, S02-alkylovou skupinou, skupinou SO2NH2, skupinou SO3H, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, pričom pod viacnásobne substituovanými zvyškami sa rozumejú také zvyšky, ktoré sú substituované buď na rovnakých alebo rôznych atómoch viackrát, napríklad dvakrát alebo trikrát, napríklad trikrát na rovnakom uhlíkovom atóme, ako je v prípade trifluórmetylovej skupiny alebo skupiny -CH2CF3 alebo na rôznych miestach, ako je v prípade skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Viacnásobná substitúcia môže byť s rovnakými alebo rôznymi substituentami. Zvlášť výhodne znamená na účely predloženého vynálezu „alkylová skupinav tejto súvislosti metylovú skupinu, etylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
So zreteľom na „arylovú“, „heterocyklylovú“, „heteroarylovú“, alkylheteroarylovú a „alkyl-arylovú“ skupinu, ako aj „cykloalkylovú“ skupinu sa rozumie v zmysle predloženého vynálezu „jeden krát alebo viackrát substituovaný“, jednoduchá alebo viacnásobná, napríklad dvojnásobná alebo
PP 0415-2003
32I05/H trojnásobná alebo štvornásobná substitúcia jedného alebo viacerých vodíkových atómov kruhového systému fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-heteroarylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-alkylheteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OHskupinou, skupinou N-(alkyl)2, N-(alkyl-aryl)2, N-(aIkyl-heteroaryl)2 N(heterocyklyl)2, N-(alkyl-OH)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, Sarylovou, S-heteroarylovou, S-alkyl-arylovou, S-alkyl-heteroarylovou, Sheterocyklylovou, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-cykloalkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-heteroarylovou, O-alkyl-arylovou, O-alkyl-heteroarylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=O)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=S)-aikylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=O)alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=S)aikylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)heteroarylovou skupinou, C(=S)-heteroarylovou skupinou, C(=O)heterocyklylovou skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, CO2-alkylovou skupinou, CO2-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=O)NH2, C(=O)NH-alkylovou skupinou, C(=0)NH-arylovou skupinou, C(=O)NHheterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)2, skupinou C(=O)N(alkylaryl)2, skupinou C(=O)N(alkylheteroaryl)2, skupinou C(=O)N(heterocyklyl)2, S(O)-alkylovou skupinou, S(O)-arylovou skupinou, SO2-alkylovou skupinou, SO2-arylovou skupinou, skupinou SO2NH2, skupinou SO3H, trifluórmetylovou skupinou, atómom kyslíka, atómom síry, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou a/alebo heterocyklylovou skupinou, na jednom alebo prípadne rôznych atómoch (pričom jeden substituent môže byť prípadne sám substituovaný). Viacnásobná substitúcia môže byť pri tom s rovnakými alebo rôznymi substituentami. Pre „arylovú skupinu sú pri tom výhodné najmä substituenty fluór, metylová skupina, hydroxyskupina a metoxyskupina. Pre „heteroarylovú skupinu sú výhodné najmä substituenty metylová skupina a nitroskupina. Pre „cykloalkylovú
PP 0415-2003
skupinu sú výhodné najmä substituenty karboxylová skupina a CO2-etylová skupina.
Farmaceutický prijateľné soli v zmysle predloženého vynálezu sú také soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I, ktoré sú pri farmaceutickej aplikácii, najmä pri aplikácii u cicavcov a/alebo ľudí, fyziologicky prijateľné. Takéto farmaceutický prijateľné soli sa môžu napríklad tvoriť s anorganickými alebo organickými kyselinami.
Výhodne sa farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I tvoria s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou alebo kyselinou asparágovou. U vytvorených solí sa okrem iného jedná o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogénuhličitany, mravčany, octany, šťaveľany, jantárany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty. Taktiež výhodné sú deriváty zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sa môžu získať napríklad kryštalizáciou z vodných roztokov.
Všetky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I majú aspoň jedno asymetrické centrum, totiž R5-substituovaný uhlíkový atóm. Preto sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I vyskytovať vo forme svojich racemátov, vo forme čistých enantiomérov a/alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto enantiomérov, prípadne diastereomérov a síce ako v substancii, tak aj ako farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín. Zmesi sa môžu vyskytovať v každom ľubovoľnom pomere stereoizomérov. Chirálne zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa výhodne vyskytujú ako enantiomérne čisté zlúčeniny.
Skupina výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu je vytvorená z 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidínov, to znamená zlúčeniny so všeobecným
PP 0415-2003
32105/H vzorcom I, kde Y = N a Z = CR9, v ktorých niektorý zo zvyškov R1 a R2 znamená skupinu OR10, SR10, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu, niektorý zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo niektorý zo zvyškov R1 a R2 spoločne s niektorým zo zvyškov R3 a R4 tvorí W, pričom β’
W znamená skupinu a'-CH=CH-CH2-CH2-p' ^2 alebo β'
a oba ďalšie zvyšky z R1, R2, R3 a R4 znamenajú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, R5 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=)R11, COOH alebo CO2R12, R6 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu C(O)R14, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo arylovú skupinu, R7 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R9 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo R6 a R9 tvoria spoločne T, pričom T znamená skupinu y’-N=CR20CR21=N-e', R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu, R11 znamená arylovú skupinu, R12 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R14 znamená O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R20 znamená vodíkový atóm alebo karboxyskupinu a R21 znamená vodíkový atóm.
Zvlášť výhodné zlúčeniny tejto skupiny sú pri tom dihydro-pyrimido [1,2a] pyrimidíny so všeobecným vzorcom IA
PP 0415-2003
(ΙΑ), v ktorom niektorý zo zvyškov R1 a R2 znamená skupinu O-(CH2)2-OH, Sfenylovú, fenylovú, 3-metylfenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 4-hydroxyfenylovú, 4metoxyfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4-hydroxy-3-metoxyfenylovú, 3,4dimetoxyfenylovú alebo 2-naftylovú skupinu, niektorý zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, alebo niektorý zo zvyškov R1 a R2 spoločne s niektorým zo zvyškov R3 a R4 tvoria W, pričom
W znamená skupinu a'-CH=CH-CH2-CH2-p', alebo
a oba ďalšie zvyšky z R1, R2, R3 a R4 znamenajú vodíkový atóm, R5 znamená cyklopropylovú skupinu, 2-(C(=O)O-etyl)-cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 2-pyridinylovú skupinu, C(=O) fenylovú skupinu, karboxyskupinu alebo CO2etylovú skupinu, R6 znamená vodíkový atóm, atóm brómu, CO2etylovú skupinu alebo metylovú skupinu, R7 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo metylovú skupinu, R9 znamená vodíkový atóm, atóm
PP 0415-2003
32105/H chlóru, hydroxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo R6 a R9 tvoria spoločne T, pričom T znamená skupinu y'-N=C(COOH)-CH=N-s'.
Najvýhodnejšie dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidíny so všeobecným vzorcom IA sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej nasledujúce zlúčeniny:
etylester kyseliny 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2ajpyrimidín-2-karboxylovej, kyselina 7-bróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1I2-a]pyrimidín2-karboxylová, kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-díhydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, etylester kyseliny 7-bróm-4-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 2-bróm-6,6a,7,11b-tetrahydro-4,5,11c-triáza-benzo[c]fluorén6-karboxylovej, kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7-bróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín2-karboxylová, kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido-[1l2-a]pyrimidín-2karboxylová, [7-bróm-4-(2-hydroxy-etoxy)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]-pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón, [7-bróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, [7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2ylj-fenyl-metanón, [7-bróm-4-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2ylj-fenyl-metanón, [7-bróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón,
PP 0415-2003
32105/H [7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenylmetanón,
2-(7-bróm-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]-pyrimidín-4-yloxy]etanol,
2-(7-bróm-2-cyklohexyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]-py rimid í η-4-yloxy]etanol,
4-(7-bróm-2-cyklohexyl-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimído[1,2-a]-pyrimidín-4-yl)fenol, etylester kyseliny 7-bróm-4-naftalin-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 7-bróm-4-m-tolyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylovej, etylester kyseliny 2-[7-bróm-4-(2,4-dimetyl-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej,
7-bróm-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3l4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín,
2- chlór-6-fenylsulfanyl-8-pyridín-2-yl-7,8-dihydro-6H-pyrimido[1l2-a]pyrimidín-4yl-amín,
6-fenylsulfanyl-8-pyridín-2-yl-7,8-dihydro-6H-pyrimido-[1,2-a]pyrimidín-2,4-diol, etylester kyseliny 6-fenylsulfanyl-8-pyridín-2-yl-2-trifluórmetyl-7,8-dihydro-6Hpyrimido[1,2-a]pyrimidín-3-karboxylovej,
3- metyl'5,8-metano-9-pyridín-2-yl-5,8,8a,9-tetrahydro-4bH-1,4a,10-triázafenantrén-2,4-diol,
5,8-metano-9-pyridín-2-yl-5,8,8a,9-tetrahydro-4bH-1,4a,10-triáza-fenantrén-2,4diol a kyselina 12-hydroxyl-1,4-metano-5-pyridín-2-yl-1,4a,5,12b-tetrahydro-4H-6,7,8,11,12a-pentáza-benzo[a]-antracén-10-karboxylová,
3-bromo-9-pyridín-2-yl-7,8,8a, 9-tetrahydro-4bH-1,4a, 10-triáza-fenantrén, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
PP 0415-2003
32105/H
Ďalšia skupina výhodných zlúčenín je tvorená 3,4-dihydropyrazino[1,2ajpyrimidínmi, to znamená zlúčeninami so všeobecným vzorcom I, v ktorom Y=CR8 a Z=N, v ktorých niektorý zo zvyškov R1 a R2 znamená vodíkový atóm, skupinu OR10 alebo SR10, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu, niektorý zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo niektorý zo zvyškov R1 a R2 tvoria spoločne s niektorým zo zvyškov R3 a R4 skupinu W, pričom W znamená skupinu
Hi alebo
a oba ďalšie zvyšky z R1, R2, R3 a R4 znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, R5 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)R11, karboxy skupinu alebo skupinu CO2R12, R6 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu C(O)R14, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo arylovú skupinu, R7 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R8 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, O-alkyl-arylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyskupinu, skupinu CONH2 alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu, R11 znamená arylovú skupinu, R12 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a R14 znamená O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami. Tieto zlúčeniny sa môžu vyskytovať taktiež vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí.
PP 0415-2003
Obzvlášť výhodné zlúčeniny tejto skupiny sú pri tom dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidíny so všeobecným vzorcom IB
(IB), v ktorom niektorý zo zvyškov R1 a R2 znamená skupinu O-(CH2)2-OH, Sfenylovú, metylovú, fenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 4-hydroxyfenylovú, 4metoxyfenylovú, 4-hydroxy-3-metoxyfenylovú, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, niektorý zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, alebo niektorý zo zvyškov R1 a R2 spoločne s niektorým zo zvyškov R3 a R4 tvorí W, pričom
W znamená skupinu
C'
H2
X alebo
P’ a oba ďalšie zvyšky z R1, R2, R3 a R4 znamenajú vodíkový atóm, R5 znamená cyklopropylovú skupinu, 2-(C(=O)O-etyl)-cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 2-pyridinylovú skupinu, 5-metyl-furán-2-ylovú skupinu, 5-nitro-furán-2ylovú skupinu, C(=0)fenylovú skupinu, karboxyskupinu alebo CO2etylovú skupinu, R6 znamená vodíkový atóm, atóm chlóru, kyanoskupinu alebo
PP 0415-2003
32105/H fenylovú skupinu, R7 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alebo kyanoskupinu, a Rô znamená vodíkový atóm, atóm chlóru, kyanoskupinu, karboxyskupinu alebo skupinu CONH2, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Najvýhodnejšie dihydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidíny so všeobecným vzorcom IB sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny:
4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2ajpyrimidín, etylester kyseliny 2-[4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej,
4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-2-(5-metyl-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2ajpyrimidín, etylester kyseliny 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2karboxylovej, kyselina 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová
4-(4-metoxy-fenyl)-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2ajpyrimidín, etylester kyseliny 2-[4-(2,4-dímetyl-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 4-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 6,6a,7,11b-tetrahydro-3,5,11c-triáza-benzo[c]fluorén-6-karboxylovej, etylester kyseliny 4-fenylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrim id í n-2karboxylovej,
PP 0415-2003 oiíwu kyselina 4-fenylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]-pyrimidin-2-karboxylová kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2· karboxylová, kyselina 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimidín-2-kar boxylová, kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimidín-2-kar boxylová, [4-(2-hydroxy-etoxy)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]-pyrimidín-2-yl]-fenylmetanón, [4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín2-yl]-fenyl-metanón, [4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenylmetanón, [4,-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón,
2-cyklopropyl-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín,
2-cyklopropyl-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín,
2-(2-cyklohexyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)-etanol,
2-cyklohexyl-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín,
4-metyl-2-(5-nitro-furán-2-yl)-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín, etylester kyseliny 2-(4-metyl-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2 yl)-cyklopropánkarboxylovej,
4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]-pyrimidín, kyselina 4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-9-kar boxylová, amid kyseliny 6-amino-7-chlór-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrazi no[1,2-a]pyrimidín-9-karboxylovej,
2-fenylsulfanyl-3-pyridín-2-yl-2,3-dihydro-1 H-pyrimido-[1,2-a]chinolí n-10-ol, kyselina 4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín 9-karboxylová, amid kyseliny 6-amino-7-chlór-4-fenylsulfanl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H pyrazino[1,2-a]pyrimidín-9-karboxylovej,
PP 0415-2003
321
7-fenyl-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-9karbonitril,
5,8-metano-9-pyridín-2-yl-5,8,8a,9-tetrahydro-4bH-2,4a,10-triáza-fenantrén,
1-chlór-5,8-metano-9-pyridín-2-yl-5,8,8a,9-tetrahydro-4bH-2,4a,10-triázafenantrén-3,4-dikarbonitril, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Predmetom predloženého vynálezu je taktiež spôsob výroby substituovaných 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidínov a 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidínov podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický prijateľných solí.
v ktorom majú Y, Z a R1 až R7 vyššie uvedený význam, ktorého podstata spočíva vtom, že sa nechá reagovať heteroarylamín so všeobecným vzorcom II
(íl).
PP 0415-2003
32105/H v ktorom majú Y, Z a R6 a R7 vyššie uvedený význam, s tým, že keď R6 a R7 tvoria vyššie definovanú skupinu Q, ktorá je koncom u Q, označeným γ', spojená sy-uhlíkovým atómom heteroarylamínu so všeobecným vzorcom II a ktorá je koncom u Q, označeným δ', spojená s δ-uhlikovým atómom heteroarylamínu so všeobecným vzorcom II a že keď R6 a R7 tvoria vyššie definovanú skupinu T, je koniec, označený γ', spojený s γ-uhlíkovým atómom heteroarylamínu so všeobecným vzorcom II a koniec, označený ε' je spojený s ε-uhlíkovým atómom heteroarylamínu so všeobecným vzorcom II, s aldehydom so všeobecným vzorcom III
O
(III), v ktorom má R5 vyššie uvedený význam, a olefínom so všeobecným vzorcom IV
(IV) v ktorom majú R1 až R4 vyššie uvedený význam, s tým, že keď niektorý zo zvyškov R1 a R2 tvorí spoločne s niektorým zo zvyškov R3 a R4 skupinu W ktorá s koncom W, označeným a', je spojená s α-uhlíkovým atómom olefínu so všeobecným vzorcom IC a s koncom W, označeným β', je spojená s βuhlíkovým atómom olefínu so všeobecným vzorcom IV, za prítomnosti kyseliny.
Na výrobu 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidinov podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom IA sa použijú pri spôsobe podľa predloženého vynálezu heteroarylamíny so všeobecným vzorcom IIA
PP 0415-2003
32105/H
(ΠΑ) , ε
ΝΗ2 v ktorom majú R6, R7 a R9 významy uvedené u vzorca II. Na výrobu 3,4dihydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidínov podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom IB sa použijú pri spôsobe podľa predloženého vynálezu heteroarylamíny so všeobecným vzorcom IIB v ktorom majú R6 až R8 významy uvedené pri vzorci II.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa výhodne uskutočňuje v takzvanej jednonádobovej reakcii, pri ktorej sa nechá súčastne navzájom reagovať ako heteroarylamín so všeobecným vzorcom II, ako aldehyd so všeobecným vzorcom III a ako olefín so všeobecným vzorcom IV.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa môže uskutočňovať taktiež semiautomatizovanou alebo plne automatizovanou formou ako paralelná syntéza skupiny zlúčenín podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I.
U použitých kyselín sa jedná o anorganické alebo organické protónové alebo Lewisove kyseliny. Výhodne sa reakcia uskutočňuje za prítomnosti
PP 0415-2003
32I05/H organickej kyseliny, napríklad kyseliny octovej, kyseliny metánsulfónovej alebo najmä kyseliny trifluóroctovej.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa môže uskutočňovať v každom vhodnom rozpúšťadle, v ktorom sú reaktanty dostatočne rozpustné. Výhodné sú ako rozpúšťadlá organické rozpúšťadlá, napríklad dichlórmetán alebo najmä acetonitril.
Spôsob výroby zlúčenín podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I sa uskutočňuje účelne pri teplote v rozmedzí O’C až °00 °C, najmä pri 15 “C až 40 °C. Reakčná doba je výhodne 15 minút až 12 hodín a môže sa prispôsobiť daným požiadavkám.
Heteroarylamíny so všeobecným vzorcom II, aldehydy so všeobecným vzorcom III a olefíny so všeobecným vzorcom IV, používané pri spôsobe podľa predloženého vynálezu, sú komerčne dostupné (od firmy Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Mŕillheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen, TCi Japan) alebo sa môžu vyrobiť pomocou spôsobov všeobecne známych zo stavu techniky.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I sa môžu izolovať ako voľné bázy, tak aj ako soli. Voľné bázy zlúčenín so všeobecným vzorcom I sa zvyčajne získajú po nasledujúcej reakcii, podľa uvedeného spôsobu podľa predloženého vynálezu a nasledujúcom zvyčajnom spracovaní. Takto získané bázy sa potom môžu previesť napríklad reakciou s anorganickou alebo organickou kyselinou, výhodne kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou alebo kyselinou asparágovou, na korešpondujúce soli. U vytvorených solí sa okrem iného jedná o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogénuhličitany, mravčany, octany, šťaveľany,
PP 0415-2003
32105/H jantárany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty. Obzvlášť výhodná tvorba hydrochloridov sa môže taktiež uskutočňovať zmiešaním bázy, rozpustenej vo vhodnom organickom rozpúšťadle, s trimetylsilylchloridom (TMSC1).
Ak sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom I pri spôsobe podľa predloženého vynálezu získajú ako racemáty alebo ako zmesi svojich rôznych enantiomérov a/alebo diastereomérov, môžu sa tieto zmesi rozdeliť pomocou spôsobov, známych zo stavu techniky. Vhodné metódy sú okrem iného chromatografické deliace metódy, najmä spôsoby kvapalinovej chromatografie za normálneho alebo zvýšeného tlaku, výhodne MPLC- alebo HPLC-spôsoby, ako aj spôsoby frakcionovanej kryštalizácie. Pri tom sa môžu najmä jednotlivé enantioméry navzájom deliť napríklad pomocou HPLC na chirálnu fázu alebo pomocou kryštalizácie diastereomérnych solí, vytvorených s chirálnymi kyselinami, teda kyselinou (+)-vínnou, kyselinou (-)-vínnou alebo kyselinou (+)10-gáfrovou.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je substančný súbor, ktorý obsahuje aspoň jednu zlúčeninu so všeobecným vzorcom I. Výhodne obsahuje substančný súbor podľa predloženého vynálezu aspoň 15 a najmä aspoň 30 zlúčenín so všeobecným vzorcom I.
Pri tom sa na účely predloženého vynálezu rozumie pod pojmom „substančný súbor skupina zlúčenín, ktoré sa vyrobia rovnakým spôsobom pri rovnakých alebo prakticky rovnakých reakčných podmienkach a pri variáciách jednej reagencie alebo viacerých reagencií. Takýto substančný súbor môže obsahovať členy súboru, tak ako jednotlivé zlúčeniny, tak aj ako zmesi týchto zlúčenín. Pomocou tohto substančného súboru sa môže napríklad uskutočňovať medicínsky screening v jednom alebo viacerých screeningpostupoch in vitro v automatizovanej forme.
Prekvapivo sa ukázalo, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I sú veľmi vhodné na ďalšie indikácie, najmä na ošetrenie močovej inkontinencie, dráždivého svrbenia, hučania v ušiach a/alebo hnačky. Ďalším predmetom predloženého vynálezu je teda použitie aspoň
PP 0415-2003
32105/H jednej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I a jej farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na ošetrenie močovej inkontinencie, dráždivého svrbenia, hučania v ušiach a/alebo hnačky.
Okrem toho sú predmetom predloženého vynálezu taktiež farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu s vyššie definovaným všeobecným vzorcom I alebo niektorú jej farmaceutický prijateľnú soľ a jednu alebo viac farmaceutických pomocných látok.
Liečivá a farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať a aplikovať ako kvapalné, polo pevné alebo pevné liekové formy vo forme napríklad injekčných roztokov, kvapiek, štiav, sirupov, sprejov, suspenzií, granulátov, tabliet, peliet, transdermálnych terapeutických systémov, kapsulí, náplastí, čapíkov, mastí, krémov, lotion, želé, emulzií alebo aerosólov a obsahujú vedľa aspoň jednej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I vždy podľa galenickej formy farmaceutické pomocné látky, ako sú napríklad nosiče, plnidlá, rozpúšťadlá, zrieďovadlá, povrchovo aktívne látky, farbivá, konzervačné prostriedky, nadúvadlá, leštidlá, mazivá, aromatické látky a/alebo spojivá. Tieto pomocné látky môžu byť napríklad: voda, etylalkohol, 2-propylalkohol, glycerol, etylénglykol, propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glukóza, fruktóza, laktóza, sacharóza, dextróza, melasa, škrob, modifikovaný škrob, želatína, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokryštalická celulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, acetát celulózy, šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrolidón, parafíny, vosky, prírodné a syntetické gumy, agátová guma, algináty, dextran, nasýtené a nenasýtené mastné kyseliny, kyselina stearová, stearát horečnatý, stearát zinočnatý, glycerylstearát, natriumlaurylsulfát, jedlé oleje, sezamový olej, kokosový olej, podzemnicový olej, sójový olej, lecitín, laktát sodný, estery polyoxyetylénmastných kyselín a polyoxypropylén-mastných kyselín, estery sorbitanmastných kyselín, kyselina sorbová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina tanínová, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid horečnatý, chlorid vápenatý, oxid horečnatý, oxid zinočnatý, oxid kremičitý, oxid titaničitý, oxid titánatý, síran horečnatý, síran zinočnatý, síran vápenatý, potaš,
PP 0415-2003
32105/H fosforečnan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý, bromid draselný, jodid draselný, mastenec, kaolín, pektín, crospovidon, agar a bentonit.
Voľba pomocných látok, ako aj ich použité množstvá závisia na tom, či sa má liečivo aplikovať orálne, subkutánne, parenterálne, intravenózne, vaginálne, pulmonálne, intraperitoneálne, transdermálne, intramuskulárne, nasálne, bukálne, rektálne alebo miestne, napríklad na infekcie na kožu, sliznicu alebo do očí. Na orálnu aplikáciu sú vhodné okrem iného prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsulí, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalačnú aplikáciu sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako aj spreje. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I v depote, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, pripadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Rektálne, transmukosálne, parenterálne, orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať zlúčeniny podľa predloženého vynálezu so všeobecným vzorcom I taktiež s oneskoreným účinkom .
Výroba liečiv a farmaceutických prípravkov podľa predloženého vynálezu sa uskutočňuje za pomoci prostriedkov, zariadení, metód a spôsobov, známych zo stavu techniky pre farmaceutické prípravky, ako je napríklad popísané v publikácii Remingtons' Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro, 17 Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), najmä časť 8, kapitola 76 až 93.
Tak sa môže napríklad pre pevný prípravok, ako sú tablety, účinná látka liečiva, to znamená zlúčenina so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ granulovať s farmaceutickým nosičom, napríklad zvyčajnými obsahovými látkami tabliet, ako je kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, stearát horečnatý, hydrogénfosforečnan vápenatý alebo farmaceutický akceptovateľná guma a s farmaceutickými zried’ovadlami, ako je napríklad voda, aby sa vytvoril pevný prípravok, ktorý by obsahoval zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ
PP 0415-2003
32105/H v homogénnej rozptýlenej forme. Pod homogénnou rozptýlenou formou sa tu rozumie, že účinná látka je rovnomerne rozptýlená v celom prípravku, takže sa táto môže bez ďalšieho rozdeliť do rovnako účinných jednotných dávkových foriem, ako sú tablety, pilulky alebo kapsule. Pevný prípravok sa potom rozdelí na jednotné dávkové formy. Tablety alebo pilulky liečiva podľa predloženého vynálezu , sa môžu taktiež poťahovať alebo iným spôsobom kompoundovať, aby sa pripravila dávková forma s oneskoreným uvoľňovaním. Vhodné poťahové prostriedky sú okrem iného polymérne kyseliny a zmesi polymérnych kyselín s materiálmi, ako je napríklad šelak, cetylalkohol a/alebo celulóza. Množstvo účinnej látky, aplikované u pacientov, sa mení v závislosti na hmotnosti a veku pacienta a na priebehu ochorenia, na aplikačnej forme, indikácii a ťažkosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 0,1 mg/kg až 5000 mg/kg, výhodne 1 mg/kg až 500 mg/kg a najmú 2 až 250 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa predloženého vynálezu.
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Použité chemikálie a rozpúšťadlá sú komerčne ponúkané nasledujúcimi výrobcami: Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Mulheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen alebo TCI Japan, alebo sa môžu vyrobiť pomocou všeobecne známych spôsobov zo stavu techniky.
Chromatografické čistenie sa uskutočňuje na stĺpci HPLC-RP-18 firmy Macherey; materiál NUCLEOSIL 100-3 Cie ca. 100 mm (VarioPrep), vnútorný priemer 21 mm; pohyblivá fáza voda/metylalkohol, gradient: 50 - 100 % v asi 18 min; detekcia: UV, Beckman 168 PDA.
Všeobecný pracovný predpis AAV (semiautomatická syntéza)
PP 0415-2003
32105/H
Skúmavka zo skla s oblým dnom (priemer 16 mm, dĺžka 125 mm) so závitom sa vybaví miešadlom a uzavrie sa skrutkovacím vekom s prepážkou. Skúmavka sa umiestni do reaktorového bloku zahrievaného na teplotu 20 °C. Pipetujú sa postupne nasledujúce reagencie:
1. ) 1 ml roztoku z kyseliny trifluóroctovej, 0,1 M a heteroarylamínové komponenty II, 0,1 M, v acetonitrile;
2. ) 1 ml 0,11 M roztoku aldehydu III v acetonitrile;
3. ) 1 ml 0,3 M roztoku olefínu v acetonitrile.
Reakčná zmes sa pri teplote 20 °C mieša po dobu 10 hodín. Potom sa reakčný roztok prefiltruje a skúmavky sa pri tom dvakrát prepláchnu vždy 1,5 ml
7,5 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného.
Stojan so vzorkami sa manuálne umiestni na spracovávacie zariadenie. Reakčná zmes sa na vírivke zmieša s 2 ml etylacetátu a pretrepe sa. Na vytvorenie fázového rozhrania sa krátko odstred’ujú na odstredivke. Opticky sa detekuje fázové rozhranie a organická fáza sa odpipetuje. V nasledujúcom kroku sa vodná fáza opäť zmieša s 2 ml etylacetátu, pretrepe sa, odstredí a organická fáza sa odpipetuje. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou 2,4 g síranu horečnatého (granulovaného). Rozpúšťadlo sa potom vo vákuovej odstredivke odstráni.
Každá vzorka sa charakterizuje pomocou ESI-MS a/alebo NMR. Skúšky hmotovou spektrometriou (ESI-MS) sa uskutočňujú pomocou hmotového spektrometra firmy Finnegan, LCQ Classic. Skúšky 1H-NMR zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa uskutočňujú s prístrojom 300 MHz DPX Advancé NMR firmy Bruker.
Podľa uvedeného predpisu AAV boli vyrobené zlúčeniny podľa príkladov 1 až 61 (viď. tabuľka 1). Zlúčeniny podľa príkladov 43 až 45 boli čistené pomocou HPLC s reverznou fázou.
PP 0415-2003
32105/H
TABUĽKA 1
Pr. Vypočítaná hmotnosť Nájdená hmotnosť Názov zlúčeniny
1 366,37 367,3 4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-2-(5-nitrofurán-2-yl)-3,4-dihydro-2Hpyrazino[1,2-a]py rimidín
2 367,44 368,4 etylester kyseliny 2-[4-(4-metoxy-fenyl)- 3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2- a]pyrimidín-2-yl]- cyklopropánkarboxylovej
3 335,4 336,2 4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-2-(5-metylfurán-2-yl)-3,4-dihydro-2Hpyrazino[1,2-a]pyrimidín
4 343,38 344,2 etylester kyseliny 4-(3,4-dimetoxy- fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2- a]pyrimidín-2-karboxylovej
5 313,35 314,1 etylester kyseliny 4-(4-metoxy-fenyl)3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej
6 392,25 391,1 etylester kyseliny 7-bróm-4-(4-metoxy- fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2- a]pyrimidín-2-karboxylovej
7 315,32 316,2 kyselina 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4- dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylová
8 394,22 393,2/395,1 kyselina 7-bróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová
9 285,3 286,2 Kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)3,4-dihydro2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimid ín-2karboxylová
10 364,2 363,2/365,0 kyselina-7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová
11 352,34 353,4 4-(4-metoxy-fenyl)-2-(5-nitro-furán-2yl)-3,4-d ihyd ro-2H-py razinof 1,2a] pyrimidín
12 351,44 352,4 etylester kyseliny 2-[4-(2,4-dimetyl- fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2- a]pyrimidín-2-yl]- cyklopropánkarboxylovej
13 353,42 354,3 etylester kyseliny 2-[4-(4-metoxy-fenyl)3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín-2-yl]cyklopropánkarboxylovej
PP 0415-2003
32105/H
14 313,35 314,3 etylester kyseliny 4-(4-hydroxy-fenyl)-3- metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2- a]pyrimidín-2-karboxylovej
15 392,25 391,4/393,0 etylester kyseliny 7-bróm-4-(4-hydroxy- fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H- pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej
16 295,34 296,3 etylester kyseliny 6,6a,7,11b- tetrahydro-3,5,11c-triázabenzo[c]fluorén-6-karboxylovej
17 374,24 373,3/375,3 etylester kyseliny 2-bróm- 6,6a,7,11btetrahydro-4,5,11 c-triázabenzo[c]fluorén-6-karboxylovej
18 315,39 316,3 etylester kyseliny 4-fenylsulfanyl-3,4- dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylovej
19 287,34 288,2 kyselina 4-fenylsulfanyl-3,4-dihydro-2Hpyrazino[1,2-a]-pyrimidín-2-karboxylová
20 399,32 300,2 kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová
21 378,23 377,1/379,1 kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3- metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2- a]pyrimidín-2-karboxylová
22 315,32 316,2 kyselina 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4- dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová
23 394,22 393,1/395,1 kyselina 7-bróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová
24 285,3 286,2 kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-3,4- dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová
25 364,2 363,1/365,1 kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová
26 299,32 300,2 [4-(2-hydroxy-etoxy)-3,4-d ihydro-2 Hpyrazino[1,2-a]-pyrimidín-2-yl]-fenylmetanón
27 378,23 379,1 [7-bróm-4-(2-hydroxy-etoxy)-3,4- dihydro-2H-pyrimido-[1,2-a]pyrimidín-2- yl]-fenyl-metanón
28 375,42 374,2/376,2 [4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón
29 454,32 451,2/453,1 [7-bróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy)- metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido-[1,2- a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón
PP 0415-2003
32105/H
30 359,42 360,2 [4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4- dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimidín-2- yl]-fenyl-metanón
31 438,32 437,1/439,1 [7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4- dihydro-2H-pyrimido-[1,2-a]pyrimidín-2- yl]-fenyl-metanón
32 345,4 346,2 [4,-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-3,4- dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimidín-2- yl]-fenyl-metanón
33 424,3 423,1/425,1 [7-bróm-4-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl3,4-dihydro-2H-pyrimido-[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón
34 454,32 453,2/455,1 [7-bróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4- dihydro-2H-pyrimido-[1,2-a]pyrimidín-2- yl]-fenyl-metanón
35 424,3 423,2/425,1 [7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro2H-pyrimido-[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón
36 314,18 313,1/315,1 2-(7-bróm-2-cyklopropyl-3,4-dihydro- 2H-pyrimido[1,2-a]-pyrimidín-4-yloxy]- etanol
37 311,38 312,2 2-cyklopropyl-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín
38 281,35 282,2 2-cyklopropyl-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4- dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín
39 277,36 278,2 2-(2-cyklohexyl-3,4-dihydro-2H- pyrazino[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)-etanol
40 256,26 357,2 2-(7-bróm-2-cyklohexyl-3,4-dihydro-2H- pyrimido[1,2-a]-pyrimidín-4-yloxy]- etanol
41 402,34 403,1 4-(7-bróm-2-cyklohexyl-3-metyl-3,4- dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]-pyrimidín-4- yl]-fenol
42 323,43 324,2 2-cyklohexyl-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín
43 412,29 413,1 etylester kyseliny 7-bróm-4-naftalin-2yl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej
44 376,25 375,4/377,4 etylester kyseliny 7-bróm-4-m-tolyl-3,4dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]-pyrimidín-2karboxylovej
45 430,35 431,1 etylester kyseliny 2-[7-bróm-4-(2,4dimetyl-fenyl)-3,4-dihydro-2Hpyrimido[1,2-a]pyrimidí n-2yl]cyklopropánkarboxylovej
PP 0415-2003
32105/H
46 432,32 431,4/433,4 etylester kyseliny 2-[7-bróm-4-(4metoxy-fenyl)-3,4-dihyd ro-2 H-pyrim idofl^-ajpyrimidín^- yljcyklopropánkarboxylovej
47 336,35 337,3 4-metyl-2-(5-nitro-furán-2-yl)-4-fenyl3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín
48 339,44 338,3 etylester kyseliny 2-[4-metyl-4-fenyl3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín-2- yljcyklopropánkarboxylovej
49 320,41 321,2 4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4- dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín
50 364,42 365,2 kyselina 4-fenylsulfanyl-2-pyridín-yl3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2ajpyrimid í η-9-karboxylová
51 412,90 413,3 amid kyseliny 6-amino-7-chlór-4fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro2H-pyrazino-[1,2-a]pyrim id ín-9karboxylovej
52 421,52 422,4 7-fenyl-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimídín-9-karbonitríl
53 343,23 343,2 7-bróm-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2a]pyrimidín
54 369,87 370,3 2-chlór-6-fenylsulfanyl-8-pyridín-2-yl7,8-dihyd ro-6H-pyrimido[ 1,2a]pyrimidín-4-yl-amín
55 352,41 353,3 6-fenylsulfanyl-8-pyridín-2-yl-7,8- dihydro-6H-pyrimido-[1,2-a]pyrimidín- 2,4-diol
56 460,48 461,3 etylester kyseliny 6-fenylsulfanyl-8pyridín-2-yl-2-trifluórmetyl-7,8-dihydro6H-pyrimido[1,2-a]-pyrimidín-3karboxylovej
57 276,35 277,4 5,8-metano-9-pyridín-2-yl-5,8,8a,9- tetrahydro-4bH-2,4a,10-triáza- fenantrén
58 360,82 324,3 (M - Cl) 1-chlór-5,8-metano-9-pyridín-2-yl- 5,8,8a,9-tetrahydro-4bH-2,4a,10-triáza- fenantrén-3,4-dikarbonitril
59 388,40 324,1 (M-COOH-OH) kyselina 12-hydroxy-1,4-metano-5- pyridín-2-yl-1,4a,5,12b-tetrahydro-4H6,7,8,11,12a-pentaáza-benzo[a]antracén-10-karboxylová
PP 0415-2003
32105/H
60 322,36 323,2 3-metyl-5,8-metano-9-pyridín-2-yl5,8,8a, 9-tetra hyd ro-4b H-1,4 a, 10-tri ázafenantrén-2,4-diol
61 307,35 309,3 5,8-metano-9-pyridín-2-yl-5,8,8a,9- tetrahydro-4bH-1,4a,10-triáza- fenantrén-2,4-diol
62 343,23 343,2 3-bróm-9-pyridín-2-yl-7,8,8a,9tetrahydro-4bH-1,4a, 10-triázafenantrén
Farmakologické testy
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa skúšajú na svoje farmakologické vlastnosti spôsobom popísaným v publikácii J. P. Devlin „High throughput screening - the discovery of bioactive substances“, Marcel Dekker, New York, 1997, str. 275-453. Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3 a dokladajú analgetickú účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Tabuľka 2: Κ,-hodnota väzby μ-ópiátových receptorov
Príklad K [μΜ]
51 1,4
52 1,4
53 2,5
T a b u ľ k a 3: % inhibicie BMDA/MK801 -väzbových miest
Príklad % inhibicie [10 M]
51 40
52 47
53 44
61 ; 40
62 40
PP 0415-2003
32105/H
Farmaceutický prípravok liečiva podľa predloženého vynálezu g hydrochloridu kyseliny 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2Hpyrazino[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej sa pri teplote miestnosti rozpustí ν1 I vody na injekčné účely a potom sa prídavkom chloridu sodného nastaví izotonický roztok.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1: Substituované 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidíny a 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidíny so všeobecným vzorcom I
    R7 R1 R2
    R’ (I).
    v ktorom
    Y znamená skupinu CR8 a
    Z znamená dusíkový atóm, alebo
    N znamená dusíkový atóm a
    Z znamená skupinu CR9,
    R1 a R2 znamenajú nezávisle na sebe vodíkový atóm, skupinu OR10, merkaptoskupinu, Skupinu SR10, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný, je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo
    PP 0415-2003
    32105/H jeden krát alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jedenkrát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R1 a R2 je vodíkový atóm a druhý z R1 a R2 nie je vodíkový atóm, s tým opatrením že keď niektorý z R1 a R2 znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R1 a R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami.
    R3 a R4 znamenajú nezávisle na sebe vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jedenkrát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát
    PP 0415-2003 ' 32105/H alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň jeden z R3 a R4 je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R1 alebo R2 tvorí s jedným zo zvyškov R3 alebo R4 skupinu W, pričom
    W znamená skupinu a'- (ΟΗ2)η-β, kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu a'- CH=CH-CH2-P', skupinu a'-CH=CH2-CH2-P', skupinu a'CH2-CH=CH-CH2-P', skupinu a'-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-p', skupinu α'-Ο-(ΟΗ2)η-β', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6, skupinu kde X = CH2, O alebo S,
    P' alebo pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, druhý zo zvyškov R1 a R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alebo nesubstituovaný jeden krát alebo viac krát substituovaný a ďalší zvyšok z R3 a R4 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený
    PP 0415-2003
    32105/H alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viac krát substituovaný.
    R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný, je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jedenkrát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a ďalej znamená skupinu C(=O)R11, COOH alebo COOR12,
    R6, R7, R8 a R9 znamenajú nezávisle na sebe vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di (alkylaryl) aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, skupinu NHR13, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je
    PP 0415-2003
    32105/H priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a p znamená čislo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(O)q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkyl-arylovú alebo S(O)-alky,larylovú skupinu s vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alky! je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R14, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alebo
    R6 a R7 tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu γ'CR15=CR16-CR17=CR18-ô', ktorá je koncom označeným γ' skupiny Q spojená s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a koncom, označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a Y a Z majú vyššie uvedený význam, alebo
    I pp na i 5-?nn3
    32105/H
    R6 a R9 tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu γ'CR19=CR20-CR21=CR22< alebo skupinu y'-N=CR20-CR21=N-s', ktoré sú γ'-označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, a R7 a R8 majú vyššie uvedený význam.
    R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný, alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, štvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný, je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jedenkrát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný,
    R11 znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di (alkylaryl) aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8
    PP 0415-2003
    32105/H uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný,
    R12 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný, alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jedenkrát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný,
    R13 znamená skupinu C(=O)CH3, C(=O) fenylovú skupinu, C(=O)-terc.butylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú zvyčajnú ochrannú skupinu aminoskupiny,
    PP 0415-2003
    32105/H
    R14 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di (alkylaryl) aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný, alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, 0alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, Oarylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo jeden krát alebo, viackrát substituovaný.
    R15, R16, R17 a R10 znamenajú nezávisle na sebe vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený , nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a
    PP 0415-2003
    32105/H
    4 q ΟΠ 01 00
    R , R , R a R znamenajú nezávisle na sebe vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený , nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo jeden krát alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Substituované 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidíny a 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidíny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I vo forme svojich racemátov, vo forme čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Substituované 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidíny a 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidíny podľa niektorého z nárokov 1 a 2 so všeobecným vzorcom I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde Y=N a Z=CR9, v ktorých niektorý zo zvyškov R1 a R2 znamená skupinu OR10, SR10, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu, niektorý zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo niektorý zo zvyškov R1 a R2 spoločne s niektorým zo zvyškov R3 a R4 tvorí W, pričom _
    W znamená skupinu α'-ΟΗ=ΟΗ-ΟΗ2-ΟΗ2-β', a oba ďalšie zvyšky z R1, R2, R3 a R4 znamenajú nezávisle na sebe vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, R5 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=)R11, COOH alebo CO2R12, R6 znamená vodíkový atóm, atóm
    PP 0415-2003
    32105/H fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu C(O)R14, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo arylovú skupinu, R7 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R9 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo R6 a R9 tvoria spoločne T, pričom T znamená skupinu y'-N=CR20CR21=N-c', R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu, R11 znamená arylovú skupinu, R12 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R14 znamená O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R20 znamená vodíkový atóm alebo karboxyskupinu a R21 znamená vodíkový atóm.
  4. 4. Substituované 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidíny a 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidíny podľa nároku 3 so všeobecným vzorcom I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorom niektorý zo zvyškov R1 a R2 znamená skupinu O-(CH2)2-OH, S-fenylovú, fenylovú, 3-metylfenylovú, 2,4dimetylfenylovú, 4-hydroxyfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4-hydroxy-3metoxyfenylovú, 3,4-dimetoxyfenylovú alebo 2-naftylovú skupinu, niektorý zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, alebo niektorý zo zvyškov R1 a R2 spoločne s niektorým zo zvyškov R3 a R4 tvoria W, pričom
    W znamená skupinu a'-CH=CH-CH2-CH2-P',
    P’ alebo ď
    P’ a oba ďalšie zvyšky z R1, R2, R3 a R4 znamenajú vodíkový atóm, R5 znamená cyklopropylovú skupinu, 2-(C(=O)O-etyl)-cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú
    PP 0415-2003
    32105/H skupinu, 2-pyridinylovú skupinu, C(=0) fenylovú skupinu, karboxyskupinu alebo COzetylovú skupinu, R6 znamená vodíkový atóm, atóm brómu, CO2etylovú skupinu alebo metylovú skupinu, R7 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo metylovú skupinu, R9 znamená vodíkový atóm, atóm chlóru, hydroxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo R6 a R9 tvoria spoločne T, pričom T znamená skupinu y'-N=C(COOH)-CH=N-s'.
  5. 5. Substituované 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidíny a 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimid íny podľa niektorého z nárokov 3 a 4 so všeobecným vzorcom I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny:
    etylester kyseliny 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, kyselina 7-bróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín2-karboxylová, kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, etylester kyseliny 7-bróm-4-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimid í η-2-karboxylovej, etylester kyseliny 2-bróm-6,6a,7,11 b-tetrahydro-4,5,11 c-triáza-benzo[c]fluorén6-karboxylovej, kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7-bróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín2-kaŕboxylová, kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido-[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, [7-bróm-4-(2-hydroxy-etoxy)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]-pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón, [7-bróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón,
    PP 0415-2003
    32105/H [7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2yl]-fenyl-metanón, [7-bróm-4-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2yl]-fenyl-metanón, [7-bróm-4-(3l4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2-yljfenyl-metanón, [7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenylmetanón,
    2-(7-bróm-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]-pyrimidín-4-yloxy]etanol,
    2-(7-bróm-2-cyklohexyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]-pyrimidín-4-yloxy]etanol,
    4- (7-bróm-2-cyklohexyl-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]-pyrimidín-4-yl)fenol, etylester kyseliny 7-bróm-4-naftalin-2-yl-3)4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimi dín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 7-bróm-4-m-tolyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-2 karboxylovej, etylester kyseliny 2-[7-bróm-4-(2,4-dimetyl-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2 a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2 a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej,
    7-bróm-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín,
    2-chlór-6-fenylsulfanyl-8-pyridín-2-yl-7,8-dihydro-6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidín-4yl-amín,
  6. 6-fenylsulfanyl-8-pyridín-2-yl-7,8-dihydro-6H-pyrimido-[1,2-a]pyrimidín-2,4-diol, etylester kyseliny 6-fenylsulfanyl-8-pyridín-2-yl-2-trifluórmetyl-7,8-dihydro-6H pyrimido[1,2-a]pyrimidín-3-karboxylovej,
    5- metyl-S.e-metano-O-pyridín^-yl-S.S.ea.íMetrahydro^bH-Ma.lO-triázafenantrén-2,4-diol,
    5,8-metano-9-pyridín-2-yl-5,8,8a,9-tetrahydro-4bH-1,4a,10-triáza-fenantrén-2,4· diol a
    PP 0415-2003
    32105/H kyselina 12-hydroxyl-1,4-metano-5-pyridín-2-yl-1l4a,5,12b-tetrahydro-4H6,7,8,11,12a-pentáza-benzo[a]-antracén-10-karboxylová,
    3-bromo-9-pyridín-2-yl-7,8,8a,9-tetrahydro-4bH-1,4a,10-triáza-fenantrén,
    6. Substituované 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidíny a 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidíny podľa niektorého z nárokov 1 a 2 so všeobecným vzorcom I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pričom Y = CR8 a Z = N, v ktorých niektorý zo zvyškov R1 a R2 znamená vodíkový atóm, skupinu OR10 alebo SR10, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo arylovú skupinu, niektorý zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm, alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo niektorý zo zvyškov R1 a R2 tvorí spoločne s niektorým zo zvyškov R3 a R4 skupinu W, pričom W a oba ďalšie zvyšky z R1, R2, R3 a R4 znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, R5 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)R11, karboxy skupinu alebo skupinu CO2R12, R6 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu C(O)R14, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo arylovú skupinu, R7 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu,
    I aminoskupinu, hydroxyskupinu, alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R8 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, O-alkyl-arylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyskupinu, skupinu CONH2 alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu, R11 znamená arylovú skupinu, R12 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a R14 znamená O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
    PP 0415-2003
    32105/H
  7. 7. Substituované 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]-pyrimidíny a 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidíny podľa nároku 6 so všeobecným vzorcom l alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pričom niektorý zo zvyškov R1 a R2 znamená skupinu O-(CH2)2-OH, S-fenylovú, metylovú, fenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 4hydroxyfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4-hydroxy-3-metoxyfenylovú, . 3,4dimetoxyfenylovú skupinu, niektorým zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, alebo niektorý zo zvyškov R1 a R2 spoločne s niektorým zo zvyškov R3 a R4 tvorí W, pričom a oba ďalšie zvyšky z R1, R2, R3 a R4 znamenajú vodíkový atóm, R5 znamená cyklopropylovú skupinu, 2-(C(=O)O-etyl)-cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 2-pyridinylovú skupinu, 5-metyl-furán-2-ylovú skupinu, 5-nitro-furán-2ylovú skupinu, C(=O)fenylovú skupinu, karboxyskupinu alebo CO2etylovú skupinu, R6 znamená vodíkový atóm, atóm chlóru, kyánoskupinu alebo fenylovú skupinu, R7 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alebo kyánoskupinu, a R8 znamená vodíkový atóm, atóm chlóru, kyánoskupinu, karboxyskupinu alebo skupinu CONH2.
  8. 8. Substituované S^-dihydro-pyrimidon^-ajpyrimidíny a 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidíny podľa niektorého z nárokov 6 a 7 so všeobecným vzorcom I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, zvolené zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny:
    4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[2,2ajpyrimidín,
    PP 0415-2003
    32105/H etylester kyseliny 2-[4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej,
    4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-2-(5-metyl-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín, etylester kyseliny 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2karboxylovej, kyselina 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-2-karboxylová, kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová
    4-(4-metoxy-fenyl)-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín, etylester kyseliny 2-[4-(2,4-dimetyl-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 4-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 6,6a,7,11 b-tetrahydro-3,5,11 c-triáza-benzo[c]fluorén-6-karboxylovej, etylester kyseliny 4-fenylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-2karboxylovej, kyselina 4-fenylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]-pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová,
    PP 0415-2003
    32105/H [4-(2-hydroxy-etoxy)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]-pyrimidín-2-yl]-fenylmetanón, [4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín2-yl]-fenyl-metanón, [4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenylmetanón, [4,-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón,
    2-cyklopropyl-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín,
    2-cyklopropyl-4-(4-metoxy-fenyl)-3l4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidínl
    2-(2-cyklohexyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1l2-a]pyrimidín-4-yloxy)-etanol,
    2-cyklohexyl-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín,
    4-metyl-2-(5-nitro-furán-2-yl)-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidínI etylester kyseliny 2-(4-metyl-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-2yl)-cyklopropánkarboxylovej,
    4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1l2-a]-pyrimidínl kyselina 4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-9-karboxylová, amid kyseliny 6-amino-7-chlór-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-9-karboxylovej,
    2-fenylsulfa nyl-3-pyrid í n-2-yl-2,3-d ihyd ro-1 H-pyrimido-[1,2-a]chinolí n-10-ol, kyselina 4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín9-karboxylová, amid kyseliny 6-amino-7-chlór-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2Hpyrazino[1,2-a]pyrimidín-9-karboxylovej,
    7-fenyl-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidín-9karbonitril,
    5,8-metano-9-pyridín-2-yl-5,8,8a,9-tetrahydro-4bH-2I4a,10-triáza-fenantrén, l-chlór-S.e-metano-g-pyridin^-yl-S.S.Sa^-tetrahydro^bH^^a.lO-triázafenantrén-3,4-dikarbonitril.
    DD A,1 i orim •nifK/u
  9. 9. Spôsob výroby substituovaných 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidínov a 3,4-dihydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidínov I podľa niektorého z nárokov 1 až 8 a ich farmaceutický prijateľných solí (I), v ktorom majú Y, Z a R1 až R7 vyššie uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať heteroarylamín so všeobecným vzorcom II v ktorom majú Y, Z a R6 a R7 vyššie uvedený význam, s tým, že keď R6 a R7 tvoria vyššie definovanú skupinu Q, ktorá je koncom u Q, označeným γ', spojená s γ-uhlíkovým atómom heteroarylamínu so všeobecným vzorcom II a ktorá je koncom u Q, označeným δ', spojená s δ-uhlíkovým atómom heteroarylamínu so všeobecným vzorcom II a že keď R6 a R9 tvoria vyššie definovanú skupinu T, je koniec, označený γ', spojený s γ-uhlíkovým atómom
    PP 0415-2003
    32105/H heteroarylamínu so všeobecným vzorcom II a koniec, označený ε' je spojený s ε-uhlíkovým atómom heteroarylamínu so všeobecným vzorcom II, s aldehydom so všeobecným vzorcom III tm).
    v ktorom má R5 vyššie uvedený význam, a olefínom so všeobecným vzorcom IV (iv) v ktorom majú R1 až R4 vyššie uvedený význam, s tým, že keď niektorý zo zvyškov R1 a R2 tvorí spoločne s niektorým zo zvyškov R3 a R4 skupinu W ktorá s koncom W, označeným a', je spojená s α-uhlíkovým atómom olefínu so všeobecným vzorcom IV a s koncom W, označeným β', je spojená s βuhlíkovým atómom olefínu so všeobecným vzorcom IV, za prítomnosti kyseliny.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia heteroarylamínu so všeobecným vzorcom II s aldehydom so všeobecným vzorcom II a s olefínom so všeobecným vzorcom IV uskutočňuje jednonádobovým postupom.
  11. 11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 9 až 10, vyznačujúci sa tým, že kyselina je kyselina trifluóroctová.
    PP 0415-2003
    32105/H
  12. 12. Spôsob podľa niektorého z nárokov 9 až 11, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C pri reakčnej dobe 0,25 až 12 hodín.
  13. 13. Spôsob podľa niektorého z nárokov 9 až 12, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 15 °C až 40 °C.
  14. 14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 9 až 13, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo je acetonitril.
  15. 15. Substančný súbor, ktorý obsahuje aspoň jednu zlúčeninu so všeobecným vzorcom I podľa niektorého z nárokov 1 až 8.
  16. 16. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu so všeobecným vzorcom I, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa niektorého z nárokov 1 až 8.
  17. 17. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa niektorého z nárokov 1 až 8 a jej farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti.
  18. 18. Použitie aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa niektorého z nárokov 1 až 8 a jej farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na ošetrenie močovej inkontinencie, dráždivého svrbenia, hučania v ušiach a/alebo hnačky.
  19. 19. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu so všeobecným vzorcom I alebo niektorú jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa niektorého z nárokov 1 až 8 a jednu alebo viac farmaceutický pomocných látok.
  20. 20. Spôsob ošetrenia bolestivých stavov u cicavcov a/alebo ľudí, vyznačujúci sa tým, že sa aplikuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo niektorej jej farmaceutický prijateľnej soli podľa niektorého z nárokov 1 až 8.
    PP 0415-2003
    32105/H
  21. 21. Spôsob ošetrenia močovej inkontinencie, dráždivého svrbenia, hučania v ušiach a/alebo hnačky u cicavcov a/alebo ľudí, vyznačujúci sa tým, že sa aplikuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo niektorej jej farmaceutický prijateľnej soli podľa niektorého z nárokov 1 až 8.
SK415-2003A 2000-10-13 2001-10-10 Substituted 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidines and 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidines, process for producing thereof, medicaments comprising same and their use SK4152003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050661A DE10050661A1 (de) 2000-10-13 2000-10-13 Substituierte 3,4-Dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidine und 3,4-Dihydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine
PCT/EP2001/011702 WO2002030934A1 (de) 2000-10-13 2001-10-10 Substituierte 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidine und 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4152003A3 true SK4152003A3 (en) 2003-10-07

Family

ID=7659596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK415-2003A SK4152003A3 (en) 2000-10-13 2001-10-10 Substituted 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidines and 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidines, process for producing thereof, medicaments comprising same and their use

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7226924B2 (sk)
EP (1) EP1325010B1 (sk)
JP (1) JP2004511485A (sk)
KR (1) KR20030036923A (sk)
CN (1) CN1243753C (sk)
AR (1) AR035496A1 (sk)
AT (1) ATE294180T1 (sk)
AU (1) AU2002214007A1 (sk)
BR (1) BR0114735A (sk)
CA (1) CA2425685A1 (sk)
DE (2) DE10050661A1 (sk)
EC (1) ECSP034554A (sk)
ES (1) ES2239168T3 (sk)
HK (1) HK1056558A1 (sk)
HU (1) HUP0302606A3 (sk)
IL (1) IL155379A0 (sk)
MX (1) MXPA03003199A (sk)
NO (1) NO20031588D0 (sk)
NZ (1) NZ525651A (sk)
PE (1) PE20020477A1 (sk)
PL (1) PL361777A1 (sk)
PT (1) PT1325010E (sk)
RU (1) RU2003113965A (sk)
SK (1) SK4152003A3 (sk)
WO (1) WO2002030934A1 (sk)
ZA (1) ZA200303634B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005316668B2 (en) 2004-12-13 2012-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558618A (en) * 1968-04-01 1971-01-26 Dow Chemical Co Novel 4h-pyrazino(1,2-a)pyrimidine-4-ones
GB1347493A (en) * 1971-02-11 1974-02-27 Aspro Nicholas Ltd Benzazine derivatives
HU178910B (en) * 1977-08-19 1982-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 2,3-disubstituted-4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidines
JP2668259B2 (ja) * 1988-02-18 1997-10-27 塩野義製薬株式会社 複素環化合物および抗潰瘍剤
FI94531C (fi) * 1990-03-13 1995-09-25 Ime Intermed Enterpris Sa Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimidiinijohdannaisen valmistamiseksi
IT1263804B (it) * 1993-01-22 1996-09-03 Luso Farmaco Inst Derivati pirimidinonici fusi con eterocicli azotati ad attivita' a ii antagonista
CN1169149A (zh) * 1995-09-28 1997-12-31 株式会社大制药工场 止痛组合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO20031588L (no) 2003-04-08
MXPA03003199A (es) 2004-03-18
BR0114735A (pt) 2003-10-14
HK1056558A1 (en) 2004-02-20
WO2002030934A1 (de) 2002-04-18
CA2425685A1 (en) 2003-04-11
NO20031588D0 (no) 2003-04-08
HUP0302606A2 (hu) 2004-07-28
IL155379A0 (en) 2003-11-23
PT1325010E (pt) 2005-08-31
EP1325010B1 (de) 2005-04-27
US7226924B2 (en) 2007-06-05
NZ525651A (en) 2004-10-29
ES2239168T3 (es) 2005-09-16
ATE294180T1 (de) 2005-05-15
AR035496A1 (es) 2004-06-02
CN1243753C (zh) 2006-03-01
HUP0302606A3 (en) 2007-03-28
JP2004511485A (ja) 2004-04-15
PL361777A1 (en) 2004-10-04
DE10050661A1 (de) 2002-04-18
EP1325010A1 (de) 2003-07-09
KR20030036923A (ko) 2003-05-09
ECSP034554A (es) 2003-05-26
PE20020477A1 (es) 2002-06-29
AU2002214007A1 (en) 2002-04-22
DE50106048D1 (de) 2005-06-02
ZA200303634B (en) 2004-08-12
RU2003113965A (ru) 2004-12-10
US20030220322A1 (en) 2003-11-27
CN1469879A (zh) 2004-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0846118B1 (en) Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors
MXPA98000411A (en) Quimi compounds
WO2007117180A1 (fr) Bibliothèques combinatoire et focalisée d&#39;azahétérocycles, composition pharmaceutique et procédés de leur fabrication
WO2005092099A1 (en) Hiv integrase inhibitors
SK11542003A3 (sk) Substituované pyrazolopyrimidíny a tiazolopyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
WO2020156437A1 (zh) Akt抑制剂
BG106026A (bg) 1-АМИНОТРИАЗОЛО/4,3-а/ХИНАЗОЛИН-5-ОНИ И/ИЛИ -5-ТИОНИ ИНХИБИРАЩИ ФОСФОДИЕСТЕРАЗА IV
ES2751642T3 (es) Compuestos inhibidores de bromodominios y composición farmacéutica que los comprende para prevenir o tratar un cáncer
KR20150097660A (ko) Cftr 채널을 억제하기 위한 트리시클릭 화합물
SK4152003A3 (en) Substituted 3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidines and 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]pyrimidines, process for producing thereof, medicaments comprising same and their use
JP3630434B2 (ja) 多剤耐性転形剤としての縮合イミダゾール誘導体
WO2021228223A1 (zh) 氘代akt激酶抑制剂
SK4142003A3 (en) Substituted 3,4-dihydro-pyrido[1,2-A]pyrimidines, process for producing thereof, medicaments comprising same and their use
TW202421138A (zh) 哌啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure