SK4042002A3 - Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis - Google Patents
Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis Download PDFInfo
- Publication number
- SK4042002A3 SK4042002A3 SK404-2002A SK4042002A SK4042002A3 SK 4042002 A3 SK4042002 A3 SK 4042002A3 SK 4042002 A SK4042002 A SK 4042002A SK 4042002 A3 SK4042002 A3 SK 4042002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- leu
- lys
- glu
- ser
- amino acid
- Prior art date
Links
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title description 27
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title description 26
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title description 26
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title description 26
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 title description 12
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 55
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims abstract description 55
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims abstract description 55
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 24
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 34
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 21
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 abstract description 15
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 abstract description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 abstract description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 53
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 39
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 35
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 34
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 24
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 22
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 14
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 13
- OXZNHYPGOAWYLT-FISSOZIDSA-N ostabolin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(C)C)C1C=NC=N1 OXZNHYPGOAWYLT-FISSOZIDSA-N 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 108700000288 parathyroid hormone (1-28) Proteins 0.000 description 9
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 108091002540 human parathyroid hormone (1-31)amide Proteins 0.000 description 7
- 102000032129 human parathyroid hormone (1-31)amide Human genes 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical group CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- NIOYDASGXWLHEZ-CIUDSAMLSA-N Ser-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NIOYDASGXWLHEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 4
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N His-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- JQFJNGVSGOUQDH-XIRDDKMYSA-N Arg-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JQFJNGVSGOUQDH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSHIXEILTLPAQT-WHFBIAKZSA-N Gln-Asp Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSHIXEILTLPAQT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- RMLLCGYYVZKKRT-CIUDSAMLSA-N Met-Ser-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RMLLCGYYVZKKRT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000000537 nasal bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- OCLLVJCYGMCLJG-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C([C@@](N)(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 OCLLVJCYGMCLJG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical class CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKQQPCDQZZTLSE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 BKQQPCDQZZTLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001572 5'-adenylyl group Chemical group C=12N=C([H])N=C(N([H])[H])C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OMSMPWHEGLNQOD-UWVGGRQHSA-N Asn-Phe Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMSMPWHEGLNQOD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XQFLFQWOBXPMHW-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-His Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O XQFLFQWOBXPMHW-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101100002951 Caenorhabditis elegans asp-17 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N Cys-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N Glu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JHSRJMUJOGLIHK-GUBZILKMSA-N Glu-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JHSRJMUJOGLIHK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N Glu-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- IUKIDFVOUHZRAK-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-His Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IUKIDFVOUHZRAK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- JENKOCSDMSVWPY-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JENKOCSDMSVWPY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000773 L-serino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])*)C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 1
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- RRVUOLRWIZXBRQ-IHPCNDPISA-N Trp-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RRVUOLRWIZXBRQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000367 exoproteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000738 kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález sa týka analógov ľudského parathormónu, o ktorých sa zistilo, že sú účinné v liečbe osteoporózy.
Doterajší stav techniky
Osteoporóza je hlavnou príčinou telesnej invalidity u starších ľudí, predovšetkým u starších žien. Nedávno sa prišlo na to, že ľudský parathormón (hPTH) a určité jeho analógy sú stimulátory rastu kostí, ktoré sú použiteľné v liečbe osteoporózy. Osteoporóza je progresívne ochorenie, ktoré má za následok úbytok celkovej kostnej hmoty a zvýšenú lámavosť kostí. Toto má často za následok spontánne zlomeniny nosných kostí a zhoršenie fyzického a duševného stavu charakteristické pre immobilizujúce úrazy.
Postmenopauzálnu osteoporózu spôsobuje úbytok estrogénov, ktorý je príčinou desiatky rokov dlhej akcelerácie kostnej prestavby so zvýšenou nerovnováhou medzi resorpciou starej kosti a vznikom novej. Následkom toho je stenčenie, zvýšená poréznosť a zánik trámcov nosných kostí. Osteoporóza je takisto spojená s hypertyreoidizmom, hyperparatyreoidizmom, Cushingovým syndrómom a užívaním určitých steroidných liekov. Liečba v minulosti zahŕňala zvýšený príjem vápniku z potravy, liečbu estrogénmi á zvýšené dávky vitamínu D ale predovšetkým' s látkami ako sú antiresorptívá, ktoré inhibujú resorpciu kosti osteoklastami.
Paratyreoidný hormón (PTH) je produkovaný prištítnou žľazou a je hlavným regulátorom hladín vápnika v krvi. PTH je polypeptid a syntetické polypeptidy možno pripraviť metódou zverejnenou Ericksónom a Merrifieldom, The Proteins (Proteíny), Neurath et al., Eds., Academic Press, New York, 1976, strana 257 a ako bolo upravené, metódou Hodgesa et al. (1988) Peptide research 1 19 (Výzkum peptidov) alebo Athertonom, E. a Sheppardom, R.C. Solid Phase Peptide Synthesis (Syntéza peptidov na pevnej fáze), IRL Press, Oxford, 1989.
Keď vápnik v sére klesá pod hladinu normálu, prištítna žľaza uvoľňuje PTH a hladina vápnika stúpa resorpciou kostného vápnika, zvýšenou absorpciou vápnika z tráviaceho traktu a zvýšenou renálnou reabsorpciou vápnika zo vznikajúceho moču v obličkových tubuloch. Hoci kontinuálne privádzané nízke hladiny PTH môžu odstraňovať vápnik z kostí, rovnako nízke dávky intermitentne injikované môžu v skutočnosti podporiť rast kosti.
Tregear, U.S. patent 4, 086, 196, popísal analógy ľudského PTH a nárokoval si, že prvých 27 až 34 aminokyselín je najúčinnejších čo sa týka stimulácie adenylátcyklázy v bunečnom teste in vitro. Rosenblatt, U.S. patent 4, 771, 124 zverejnil vlastnosť analógov hPTH, v ktorých je Trp nahradený aminokyselinami fenylalanínom, leucínom, norleucínom, valínom, tyrozínom, β-naftylalanínom alebo α-naftylalanínom, ako antagonistu PTH. Tieto upravené analógy hPTH majú takisto odstránených 2 a 6 N-terminálnych aminokyselín , čo má za následok stratu väčšiny agonistických účinkov pri používaní v liečbe osteoporózy. Tieto analógy boli navrhnuté ako inhibítory PTH a peptidov príbuzných PTH a boli nárokované ako eventuálne použiteľné v liečbe hyperkalcémie spojenej s niektorými nádormi.
Pang et al, WO93/06845, vydaný 15. 4. 1993, popísal analógy hPTH, u ktorých boli Arg25, Lys26, Lys27 substituované rôznymi aminokyselinami, vrátane alanínu, asparagínu, kyseliny asparágovej, cysteínu, glutamínu, kyseliny glutámovej, glycínu, histidinu, izoleucínu, leucínu, metionínu, fenylalanínu, prolínu, serínu, treonínu, tryptofanu, tyrozínu alebo valínu. Tieto sú, bez podpory údajov zo zvieracích alebo ľudských experimentov, nárokované ako účinné v liečbe osteoporózy s minimálnymi účinkami na krvný tlak alebo hladké svaly.
Ďalšie zaujímavé odkazy, ktoré zverejňujú analógy hPTH, sú zverejnená prihláška PCT č. WO9851324 od Condona aMorza , U. S. patent č. 5, 747, 456 od Choreva et al. a U. S. patent č. 5, 717, 062 od Rosenblatta et al. Zverejňujú niekoľko mono a bicyklických zlúčenín , ktoré zahrňujú cyklizácie 13-17 a 26-30 .
PTH účinkuje prostredníctvom aktivácie dvoch systémov druhého posla, Gsproteínom aktivovaná adenylátcykláza (AC) a Gq-proteínom aktivovaná fosfolipáza Cp. Ten druhý vedie k stimulácii aktivity na membránu viazanej proteínkinázy (PKC). V bunkovej línii potkanieho osteosarkómu (RCO) sa ukázalo, že k aktivite PKC sú potrebné zbytky PTH 29 až 32 (Jouishomme et al. (1994) J. Bone Minerál Res. 9, (1179-1189). Bolo zistené, že zvýšený rast kosti, t. j. efekt, ktorý je potrebný v liečbe osteoporózy, je spojený so schopnosťou tejto peptidovej sekvencie zvýšiť aktivitu AC. Ukázalo sa ,že prirodzená sekvencia h(PTH)-(l-34) má všetky z týchto účinkov. Sekvencia h(PTH)-(l-34) sa bežne uvádza ako (A):
Ser Val Ser Glu íle Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His
Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu
Gin Asp Val His Asn Phe-OH (SEQ ID NO:1) A
Nasledujúci lineárny analóg, hPTH-(l-31)-NH2, má iba AC stimulačný účinok a ukázal sa byť plne aktívny pri obnovovaní stratenej kostnej hmoty v modeli potkanov po ovariektómii (Rixon, R. H. et al. (1994) J. Bone Minerál Res. 9, 11791189, Whitfield et al. (1996) Calcified Tissue Int. 58, 81-87, Wilick et al., U.S. patent č. 5,556,940 vydaný 17. 9. 1996):
Ser Val Ser Glu íle Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His
Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu
Gin Asp Val-NH2 (SEQ ID NO:2) B
Hore uvedená molekula B môže mať namiesto vyobrazeného amidového konca voľný karboxylpvý koniec.
Zámerom tohto vynálezu je vytvoriť nové analógy PTH s väčšou metabolickou stabilitou, zvýšenou aktivitou pri obnove kostnej hmoty, zvýšeným AC účinkom a minimálnymi klinickými vedľajšími účinkami.
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu tohto vynálezu sú poskytnuté nové analógy ľudského parathormónu (hPTH) a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré majú sekvenciu aminokyselín
R-NH-Rl-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R8-His-Asn-Leu-Gly-R13-R14-R15-R16R17-R18-Glu-Arg-Val-R22-Trp-Leu-R25-R26-R27-Leu—Y (SEQ ID NO:7) kde,
R= vodík alebo akýkoľvek lineárny alebo rozvetvený reťazec alkylovej, acylovej alebo arylovej skupiny,
Rl= Ser, Ala alebo Aib,
R8= Met, Nie alebo prirodzene sa vyskytujúca hydrofóbna aminokyselina,
R13= Lys, Om, Glu, Asp, Cys alebo Hcys (homocysteín),
R14= His alebo vo vode rozpustná aminokyselina,
R15= Leu alebo vo vode rozpustná aminokyselina,
R16= Asn alebo vo vode rozpustná aminokyselina,
R17= Ser, Glu, Asp, Lys, Om, Cys, Hcys (homocysteín) alebo vo vode rozpustná aminokyselina,
RI8= Met, Nie alebo prirodzene sa vyskytujúca hydrofóbna aminokyselina,
R22= Glu, Lys, Orn, Cys, Asp alebo Hcys (homocysteín),
R25= Arg alebo His,
R26= Lys, Om, Glu, Cys, Asp alebo Hcys,
R27= Lys, Leu alebo prirodzene sa vyskytujúca hydrofóbna alebo polárna, aminokyselina,
X= OR alebo NHR,
Y= X, Gln-X, Gln-Asp-X alebo Gln-Asp-Val-X, za predpokladu že, keď Y=X alebo Y=Gln-X, cyklizované medzi jedným alebo dvomi amlnokyselinovými pármi R13 a R17 a R22 a R26, a keď Y= Gln-Asp-X alebo Y= Gln-Asp-Val-X, cyklizované medzi dvomi amlnokyselinovými pármi R13 a R17 aR22 aR26, každá aminokyselina v uvedených aminokyselinových pároch má postranný reťazec, ktorý umožňuje tvorbu buď laktámu alebo disulfidového mostíka medzi postrannými reťazcami.
Podľa prednostného aspektu tohto vynálezu sú poskytnuté nové analógy ľudského parathormónu (hPTH) a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré majú sekvenciu aminokyselín
R-NH-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R8-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-SerR18-Glu-Arg-Val-R22-Trp-Leu-R25-R26-R27-Leu~Y (SEQ ID NO:8) kde,
R= vodík alebo akýkoľvek lineárny alebo rozvetvený reťazec alkylovej, acylovej alebo arylovej skupiny,
R8= Met alebo Nie,
R18= Met alebo Nie,
R22= Glu, Asp,Lys, Om, Cys alebo Hcys ,
R25= Arg alebo His,
R26= Glu, Asp, Lys, Orn, Cys alebo Hcys,
R27= Lys, Leu, Ala alebo Nie,
Y= X alebo Gln-X, a
X= OR alebo NHR, cyklizované medzi dvomi aminokyselinovými pármi R22 a R26, každá aminokyselina v uvedených aminokyselinových pároch má postranný reťazec, ktorý umožňuje tvorbu buď laktámu alebo disulfidového mostíka medzi ich postrannými reťazcami.
Podľa ďalšieho prednostného aspektu tohto vynálezu sú poskytnuté nové bicyklické analógy ľudského parathormónu (hPTH) a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré majú sekvenciu aminokyselín
R-NH-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R8-His-Asn-Leu-Gly-R13-His-Leu-AsnR17-R18-Glu-Arg-Val-R22-Trp-Leu-R25-R26-R27-Leu-Y (SEQ ID NO:9) kde,
R= vodík alebo akýkoľvek lineárny alebo vetvený reťazec alkylovej, acylovej alebo arylovej skupiny,
R8= Met alebo Nie,
R13= Lys, Om, Glu, Asp, Cys alebo Hcys ,
R17= Lys, Orn, Glu, Asp, Cys alebo Hcys,
Rl 8= Met alebo Nie,
R22= Glu, Asp, Lys, Om, Cys, alebo Hcys ,
R25= Arg alebo His,
R26= Lys, Om, Glu, Asp, Cys, alebo Hcys,
R27= Lys, Leu, Nie alebo prirodzene sa vyskytujúca hydrofóbna alebo polárna aminokyselina,
Y= X, Gln-X, Gln-Asp-X alebo Gln-Asp-Val-X,
X= OR alebo NHR, cyk-lizované medzi dvomi aminokyselmovými pármi R13 aR17 aR22 aR26, každý aminokyselinový zbytok R13 aR17 má postranný reťazec, ktorý umožňuje tvorbu laktámu alebo disulfidového mostíka medzi ich postrannými reťazcami, a každý aminokyselinový zbytok R22 a R26 má postranný reťazec, ktorý umožňuje tvorbu laktámu alebo disulfidového mostíka medzi ich postrannými reťazcami.
Medzi príklady solí patria soli anorganických kyselín, soli organických kyselín ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina vínna a kyselina citrónová, soli anorganických báz ako sú sodné a amónne a soli organických báz ako je trietylamín, etylamín a metylamín.
Podľa ďalšieho znaku tohto vynálezu je cyklizácia spôsobená tvorbou laktámov, čo znamená viazanie postranných reťazcov vybraných aminokyselinových párov, ako to je medzi zbytkami 22 a 26. Taktiež ša predpokladajú ďalšie typy cyklizácií, ako vznik disulfidového mostíku ,napr. medzi analógmi , ktoré obsahujú Cys, Cys Cys26.
Nahradzovanie rôznych aminokyselín sa takisto ukázalo byť účinné. Lys možno nahradiť Leu alebo rôznymi inými prirodzene sa vyskytujúcimi hydrofóbnymi alebo polárnymi zbytkami. Ďalším faktorom je, ako dobre sa hodí zbytok k receptoru. Ala nie je tak hydrofóbna ako Leu. Lys a Tyr sa všeobecne považujú za poláme, ale napriek tomu majú s receptorom hydrofóbne interakcie. Napr. Lys sa dokáže zložiť
Ί tak, že jeho hydrofóbna časť interaguje s hydrofóbnymi zbytkami alebo časťami zbytkov v PTH receptore a jeho funkčná aminoskupina postranného reťazca NH2 zostáva vystavená rozpúšťadlu. Medzi možné náhrady Lys, iné ako preferovaný Leu, patria také poláme zbytky ako omitín a citrulín a hydrofóbne zbytky ako alanín, norleucín, izoleucín a tyrozín alebo akákoľvek lineárna alebo vetvená alifatická aaminokyselina, ktorá má 2-10 uhlíkov v postrannom reťazci a akýkoľvek taký analóg, ktorý má polámu alebo nabitú skupinu na konci alifatického reťazca. Medzi príklady polárnych alebo nabitých skupín patrí : amino, karboxyl, acetamido, guanido a ureidoskupina. Hoci sa zdá, že Leu je najlepšia náhrada, takisto sa zdá, že mnoho ďalších substitúcií na pozícii 27 si zachováva takmer úplnú aktivitu a mohli by takisto mať žiadané vlastnosti, ako je zvýšená proteolytická stabilita a rozpustnosť vo vode. Od íle, norleucínu, Met a omitínu sa očakáva, že budú najaktívnejšie.
Ukázali sme, že hoci akýkoľvek analóg PTH, ktorý obsahuje najmenej 28 Nterminálnych zbytkov PTH, má stimulačný účinok na adenylátcyklázu (Neugebauer,W., Barbier,J.R., Sung,W.L., Whitfield,J.F., Wilick,G.E. (1995), „Solution structure and adenyl cyclase-stimulating activities of C-terminal truncated human parathyroid hormone analogues“ (Štruktúra roztoku a AC-stimulačná aktivita analógov ľudského parathormónu skrátených na C-konci), Biochemistry, 34: 88358842), úplná anabolická aktivita v lineárnej prirodzenej sekvencii vyžaduje najmenej 31 zbytkov na N-terminále (Whitfield,J.F., Morley,P., Willick,G.E., Ross,V., Barbier,J.R., Isaacs,R.J., a Ohannessian, Barry L., (1996) „Stimulation of the growth of femoral trabecular bone in ovariectomized rats by the novel parathyroid hormone fragment, hPTH(l-31)NH2 (Ostabolin)“ (Stimulácia rastu femorálnej trabekulámej kosti novým fragmentom parathormónu, hPTH(l-31)NH2 (Ostabolin) u potkanov po ovariektómii), Calcif. Tissue Int. 58: 81-87) a že anabolická stimulácia prostredníctvom hPTH(l-30)NH2 je možná, ale len oveľa vyššími dávkami ako pri použití (1-31) analógu (Whifield,J.F., Morley,P., Willick,G.E., MacLean,S., Ross,V., Barbier,J.R., a Isaacs,R.J., (1999) „Stimulation of femoral trabecular bone in ovariectomized rats by human parathyroid hormone hPTH(l-30)NH2“ (Stimulácia femorálnej trabekulámej kosti ľudským parathormónom hPTH(l-30)NH2 u potkanov po ovariektómii), Calcif. Tissue Int. 65: 143-147). Očakávali sme teda, že ešte kratšie lineárne analógy hPTH(l-28) ahPTH(l-29) budú mať takisto len slabú anabolickú aktivitu. Nízku aktivitu hPTH(l-28)NH2 sme ukázali v príklade, ktorý nasleduje.
Okrem toho máme teraz dôkaz, zahrnutý v Príkladoch, ktoré nasledujú, že náhrada Lys27 leucínom a tvorba laktámu medzi zbytkami 22 a 26, dostáva ACstimulačnú aktivitu na úroveň porovnateľnú shPTH(l-34) a taktiež dostáva anabolickú (stimulujúcu rast kosti) aktivitu na úroveň porovnateľnú s hPTH(l-34).
Štúdie NMR ukázali, že aj u modelového peptidu sa zistilo, že je podľa CD vysoko helixový a tiež sa vyskytuje v mnohých nehelixových konformáciách. Preto štruktúra na receptor naviazaného peptidového hormónu, ako je PTH, nemôže byť spoľahlivo odvodená z jeho voľnej štruktúry v roztoku. Za účelom limitovania počtu konformačných stavov dosiahnuteľných peptidom, boli použité viazané analógy peptidových hormónov. Skúmanie sekvencie hPTH odkrýva 3 možné soľné mostíky vzbytkoch 17-29, ktoré by mohli buď stabilizovať alebo destabilizovať a-helix. Tieto sú medzi Glu a Lys , a Lys a Asp a u oboch sa predpokladá, že budú ahelix stabilizovať, a medzi Lys27 a Asp30, u ktorého sa očakáva, že bude a-helix destabilizovať.4 Vznik laktámu medzi týmito zbytkovými pármi by obmedzil počet konformácií dosiahnuteľných ľudským parathormónom v tejto helickej oblasti. Okrem toho dva z týchto laktámov, Glu22-Lys26 a Lys26-Asp30, u ktorých sa predpokladá, že budú stabilizovať α-helixovú štruktúru, sa nachádzajú na polárnej strane amfifilnej časti α-helixu. U tretieho, Lys27-Asp30, sa predpokladá, že bude aspoň čiastočne destabilizovať α-helix a obsahuje zbytok, Lys , ktorý je na hydrofóbnej strane amfifilného helixu ohraničeného zbytkami 21-31 . Môže sa taktiež vyskytnúť cyklizácia s tvorbou laktámu medzi polohami 25 a 29, ak Lys alebo Om nahradí Arg v polohe 25, a ak je Gin29 nahradený Glu alebo Asp.
Náhrada Leu za Lys27 má za následok hydrofóbnejší zbytok na hydrofóbnej strane amfifilného helixu. Toto viedlo k zvýšenej AC-stimulačnej aktivite v bunkovej línii ROS. Odborníci pozitívne ohodnotia, že ďalšie takéto substitúcie, o ktorých sa pojednáva vyššie, by mali pravdepodobne za následok vznik analógov s rovnakou alebo zvýšenou aktivitou.
Od kombinovaného efektu substitúcie a tvorby laktámov sa očakáva, že bude stabilizovať α-helix, zvyšovať bioaktivitu a chrániť túto časť molekuly pred proteolytickou degradáciou. Prítomnosť amidu na C-konci je preferovaná v tom zmysle, že sa ďalej očakáva, že bude chrániť peptid pred exoproteolytickou degradáciou, hoci niektoré peptidázy ich môžu hydrolyzovať. (Leslie,F.M. a Goldstein,A. (1982) Neuropeptides 2 (Neuropeptidy), 185-196).
Taktiež sa zistilo, že možno prospešné vykonať náhrady ostatných aminokyselín . Presnejšie, nahradili sme na oxidáciu citlivý Met zbytok v polohe 8, 18 prirodzene sa vyskytujúcim hydrofóbnym zbytkom Nie podľa zverejnenia Japonského patentu 6124598. Taktiež sa dá očakávať, že ďalšie takéto hydrofóbne zbytky ako Leu, íle, Val, Phe a Trp budú tiež použiteľné, ako je uvedené v USP 5, 393, 869, Nakagawa et al.
Takisto sa predpokladajú reverzné laktámy. Napríklad sme ukázali účinnosť zmeny 22-26 , napr. zmena Lys22-GIu26. Preto sa očakáva, že podobné zmeny možno prospešné previesť aj medzi inými laktámami, napr. Iaktámamil3-17.
V USP 5,393,869 Nakagawa et al. a USP 5,434,246 Fukuda et al.sa o niektorých substituovaných analógoch hPTH uvádza, že majú významnú AC aktivitu a môžu mať zvýšenú stabilitu najmä voči proteolytickému narušeniu .
1. Ser-1 za Aib (kyselina a-aminoizomaslová)
2. Lys-27 za Gin (uvádza sa , že má 2,5 násobnú AC aktivitu)
3. Zbytky 14, 15, 16, 17 za Lys, úplne alebo čiastočne, uvádza sa veľký vzostup v aktivite - až na 8 násobok. ( Toto môže byť následok zvýšenej rozpustnosti vo vode. In vivo sa u týchto očakáva, že budú labilnejšie k enzýmom podobným trypsínu). Nárokujú si tento tetrapeptid ( vrátane zvyškov 14-17) tak, že je tam aspoň jedna vo vode rozpustná aminokyselina. Medzi možnosti patrí His-14 alebo Lys-14; Leu-15, Lys-15 alebo Arg-15; Asn-16,Orn-16, Hci16, Asp-16, Arg-16, Lys-16, D-Dlys-16, Ser-16 alebo Gly-16; aSer-17, Lys17, Asp-17, Arg-17 alebo Glu-17. Pretože sa naše laktámy, predovšetkým s Leu alebo inou hydrofóbnou aminokyselinou v polohe 27, môžu stať horšie a takisto ťažko rozpustné, predpokladá sa , že v našich laktámoch budú prospešné rovnaké substitúcie.
4. Arg-25 za His, aby sa minimalizoval účinok proteázy
Odborníci takisto ocenia, že hoci môže byť preferovaný cyklický 1-28 hPTH, na základe údajov tu uvedených sa predpokladá, že cyklické fragmenty 1-29 budú tiež účinné. Obzvlášť, v literatúre neexistuje žiaden dôkaz o tom, že by prítomnosť dodatočnej aminokyseliny ovplyvnila biologické vlastnosti hormónu, predovšetkým ak ide o potvrdzujúce údaje 1-30 až 1-34 zahrnuté v našej predchádzajúcej US prihláške poradového čísla 08/904,760, Zverejnenie ktorej je zahrnuté v tomto dokumente na základe odkazu.
Takisto sa zistilo, že analógy, ktoré majú dve cyklizácie, sú v bunečných kultúrach dosť aktívne v stimulácii adenylátcyklázy. Jeden takýto analóg obsahuje laktámovú cyklizáciu medzi zbytkami 22 a 26 a iný medzi zbytkami 13 a 17. Príkladom je molekula hPTH s dvomi oddelenými cyklizáciami, Glu22-Lys26 aLysl3-Glul7 a výhodnejšou substitúciou Leu27. Takýto analóg, hoci nie je aktívnejší v stimulácii adenylátcyklázy, môže byť uprednostnený, napríklad pri perorálnom podávaní.
Analógy podľa tohto vynálezu možno pripraviť známymi postupmi opísanými nižšie a možno ich použiť k stimulácii rastu kostí, k obnove kostnej hmoty a k podpore hojenia sá kostí za rôznych okolností, napr. pri liečbe osteoporózy a zlomenín.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr.1 ukazuje štruktúru prirodzeného hPTH, zbytky 1-34. (SEQ ID NO:1);
Obr.2 ukazuje štruktúru prirodzeného hPTH-NH2, zbytky 1-31 (SEQ ID NO:2);
Obr.3 ukazuje štruktúru [Leu27] cyklo(Glu22-Lys26)-hPTH-(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:3);
Obr.4 ukazuje štruktúru [Leu27] cyklo(Glu22-Lys26)-hPTH-(l-29)-NH2 (SEQ ID
NO:4);
Obr.5 ukazuje štruktúru [Glu17,Leu27] cyklo(Lys13-Glu17,Glu22-Lys26)-hPTH-(l-31)NH2 (SEQ ID N0:5);
Obr.6 ukazuje štruktúru [Glu17,Leu27] cyklo(Lys13-Glu17,Glu22-Lys26)-hPTH-(l-28)NH2 (SEQ ID N0:6);
Obr.7 ukazuje anabolickú aktivitu cyklických analógov (1-28) podľa tohto vynálezu vyjadrenú z hľadiska hrúbky trabekulámej kosti.
Obr.8 ukazuje anabolickú aktivitu bicyklických analógov (1-28) podľa tohto vynálezu vyjadrenú z hľadiska hrúbky trabekulámej kosti.
Príklady uskutočnenia
Príprava analógov hormónu
V syntéze polypeptidov, ako je parathormón, sa široko a úspešne používa technika syntézy peptidov na pevnej fáze, ktorá bola vyvinutá R.B. Merrifieldom („SolidPhase Peptide Synthesis“ (Syntéza peptidov na pevnej fáze), Advances in Enzymology (Pokroky v enzymológii) 32,221-296, 1969). Táto stratégia je založená na naviazaní C-terminálnej aminokyseliny peptidu na pevnú podporu. Ďalšie aminokyseliny sa potom pridávajú vo veľkom počte. N-terminálna a-aminoskupina je chránená takým spôsobom, že túto ochrannú skupinu možno odstrániť bez odpojenia peptidu z pevnej podpory. Chémia, ktorá sa tu používa, zahŕňa modifikáciu pôvodnej Merrifieldovej metódy, ďalej nazývaná ako Fmoc metóda. Túto Fmoc skupinu (fluorenylmetoxykarbonylovú) možno odstrániť za mierne zásaditých podmienok, ktoré nechajú v alkalickom prostredí stabilné ochranné skupiny postranných reťazcov a väzbu k podpore nedotknuté. Túto techniku popísal E.Atherton a R.C.Sheppard, „Solid Phase PeptideSynthesis: a Practical Approach“ (Syntéza peptidov na pevnej fáze: praktická metóda), IRL Press, New York,N.Y, na ktorú je v tomto dokumente odkaz.
Analógy tohto vynálezu možno podať teplokrvnému cicavcovi, ktorý to potrebuje, predovšetkým človeku, parenterálnou, topickou alebo rektálnou cestou alebo inhalačné alebo perorálne. Analógy možno konvenčné formulovať v parenterálnej liekovej forme, v ktorej sa mieša asi 1 až asi 300 mg na jednotku dávky s konvenčným nosičom, excipientom, pojidlom, konzervačným prostriedkom, stabilizátorom, farebným činidlom apod. ako sa požaduje prijatou farmaceutickou praxou.
v
Co sa týka parenterálneho podávania, bolo by treba dávať denne nie viac ako jednu 1 až 2 ml bezbolestnú subkutánnu injekciu cez ultratenkú ihlu 30G po dobu 1 až 2 rokov v závislosti na závažnosti ochorenia. Injikovaná látka by obsahovala jednu látku z tohto vynálezu vo vodnom izotonickom sterilnom roztoku alebo suspenzii (podľa voľby s konzervačným činidlom, ako je fenol alebo solubilizujúcim činidlom, ako je kyselina etyléndiamín tetraoctová (EDTA)). Medzi prijateľné nosiče a rozpúšťadlá, ktoré možno použiť, patrí voda, mierne okyslená voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Naviac sa ako rozpúšťadlo alebo suspendujúce médium konvenčné používajú sterilné stále oleje. Ako stály olej v injekčných prípravkoch našli použitie syntetické monoglyceridy, diglyceridy, mastné kyseliny (napr. olejová kyselina).
Pre podávanie do konečníka možno analógy tohto vynálezu pripraviť vo forme čípkov zmiešaním s vhodným nedráždivým excipientom, napr. kakaovým maslom alebo polyetylénglykolmi.
Pre miestne použitie možno analógy tohto vynálezu pripraviť vo forme mastí, gélov, roztokov, suspenzií alebo dermálnych adhezívnych náplastí.
Čo sa týka inhalácie, toto možno dosiahnuť, napr. spôsobom popísaným v zverejnenej prihláške PCT č. WO94/07514 , ktorej zverejnenie je zahrnuté v tomto dokumente odkazom.
Denná dávka by nemala presiahnuť 0,05 mg/kg telesnej váhy alebo asi 3,5 mg/70kg váhy človeka, v závislosti na aktivite špecifickej zlúčeniny, veku, hmotnosti, pohlaví a na podmienkach subjektu, ktorý sa lieči.
Ako by bolo dobre známe, množstvo aktívnej zložky, ktorá môže byť kombinovaná s nosnými látkami k vytvoreniu jednotlivej dávky, sa bude meniť v závislosti na pacientovi a spôsobe podávania.
Príklad 1
Syntéza [Leu27]c(Glu22-Lys26)hPTH(l-28)NH2 a [Leu27]c(Glu22-Lys26)hPTH(l29)NH2:
Tento peptid bol syntetizovaný ako popisuje Barbier,J.R., Neugebauer,W., Morley,P., Ross,V., Soška,M., Whitfield,J.F., a Willick,G. (1997) Bioactivities and secondary structures of constrained analogues of human parathyroid hormone:cyclic lactams of the receptor binding región (Bioaktivity a sekundárne štruktúry viazaných analógov ľudského parathormónu: cyklické laktámy oblasti viažucej sa na receptor). J. Med. Chem. 40, 1373-1380). Glu-22 aLys-26, zbytky k cyklizácii, boli ortogonálne chránené ako alylový ester a prípadne ako alokový derivát. Cyklizácia sa previedla po pridaní zbytku-17. Produkt bol purifikovaný na viac ako 97% chromatografiou na kremennej 08 kolóne (Vydac), eluovanej gradientom acetonitrilu 1%/min v 0,1% trifluorooctovej kyseline vo vode. Zaznamenané molekulové hmotnosti sú uvedené v tabuľke 1 dole.
Príklad 2
Syntéza [Glu17,Leu27]c(Lys13-Glu17,Glu22-Lys26)hPTH(l-31)NH2:
Táto syntéza bola prevedená podobným spôsobom ako u analógov v Príklade 1. Lys-13 bol chránený alokovou skupinou aGlu-17 ako alylový ester. Prvá cyklizácia bola dokončená po pridaní zbytku 17 a cyklizácia medzi zbytkami 13 a 17 sa previedla po dokončení celej syntézy, ale pred odštepením z nosnej živice a skončením ochrany postranných skupín, iných ako Lys-13 a Glu-17. Zaznamenané
J molekulové hmotnosti sú uvedené v tabuľke 1 dole.
Tabuľka 1
| Hmotnosti syntetických analógov hPTH | ||
| Analóg | M + 1(očakávaná) | M + 1 (zaznamenaná) |
| [Leu27]c(Glu22-Lys26)hPTH(l-29)NH2 | 3471,2 | 3470,6 (±0,8) |
| [Leu27]c(Glu22-Lys26)hPTH( 1 -28)NH2 | 3343,1 | 3342,6 (±0,5) |
| [Glu17,Leu27]c(Lys13-Glu17,Glu22- Lys26)hPTH(l-31)NH2 | 3709,5 | 3709,3 (±0,6) |
Príklad 3
AC-aktivačný účinok:
Aktivita adenylátcyklázy 4-5-dňových kultúr ROS 17/2 buniek v 24-sondových platniach sa odhadovala z rýchlosti tvorby (3H)-cAMP z bunečnej zásoby ATP, ktorý bol pred vystavením hPTH ajeho analógom označený (3H)-adenínom podľa Jouishome,H., Whitfield,J.F., Gagnon,L., Maclean,S., Isaacs,R., Chakravarthy,B., Durkin,J., Neugebauer, W., Willick,G., Rixon,R.H. Further Definition of the Protein Kinase C Activation Domain of the Parathyroid Hormone (Ďalšie definovanie proteínkinázy C aktivačnej oblasti paratyroidného hormónu). J. Bone Miner. Res. 1994, 9, 943-949. Aktivita adenylátcyklázy ako koncentrácie analógu potrebného k dosiahnutiu polovice z maximálnej aktivity (ED50%) je uvedená v tabuľke 2 dole.
Tabuľka 2
| AC-stimulačná aktivita syntetických analógov hPTH | |
| Analóg | Stimulácia AC (ED5o%,nM) |
| HPTH(1-29)NH2 | 24 |
| HPTH(1-28)NH2 | 24 |
| [Leu27]c(Glu2<Lys26)hPTH( 1 -29)NH2 | 8,4 |
| [Leu27]c(Glu22-Lys26)hPTH( 1 -28)NH2 | 9,6 |
| [Glu 17,Leu2 7]c(Lys1 3-G1u 17,Glu22-Lys26)hPTH( 1 -31 )NH2 | 13,2 |
Príklad 4
Anabolická aktivita [Leu27]c(Glu22-Lys26)hPTH(l-28)NH2 v modele pre osteoporózu u potkanov po ovariektómii.
Z Charles River Breeding Laboratories (St.Constant, QC, Kanada) sa kúpili potkany Sprague-Dawley (3 mesiace, pohlavne zrelé) normálne, s predstieranou ovariektómiou a po ovariektómii. Náhodne boli rozdelené do skupín po 7-8 zvierat (nosičom injikované s predstieranou ovariektómiou, nosičom injikované po ovariektómii, po ovariektómii injikované 5nmol-mi hPTH-(l-28)NH2/100g telesnej váhy, po ovariektómii injikované 25nmol-mi hPTH-(l-28)NH2/100g telesnej váhy apo ovariektómii injikované 5nmol-mi [Leu27] cyklo(Glu22-Lys26)hPTH-(l28)NH2/100g telesnej váhy). Tieto zvieratá boli kŕmené potkaním žrádlom Purina (1,0% vápnika, 0,6% fosforu) a mali voľný prístup k vode.
Tento experiment používal preventívny protokol, v ktorom sa na konci druhého týždňa po ovariektómii, predtým, než by bola bývala začala významná strata trabekulámej kosti, začali podávať subkutánne injekcie peptidu rozpusteného v kyslom soľnom vehikule (0,15M NaCl v vode s obsahom 0,001 HCI) a ďalej sa podávali jedenkrát denne 6 dní v týždni po dobu ďalších 6 týždňov (až do konca ôsmeho týždňa po ovariektómii).
Na konci pokusu boli z usmrtených zvierat odstránené a vyčistené stehenné kosti a stavec L5. Stavce a dístälne polovice femurov bez epifyz sa týždeň fixovali v 10%nom formalíne pufrovanom acetátom a potom sa demineralizovali miešaním 9-12 dní v 5%-nej trichlóroctovej kyseline, dehydratovali, vyčistili a zaliali do parafínového vosku. Na mikrotome Leica RM-2035 sa nakrájali sériové 8pm hrubé priečne rezy dehydratovaných, vyčistených, do parafínu zaliatych tiel L5 stavcov a 10pm hrubé pozdĺžne rezy do parafínu zaliatych distálnych polovíc stehenných kostí. Rezy sa farbili 2 min pri 55°C Sandersonovou farbou na kosti (Surgipath Medical Industries Inc., Winnipeg, MB, Kanada).
Schopnosť fragmentov hPTH stimulovať rast trabekulámej kosti v stavcoch a distálnych femuroch sa hodnotila meraním strednej trabekulámej hrúbky ( plocha(pm2)/obvod(pm) asi 80 meraní na kosť). Trabekuláme plochy a obvody sa merali zobrazovacím systémom M4 zlmaging research Inc (St.Catherine's, ON, Kanada). Software, ktorý sa používal na tieto analýzy, bola morfometrická verzia 3.01.7 patriaca Imaging Research. Všetky z histomorfometrických meraní boli prevedené rovnakým „slepým“ pozorovateľom buď pre distálne femuri alebo L5 stavce.
Údaje o kostiach boli vyjadrené ako stredné hodnoty ±SEM. Štatistické porovnania boli uskutočnené jednosmernou analýzou rozptylu (ANOVA). Pre mnohonásobné porovnania sa použil Scheffov test a za významné sa považovalo p<0,05.
Obr.7 ukazuje hrúbku trámcov u potkanov, po predstieranej ovariektómii apo ovariektómii, ktorým bolo podávané 5nmol/100g telesnej váhy lineárneho hPTH(l28) (lineárny (1-28)) alebo [Leu27]c(Glu22-Lys26)hPTH(l-28)NH2 (cyklický( 1-29)). Obnova kosti vyžadovala omnoho väčšie dávky lineárnej molekuly, 25nmol/100g telesnej váhy (údaje nie sú uvedené) ako u cyklického analógu.
Príklad 5
Schopnosť [Glu17, Leu27]cyklo(Lysl3-Glu17, Glu22-Lys26)hPTH(l-31)NH2 stimulovať rast trabekul distálnych femurov u potkanov po ovariektómii (OVX).
Potkanom bola prevedená ovariektómia (OVX) alebo prdstieraná ovariektómia a medzi koncom deviateho a koncom pätnásteho týždňa po OVX im boli denne podávané subkutánne injekcie vehikula. Injekčné množstvá predstavovali 5nmol/100g telesnej váhy. Potkany po ovariektómii denne prijímali subkutánne injekcie: vehikulum (OVX), hPTH(l-31)NH2, 5nmoí (lineárny); [Leu27]cyklo(Glu22Lys26)hPTH(l-28)NH2, 5nmol (cyklický), alebo [Glu17, Leu27]cyklo(Lys13-Glu17, Glu22-Lys26)hPTH(l-31)NH2, 5nmol (bicyklický). Femuri sa demineralizovali a ofarbili Sandersonovou farbou. Ako možno vidieť na obr.8, vo zvyšovaní hrúbky zostávajúcich trámcov bol bicyklický analóg, [Glu17, Leu27]cyklo(Lysl3-Glu17, Glu22Lys26)hPTH(l-31)NH2, lepší ako jeho monocyklický proťajšok, [Leu27]cyklo(Glu22Lys26)hPTH(l-31)NH2 a obidva boli výrazne lepšie ako lineárna molekula, hPTH(l31)NH2. Toto zlepšenie nekoreluje s ich relatívnou AC-stimulačnou aktivitou, ale je pravdepodobne následkom väčšej stability pred proteolýzou a väčšej schopnosti transportovať sa z miesta injekcie.
Od bicyklických analógov hPTH (1-28)NH2, hPTH (1-29)NH2 a hPTH (l-30)NH2 sa takisto očakáva, že ich bioaktivita bude lepšia v porovnaní s lineárnymi a monocyklickými formami.
Zverejnenie nasledovných odkazov je v tomto dokumente zahrnuté na základe odkazu.
Odkazy (1) Caulfield, M. P., McKnee, R. L., Goldman, M. E., Duong, L. T., Fisher, J. E., Gay, C. T., DeHaven, P. A., Levy, J. J., Roubini, E., Nutt, R. F., Chorev, M., Rosenblatt, M.: The Bovine Renal Parathyroid Hormone (PTH) Receptor Has Equal Affinity for 2 Different Amino Acid Sequences - The Receptor Binding Domains of PTH and PTH-Related Protein Are Located Within the 14-34 Región (Bovínny renálny PTH receptor má rovnakú afinitu k dvom rozdielnym aminokyselinovým sekvenciám - Receptor viažuce oblasti PTH a PTH príbuzného proteínu sa nachádzajú v oblasti 14-34). Endokrinológia 1990, 127, 83-87.
(2) Neugebauer, W., Barbier, J. R., Sung, W. L., Whitfield, J. F., Willick, G. E.: Solution stŕucture and adenyl cyclase-stimulating activities of C-terminal truncated human parathyroid hormone analogues (Štruktúra roztoku aACstimulačná aktivita analógov ľudského parathormónu skrátených na C-konci). Biochémia 1995, 34, 8835-8842.
(3) Gardella, T. J., Wilson, A. K., Keutmann, H. T., Oberstein, R., Potts, J. T., Kronenberg, H. M., Nussbaum, S. R.: Analysis of Parathyroid Hormone's Principal Receptor-Binding región by Site-Directed Mutagenesis and Analóg Design (Analýza hlavnej receptor viažucej oblasti paratyroidného hormónu pomocou cielenej mutagenézy a návrhom analógov. Endokrinológia 1993, 132, 2024-2030.
1Ζ
1/7
ZOZNAM SEKVENCII <110> Barbier, Jean-Rene Morley, Paul Whitfield, James Willick, Gordon E.
< 120> ANALÓGY PARATYROIDNÉHO HORMÓNU NA LIEČBU OSTEOPORÓZY <130> 10688-1B <140>
<141>
<150> 08/904,760 <151> 1997-08-01 <160> 9 < 170> Patent vo verzii 2.0 <210> 1 <211> 34 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1
Ser Val Ser Glu íle Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
I
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Phe <210> 2 <211>31 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
2/7 <223> Táto sekvencia má amino skupinu na C-terminále (NH2).
<400> 2
Ser Val Ser Glu íle Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val 20 25 30 <210> 3 <211> 28 <212>PRT <213> Homo sapiens <220>
<223> Cyklo Glu22-Lys26 a táto sekvencia má amino skupinu na C-terminále (NH2).
<400> 3
Ser Val Ser Glu íle Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu 20 25 <210> 4 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<223> Cyklo Glu22-Lys26 a táto sekvencia má amino skupinu na C-terminále (NH2).
<400> 4
Ser Val Ser Glu íle Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15.
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gin
25 <210> 5 &
3/7 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<223> Cyklo Lys 13-Glul 7, cykloGlu22-Lys26 a táto sekvencia má amino skupinu na
C- terminále (NH2).
<400>5
Ser Val Ser Glu íle Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gin Asp Val 20 25 30 <210> 6 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<223> Cyklo Lysl3-Glul7, cyklo Glu22-Lys26 a táto sekvencia má amino skupinu na
C-terminále (NH2).
<400> 6
Ser Val Ser Glu íle Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15
Glu Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu 20 25 <210> 7 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<222> (1) <223> Ser, Ala alebo Aib <220>
4/7 <222> (8) <223> Met, Nie alebo prirodzene sa vyskytujúca hydrofóbna aminokyselina <220>
<222> (13) <223> Lys, Om, Glu, Asp, Cys alebo Hcys <220>
<222> (14) <223> His alebo vo vode rozpustná aminokyselina <220>
<222> (15) <223> Leu alebo vo vode rozpustná aminokyselina <220>
<222> (16) <223> Asn alebo vo vode rozpustná aminokyselina <220>
<222>(17) <223> Ser, Glu, Asp, Lys, Om, Cys, Hcys alebo vo vode rozpustná aminokyselina <220>
<222>(18) <223> Met, Nie alebo prirodzene sa vyskytujúca hydrofóbna aminokyselina <220>
<222> (22) <223> Glu, Lys, Om, Cys, Asp alebo Hcys <220>
<222> (25) <223> Arg alebo His <220>
<222> (26) <223> Lys, Om,Glu, Cys, Asp alebo Hcys <220>
<222> (27)
5/7 <223> Lys, Leu alebo prirodzene sa vyskytujúca hydrofóbna alebo polárna aminokyselina <220>
<222> (28) <223> Tento peptid môže takisto obsahovať sekvenciu, v ktorej C-terminál končí u Gin alebo
Gln-Asp a táto sekvencia môže mať na C-terminále tiež skupinu NHR (R=vodík alebo akýkoľvek lineárny alebo vetvený reťazec alkylovej, acylovej alebo arylovej skupiny).
<400> 7
Xaa Val Ser Glu íle Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15
Xaa Xaa Glu Arg Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Leu Gin Asp Val 20 25 30 <210> 8 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<222> (8) <223> Met alebo Nie <220>
<222>(18) , <223> Met alebo Nie <220>
<222> (22) <223> Glu, Asp, Lys, Om, Cys alebo Hcys <220>
<222> (25) <223> Arg alebo His <220>
z?
6/7 <222> (26) <223> Glu, Asp, Lys, Om, Cys alebo Hcys <220>
<222> (27) <223> Lys, Leu, Ala alebo Nie <220>
<223> Tento peptid môže takisto obsahovať sekvenciu, v ktorej C-terminál končí u Leu a táto sekvencia môže mať na C-terminále tiež skupinu NHR (R=vodík alebo akýkoľvek lineárny alebo vetvený reťazec alkylovej, acylovej alebo arylovej skupiny).
<400> 8
Ser Val Ser Glu íle Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Leu Gin 20 25 <210> 9 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<222> (8) <223> Met alebo Nie <220>
<222>(13) <223> Lys, Om, Glu, Asp, Cys alebo Hcys <220>
<222> (17) <223> Lys, Om, Glu, Asp, Cys alebo Hcys <220>
<222> (18) <223> Met alebo Nie
2Λ
ΊΠ <220>
<222> (22) <223> Glu, Asp, Lys, Om, Cys alebo Hcys <220>
<222> (25) <223> Arg alebo His <220>
<222> (26) <223> Lys, Orn,Glu, Cys, Asp alebo Hcys <220>
<222> (27) <223> Lys, Leu, Nie alebo prirodzene sa vyskytujúca hydrofóbna alebo polárna aminokyselina <220>
<223> Tento peptid môže takisto obsahovať sekvenciu, v ktorej C-terminál končí u Gin alebo Gln-Asp a táto sekvencia môže mať na C-terminále tiež skupinu NHR (R=vodík alebo akýkoľvek lineárny alebo vetvený reťazec alkylovej, acylovej alebo arylovej skupiny).
<400>9
Ser Val Ser Glu íle Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Xaa His Leu Asn 1 5 10 15
Xaa Xaa Glu Arg Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Leu Gin Asp Val 20 25 30
Claims (12)
1. Analóg ľudského paratyroidného hormónu (hPTH) vyznačujúci sa t ý m, ž e on a jeho farmaceutický prijateľné soli majú sekvenciu aminokyselín R-NH-Rl-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R8-His-Asn-Leu-Gly-R13-R14-R15-R16R17-R18-Glu-Arg-Val-R22-Trp-Leu-R25-R26-R27-Leu-Y (SEQ ID NO;7) kde,
R=vodík alebo akýkoľvek lineárny alebo vetvený reťazec alkylovej, acylovej alebo arylovej skupiny,
Rl =Ser,Ala alebo Aib,
R8=Met, Nle alebo prirodzene sa vyskytujúca hydrofóbna aminokyselina, R13=Lys, Om, Glu, Asp, Cys alebo Hcys,
R14=His alebo vo vode rozpustná aminokyselina,
R15= Leu alebo vo vode rozpustná aminokyselina,
R16= Asn alebo vo vode rozpustná aminokyselina,
R17=Ser, Glu, Asp, Lys, Om, Cys, Hcys alebo vo vode rozpustná aminokyselina,
R18= Met, Nle alebo prirodzene sa vyskytujúca hydrofóbna aminokyselina, R22=Glu, Lys, Om, Cys, Asp alebo Hcys (homocysteín),
R25=Arg alebo His,
R26=Lys, Om, Glu, Cys, Asp alebo Hcys,
R27=Lys, Leu alebo prirodzene sa vyskytujúca hydrofóbna alebo polárna aminokyselina, ' ,
Y=X, Gln-X, Gln-Asp-X alebo Gln-Asp-Val-X,
X=OR alebo NHR, za predpokladu, že keď Y=X alebo Y= Gln-X, cyklizóvané medzi jedným alebo dvomi aminokyselinovými pármi R13 aR17 aR22 a R26, a keď Y=Gln-Asp-X alebo Y=Gln-Asp-Val-X, cyklizóvané medzi dvomi aminokyselinovými pármi R13 aR17 aR22 aR26, každá aminokyselina v uvedených aminokyselinových tá pároch má postranný reťazec, čo umožňuje tvorbu buď laktámov alebo disulfidových mostíkov medzi postrannými reťazcami.
2. Analóg podľa nároku 1, vy zn a č u j ú c i sa t ý m, ž e je v ňom cyklizácia vo forme laktámu.
3. Analóg podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že tiež obsahuje R22R26 laktámu.
4. Analóg podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že tiež obsahuje Glu22Lys26 laktámu.
5. Analóg podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, ž e v ňom R je H a X je NH2.
6. Analóg podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, žev ňom R27 je Lys alebo Leu.
7. Analóg ľudského paratyroidného hormónu (hPTH) vyznačujúci sa t ý m, ž e on alebo jeho farmaceutický prijateľné soli majú sekvenciu aminokyselín R-NH-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R8-His-Asn-Leu-Gly-LysHis-Leu-Asn-Ser-Rl 8-Glu-Arg-Val-R22-Trp-Leu-R25-R26-R27-Leu-Y (SEQ
ID NO:8) kde,
R=vodík alebo akýkoľvek lineárny alebo vetvený reťazec alkylovej, acylovej alebo arylovej skupiny,
R8=Met alebo Nie,
R18= Met alebo Nie,
R22=Glu, Asp, Lys, Om, Cys alebo Hcys,
R25=Arg alebo His,
R26= Glu, Asp, Lys, Om, Cys alebo Hcys,
R27=Lys, Leu, Ala alebo Nie,
Y=X alebo Gln-X, a
X=OR alebo NHR, cyklizované medzi aminokyselinovými pármi R22 a R26, každá aminokyselina v uvedených aminokyselinových pároch má postranný reťazec, čo umožňuje tvorbu buď laktámu alebo disulfídového mostíku medzi ich postrannými reťazcami.
8. Analóg podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, žev ňom R27 je Lys alebo Leu.
9. Analóg podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že tiež obsahuje Glu22Lys26 laktámu.
10. Analóg podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje SEQ ID NO: 3.
11. Analóg podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje SEQ ID NO: 4.
12. Analóg ľudského paratyroidného hormónu (hPTH) vyznačujúci sa t ý m, ž e on alebo jeho farmaceutický prijateľné soli majú sekvenciu aminokyselín
RNH-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R8-His-Asn-Leu-Gly-R13-His-Leu-AsnR17-R18-Glu-Arg-Val-R22-Trp-Leu-R25-R26-R27-Leu-Y (SEQ ID NO:9) kde,
R=vodík alebo akýkoľvek lineárny alebo vetvený reťazec alkylovej, acylovej alebo arylovej skupiny,
R8=Met alebo Nie,
R13=Lys, Om, Glu; Asp, Cys alebo Hcys,
R17= Lys, Om, Glu, Asp, Cys alebo Hcys,
R18= Met alebo Nie,
R22=Glu, Asp, Lys, Om, Cys alebo Hcys,. < . , .
R25=Arg alebo His,
R26=Lys, Om, Glu, Cys, Asp alebo Hcys,
R27=Lys, Leu, Nie alebo prirodzene sa vyskytujúca hydrofóbna alebo polárna aminokyselina,
Y=X, Gln-X, Gln-Asp-X alebo Gln-Asp-Val-X,
X=OR alebo NHR,
X
19, cyklizované medzi dvomi aminokyselinovými pármi R13 aR17 aR22 a R26, každý aminokyselinový zbytok R13 aR17 majúci postranný reťazec, čo umožňuje tvorbu buď laktámu alebo disulfidového mostíku medzi ich postrannými reťazcami a každý aminokyselinový zbytok R22 aR26 majúci postranný reťazec, čo umožňuje tvorbu buď laktámu alebo disulfidového mostíku medzi ich postrannými reťazcami.
Analóg podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, žev ňom R27 je Lys alebo Leu.
Analóg podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že tiež obsahuje Glu22-Lys26 laktámu.
Analóg podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje SEQ ID NO: 5.
Analóg podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje SEQ ID NO: 6.
Zloženie pre podávanie teplokrvnému zvieraťu, ktoré to potrebuje, vyznačujúce sa tým, že obsahuje analóg ľudského paratyroidného hormónu (hPTH) podľa nároku 1, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo excipientom.
Spôsob liečby teplokrvného zvieraťa, ktoré potrebuje takúto liečbu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva analógu ľudského paratyroidného hormónu (hPTH) tomuto teplokrvnému zvieraťu podľa nároku 1.
Spôsob podľa nároku 18, v y z n a č u j ú c ,i s a t ý m, ž e má tento analóg
SEQ ID NO: 3.
Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m, ž e má tento analóg
SEQ ID NO : 4.
Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci SEQ ID NO : 5.
Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m, ž e má tento analóg sa t ý m, ž e má tento analóg
SEQ ID NO : 6.
ΤΡ ϊοϊ -Zoo^
Η 2 N-Ser-V al-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-GluArg-V al -Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-V al-His-Asn-Phe-COOH
Obr.l
H 2N-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-GluArg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-NH2
Obr.2
H 2N-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Ľeu-Gly-Lys-HisI : ~T
Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-NFL
Obr. 3
H 2N-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-GluI-1
Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-NFh
Obr. 4 i i
H 2N-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Glu-Met-GluArg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-NH2
Obr. 5 i i
H 2N-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Glu-Met-Glur : i
Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-NH2
Obr. 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/406,813 US6316410B1 (en) | 1999-09-22 | 1999-09-22 | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| PCT/CA2000/001083 WO2001021643A2 (en) | 1999-09-22 | 2000-09-21 | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4042002A3 true SK4042002A3 (en) | 2002-12-03 |
Family
ID=23609550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK404-2002A SK4042002A3 (en) | 1999-09-22 | 2000-09-21 | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6316410B1 (sk) |
| EP (2) | EP1881006A1 (sk) |
| JP (1) | JP4620309B2 (sk) |
| CN (1) | CN1377371A (sk) |
| AU (1) | AU7398000A (sk) |
| BR (1) | BR0016306A (sk) |
| CA (1) | CA2384341A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20021026A3 (sk) |
| IL (1) | IL148654A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02002977A (sk) |
| SK (1) | SK4042002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001021643A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200202162B (sk) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ553800A0 (en) * | 2000-02-10 | 2000-03-02 | Cole, Martin Terence | Improvements relating to smoke detectors particularily duct monitored smoke detectors |
| AU2003233286A1 (en) * | 2002-05-16 | 2003-12-02 | Theratechnologies Inc. | Pth derivatives resistant to skin proteases |
| AU2003251527A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Analogs of parathyroid hormone and pth-related protein as bone anabolic agents |
| US7635477B2 (en) | 2002-07-25 | 2009-12-22 | The General Hospital Corporation | Parathyroid hormone receptor activation and stem and progenitor cell expansion |
| EP1545603B1 (en) * | 2002-07-25 | 2015-09-16 | The General Hospital Corporation | Parathyroid hormone receptor activation and hematopoietic progenitor cell expansion |
| AU2002951372A0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-09-26 | St Vincent's Institute Of Medical Research | Parathyroid hormone-like polypeptides |
| US8088734B2 (en) * | 2003-01-21 | 2012-01-03 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides |
| BRPI0412664A (pt) * | 2003-07-15 | 2006-09-26 | Ca Nat Research Council | método para tratar uma condição caracterizada por hiperproliferação de células da pele em um indivìduo em risco ou portador dessa condição e utilização de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um análogo cìclico de hormÈnio de paratireóide humano (hpth) |
| EP1557176A1 (en) * | 2004-01-26 | 2005-07-27 | Ferring B.V. | Treatment of bone metastases by means of PTH receptor agonists |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US20090047347A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-02-19 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for Drug Administration |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
| US20060046969A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
| US9114069B2 (en) * | 2004-08-25 | 2015-08-25 | Aegis Therapeutics, Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
| US8642564B2 (en) * | 2004-08-25 | 2014-02-04 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
| US20110046059A1 (en) * | 2005-09-06 | 2011-02-24 | Zelos Therapeutics, Inc. | Pharmaceutically acceptable formulations/compositions for peptidyl drugs |
| EP1933863A4 (en) * | 2005-09-06 | 2010-06-09 | Zelos Therapeutics Inc | PARATHYROIDIAN HORMONE ANALOGS AND METHODS USING SAME |
| AU2006315132A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| US20090022684A1 (en) * | 2006-05-09 | 2009-01-22 | Paul Morley | Methods for hematopoietic stimulation |
| US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| EP2056862A2 (en) * | 2006-07-31 | 2009-05-13 | Zelos Therapeutics, Inc. | Parathyroid hormone analogues and uses thereof |
| JP5200027B2 (ja) * | 2006-10-13 | 2013-05-15 | イーライ リリー アンド カンパニー | Ｐｔｈ受容体モジュレーターとしてのペグ化ｐｔｈおよびその使用 |
| EP1961765A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-08-27 | Zealand Pharma A/S | Truncated PTH peptides with a cyclic conformation |
| US20090258865A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-15 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| US8440631B2 (en) * | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| WO2010111617A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Van Andel Research Institute | Parathyroid hormone peptides and parathyroid hormone-related protein peptides and methods of use |
| EP2509996A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| CN107737100A (zh) | 2011-06-14 | 2018-02-27 | 哈尔生物药投资有限责任公司 | 苯二氮卓组合物的投与 |
| BR112017023269A2 (pt) | 2015-04-29 | 2018-11-06 | Radius Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer |
| CN105440126B (zh) * | 2015-12-31 | 2019-10-25 | 南京工业大学 | 治疗骨质疏松的α-螺旋多肽及其制备方法与应用 |
| US10385008B2 (en) | 2017-01-05 | 2019-08-20 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of RAD1901-2HCL |
| CN112423844A (zh) | 2018-07-04 | 2021-02-26 | 雷迪厄斯制药公司 | Rad1901-2hcl的多晶型形式 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6110892A (en) * | 1994-06-20 | 2000-08-29 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| CA2126299C (en) * | 1994-06-20 | 2000-12-12 | Gordon E. Willick | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| DE19508672A1 (de) | 1995-03-10 | 1996-09-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue cyclische Parathormonfragmente, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5717062A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Beth Israel Hospital Association | Cyclic analogs of PTH and PTHrP |
| BR9711002B1 (pt) | 1996-08-02 | 2011-09-06 | análogo do hormÈnio da paratireóide para o tratamento de osteoporose. | |
| KR100351213B1 (ko) | 1997-05-14 | 2002-09-05 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 펩타이드 부갑상선 호르몬 유사체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
-
1999
- 1999-09-22 US US09/406,813 patent/US6316410B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-21 EP EP07008499A patent/EP1881006A1/en not_active Withdrawn
- 2000-09-21 SK SK404-2002A patent/SK4042002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-09-21 EP EP00962120A patent/EP1214348A2/en not_active Ceased
- 2000-09-21 MX MXPA02002977A patent/MXPA02002977A/es unknown
- 2000-09-21 CN CN00813217A patent/CN1377371A/zh active Pending
- 2000-09-21 WO PCT/CA2000/001083 patent/WO2001021643A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-21 JP JP2001525217A patent/JP4620309B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-21 CZ CZ20021026A patent/CZ20021026A3/cs unknown
- 2000-09-21 BR BR0016306-6A patent/BR0016306A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-21 CA CA002384341A patent/CA2384341A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-21 IL IL14865400A patent/IL148654A0/xx unknown
- 2000-09-21 AU AU73980/00A patent/AU7398000A/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-03-15 ZA ZA200202162A patent/ZA200202162B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1377371A (zh) | 2002-10-30 |
| EP1881006A1 (en) | 2008-01-23 |
| WO2001021643A2 (en) | 2001-03-29 |
| CA2384341A1 (en) | 2001-03-29 |
| EP1214348A2 (en) | 2002-06-19 |
| JP2003510256A (ja) | 2003-03-18 |
| JP4620309B2 (ja) | 2011-01-26 |
| MXPA02002977A (es) | 2004-09-06 |
| BR0016306A (pt) | 2003-04-08 |
| WO2001021643A3 (en) | 2001-10-25 |
| AU7398000A (en) | 2001-04-24 |
| IL148654A0 (en) | 2002-09-12 |
| CZ20021026A3 (cs) | 2003-05-14 |
| US6316410B1 (en) | 2001-11-13 |
| ZA200202162B (en) | 2003-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK4042002A3 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| JP4224111B2 (ja) | 骨粗鬆症の治療のための副甲状腺ホルモン類似体 | |
| US6541450B1 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| US5955425A (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| US5556940A (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| US7410948B2 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| US20090226477A1 (en) | Pth2 receptor selective compounds | |
| JP2010511686A (ja) | 環立体配座を有する切断型ｐｔｈペプチド | |
| EP0842193B1 (en) | Somatostatin-analogous cyclic peptides with inhibitory activity on growth hormone | |
| EP1352912A1 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| CA2599885A1 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |