SK3496A3 - A gelatin capsule - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka želatínovej kapsuly s mäkkým obalom, naplnenej perličkami, ktoré obsahujú najmenej jedno užitočné činidlo. Takýto spôsob balenia robí poškodenie očividnej ším.

Doterajší stav techniky

Mäkké elastické kapsuly, pochádzajúce z tekutej želatíny, ktorá sa plastifikovala polyolom alebo iným plastifikátorom, sa úspešne používajú na podávanie liekov aj perorálne, aj vo forme čapíkov. Tieto kapsuly sú mäkké a majú guľový, želatínový obal, ktorý je naplnený kvapalinou, pastou alebo práškom. Kapsuly možno pripraviť v mnohých tvaroch, napríklad tieto kapsuly sa komerčne vyrábajú v okrúhlej, oválnej, podlhovastej, rúrkovej a čapíkovej forme. Komerčné postupy zvyčajne vyrobia kapsulu so švom, opisujúcim dlhú os kapsuly. V perorálnych dávkových formách sa tento šev vyrobí postupom zatavenia teplom takým spôsobom, aby sa zabezpečilo, že tento šev je bodom otvorenia a že toto sa udeje rýchlo v žalúdku, t.j. za menej než päť minút. Kapsuly na podávanie vo forme čapíkov sa obyčajne formulujú tak, že tento šev sa rozruší v prítomnosti vlhkosti, prítomnej v telesnej dutine. Táto forma podávania liečiv a príslušná technológia výroby je dobre zdokumentovaná a dostupná z výskumných a komerčných zdroj ov.

Tento vynález zahrnuje modifikáciu technológie mäkkých želatínových kapsúl, aby bolo možné perličky včleniť priamo do mäkkej kapsuly bez rozpadnutia alebo deformácie perličiek.

Podstata vynálezu

Podstatou tohto vynálezu je prípravok tvorený čiastočne alebo úplne priehľadnou kapsulou s mäkkým želatínovým obalom, ktorej vnútorný objem je vyplnený perličkami alebo perličkami v plášti s tvrdým želatínovým obalom, pričom perličky obsahujú užitočné činidlo.

Hotový výrobok pozostáva z mäkkého želatínového obalu, ktorý sa naplnil perličkami, ktoré obsahujú najmenej jedno užitočné činidlo, pričom želatínový obal je priehľadný všade alebo na väčšej časti výrobku. Hotová kapsula bude dostatočne priehľadná, aby umožnila vidieť častice cez mäkkú želatínovú stenu za normálnych podmienok osvetlenia, bez ohľadu na orientáciu kapsuly. V jednom vyhotovení budú všetky steny mäkkej želatínovej kapsuly priesvitné. V inom variante bude mať časť mäkkej želatínovej kapsuly odlišný index lomu, alebo bude prepúšťať viac svetla než iná časť kapsuly. V ešte treťom vyhotovení bude jedna časť kapsuly nepriehľadná, zatiaľ čo iná časť bude priehľadná. Ako ďalší príklad tohto vynálezu možno pripraviť kapsulu, kde polovica eliptickej kapsuly je nepriehľadná, buď pozdĺž jej dlhej osi alebo jej krátkej osi.

Výhodnou formou tejto kapsuly bude forma, kde kapsula je naplnená perličkami a všetky časti mäkkej želatínovej steny sú priehľadné v podstate v rovnakom rozsahu. Iným výhodným variantom je forma, kde sa perličky naplnia do kapsuly s tvrdým želatínovým obalom a potom sa potiahnu mäkkou želatínou, aby vytvorili priehľadný prípravok, kde kapsula s tvrdým obalom a jej obsah sú za normálnych podmienok osvetlenia viditeľné voľným okom.

Čo sa týka materiálov, tvoriacich mäkké želatínové steny, možno na vytvorenie obalu použiť akékoľvek materiály, známe v stave techniky. Takéto materiály môžu obsahovať sieťujúce alebo polymérizačné činidlá, stabilizátory, antioxidanty, svetlo pohlcujúce činidlá na ochranu na svetlo citlivých náplní, konzervačné látky a podobne. Materiály na vytvorenie stien mäkkých želatínových kapsúl sú dobre zdokumentované v literatúre a sú dobre známe tak výrobcom, ako aj špecialistom. Naviac, formulovanie a miešanie prísad do prípravku na výrobu mäkkej želatínovej kapsuly (SGC) sa môže uskutočňovať podľa ľubovoľného spôsobu, alebo môže využívať ľubovoľnú metódu, známu v stave techniky.

V tejto formulácii možno použiť ľubovoľný druh perličiek, pokiaľ obsahuje, alebo zahrnuje najmenej jedno užitočné činidlo, je stabilný počas procesu výroby kapsúl a skladovania a je viditeľný voľným okom.

Výraz užitočné činidlo znamená ľubovoľnú zlúčeninu alebo materiál, ktorý pôsobí na cicavce nejakým spôsobom, keď sa požije za určitým účelom predpísaným spôsobom. Napríklad liečivo je užitočným činidlom na účely tejto definície. Ale naviac je mnoho iných látok, ktoré môžu mať subjektívny alebo objektívny užitočný účinok na užívateľa a ktoré treba zahrnúť do rámca významu tohto výrazu. Napríklad antacidové činidlo alebo činidlo proti plynatosti môže mať užitočný účinok, ak sa použije na liečenie zlého trávenia. Osviežovač dychu poskytuje objektívny a subjektívny užitočný účinok pre mnohých ľudí. Nutričné látky, ako sú vitamíny, minerály, alebo doplnky aminokyselín, sú užitočnými pre tých, ktorí potrebujú doplniť svoju stravu. Príchute a sladidlá poskytujú subjektívny úžitok a taktiež zdroj energie a sú sem tiež zahrnuté. Tieto príklady ilustrujú len niekoľko z mnohých rôznych druhov materiálov, ktoré chceme zahrnúť do rámca výrazu užitočné činidlo. Iné budú zrejmými pre praktických odborníkov v tejto oblasti.

Liečivá a podávanie liečiv sú tu najzaujímavejšie. Slovo liečivo sa používa v najširšom zmysle a zahrnuje akékoľvek činidlo, ktoré vykazuje farmakologický účinok na užívateľa a ktoré možno podávať cestou SGC metódy s použitím častíc, ako je tu popísané. Možno použiť ľubovoľnú tuhú alebo kvapalnú formu liečiva za predpokladu, že ju možno vyrobiť v časticovej forme, čo platí pre ľubovoľnú zlúčeninu, ktorá tvorí užitočné činidlo na účely tohto vynálezu. Možno použiť aj liečivá, rozpustné v tukoch, aj liečivá, rozpustné vo vode. Liečivá na liečenie nádchy z nachladnutia a aler4 gických symptómov majú najväčší význam. Zahrnujú antihistaminiká; liečivá na liečenie zápalov, bolesti a horúčkovitých stavov; látky na zníženie prekrvenia v nose; látky, uľahčujúce vykašliavanie; sedatíva, ako sa používajú pri liečení kašľa a nádchy, a podobne. Najvýhodnejšie sú fenylpropanolamínhydrochlorid, karamifénedisylát, acetaminofén, aspirín alebo iné nesteroidné protizápalové liečivo, pseudoefedrín hydrochlorid, dextrometorfánhydrobromid a chlórfeniramínmaleát.

Hlavným záujmom sú perličky a stabilita. Čo sa týka velkosti, zásadou je vytvoriť častice takej velkosti, aby boli viditeľné voľným okom za normálnych podmienok osvetlenia. Výhodné perličky budú mať priemer v rozsahu od asi 149 do 1190 mikrometrov. Veľkosť perličiek môže byť premenlivá v každej danej kapsule. Výhodná veľkosť častíc je medzi asi 420 a 840 mikrometrami (asi 20 až 40 mesh).

Perličky môžu pozostávať z čistého činidla, alebo, čo bude častejším prípadom, činidlo sa môže potiahnuť ochrannou vrstvou, ktorá môže, ale nemusí ovplyvniť rýchlosť rozpúšťania častice a uvoľňovania aktívnej prísady. Vytvorenie perličiek z čistého činidla je najčastejšie záležitosťou tvarovania surového materiálu nejakými prostriedkami, obyčajne mechanickými prostriedkami. Možno pridať povlak určitého druhu, aby sa čistá zlúčenina chránila. Častejšie áno než nie budeme chcieť potiahnuť častice tak z funkčných, ako aj z estetických dôvodov. Existuje množstvo spôsobov, ako poťahovať častice. Napríklad miskové obaľovanie je dobre osvedčenou metódou, ktorá poskytuje základnú guľôčku. Prepracovanejším spôsobom je vytvorenie jadra a potom pridanie k jadru jednej alebo viacerých vrstiev povlaku. Ak sú zrniečka potiahnuté rôzne, to jest niektoré majú hrubšiu vrstvu povlaku, pri naplnení jednej kapsuly časticami s rôznymi hrúbkami povlaku možno podávať liek v dlhom časovom intervale. Tento spôsob medzi prvými použil R.H. Blythe v U.S. patente 2 738 303. Popisuje tam terapeutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme, ktorý sa pripravil z non-pariel zrniečok (cuk5 rové guľôčky), preosial sa, umiestnil do obaľovacej mištičky, zvlhčil sirupom, potom sa naň pôsobilo zmesou 80 : 20 dextroamfetamínsulfátu a dihydrátu kalciumsulfátu, potom sa vysušil. Tento proces sa opakoval niekoľkokrát, aby sa nanieslo liečivo na non-pariel zrniečka; pracovalo sa s mastencom, aby sa vytvorila guľôčka jadra. Na tieto guľôčky sa potom jeden alebo viackrát pôsobilo poťahovacím roztokom vosku a tuku, aby vznikli guľôčky s jednou alebo viacerými mastnými vrstvami, obklopujúcimi guľôčku jadra. Neskorší vývoj zahrnuje umiestnenie osmotickej bariéry okolo guľôčky jadra a prípravky, v ktorých sa liečivo rozpúšťa v materiále, tvoriacom stenu častice, a prechádza cez ňu smerom von pri vystavení pôsobeniu vody. Odkazy na takéto častice možno nájsť v literatúre, napríklad v U.S. patente 4 434 153; relevantné časti sú sem zahrnuté odkazom. Pozri tiež U.S. patent 4 961 932, ktorý obsahuje podstatný zoznam patentov, o ktorých sa uvádza, že sa týkajú drobných alebo malých piluliek a dávkových foriem, ktoré ich zahrnujú.

Farebné zmeny u častíc možno použiť na to, aby kapsuly boli esteticky príjemnejšie. Možno použiť farbivá a laky ľubovoľného druhu, pokiaľ nie sú toxické, alebo nemajú na užívateľa nevhodný alebo škodlivý vplyv a neovplyvňujú nepriaznivo stabilitu užitočného činidla.

Stabilita perličiek v porovnaní so stabilitou činidla je ďalším faktorom, ktorý sa musí vziať do úvahy pri formulovaní perličiek. Perličky musia zostať chemicky inertnými pri styku so želatínovými materiálmi na vytvorenie stien a ľuboľnými materiálmi, ktoré sa môžu vylúhovať z materiálov na vytvorenie stien. Nie je možné postihnúť všetky kombinácie, ktoré by mohli viesť k vzájomnému ovplyvňovaniu častíc a nosiča. Povlaky perličiek, o ktorých je známe, že sú rozpustné v mäkkých želatínových materiáloch na tvorbu stien, by sa nemali použiť na formulovanie poťahovaných perličiek, ak týmto nosičom je vybraný nosič. Tiež by sa nemalo spúšťať zo zreteľa, že želatínové materiály, použité na výrobu SGC, obsahujú podstatné množstvá vody, ktorá môže prenikať do priestorov medzí perličkami, alebo byť nimi pohltená a mať škodlivý účinok na častice.

Stabilitu užitočného činidla treba brať do úvahy taktiež, a to v stave, v akom je v ľubovoľnej formulácii, nielen v týchto prípravkoch. Neexistuje jediný recept na formulovanie výrobku, ktorý sa nebude chemicky rozkladať. Každú formuláciu treba posudzovať od prípadu k prípadu; to záleží od skúseností odborníka v oblasti formulovania. Perličky, ktoré nevyžadujú povlak na postupné uvoľňovanie, budú implicitne vyžadovať vhodný povlak na udržanie stability v hotovom výrobku.

Alternatívou je najprv vložiť perličky do želatínovej kapsuly s tvrdým obalom, potom túto kapsulu potiahnuť mäkkým želatínovým materiálom, ktorý vyschne na mäkký film; inými slovami, pokryje želatínovú kapsulu s tvrdým obalom mäkkým želatínovým obalom. To možno urobiť najprv prípravou želatínovej kapsuly s tvrdým obalom, v ktorej sú náplňou perličky, potom sa hotové tvrdé želatínové kapsuly nechajú prejsť výrobným procesom, ktorý kapsuly pokryje mäkkou želatínou. To poskytne druhé tesnenie pre kapsulu s tvrdým obalom a udrží ju odolnú voči poškodeniu zvonka a poškodenie bude zjavné.

Príkladmi užitočných spôsobov výroby, ktoré možno modifikovať pre tento vynález, sú tanierový spôsob, spôsob otáčavej matrice, zavedený R.P. Schererom, spôsob s použitím Nortonovho stroja na kapsuly a Accogel stroja a spôsob, ktorý vyvinul Lederle, alebo spôsob podlá US patentu 5 146 730 na máčanie jednotkového jadra. Každý z týchto spôsobov je prepracovanou metódou a je široko dostupný komukoľvek, kto chce pripravovať mäkké želatínové kapsuly. Neuprednostňujeme žiadny z týchto spôsobov, pretože všetky budú vyhovovať potrebám toho, kto bude využívať tento vynález.

V tomto vynáleze možno využiť ľubovoľnú formu alebo tvar, pokiaľ sa dá pripraviť. Kapsuly môžu byť okrúhle, hranaté, pravouhlé, môžu mať činkový tvar, môžu vyzerať ako hodinové sklíčko, alebo mať viaceré hrany, napríklad môžu byť osemhranné, šesťhranné, päťhranné a podobne.

Nasledujúce príklady sa uvádzajú, aby ilustrovali vynález. Nemajú sa považovať za obmedzujúce vynález akýmkoľvek spôsobom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava kapsúl

Veľké mäkké želatínové kapsuly, obsahujúce vitamín E, sa nakúpili v miestnej lekárni. Jednotlivé kapsuly sa na jednom konci rozrezali tak, aby vznikol otvor, dostatočný na vyprázdnenie obsahu. Obsah kapsúl sa vytlačil cez tento otvor. Prázdne kapsuly sa potom niekoľkokrát premyli v absolútnom etanole, takže sa odstránili všetky stopy predchádzajúceho obsahu, a sušili sa niekoľko hodín pri teplote miestnosti. Perličky, získané od Central Pharmaceuticals, Inc., Seymour, Indiana, sa opatrne nasypali do prázdnych mäkkých želatínových kapsúl cez uvedený otvor, kým kapsula nebola plná. Okraje želatínovej kapsuly okolo otvoru sa opatrne navlhčili malým množstvom vody a tlačili sa k sebe držaním kapsuly pevne medzi prstami (5 až 10 minút), kým sa okraje nespoj ili.

Aktívnymi prísadami v perličkách boli chlórfeneramínmaleát 12,0 mg a fenylpropanolamín HC1 75,0 mg. Tieto perličky sa rôzne potiahli, takže niektoré perličky budú uvoľňovať aktívne látky okamžite, iné budú uvoľňovať aktívne prísady vo viacerých časových okamihoch 12-hodinového časového intervalu .

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Želatínová kapsula, vyznačujúca sa tým, že zahrnuj e čiastočne alebo úplne priehľadný mäkký želatínový preparát, ktorého vnútorný objem je vyplnený perličkami , alebo perličkami v želatínovej kapsule s tvrdým obalom, pričom perličky obsahujú užitočné činidlo.
2. 2. Kapsula podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že je vyplnená perličkami s priemermi medzi asi 149 a 1190 mikrometrov.
3. 3. Kapsula podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že užitočným činidlom je liečivo.
4. 4. Kapsula podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m, že perličkami sú perličky s postupným uvoľňovaním alebo s okamžitým uvoľňovaním, ktoré obsahujú liečivá na liečenie symptómov kašľa, nachladnutí a/alebo alergií.
5. 5. Kapsula podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že je vyplnená perličkami v želatínovej kapsule s tvrdým obalom,
6. 6. Kapsula podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že je vyplnená perličkami s priemermi medzi asi 149 a 1190 mikrometrov.
7. 7. Kapsula podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že užitočným činidlom je liečivo.
8. 8. Kapsula podľa nároku 7, vyznačujúca sa t ý m, že perličkami sú perličky s postupným uvoľňovaním alebo s okamžitým uvoľňovaním, ktoré obsahujú liečivá na liečenie symptómov kašľa, nachladnutí a/alebo alergií.