SK287244B6

SK287244B6 - Farmaceutický kit na terapiu infertility a jeho použitie

Info

Publication number: SK287244B6
Application number: SK1384-2001A
Authority: SK
Inventors: J�Rgen Engel; Hilde Riethm�Ller-Winzen
Original assignee: Zentaris Ivf Gmbh
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-21
Publication date: 2010-04-07
Also published as: AR023249A1; EP1165138A1; NO327210B1; KR20010105401A; WO2000059542A9; ATE265862T1; CZ299820B6; PL199569B1; KR100679880B1; MXPA01009862A; JP2002541122A; NO20014736D0; ES2219331T3; US8173592B1; TWI241194B; IL145630A; AU768544B2; HUP0200431A2; EP1165138B1; BG106045A

Abstract

Farmaceutický kit na terapiu infertility programovaním kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS) a asistovaných reprodukčných postupov (ART), ktorý zahŕňa a) činidlo na supresiu predčasnej ovulácie pri technikách kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS) a asistovanej reprodukcie, ktorým je antagonista LHRH; b) činidlo na programovanie začiatku kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS), ktorý je samotný progestogén alebo alternatívne kombinovaný perorálny antikoncepčný preparát; c) exogénny stimulačný prípravok na rast ovariálneho folikulu a d) činidlo na indukciu ovulácie, ktorým je HCG, natívny LHRH, agonisty LHRH alebo rekombinantný LH. Farmaceutický kit opísaný na použitie na aplikáciu pri asistovaných reprodukčných technikách, predovšetkým IVF, ICSI, GIFT, ZIFT alebo intrauterinnej inseminácii injekciou spermií.

Description

Vynález sa týka farmaceutického kitu na terapiu infertility programovaním kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS) a asistovaných reprodukčných postupov (ART) a jeho použitia.

Doterajší stav techniky

Ženy sú plodné iba po obmedzený čas. Nechcená bezdetnosť sa objavuje u jedného z desiatich párov. Dôvody pre nesplnené prianie mať deti sa týkajú ženských faktorov, napríklad zablokovaných alebo chýbajúcich vajíčkovodov, polycystických ovárií, alebo sa týkajú mužských faktorov napríklad nedostatočnej motility spermií.

Aby sa prekonal tento problém, podstupujú ženy z infertilných párov ovariálnu stimuláciu pomocou gonadotropínov, ako je napríklad HMG (ľudský menopauzálny gonadotropín), FSH (folikuly stimulujúci hormón), alebo ako je antiestrogén klomifén a gonadotropíny. Liečba stimuluje rast skupiny 6-12 folikulov a oocytov, aby sa zaručila fertilizácia vhodných oocytov vysoko špecifickými laboratórnymi technikami. Počas tohto postupu je podaním LHRH analógov, buď to LHRH antagonistov, alebo LHRH agonistov, zabránené predčasnej ovulácii indikovanej vzostupom LH a progesterónu.

Podľa známych liečebných protokolov je podaný HMG druhý deň menštruačného cyklu. Aby sa zabránilo vzostupu LH, boli piaty deň až do dňa indukcie ovulácie pomocou HCG vrátane podávané jedna alebo viacej dávok 0,25 mg až 5 mg antagonistu LHRH Cetrorelixu (Hum Reprod 1999, máj, 9(5), 788-91, Hum Reprod 1995, jún, 10(6): 1382-6, Fertil. Steril. 1997, 67, 917-22, Hum Reprod 1998, September, 13(9), 2411-4).

V prihláške PCT WO 98/58657 je podávaný antagonista LHRH ganirelix v množstve 0,125-1 mg spôsobom, ktorý zabraňuje predčasnému vzostupu LH u žien podstupujúcich kontrolovanú ovariálnu hyperstimuláciu v kombinácii s exogénnym FSH.

Patent EP 161063 tiež opisuje použitie antagonistu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín k príprave farmaceutického preparátu obsahujúceho gonadotropín vybraný z HMG a FSH v liečbe ženskej infertility, aby sa potlačila variabilita v estrogénoch, a v ktorom liečebnom postupe je preparát s antagonistom podávaný v účinnom množstve spolu s preparátom s gonadotropínom.

Na kontrolovanú indukciu ovulácie a finálneho vyzrievania folikulu je podávaný zvyčajne HCG (ľudský choriový gonadotropín). 36 hodín potom sú odobraté oocyty (OPU) transvaginálnou alebo laparoskopickou punkciou folikulu.

Pre fertilizáciu veľa oocytov spermiami mužského partnera sú vo vysoko špecializovaných laboratóriách v deň OPU používané techniky asistovanej reprodukcie (ART), ako sú IVF (in vitro fertilizada), ICSI (intracytoplazmatická injekcia spermií), GIFT (intrafalopiánsky transfer gaméty) alebo ZIFT (intrafalopiánsky transfer zygoty).

Normálne za dva až štyri dni po extrakorporálnej fertilizácii je na účely dosiahnutia tehotenstva prevedený transfer embrya zavedením niekoľko embryí do dutiny maternice.

Ako dochádza k rozvoju veľa folikulov po kontrolovanej ovariálnej stimulačnej liečbe (COS), dochádza k zväčšeniu ovárií a môže byť odobraté veľa oocytov. Odberové postupy musia byť prevádzané na operačnej sále a s použitím celkovej alebo miestnej anestézie.

Techniky asistovanej reprodukcie sú prevádzané vo vysoko špecializovaných laboratóriách kvalifikovanými pracovníkmi.

Tieto postupy musia byť prednostne zahrnuté do rutinného operačného programu od pondelka do piatka. Prevádzanie odberu oocytu, rovnako tak ako transfer embrya počas víkendov alebo prázdnin je vylúčený v dôsledku nedostatku dostatočne kvalifikovaného personálu v službe vo väčšine kliník. Ďalej niektoré nemocnice prevádzajú tieto postupy iba niekoľko dní v mesiaci, aby bol zaistený odber oocytov a fertilizačné postupy vysoko špecializovaným pracovným tímom, čím sa zvyšuje počet odobratých oocytov, rovnako tak ako percento fertilizácie a počet kvalitných embryí. Preto sú používané protokoly programovanej ovariálnej stimulácie.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je farmaceutický kit na terapiu infertility programovaním kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS) a asistovaných reprodukčných postupov (ART), ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa

a) činidlo na supresiu predčasnej ovulácie pri technikách kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS) a asistovanej reprodukcie, ktorým je antagonista LHRH;

b) činidlo na programovanie začiatku kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS), ktorým je samotný progestogén alebo, alternatívne, kombinovaný perorálny antikoncepčný preparát;

c) exogénny stimulačný prípravok na rast ovariálneho folikulu a

d) činidlo na indukciu ovulácie, ktorým je HCG, natívny LHRH, agonisty LHRH alebo rekombinantný LH.

Prednostné uskutočnenia kitu podľa vynálezu zahŕňajú kit, v ktorom antagonistom LHRH je cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid alebo abarelix.

Predmetom vynálezu je aj farmaceutický kit definovaný na použitie na aplikáciu pri asistovaných reprodukčných technikách, predovšetkým IVF, ICSI, GIFT, ZIFT alebo intrauterinnej inseminácii injekciou spermií.

Prednostné uskutočnenia tohto použitia zahŕňajú tieto aspekty:

- Na programovanie začiatku menštruačného cyklu a postupov kontrolovanej ovariálnej stimulácie sú vo folikulámej fáze podávané perorálne antikonceptíva, alebo preparáty obsahujúce iba progestogén, prednostne so začiatkom prvý alebo druhý deň menštruačného cyklu, alebo v neskorej luteálnej fáze predchádzajúceho menštruačného cyklu.

- Príjem poslednej dávky prípravku sa prednostne uskutočňuje v pondelok až štvrtok, aby došlo k začiatku menštruačného krvácania a ovariálnej stimulačnej liečby v pondelok až piatok, a aby odber oocytu a ďalšie ART postupy mohli byt naplánované a vykonané v pondelok až štvrtok.

- Programovanie je vykonané perorálnym podaním a) preparátov s progestogénom, b) antikonceptív obsahujúcich iba progestogén alebo c) kombinovaných monofázických antikoncepčných preparátov obsahujúcich etinylestradiol a progestogén alebo d) bifázických antikoncepčných preparátov obsahujúcich etinylestradiol a progestogén alebo e) trifázických antikoncepčných preparátov obsahujúcich etinylestradiol a progestogén.

- Programovanie je vykonané antagonistom LHRH cetrorelixom, teverelixom, ganirelixom, antidom alebo abarelixom v dávke 0,5 až 10 mg podanej počas luteálnej fázy.

- Stimulácia je vykonaná podaním močového alebo rekombinantného FSH alebo HMG, s alebo bez rekombinantného LH.

- Ovariálna stimulácia je dosiahnutá a) antiestrogénmi, ako je napríklad klomifén alebo b) kombináciou antiestrogénov s gonadotropínmi alebo c) kombináciou klomifénu s gonadotropínmi.

Kit podľa vynálezu umožňuje zlepšenie spôsobu programovania ovariálnych stimulačných postupov, t. j. podanie antagonistov LHRH v kontrolovanej ovariálnej stimulácii, kde je kontrolovaný začiatok menštruačného cyklu a ovariálna stimulácia.

V postupe kontrolovanej ovariálnej stimulácie prevedenej s antagonistom LHRH na účely prevencie predčasnej ovulácie je zahájená injekcia gonadotropínu prvý až tretí deň menštruačného cyklu a v tejto liečbe je pokračované až do dňa HCG, keď je vyvinuté dosť veľkých folikulov.

Antagonista LHRH je podávaný v rizikových dňoch predčasnej ovulácie. Trvanie ovariálnej stimulácie je v týchto liečebných cykloch normálne desať dní.

Aby bolo možno previesť odber ooycytu a fertilizačné postupy počas pondelka až piatka, je programovaný menštruačný cyklus aj COS.

Na programovanie začiatku menštruačného cyklu a postupov kontrolovanej ovariálnej stimulácie sú vo folikulámej fáze podávané perorálne antikonceptíva alebo preparáty obsahujúce iba progesterón, prednostne so začiatkom prvý alebo druhý deň menštruačného cyklu, alebo v neskoršej luteálnej fáze predchádzajúceho menštruačného cyklu.

Antagonista LHRH Cetrorelix bol na tento účel tiež skôr úspešne použitý, keď bol v luteálnej fáze podaný 1 mg a došlo k luteálnej regresii a menštruácia začala o 2 až 4 dni neskoršie.

Trvanie podávania perorálneho antikonceptíva alebo progesterónu bude minimálne desať až maximálne 25 dni. Príjem poslednej tablety bude prednostne v pondelok až štvrtok, aby došlo k menštruačnému krvácaniu a ovariálnej stimulačnej liečbe v pondelok až piatok. Preto môžu byť odber oocytu a ďalšie ART postupy naplánované a prevedené v pondelok až štvrtok. Antagonista LHRH použitý v postupe kontrolovanej ovariálnej stimulácie pre prevenciu predčasnej ovulácie môže byť napríklad cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid alebo abarelix.

V rozsahu vynálezu je ďalej, že programovanie COS a ART postupov je prevádzané perorálnym podaním progestogénových preparátov, etinylestradiolu a progesterónu, kombinovanými mono-, bi- a trifázickými antikoncepčnými preparátmi, mestranolom a progestogénom, rovnako tak ako subkutánnou injekciou antagonistov LHRH.

Antagonistami LHRH môžu byť cetrorelix, teverelkix, ganirelix, antid alebo abarelix, a mali by byť podávané počas luteálnej fázy v dávke 0,5 mg až 10 mg. Ovariálna stimulácia je prevádzaná podaním močového alebo rekombinantného FSH alebo HMG, s alebo bez rekombinantného LH a z antiestrogénov, ako je napríklad klomifén, alebo tiež kombináciou antiestrogénov, ako je napríklad klomifén s gonadotropínmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Materiál a metodika

Do liečebného cyklu bolo zaradených celkom 30 pacientov, po 15 z každého nemeckého centra. V cykle pred liečbou obdržala každá pacientka pilulky s monofázickým perorálnym antikonceptívom obsahujúcom 30 pg Estradiolu v kombinácii s levonogastrelom. Podávanie preparátu Gonal-F® sa začalo v dávke 150 IU alebo 225 IU prvý deň po krvácaní z vysadení po liečbe perorálnymi antikonceptívmi. Cetrotid® 0,25 mg bol podávaný denne od večera piateho stimulačného dňa do rána šiesteho stimulačného dňa pred podaním hCG. Na základe ultrazvukového vyšetrenia prevedeného v stimulačný deň 9/10 a na základe výpočtu rastu folikulov 2 mm za deň bol podaný hCG, aby došlo k spusteniu ovulácie (keď dva alebo viacej folikulov dosiahli 18 mm a viacej).

Posudzované parametre účinnosti zahrnovali počet folikulov 18 mm a viacej v stimulačnom dni 9/10, celkový počet použitých fľaštičiek Cetrotidu® a ampúl Gonal-F®, trvanie liečby preparátmi Cetrotid® a Gonal-F®, počet pacientov na liečbe preparátu s hCG, počet pacientov, ktorí podstúpili odber oocytu, počet odobratých oocytov, spoľahlivosť predikcie dňa odberu oocytu a percento otehotnenia. Indikované boli bezpečnostné parametre a závažnosť nežiaducich účinkov.

Výsledky

Predbežné výsledky od 17 pacientov ukazujú, že priemerný počet folikulov 18 mm a viacej v stimulačnom dni 9/10 bol 2,2. Posledný deň podávania Cetrotidu® boli priemerné počty folikulov s priemerom 14 mm a menej, 15-17 mm a 18 mm a viacej, 2,7, respektíve 4,9 a respektíve 2,7. Medián 24 ampúl ekvivalentu Gonal-F® do 75 IU bol podávaný počas 10 dní, a denná injekcia Cetrotidu® 0,25 mg boli podávané v priemere počas 5,7 dní. U všetkých 17 žien, u ktorých bol podávaný hCG, došlo k odberu vajíčka. Celkovo bolo odobraté priemerne 8,8 oocytov a priemerne boli prenesené 2 embryá.

Percento otehotnenia na pokus/cyklus bolo 41 %. Rozdiel medzi predikovaným a skutočným dňom OPU bol v priemere 2 dni. Neobjavili sa žiadne prípady OHSS ani iné nežiaduce účinky.

Závery

Toto je prvý výsledok použitia Cetrotidu® v cykloch COS programovaných pomocou perorálnych antikonceptív. Celkovo sú stimulačné výsledky podobné ako výsledky pozorované v neprogramovaných cykloch. Cetrotid® sa zdá byť účinným v cykloch programovaných pomocou perorálnych antikonceptív, je dobre tolerovaný a umožňuje spoľahlivú predikciu dňa odberu oocytu. Preto použitie Cetrotidu® v programovaných stimulačných cykloch predstavuje ďalší krok smerom k dobre tolerovaným, účinným a pohodlným postupom v ART.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický kit na terapiu infertility programovaním kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS) a asistovaných reprodukčných postupov (ART), vyznačujúci sa tým, že zahŕňa a) činidlo na supresiu predčasnej ovulácie pri technikách kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS) a asistovanej reprodukcie, ktorým je antagonista LHRH; b) činidlo na programovanie začiatku kontrolovanej ovariálnej stimulácie (COS), ktorým je samotný progestogén alebo, alternatívne, kombinovaný perorálny antikoncepčný preparát; c) exogénny stimulačný prípravok na rast ovariálneho folikulu a d) činidlo na indukciu ovulácie, ktorým je HCG, natívny LHRH, agonisty LHRH alebo rekombinantný LH.
2. Farmaceutický kit podľa nároku 1,vyznačujúci relix.
3. Farmaceutický kit podľa nároku 1,vyznačujúci relix.
4. Farmaceutický kit podľa nároku 1,vyznačuj úcí relix.
5. Farmaceutický kit podľa nároku 1,vyznačujúci
6. Farmaceutický kit podľa nároku 1,vyznačuj úci lix.

t ý m , že antagonistom LHRH je cetrot ý m , že antagonistom LHRH je tevet ý m , že antagonistom LHRH je ganit ý m , že antagonistom LHRH je antid. t ý m , že antagonistom LHRH je abare-
7. Farmaceutický kit podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na použitie na aplikáciu pri asistovaných reprodukčných technikách, predovšetkým IVF, 1CSI, GIFT, ZIFT alebo intrauterinnej inseminácii injekciou spermií.
8. Farmaceutický kit podľa nároku 7, kde na programovanie začiatku menštruačného cyklu a postupov kontrolovanej ovariálnej stimulácie sú vo folikulámej fáze podávané perorálne antikonceptíva, alebo prepará ty obsahujúce iba progestogén, prednostne so začiatkom prvý alebo druhý deň menštruačného cyklu, alebo v neskorej luteálnej fáze predchádzajúceho menštruačného cyklu.
9. Farmaceutický kit podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 alebo 8, kde príjem poslednej dávky prípravku sa prednostne uskutočňuje v pondelok až štvrtok, aby došlo k začiatku menštruačného krvácania a ovariálnej stimulačnej liečby v pondelok až piatok, a aby odber oocytu a ďalšie ART postupy mohli byť naplánované a vykonané v pondelok až štvrtok.
10. Farmaceutický kit podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 9, kde programovanie je vykonané perorálnym podaním preparátov s progestogénom.
11. Farmaceutický kit podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 10, kde programovanie je vykonané perorálnym podánam antikonceptív obsahujúcich iba progestogén.
12. Farmaceutický kit podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 10, kde programovanie je vykonané perorálnym podaním kombinovaných monofázických antikoncepčných preparátov obsahujúcich etinyl-estradiol a progestogén.
13. Farmaceutický kit podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 10, kde programovanie je vykonané perorálnym podaním bifázických antikoncepčných preparátov obsahujúcich etinylestradiol a progestogén.
14. Farmaceutický kit podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 10, kde programovanie je vykonané perorálnym podaním trifázických antikoncepčných preparátov obsahujúcich etinylestradiol a progestogén.
15. Farmaceutický kit podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 10, kde programovanie je vykonané perorálnym podaním antikoncepčných preparátov obsahujúcich mestranol a progestogén.
16. Farmaceutický kit podľa nároku 7, kde programovanie je vykonané antagonistom LHRH cetrorelixom v dávke 0,5 až 10 mg podanej počas luteálnej fázy.
17. Farmaceutický kit podľa nároku 7, kde programovanie je vykonané antagonistom LHRH teverelixom v dávke 0,5 až 10 mg podanej počas luteálnej fázy.
18. Farmaceutický kit podľa nároku 7, kde programovanie je vykonané antagonistom LHRH ganirelixom v dávke 0,5 až 10 mg podanej počas luteálnej fázy.
19. Farmaceutický kit podľa 7, kde programovanie je vykonané antagonistom LHRH antidom v dávke 0,5 až 10 mg podanej počas luteálnej fázy.
20. Farmaceutický kit podľa 7, kde programovanie je vykonané antagonistom LHRH abarelixom v dávke 0,5 až 10 mg podanej počas luteálnej fázy.
21. Farmaceutický kit podľa nároku 7, kde stimulácia je vykonaná podaním močového alebo rekombinantného FSH alebo HMG, s alebo bez rekombinantného LH.
22. Farmaceutický kit podľa nároku 7, kde ovariálna stimulácia je dosiahnutá antiestrogénmi, ako je napríklad klomifén.
23. Farmaceutický kit podľa nároku 7, kde ovariálna stimulácia je dosiahnutá kombináciou antiestrogénov s gonadotropínmi.
24. Farmaceutický kit podľa nároku 7, kde ovariálna stimulácia je dosiahnutá kombináciou klomifénu s gonadotropínmi.