CZ299820B6

CZ299820B6 - Farmaceutický kit pro terapii infertility programováním kontrolované ovariální stimulace a asistovaných reprodukcních postupu

Info

Publication number: CZ299820B6
Application number: CZ20013495A
Authority: CZ
Inventors: Engel@Jürgen; Riethmüller-Winzen@Hilde
Original assignee: Zentaris Gmbh
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-21
Publication date: 2008-12-03
Also published as: BG106045A; CZ20013495A3; CA2367214A1; US8173592B1; PL351327A1; EP1165138B1; RU2226395C2; NO20014736L; TWI241194B; PL199569B1; PT1165138E; HU229252B1; HK1044892A1; CN1346281A; CN1346281B; DE60010452T2; WO2000059542A9; IL145630A; ES2219331T3; CA2367214C

Abstract

Farmaceutický kit pro terapii infertility programováním kontrolované ovariální stimulace a asistovaných reprodukcních postupu, který zahrnuje a) antagonistu LHRH pro supresi predcasné ovulace pri technikách kontrolované ovariální stimulace a asistované reprodukce, b) samotný progestogen nebo, alternativne, kombinovaný perorální antikoncepcní preparát pro programování zacátku kontrolované ovariální stimulace, c) exogenní stimulacní prípravek pro rust ovariálního folikulu a d) HCG, nativní LHRH, agonisty LHRH nebo rekombinantní LH pro indukci ovulace; pricemž tento kit je urcen pro aplikaci priasistovaných reprodukcních technikách, obzvlášte IVF, ICSI, GIFT, ZIFT nebo intrauterinní inseminaci injekcí spermií.

Description

Farmaceutický kit pro terapii infertility programováním kontrolované ovariální stimulace a asistovaných reprodukčních postupů

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického kitu pro terapii infertility programováním kontrolované ovariální stimulace a asistovaných reprodukčních postupů.

Dosavadní stav techniky v

Zeny jsou plodné pouze po omezený čas. Nechtěná bezdětnost se objevuje u jednoho z deseti párů. Důvody pro nesplněné přání mít děti se týkají ženských faktorů, například zablokovaných nebo chybějících vejcovodů, polycystických ovarií, nebo se týkají mužských faktorů, například nedostatečné motility spermií.

Aby se překonal tento problém, podstupují ženy z infertilních párů ovariální stimulaci pomocí gonadotropinů, jako je například HMG (lidský menopauzální gonadotropin), FSH (folikuly sti20 mulující hormon), nebo jako je antiestrogen klomifen a gonadotropiny. Léčba stimuluje růst skupiny 6-12 folikulů a oocytú, aby se zaručila fertilizace vhodných oocytú vysoce specifickými laboratorními technikami. Během tohoto postupu je podáním LHRH analogů, buďto LHRH antagonistů, nebo LHRH agonistů, zabráněno předčasné ovulaci indikované vzestupem LH a progesteronu.

Podle známých léčebných protokolů je podán HMG druhý den menstruačního cyklu. Aby se zabránilo vzestupu LH, byly pátý den až do dne indukce ovulace pomocí HCG včetně podávány jedna nebo více dávek 0,25 mg až 5 mg antagonisty LHRH Centrorelixu (Hum Reprod 1994, květen, 9(5), 788-91, Hum Reprod 1995, červen, 10(6): 1382-6, Fertil. Steril. 1997, 67, 917-22,

Hum Reprod 1998, Září, 13(9), 241M).

V PCT přihlášce WO 98/58657 je podáván antagonista LHRH ganirelix v množství 0,125-1 mg způsobem, který zabraňuje předčasnému vzestupu LH u žen podstupujících kontrolovanou ovariální hyperstímulaci v kombinaci s exogenním FSH,

Patent EP 161 063 také popisuje použití antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin k přípravě farmaceutického preparátu obsahujícího gonadotropin vybraný z HMG a FSH v léčbě ženské infertility, aby se potlačila variabilita v estrogenech, a přičemž v tomto léčebném postupuje preparát s antagonistou podáván v účinném množství spolu s preparátem s gonadotropinem.

Pro kontrolovanou indukci ovulace a finálního vyzrání folikulu je podáván obvykle HCG (lidský choriový gonadotropin). 36 hodin poté jsou odebrány oocyty (OPU) transvaginální nebo laparoskopickou punkcí folikulu.

Pro fertilizaci mnoha oocytú spermiemi mužského partnera jsou ve vysoce specializovaných laboratořích v den OPU používány techniky asistované reprodukce (ART) , jako jsou IVF (in vitro fertilizace) ICSI (intracytoplasmatická injekce spermií), GIFT (intrafalopiánský transfer gamety), nebo ZIFT (íntrafalopiánský transfer zygoty).

so Normálně za dva až čtyři dny po extrakorporální fertilizaci je za účelem dosažení těhotenství proveden transfer embrya zavedením několika embryí do dutiny děložní.

Jak dochází k rozvoji mnoha folikulů po kontrolované ovariální stimulační léčbě (COS), dochází ke zvětšení ovarií a může být odebráno mnoho oocytú. Odběrové postupy musí být prováděny za operačním sále á za použití celkové nebo místní anestézie.

-1CZ 299820 B6

Techniky asistované reprodukce jsou prováděny ve vysoce specializovaných laboratořích kvalifikovanými pracovníky.

Tyto postupy musí být přednostně zahrnuty do rutinního operačního programu od pondělí do patku. Provádění odběru oocytu, stejně tak jako transfer embrya o víkendech nebo o prázdninách je vyloučen v důsledku nedostatku dostatečně kvalifikovaného personálu ve službě na většině klinik. Dále některé nemocnice provádějí tyto postupy pouze několik dnů v měsíci, aby byl zajištěn odběr oocytu a fertilizační postupy vysoce specializovaným pracovním týmem, čímž se zvy10 šuje počet odebraných oocytu, stejně tak jako procento fertilizace a počet kvalitních embryí. Proto jsou používány protokoly programované ovariální stimulace.

Podstata vynálezu

Předpokládaný vynález se obzvláště zaměřuje na zlepšení způsobu programování ovariálních stimulačních postupů, tj. podání antagonistů LHRH při kontrolované ovariální stimulaci, kde je kontrolován začátek menstruačního cyklu a ovariální stimulace.

Předmětem vynálezu je farmaceutický kit pro terapii infertility programováním kontrolované ovariální stimulace a asistovaných reprodukčních postupů, který zahrnuje

a) antagonistu LHRH pro supresi předčasné ovulace při technikách kontrolované ovariální stimulace a asistované reprodukce,

b) samotný progestogen nebo, alternativně, kombinovaný perorální antikoncepční preparát pro programování začátku kontrolované ovariální stimulace,

č) exogenní stimulační přípravky pro růst ovariálního folikulu a

d) HCG, nativní LHRH, agonisty LHRH nebo rekombinantní LH pro indukci ovulace, přičemž tento kit je určen pro aplikaci při asistovaných reprodukčních technikách, obzvláště IVF, . ICSI, GIFT, ZIFT nebo intrauterinní inseminaci injekcí spermií.

Výhodná provedení farmaceutického kitu podle vynálezu zahrnují zejména:

-· ’ - k programování zahájení menstruačního cyklu a postupů kontrolované ovariální stimulace jsou ve foli kulami fázi podávány perorální antikonceptíva, nebo preparáty obsahující pouze pro40 gesteron, přednostně se zahájením první nebo druhý den menstruačního cyklu, nebo v pozdní luteální fázi předcházejícího menstruačního cyklu;

příjem poslední dávky složek kitu je přednostně v pondělí až čtvrtek, aby došlo k zahájení menstruačního krvácení a ovariální stimulační léčby v patek až pondělí, a aby odběr oocytu a dal45 ší ART postupy mohly být naplánovány a provedeny v pondělí az čtvrtek;

antagonistou LHRH je cetrorelix, teverelix, ganirelix, antide nebo abarelix;

programování je provedeno peroráíním podáním preparátů s progestogenem;

programování je provedeno peroráíním podáním antikonceptiv obsahující pouze progestogen;

-2CZ 299820 B6 programování je provedeno perorálním podáním kombinovaných monofázických antikoncepčních preparátů obsahujících ethynylestradíol a progestogen;

programování je provedeno perorálním podáním bifázických antikoncepčních preparátů obsahujících ethynylestradíol a progestogen;

programování je provedeno perorálním podáním trifázických antikoncepčních preparátů obsahujících ethynylestradíol a progestogen;

- programování je provedeno perorálním podáním antikoncepčních preparátů obsahujících mestranol a progestogen;

potlačení předčasné ovulace při kontrolované ovariální stimulaci a asistovaných reprodukčních postupech se provádí antagonistou LHRH, kterým je cetrorelix, teverelíx, ganirelix, antide nebo abarelix který se podává v dávce 0,5 až 10 mg během luteální fáze;

stimulace je provedena podáním močového nebo rekombinantního FSH nebo HMG, s nebo bez rekombinantního LH;

- ovariální stimulace je dosaženo antiestrogeny, jakoje například klomifen;

ovariální stimulace je dosaženo kombinací antiestrogenů s gonadotropiny;

ovariální stimulace je dosaženo kombinací klomifenu s gonadotropiny.

V postupu kontrolované ovariální stimulace provedené s antagonistou LHRH za účelem prevence předčasné ovulace je zahájena injekce gonadotropínu první až třetí den menstruačního cyklu a v této léčbě je pokračováno až do dne HCG, kdy je vyvinuto dost velkých folikulů. Antagonista LHRH je podáván v rizikových dnech předčasné ovulace. Trvání ovariální stimulace je v těchto léčebných cyklech normálně deset dnů.

Aby bylo možno provést odběr oocytu a fertilizační postupy během pondělí až pátkuje programován menstruační cyklus i COS.

Pro programování zahájení menstruačního cyklu a postupů kontrolované ovariální stimulace jsou ve folíkulární fází podávány perorální antikonceptiva, nebo preparáty obsahující pouze progesteron, přednostně se zahájením první nebo druhý den menstruačního cyklu, nebo v pozdní luteální fázi předcházejícího menstruačního cyklu.

Antagonista LHRH Cetrorelix byl pro tento účel také dříve úspěšně použit, když byl v luteální fázi podán 1 mg a došlo k luteální regresi a menstruace začala o 2 až 4 dny později.

Trvání podávání perorálního antikonceptiva nebo progestogenu bude minimálně deset až maximálně 25 dnů. Příjem poslední tablety bude přednostně v pondělí až čtvrtek, aby došlo k menst45 ruačnímu krvácení a ovariální stimulační léčbě v pátek až pondělí. Proto mohou být odběr oocytu a další ART postupy naplánovány a provedeny v pondělí až čtvrtek. Antagonista LHRH použitý v postupu kontrolované ovariální stimulace pro prevenci předčasné ovulace může být například cetrorelix, teverelíx, ganirelix, antid, nebo abarelix.

V rozsahu vynálezu je dále, že programování COS a ART postupů je prováděno perorálním podáním progestogenových preparátů, ethynylestradiolu a progesteronu, kombinovanými mono-, bi- a trifázickými antikoncepčními preparáty, mestranolem a progestogenem, stejně tak jako subkutánní injekcí antagonistů LHRH.

-3CZ 299820 B6

Antagonisty LHRH mohou být cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid nebo abarelix, a mely by být podávány během luteální fáze v dávce 0,5 až 10 mg. Ovariální stimulace je prováděna podáním močového nebo rekombinantního FSH nebo HMG, s nebo bez rekombinantního LH a s antiestrogenů, jako je například klomifen s gonadotropiny.

Příklady provedení vynálezu

Materiál a metodika

Do léčebných cyklů bylo zařazeno celkem 30 pacientů, po 15 z každého německého centra. V cyklu před léčbou obdržela každá pacientka pilulku s monofázickým perorálním antikonceptivem obsahujícím 30 pg. Estradiolu v kombinaci s levonogastrelem. Podávání preparátů GonalF® bylo zahájeno v dávce 150 1U nebo 225 IU první den po krvácení s vysazení po léčbě perorát15 nimi antikonceptivy. Centrotid® 0,25 mg byl podáván denně od večera pátého dne stimulace (sden 5) nebo od rána šestého dne stimulace (s-dne 6) až do dne před podáním hCG. Na základě výpočtu růstu folikulů 2 mm za den byl podán hCG, aby došlo ke spuštění ovulace (když dna nebo více folikulů dosáhly 18 mm a více).

Posuzované parametry účinnosti zahrnovaly počet folikulů 18 mm a více ve stimulačním dni 9/10, celkový počet použitých lahviček Cetrotidu® a ampulí Gonal-F®, trvání léčby preparáty Cetrotíd® a Gonal-F®, počet pacientů na léčbě preparátů s hCG, počet pacientů podstoupivších odběr oocytu, počet odebraných oocytů, spolehlivost predikce dne odběru oocytu a procento otěhotnění. Indikovány byly bezpečnostní parametry a závažnost nežádoucích účinků.

Výsledek

Předběžné výsledky od 17 pacientů ukazují, že průměrný počet folikulů 18 mm a více ve stimulačním dni 9/10 byl 2,2. Poslední den podávání Cetrotidů® byly průměrné počty folikulů o prů30 měru 14 mm a méně, 15 až 17 mm a 18 mm a více, 2,7, respektive 4,9 a respektive 2,7. Medián 24 ampulí ekvivalentu Gonal-F® do 75 IU byl podáván po dobu 10 dnů, a denní injekce Centrotidu® 0,25 mg byly podávány v průměru po dobu 5,7 dnů. U všech 17 žen, u kterých byl podáván hCG, došlo k odběru vajíčka. Celkově bylo odebráno průměrně 8,8 oocytů a průměrně byla přenesena 2 embrya.

Procento otěhotnění na pokus/cyklus bylo 41 %. Rozdíl mezi predikovaným a skutečným dnem OPU byl v průměru 2 dny. Neobjevily se žádné případy syndromu hyperstimulace vaječníků (OHSS) ani jediné nežádoucí účinky.

Závěry

Toto je první výsledek použití Centrotid® v cyklech COS programovaných pomocí perorálních antikonceptiv. Celkově jsou stimulační výsledky podobné jako výsledky pozorované v neprogramovaných cyklech. Centrotid®se zdá být účinným v cyklech programovaných pomocí perorálních antikonceptiv, je dobře tolerován a umožňuje spolehlivou predikci dne odběru oocytu. Proto použití Centrotidu® v programovaných stimulačních cyklech představuje další krok směrem k dobře tolerovaným, účinným a pohodlným postupům v ART. Centrotid® je registrovaná ochranná známka antagonisty LHRH cetrorelixu.

Různé formy vynálezu, které zde byly popsány, jsou zamyšleny jako reprezentativní a neomezující, protože v překládaném vynálezu mohou být učiněny různé změny a modifikace bez odchýlení od jeho charakteru a rozsahu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

5 1. Farmaceutický kit pro terapii infertility programováním kontrolované ovariální stimulace a asistovaných reprodukčních postupů, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) antagonistů LHRH pro supresi předčasné ovulace při technikách kontrolované ovariální stimulace a asistované reprodukce,

b) samotný progestogen nebo, alternativně, kombinovaný perorální antikoncepční preparát pro programování začátku kontrolované ovariální stimulace,

c) exogenní stimulační přípravek pro růst ovariálního folikulu a 15

d) HCG, nativní LHRH, agonisty LHRH nebo rekombinantní LH pro indukci ovulace, přičemž tento kit je určen pro aplikaci při asistovaných reprodukčních technikách, obzvláště IVF, ICSI, GIFT, ZIFT nebo intrauterinní inseminaci injekcí spermií.
2. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že k programování zahájení menstruačního cyklu a postupů kontrolované ovariální stimulace jsou ve fclikulární fázi podávány perorální antikonceptiva, nebo preparáty obsahující pouze progesteron, přednostně se zahájením první nebo druhý den menstruačního cyklu, nebo v pozdní luteální fázi předcházej ící25 ho menstruačního cyklu.
3. Farmaceutický kot podle nároku 1, vyznačující se tím, že příjem poslední dávky perorálního antikonceptiva nebo progestogenu je přednostně v pondělí až čtvrtek, aby došlo k zahájení menstruačního krvácení a ovariální stimulační léčby v patek až pondělí, a aby odběr

30 oocytu a další ART postupy mohly být naplánovány a provedeny v pondělí až čtvrtek.
4. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonistou LHRH je cetrorelix.

35
5. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonistou LHRH je teverelix.
6. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující'se tím, že antagonistou LHRN jé ganirelix.
7. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonistou LHRH je antide.
8, Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se t í m , že antagonistou LHRH je abarelix.
9. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že programování je provedeno perorálním podáním preparátů s progestogenem.

50 10. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že programování je provedeno perorálním podáním antikonceptiv obsahujících pouze progestogen.

11. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že programování je provedeno perorálním podáním kombinovaných monofázických antikoncepčních preparátů obsahu55 jících ethynylestradiol a progestogen.

-5CZ 299820 B6

12. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že programování je provedeno perorálním podáním bifázických antikoncepčních preparátů obsahujících ethynylestradiol a progestogen.

13. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že programování je provedeno perorálním podáním trifázických antikoncepčních preparátů obsahující ethynylestradiol apregestogen.
10 14. Farmaceutický kit podle nároku l, vyznačující se tím, že programování je provedeno perorálním podáním antikoncepčních preparátů, obsahujících mestranol a progestogen.
15. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že potlačení předčasné ovulace při kontrolované ovariální stimulaci a asistovaných reprodukčních postupech se provádí

15 antagonistou LHRH, kterým je cetrorelix, který se podává v dávce 0,5 až 10 mg během luteální fáze.
16. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že potlačení předčasné ovulace při kontrolované ovariální stimulaci a asistovaných reprodukčních postupech se provádí

20 antagonistou LHRH, kterým je teverelix, který se podává v dávce 0,5 až 10 mg během luteální fáze.
17. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že potlačení předčasné ovulace při kontrolované ovariální stimulaci a asistovaných reprodukčních postupech se provádí

25 antagonistou LHRH, kterým je ganirelix, který se podává v dávce 0,5 až 10 mg během luteální fáze.
18. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že potlačení předčasné ovulace při kontrolované ovariální stimulaci a asistovaných reprodukčních postupech se provádí

30· antagonistou LHRH, kterým je antíde, který,se podává v dávce 0,5 až 10 mg během luteální fáze.

'
19. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že potlačení předčasné ovulace při kontrolované ovariální stimulaci, a asistovaných reprodukčních postupech se provádí antagonistou LHRH, kterým je abarelix, který se podává v dávce 0,5 až 10 mg během luteální

35 fáze.
20. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že stimulace je provedena podáním močového nebo rekombinantního FSH nebo HMG, s nebo bez rekombinantního LH.

40
21. Farmaceutický kit podle nároku l, vyznačující se tím, že. ovariální stimulace je dosaženo antiestrogeny, jako je například klomifen.
22. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že ovariální stimulace je dosaženo kombinací antiestrogenů, s gonadotropiny.
23. Farmaceutický kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že ovariální stimulace je dosaženo kombinací klomifenu s gonadotropiny.