SK286228B6

SK286228B6 - Spôsob prípravy 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-1-benzyloxybenzénu

Info

Publication number: SK286228B6
Application number: SK192-2004A
Authority: SK
Inventors: Alojz Škoda; Vladimír Zavadil; Bohumil Proksa
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2004-04-23
Filing date: 2004-04-23
Publication date: 2008-05-06
Also published as: SK1922004A3

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-1- benzyloxybenzénu O-alkyláciou 2-(4-benzyloxyfenyl)etanolu cyklopropylmetylhalogenidom v prítomnosti vodného roztoku alkalického hydroxidu, organického rozpúšťadla a katalyzátora fázového prenosu.

Description

Oblasť techniky

Vynález je z oblasti farmaceutickej výroby, týka sa spôsobu prípravy 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-l-benzyloxybenzénu vzorca (I), medziproduktu syntézy Betaxololu, ktorý sa vo forme soli používa v terapeutickej praxi ako antihypertenzívum a beta-blokátor.

Doterajší stav techniky

Pri výrobe Betaxololu, t. j. (7?5)-N-izopropyl{3-[4-[2-(cyklopropylmetoxy)-etyl]fenoxy]-2-hydroxypropan-l-yl}aminu vzorca (II) sa využíva reakcia 4-[2-(cyklopropyl-metoxy)etyl]fenolu s epichlórhydrínom; v prítomnosti bázy vzniká 2-({4-[(2-cyklopropyl-metoxy)etyl]-fenoxy}metyl)oxirán, ktorý s izopropylamínom poskytuje žiadaný produkt.

4-[2-(Cyklopropylmetoxy)etyl]-l-benzyloxybenzén sa pripraví podľa US 4,252,984 (1981) z 2-(4-bezyloxyfenyl)etanolu, ktorý rozpustený v dimetylformamide sa O-alkyluje cyklopropylmetylbromidom v prítomnosti hydridu sodného a z reakčnej zmesi sa izoluje 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-l-benzoxybenzén, ktorý katalytickou debenzyláciou (pôsobením vodíka v prítomnosti Pd katalyzátora) poskytuje 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]fenol. Na priemyselnú realizáciu je nevýhodou použitie hydridu sodného a veľký objem odpadných vôd s obsahom dimetylformamidu.

Podľa US 5 731 463 (1998) sa pripravuje 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]fenol reakciou 4-(2-hydroxyetyl)fenolu s cyklopropylmetyl chloridom v prítomnosti prebytku silnej bázy, napr. t-butoxidu draselného v dimetylsulfoxide bez predchádzajúcej ochrany fenolovej skupiny benzyláciou. Tento postup, síce menej náročný, ale v konečnom dôsledku poskytuje výťažok asi 50 %, čo je menej ako pri postupe s benzyláciou. Nevýhodou je aj vyšší nadbytok silnej bázy a rozpúšťadlo dimetylsulfoxid, čo spôsobuje problémy pri priemyselnej realizácii.

US 5 942 633 (1999) opisuje prípravu 2-({4-[(2-cyklopropyl-metoxy)etyl]-fenoxy}metyl)oxiránu reakciou cyklopropylmetylbromidu s 2-{[4-(2-hydroxy-ctyl)fenoxy]-metyl}oxiránom v prítomnosti silnej bázy. Z uvedeného postupu však nie je jasný spôsob prípravy východiskového oxiránu, ktorý je náchylný na polymerizáciu, čo pri postupe jeho prípravy nie je vylúčené; dôsledkom je nízka výsledná efektívnosť výroby substancie.

Uvedené ťažkosti pri priemyselnej realizácii sa odstránia postupom podľa vynálezu.

Podstata vynálezu

Pri postupe podľa vynálezu sa 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-l-benzyloxybenzén pripraví O-alkyláciou 2-(4-benzyloxyťenyl)etanolu cyklopropylmetyl halogenidom v sústave pozostávajúcej z vodného roztoku alkalického hydroxidu, organického rozpúšťadla a katalyzátora fázového prenosu.

K vodnému roztoku alkalického hydroxidu sa pridá 2-(4-benzyloxyfenyl)etanol, katalyzátor fázového prenosu, zmes sa za miešania zahreje a pridá sa cyklopropylmetyl halogenid.

Pri postupe podľa vynálezu sa ako vodný roztok alkalického hydroxidu použije vodný roztok hydroxidu sodného alebo draselného.

Ako katalyzátor fázového prenosu sa použijú kvartéme amóniové soli, v ktorých na dusíku sú viazané skupiny ako tetraalkyl alebo trialkylbenzyl výhodne N-benzyl-N,N-dimetyl-N-laurylamóniumbromid, alebo N-metyl-N,N,N-trioktyl-amóniumchlorid.

Na zvýšenie výťažku produktu je vhodné cyklopropylmetyl halogenid pridávať k reakčnej zmesi postupne po dávkach počas reakcie.

Reakčná zmes sa mieša 20 až 40 hodín, pri teplote 40 až 90 °C. Po ukončení konverzie sa odstaví miešanie, zmes sa rozdelí na dve fázy a spodná vodná vrstva sa oddelí. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší napríklad bezvodým síranom sodným a zahustí sa odparením organického rozpúšťadla. Destilačný zvyšok tvorí surový 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-l-benzyloxybenzén s obsahom minimálne 80 % (HPLC), ktorý je bez úpravy vhodný na ďalšie použitie.

Spôsoby výroby podľa vynálezu sú ilustrované nasledovnými príkladmi uskutočnenia, ktoré ho však v žiadnom prípade neohraničujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do banky s miešadlom, s teplomerom a spätným chladičom sa pod inertnou atmosférou dávkuje vodný roztok hydroxidu sodného (28 g NaOH v 28 g vody, 0,70 mol), 120 ml toluénu a za miešania sa postupne pridá 22,8 g (0,10 mol) 2-(4-benzyloxyfenyl)etanolu, 1,82 g N-metyl-N,N,N-trioktylamóniumchloridu a ďalších 40 ml toluénu. Zmes sa za miešania zahreje na teplotu 80 °C, a ďalej mieša 1 hodinu. K zmesi sa počas 1 hodiny pridá 18,3 g (0,13 mol) cyklopropylmetylbromidu a zmes sa intenzívne mieša pri teplote 80 °C 24 h. V odobratej vzorke sa HPLC určí konverzia 2-(4-benzyloxyfenyl)-etanolu (min. 74 %), k reakčnej zmesi sa pridá ďalší podiel cyklopropylmetylbromidu (2,9 g, 0,21 mol) a zmes sa ďalej mieša 6 h pri 80 °C. Potom sa zmes sa ochladí na teplotu 45 °C, pridá sa 50 ml vody, mieša sa 10 min., v deliacom lieviku sa oddelí vodná vrstva, ktorá sa extrahuje dvakrát po 20 ml toluénu. Toluénové extrakty sa spoja, vyperú sa dvakrát 40 ml vody a vysušia s bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní toluénu sa získal koncentrát 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-l-benzyloxybenzénu (30,3g) s obsahom žiadanej látky 74,75 % (HPLC, plošne), čo je 80,2 % výťažok pri 84,5 % premene 2-(4-benzyloxyfenyl)etanolu.

Príklad 2

Postup ako v príklade 1, použije sa 448 g vodného roztoku hydroxidu sodného (224 g NaOH v 225 g vody; 5,60 mol NaOH), 1200 ml toluénu, 182,4 g (0,80 mol) 2-(4-benzoxyfenyl)etanolu a 31,2 g vodného roztoku obsahujúceho 24,96 g N-benzyl-N,N-dimetyl-N-laurylamóniumbromidu. K zmesi sa pri teplote 80 °C pridá prvý podiel 73,6 g (0,512 mol) cyklopropylmetylbromidu; druhý podiel cyklopropylmetylbromidu (73,6 g) sa pridá po 4 h reakcie. Po 27 h reakcie sa zmes ochladí a spracuje ako v predchádzajúcom príklade. Týmto postupom sa získalo 213,1 g produktu s obsahom 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-l-benzyloxybenzénu 86,5 % (HPLC, plošne) čo je 81,7 %-ný výťažok pri 93,5 % premene 2-(4-benzyloxyfenyl)etanolu.

Príklad 3

Postup ako v príklade 2, nasádza sa 640 g vodného roztoku hydroxidu sodného (320 g NaOH, 8,00 mol). Týmto postupom sa získalo 253,3 g koncentrátu 4-[2-(cyklopropyl-metoxy)etyl]-l-benzyloxybenzénu s obsahom 84,5 % (HPLC, plošne) žiadanej látky, čo je 94,75 % teoretického množstva pri 98,5 % premene 2-(4-benzyloxyfenyl)etanolu.

Priemyslová využiteľnosť

Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe Betaxololu a jeho soli, ktoré sa používajú ako antihypertenzívum a beta-blokátor v rôznych liekových formách ako napr. tablety, kapsuly a pod.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-l-benzoxybenzénu vzorca (I)

O-alkyláciou 2-(4-benzyloxyfenyl)etanolu cyklopropylmethylhalogenidom, vyznačujúci sa t ý m , že sa uskutoční v sústave voda, s vodou obmedzene miešateľné organické rozpúšťadlo zo skupiny aromatických uhľovodíkov s počtom uhlíkov 6 až 9, v prítomnosti bázický reagujúcej látky, ktorou je silná a vo vode rozpustná báza a katalyzátor fázového prenosu, ktorým sú kvartéme amóniové soli a alkylácia sa uskutoční pri teplote 40 až 90 °C.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci kovu pri koncentrácii 4-19 mol/1.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci én, izoméry xylénu alebo ich zmes.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci jú alkyl amónium halogenidy ako N-metyl-N,N,N-trioktylamóniumchlorid, alebo tetrabutyl amónium bromid, alkyl benzyl amónium halogenidy ako N-benzyl-N,N-dimetyl-N-laurylamóniumbromid, s počiatočným hmotnostným pomerom 2-(4-benzyloxyfeny)etanol: katalyzátor 1 : 0,005 až 0,20.