SK283244B6 - Farmaceutický prostriedok - Google Patents

Abstract

Použitie zlúčeniny charakterizovanej všeobecným vzorcom (I), v ktorom X znamená 1- alebo 2-mocný kovový ión vhodný z terapeutického hľadiska, n predstavuje hodnotu 1 alebo 2, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie alebo na prevenciu embryonálnej retardácie alebo diskordancie.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predmetom vynálezu je farmaceutický prostriedok charakterizovaný zlúčeninou, ktorá sa používa na liečenie alebo prevenciu embryonálnej retardácie alebo diskordancie.

Doterajší stav technik

Používanie formulovaného prípravku obsahujúceho dobezilát vápenatý ako účinnú zložku je od sedemdesiatych rokov v humánnej terapii známe v niekoľkých indikačných oblastiach.

Účinná zložka sa aplikuje v niekoľkých formulovaných formách, spomedzi ktorých sú najdôležitejšími prípravkami prípravky na orálne použitie (tabletky, kapsuly), a ktoré sú známe na základe rozsiahle registrovaného názvu Doxium, ktorý vyrába napr. OB. Lab. (Švajčiarsko).

Príprava dobezilátu vápenatého (vápenatá soľ 2,5-di-hydroxybenzénsulfónovej kyseliny) je rozdiskutovaná v americkom patentovom spise US 3 509 207 a v španielskom patentovom spise ES 335 945.

Hlavné oblasti indikácie a skúsenosti sa dajú zhrnúť nasledovne.

Výskum na 120 pacientoch trpiacich na rozšírenie žíl (primárny a sekundárny výskyt varixov) uskutočnil Pietrek, G. (Z. Allg. Med. 56 (1980), 1217 - 1222) počas troch mesiacov orálneho podávania Doxium. Podľa jeho výskumov, ťažkosti pacientov poklesli (parachroma, edém, pocit nadmernej hmotnosti).

Liečenie pacientov trpiacich chronickou venóznou nedostatočnosťou pri bimaskovaných výskumoch uvádzajú Haachen, H. J. a Lorenz, P. (Angiology, 1982, July 33 (7), 480 - 488). Ako výsledok liečenia s Doxium subjektívne ťažkosti pacientov významne poklesli a ich zdravotný stav sa zlepšil tiež podľa pletyzmografickej analýzy.

Vyšetrenia pacientov trpiacich uvedenými ochoreniami uskutočnil Balmer, A. (Schweiz. Rundschau fúr Med. Praxis, 67, (39), 1978, 1440 - 1443) pred a po vonkajšej aplikácii gélu Doxivenil. Tento prípravok obsahuje 2 % dobezilátu vápenatého a 2 % heparinoidu (draselná soľ hydrodextrán sulťátu). Pacienti znášali ošetrenie veľmi dobre a zdravotný stav 80 až 87 % z nich sa vynikajúco zlepšil.

Tri mesiace trvajúcu liečbu pacientov s diagnostikovanou diabetickou retinopatiou s orálnym podávaním Doxium publikovali Barras, J. P. a Graf, C. (VASA/1980/9(2), 161 - 164). Podľa troch rozdielnych analytických metód na konci experimentu sa znížila viskozita plazmy, ako aj celej krvi. Relatívna viskozita a hodnota hematokritu zostali nezmenené.

Kapilárnu permeabilitu diabetických pacientov skúmali Sevin, R. a Cuendet, J. F. (Ophtalmologica 162:33-40/1971/33-40). Pacienti s retinopatiou boli rozdelení do nasledujúcich štyroch skupín:

- výlučne mikro-aneurizma,

- mierna retinálna hemorágia,

- značná retinálna hemorágia, - extraretinálna hemorágia.

Podľa výsledkov fluorescenčnej angiografickej analýzy orálne podávanie Doxium malo vynikajúci vplyv na patologickú permeabilitu kapilár a hodnoty kapilárnej rezistencie.

Liečenie intenzívnej hemorágie čapíkom Dixoproct (obsahujúcim 250 mg dobezilátu vápenatého a 40 mg účinnej zložky lidokaínu) publikoval Berson, I. (Schweizerischc Rundschau fur Med. Praxis (1975.03.11/64(10) 299 - 301). Ako výsledok podávania dvakrát denne v priebehu dvoch týždňov, sa zaznamenalo zlepšenie pri 87 % prípadoch.

Po zosumarizovaní údajov z literatúry je možné vyvodiť, žc známe indikácie na orálne použitie dobezilátu vápenatého sú nasledovné: mikro-angiopatia, čiastočná diabetická retinopatia, chronická venózna insuficiencia, primárne varixy, tehotenské varixy, píšťalové vredy, nočné kŕče lýtok, edém členka. Na základe údajov, ktoré sú v súčasnom období dostupné, je možné použiť tento liek ako pomocnú látku v nasledujúcich prípadoch: vonkajšia tromboflebitída, posttrombotický syndróm, edém, stáza denmatóza, ťažkosti pri hemoroidoch.

Podľa údajov z literatúry, ktoré sa vzťahujú na spôsob účinku, dobezilát vápenatý pôsobí cestou regulácie patologických funkcií kapilárnych stien (zvyšuje priepustnosť a znižuje rezistenciu). Inhibuje rozklad kolagénových vlákien, znižuje hyperviskozitu plazmy, ako aj krvi. Nepriamo inhibuje tok lymfy a ako následok toho znižuje opuchy. Maximálna hodnota koncentrácie v krvi sa dá dosiahnuť po šiestich hodinách po orálnom podaní 500 mg dobezilátu vápenatého, pričom táto koncentrácia predstavuje približne 8 pg/ml. Medzi 3 a 10 hodinami sa môže dosiahnuť platforma. Po 24 hodinách po podaní dávky je jej koncentrácia v krvi 3 pg/ml. Ako priemerný polčas v plazme je 5 hodín. Dobezilát vápenatý je naviazaný na peptid plazmy v rozsahu 20 až 25 %. Nemôže byť prenesený cez bariéru medzi mozgom a krvou a dokonca ani cez bariéru placenty. Dá sa stanoviť v malých množstvách v materskom mlieku. V priebehu prvých 24 hodín sa okolo 50 % z orálne podaného množstva vylúči močom a veľmi podobná hodnota sa vylúči stolicou. Prevažné množstvo zlúčeniny sa eliminuje bez jej akejkoľvek transformácie.

Nezávisle od obdobia liečenia, tolerancia zlúčeniny je veľmi dobrá. Jej toxicita je veľmi nízka, hodnota LD_5(I testovaná na myšiach je 700 mg/kg. Podľa údajov známych z literatúry, v súčasnom období nejestvuje žiadna interakcia s inými medikamentmi.

Podľa našich poznatkov, podávanie dobezilátu vápenatého počas gravidity - s výnimkou liečby varixov - sa nepoužíva. Dôvodom je pravdepodobne to, že informačný leták o prípravku na orálne podávanie (Doxium, výrobca napr. OM Lab. Švajčiarsko) obsahuje nasledovné tvrdenie: „Neodporúča sa počas prvých troch mesiacov gravidity“. „O prípadnej gravidite treba informovať ošetrujúceho lekára.“ „Liečivo neprestupuje cez bariéru placenty.“

Počas tehotenstva môžu vzniknúť rozličné klinické obrazy, jedným z nich je embryonálna retardácia. To znamená, že vývoj vnútri maternice je retardovaný v porovnaní s priemerným pomerom vývoja v danom štádiu gravidity. Na základe domácich a medzinárodných štatistických údajov frekvencia embryonálnej retardácie je v rozmedzí 10 až 30 %. Veľký rozptyl sa pripisuje skutočnosti, že požiadavky na zisťovanie a prístrojové vybavenie boli ustanovené len v priebehu posledných 5 až 10 rokov. Novorodenci, ktorí sa narodia s pôrodnou hmotnosťou 2500 g v súčasnom období nepatria do skupiny retardovaných novorodencov, ale k predčasne narodeným, predovšetkým, ak sa pôrod uskutoční pred 37. týždňom tehotenstva. V prípade novorodencov, ktorí sa narodia po tomto období a presiahnu 2500 g pôrodnej hmotnosti, sa diagnóza a skutočnosť retardácie určí len v takých inštitúciách, kde je v čase pôrodu prítomný neonatálny odborník, alebo ak novonarodené dieťa potrebuje intenzívnu terapiu. Z tohto dôvodu môžu byť štatistické údaje priaznivejšie ako skutočná miera výskytu.

Ďalším problémom je, že komplikácie spojené s ochorením veľmi často vedú k vnútromaternicovej nekróze a okrem toho je rozsah prenatálnej úmrtnosti a rozsah výskytu ďalších poškodení veľmi vysoký.

Podľa údajov doteraz publikovaných v literatúre vývoj choroby môže byť výsledkom určitých predispozičných faktorov matky, ako je fajčenie, alkoholizmus, zlá výživa, metabolické a endokrinné poruchy, chronické ochorenie obličiek, pečene, ochorenie pľúc, tehotenská toxémia, preeklampsia. Placenta môže byť taktiež možným zdrojom, napríklad poruchy vývoja maternice, ťažkosti uloženia placenty, skorý vek alebo diskordancia viacpočetnej gravidity (dvojčatá). Ale tieto faktory sa neskúmali komplexne, keďže popri vrodenej poruche maternice a po retardovanom tehotenstve sa dokonca môže vyvíjať normálna gravidita.

Toto sú dve klasické formy vnútromaternicovej retardácie:

- retardácia jestvujúca od skorého štádia tehotenstva, uvádzaná ako „primárna retardácia“, alebo

- po počiatočnom normálnom vývoji, v druhom alebo v treťom období tehotenstva sa vývoj embrya retarduje alebo zastaví. Toto je „sekundárna retardácia“.

Vypracovanie diagnostických metód bolo umožnené rozšírením moderných ultrasonografických techník.

Na základe odporučenia Európskej (a maďarskej) asociácie pre ultrazvuk (European Ultrasound Association) na rozhodnutie o prípade embryonálnej retardácie je potrebné a postačujúce vyšetrenie nasledujúcich piatich parametrov:

- priemer spánkovej kosti embrya,

- obvod lebky embrya,

- obvod hrudníka embrya,

- priemer hrudníka embrya,

- dĺžka stehennej kosti embrya.

Použitím ultrasonografickej techniky Colour Dappler sa dokonca môžu uskutočniť určité cirkulačné merania, ktoré podporujú stanovenie diagnózy. Ako výsledok týchto údajov sa v posledných rokoch preukázalo, že hodnoty hematokritu retardovaných embryí sú vysoké a zásoby sacharidov a lipidov sú spotrebované. V placente retardovaných embryí sa stanovila multifokálna trombotizácia a stanovili sa rané nekrózy, ktoré viedli k predčasnej zrelosti placenty.

Snahy o liečenie embryonálnej retardácie sa uskutočňujú od päťdesiatych rokov. Uskutočnili sa pokusy na zvýšenie hladiny materských sacharidov, alebo paralelne s týmto podávanie nízkych dávok inzulínu. Podávanie Diaphyllinu na zvýšenie krvného obehu matky, aplikácia vákuovej komory umiestnenej na brušnej stene matky na zníženie atmosférického tlaku, alebo aplikácia liečiv obsahujúcich salicylát na zníženie viskozity matkinej krvi (alebo agregácie krvi). Spomedzi najnovších výskumov podávanie dávok acetylsalicylátu skúmali a publikovali Shen, J. a kol. (Br. J. Clin. Pharmacol. 35, 1993, č. 6, 664 - 667), ktorí podávali liek takým gravidným ženám, ktoré sa obávali tehotenských kŕčov (pre-eklampsia) a vývoja retardovaného embrya. Stanovilo sa, že v každom skúmanom prípade sa acetylsalicylát dostal do embrya a že nejestvuje žiaden signifikantný rozdiel medzi koncentráciou krvi matky a embrya. Nezaznamenal sa žiaden vplyv v súvislosti s embryonálnou retardáciou. Pomocou Dopplerovej ultrasonografickej metódy skúmal artériu maternice na klinických vzorkách s uvedenou prognózou S. Campbell (The Sixth World Congress of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, Rotterdam, 27.-31. októbra 1996, Book of Abstracts, str. 256, článok č. 517). Neboli zaznamenané žiadne výsledky v súvislosti s embryonálnou retardáciou v prípade profylaktického podávania aspirínu. Toto je v súlade so skutočnosťou (známou pre odborníkov), že žiadne z uvedených liečení nemalo za následok nástup zvýšenia hmotnosti retardovaného embrya, teda používanie žiadneho z nich sa nerozšírilo.

Ako súhrn z uvedeného sa dá uzavrieť, že predispozičné faktory ochorenia sú známe, prognózy vzniku sú čiastočne vyriešené, ale účinnosť terapeutických metód je veľmi slabá.

Pri zameraní sa na liečbu počas výskumnej práce bolo naším cieľom dosiahnutie liečebného ošetrenia, ktoré je vhodné na

- liečenie retardovaného embrya,

- prevenciu pri prognóze retardovaného embrya,

- v prípade diskordancie (viacnásobné tehotenstvo s rozdielnym pomerom vývoja) zlepšenie podmienok retardovaného embrya.

Počas experimentov sme neočakávane zistili, že dobezilát vápenatý je vhodný na uvedené liečenie, hoci neprechádza cez bariéru placenty, a nemôže byť priamo detegovaný v embryu. Na rozdiel od predchádzajúceho liečebného ošetrenia je toto prekvapujúce, keďže vedci hľadajú také prípravky, ktoré sú schopné ovplyvniť stav embrya priamo svojou prítomnosťou. Tento poznatok je dokonca prekvapujúcim, ak vezmeme do úvahy ďalšie smery výskumnej práce, pri ktorých sa zvýšenie materskej „poskytujúcej strany“ považovalo za primáme dôležité pri realizácii tejto koncepcie podávania dodatočného množstva sacharidu alebo glukózy do organizmu gravidnej ženy. Ale tieto snahy nepriniesli výsledky.

Podstata vynálezu

V súlade s uvedeným, predmetom vynálezu je zlúčenina charakterizovaná všeobecným vzorcom (I),

OH

Ó U.) x

OH ^{L J}n v ktorom:

X znamená 1 - alebo 2-mocný kovový ión, vhodný z terapeutického hľadiska, n predstavuje 1 alebo 2, ktorá je vhodná na výrobu, liečenie alebo prevenciu embryonálnej retardácie a na liečenie alebo prevenciu diskordancie. Chemická štruktúra zlúčeniny je znázornená vo všeobecnom vzorci (I).

Ďalším predmetom vynálezu je použitie dobezilátu vápenatého na liečenie alebo prevenciu embryonálnej retardácie a na liečenie alebo prevenciu diskordancie.

Podľa tohto uvedená účinná zložka je vhodná na liečenie rozvinutej embryonálnej retardácie v jej ranom štádiu alebo na jej prevenciu. Predispozičné faktory boli rozdiskutované skôr, následne v prípade ich skoršieho nahromadeného výskytu je ochorenie pravdepodobnejšie. Ak sa v predchádzajúcich tehotenstvách retardácia vyskytla iba v jednom prípade, predpoklad rozvoja ďalšej retardácie nie je oprávnený. Ale po dvoch alebo viacerých retardovaných novorodencoch, v prípade ďalšieho tehotenstva sa so všetkou pravdepodobnosťou tento klinický obraz znova vyvinie.

Podľa predpokladaného mechanizmu pod vplyvom účinnej zložky zásobovanie placenty krvou na rozhraní matky a embrya sa zvýši, a následne sa zintenzívni zásobovanie kyslíkom a živinami smerom k strane embrya. V oblasti klkov placenty sa prekrvenie a tvorba mikrotrombov skončí. Hoci sa materská a embryonálna krv z ciev nezmiešavajú, pri zvýšení objemu materskej krvi a krvného tlaku tok objemu krvi a tlak krvi smerom k embryu sa taktiež zintenzívni.

Podľa našich skúseností, v prípade diskordancie má podávanie účinnej zložky vynikajúci vplyv na rozvoj geminácie-B alebo -C, ktoré boli retardované v predchádzajúcom vývoji. Na základe predchádzajúceho mechanizmu sú pozitívne účinky spôsobené zlepšením prísunu kyslíka a živín v placente, ktoré zabezpečujú vývoj geminácie-B alebo -C.

Tento mechanizmus nie je spojený s mechanizmom formálnych indikácií, nemôže byť z nich vyvodený. Toto je tiež podporované skutočnosťou, že po vyšetrení pacientov trpiacich pre-eklampsiou (ktorá je spojená s: materskými opuchmi, albuminúriou a vysokým krvným tlakom) autori vyhlásili, že dobezilát vápenatý neznížil materskú albuminúriu a hypertenziu, navyše, transformácia krvných doštičiek bola vynikajúca. V klinickom obraze (pozri veľké množstvo štúdií) zmena z hľadiska retardácie nevyhnutná v súčasnom období nebola potvrdená alebo uvažovaná (Lege Artis Medicíne, 07. apríl 1994, str. 902 - 910).

Výhody riešenia podľa predloženého vynálezu

- aplikácia účinnej zložky sa odporúča pre novú oblasť indikácie, pričom použitie u ľudí sa už testovalo viac ako 20 rokov;

- formulované prípravky nemajú žiadne alebo majú len veľmi obmedzené vedľajšie účinky;

- účinná zložka nie je schopná prejsť cez placentu, nezaťaží organizmus embrya;

- toto zabezpečuje priaznivé terapeutické výsledky v tých oblastiach, v ktorých až doteraz liečenie malo len obmedzený úspech;

- počas druhého a tretieho obdobia gravidity je postačujúce začať s podávaním medikamentu dokonca len ako prevenciou.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Na podporenie používania v novej indikovanej oblasti sa uskutočnil test s dobezilátom vápenatým s tehotnými ženami, ktoré boli rozdelené do troch skupín.

V prípade pacientov, ktorí patrili do prvej skupiny sa embryonálna retardácia diagnostikovala ultrazvukovou analytickou metódou, podľa už uvedených meraní, ako priemer spánkovej kosti embrya, obvod lebky embrya, obvod hrudníka embrya, priemer hrudníka embrya, dĺžka stehennej kosti embrya a kardiovaskulárnym vyšetrením embrya, napr.:

- analýzy oblasti „pod akustickým grafom“ arteriálneho krvného toku pupočnej šnúry a doplnenie indexu rezistencie tej istej artérie;

- meranie podmienok prietokovej vetvy aorty embrya;

- analýzy oblasti „pod akustickým grafom“ krvného toku cerebri média embrya a doplnenie indexu rezistencie tej istej artérie tieto analýzy sa aplikovali od 28 týždňa tehotenstva).

Pacienti patriaci k druhej skupine mali diskordanciu pri viacpočetnej gravidite (dvojčatá) a diagnóza bola stanovená v súlade s opísanými metódami.

V prípade pacientov patriacich do tretej skupiny, by sa, z dôvodu zvýšeného výskytu predispozičných faktorov, dala očakávať embryonálna retardácia. V tejto skupine sa vyskytovali jednak normálne, ako aj viacnásobné tehotenstvá (dvojčatá).

Skupina 1 Diagnostikovaná embryonálna retardácia

Podľa diagnóz stanovených na základe opísaných analýz, patrilo do tejto skupiny 144 tehotných. Pacienti dostávali denne 3 x 1 kapsulu Doxium (500 mg dobezilátu vápenatého v jednej kapsule).

Minimálny čas liečby bol 2 týždne, optimálny 6 až 10 týždňov.

S liečbou sa začalo v druhom až treťom období gravidity. Okrem opísanej embryonálnej analýzy a stanovenia kardiovaskulárnych podmienok po zavedení terapie sa s týždennou frekvenciou meralo množstvo amniovej tekutiny a taktiež sa stanovoval stupeň zrelosti placenty. Na základe uvedených parametrov, ak stupeň embryonálneho vývoja a hodnoty hmotnosti dosiahli charakteristickú hodnotu obdobia gravidity, začali sme s udržiavacou liečbou. Udržiavacia dávka predstavovala denne 2 x 1 kapsulu Doxium.

Podľa našich výsledkov založených jednak na veľkosti embrya a jednak na funkčnej analýze (nestresový test, kardiovaskulárne parametre) tolerancia tehotnosti bola možná v takých prípadoch, ak okrem retardácie funkčného stavu embrya bol dôvod na ukončenie gravidity. Vplyv Doxium bol najviac špecifický v prípadoch a mal za následok zrelú hmotnosť novorodenca v rozmedzí hmotnosti od 10 až 90 percent, vhodnú na donosenie dieťaťa alebo donosenie temer do termínu, ak

- liečba sa začala pred 32. až 34. týždňom gravidity a

- k retardácií embrya sa nepridružovalo ochorenie organizmu matky a/alebo retardácia vo vývoji, a/alebo pôrod na sucho.

Skupina 2

Diskordancia pri viacnásobnej embryonálnej gravidite (dvojčatá)

V tejto skupine sa skúmalo 23 gravidných. Diagnóza a kontrola pacientov sa vykonávala rovnakým spôsobom, ako jc opísané pre prvú skupinu.

Počiatočná dávka predstavovala denne 3x2 tabletky Doxium (250 mg dobezilátu vápenatého v kapsule). Udržiavacia dávka bola 2x2 tabletky Doxium.

Naše výsledky boli rovnako priaznivé, ako v sú opísané v prípade skupiny 1. V oboch skupinách novorodenci

- neprejavovali hemokoncentráciu;

- zvýšenie agregácie trombocytov nebolo charakteristické;

- viskozita krvi bola v normále;

- nasýtenie kyslíkom bolo fyziologické;

- sacharidy; metabolizmus lipidov a peptidov nevyžadoval korekciu v takých prípadoch, ak liečba trvala iba 8 až 10 týždňov.

Skupina 3

Prognostika embryonálnej retardácie

Na tento výskum sa vybralo 93 gravidných žien, v prípade ktorých sa zistil akumulovaný výskyt predispozičných faktorov. Kontrola pacientov sa vykonávala, ako je opísané pri prvej skupine. Dávka Doxium (denne 2x2 tabletky Doxium, rovnako ako je už opísané pre udržiavaciu dávku) sa začala podávať v 14. týždni tehotenstva a podávala sa až do obdobia 2 týždňov pred pôrodom.

Na základe našich skúseností sa embryonálna retardácia vo vyšetrovanom cykle nezistila.

Ako súhrn našich výsledkov:

- dobezilát vápenatý sa dá účinne aplikovať na liečenie alebo prevenciu vedených ochorení:

- na základe ošetrovanej skupiny sa nezistili žiadne kontraindikácie ochorenia;

- v prípadoch ošetrovaných pacientov sa neprejavili žiadne interakcie s medikamentmi.

Ak obdobie podávania dávky nie je viac ako 2 týždne, odporúčaná minimálna denná dávka dobezilátu vápenatého je 500 mg a maximálne 3000 mg.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

   OH

   OH n

   v ktorom

   X znamená 1- alebo 2-mocný kovový ión, vhodný z terapeutického hľadiska, n predstavuje 1 alebo 2, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu embryonálnej retardácie.
2. 2. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu diskordancie.