CN1688337B

CN1688337B - 用于调节先兆子痫患者和子痫患者的钠/钾三磷酸腺苷酶活性的地高辛免疫fab的用途

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Publication number: CN1688337B
Application number: CN038178591A
Authority: CN
Inventors: 查尔斯·戴维·阿代尔
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2002-07-25
Filing date: 2003-07-24
Publication date: 2012-06-13
Anticipated expiration: 2023-07-24
Also published as: DE60328391D1; DK1519746T3; CN1688337A; US20040018201A1; NO20140969L; HK1075838A1; ZA200500732B; ES2332781T3; US20040018202A1; US7402313B2

Abstract

一种调节先兆子痫/子痫患者的钠/钾三磷酸腺苷酶活性的方法，包括投药地高辛免疫Fab(digoxin immune Fab)(绵羊)。地高辛免疫Fab(绵羊)与内源性洋地黄样因子结合以防止其干扰钠/钾三磷酸腺苷酶的机能，进而允许患者细胞内的钠和钙恢复到较为正常的含量。本发明也揭示了一种控制先兆子痫的方法，其包括如下步骤：提供地高辛免疫Fab(绵羊)；根据患者重量并利用假定内源性洋地黄样因子含量来计算适当的地高辛免疫Fab(绵羊)剂量；以静脉内大丸药形式(intravenous bolus)投药适当的剂量；以及按固定的时间表来重复投药所述适当剂量。

Description

用于调节先兆子痫患者和子痫患者的钠/钾三磷酸腺苷酶活性的地高辛免疫FAB的用途

技术领域

本发明一般涉及医药领域，且尤其是涉及一种通过投药地高辛免疫Fab(绵羊)来调节表现出先兆子痫及子痫症状的产科患者的钠/钾三磷酸腺苷酶活性的方法。

背景技术

先兆子痫是发生在怀乎期间的快速发展病症，其特征为高血压、肿胀及尿蛋白。先兆子痫特定定义为存在高血压或怀孕引发高血压(“PIH”)，伴随有蛋白尿、水肿，或两者在妊娠(gestation)20周后发作。在所有怀孕者中先兆子痫的发病率为5％到10％，且在第一次怀孕或在有了新的伴侣或丈夫后首次怀孕的妇女中最为普遍。通常，先兆子痫发生在怀孕六个月或后三个月的后期。先兆子痫的并发症包括：子痫突然发作、溶血、肝功能测试升高、血小板数低(HELLP)综合症、肝破裂(hepatic rupture)、DIC肺水肿、急性肾衰竭、胎盘早剥(placental abruption)、宫内死胎(IUFD)、脑出血、皮质失明(cortical blindness)及视网膜脱离。

先兆子痫导致血管痉挛，血管痉挛限制并破坏了血管的光滑内皮。这导致受损血管内血小板沿着血管壁积聚形成小凝块并进一步使血管变得更窄。此对血管的破坏也可以导致水肿，包括脑水肿。血管痉挛可发生在全身，破坏心脏、肾和肝。血管痉挛也可以发生于胎盘中，减少对胎儿和/或胎盘的血液供应。

先兆子痫分为中度和重度两种形式。当患者表现出以下症状时表明患有中度先兆子痫：高血压；蛋白尿含量每24小时周期大于300mg；中度水肿，信号是体重每周增加大于2磅或每月增加大于6磅；和每24小时周期的排尿量少于500ml。当患者卧床休息时有至少相隔六小时的两次测出血压大于160/110，或心脏收缩血压增加超过基线值60以上或心脏舒张血压增加30以上时，表明患有重度先兆子痫。另外，每24小时周期的蛋白尿含量大于5g或尿液试纸上的读数为31或41、大量水肿(massive edema)、少尿(每24小时周期少于400ml)、存在胎儿生长延缓(IUGR)或包括以下症状的系统症状：肺水肿、头痛、视力改变(visual change)、右上象限疼痛、肝酶升高或血小板减少。

诊断为先兆子痫之后，如果为临产期(near term)(即，36周之后)则婴儿一般是经过人工引产分娩。然而，如果先兆子痫发生在怀孕早期，则其影响较深。对于这种病唯一的“治疗方法”是分娩婴儿，如果不是临产期，则一般对婴儿最不利。然而，如果所述病症不响应传统的处理方案，则早产可能是剩下的唯一选择。传统处理包括卧床休息、抗高血压治疗，包括甲基多巴(methyldopa)(Aldomet)、氨酰心安(atenolol)和柳胺苄心定(labetalol)。如果从诊断为先兆子痫到分娩的怀孕期可相对于胎儿和母亲比较安全地继续，则可达到围产期结果的显著改良。

尽管先兆子痫和子痫的致因尚未知，但是已经提出了几种理论。一种理论提出血清地高辛样免疫因子(一种钠/钾三磷酸腺苷酶抑制剂)在增加周边血管收缩方面扮演中心角色。认为其通过离子交换泵介导从而增加细胞内的钙，促进了血管收缩和所得高血压。基于这一理论，提议地高辛免疫Fab(绵羊)在控制先兆子痫和子痫和延长怀孕期方面是有益的。

地高辛免疫Fab(绵羊)——在美国市场上有售如GlaxoSmithKline的DIGIBIND

和Protherics公司的DIGIFAB^TM——是一种从在绵羊身上培养的特异抗地高辛抗体中所得的抗原结合片段(FAB)的消毒冻干型粉末。地高辛免疫Fab(绵羊)显示用于治疗地高辛或洋地黄毒苷过量：表现为室性心律失常如室性心动过速或心室纤维性颤动、或进行性心律徐缓如严重的窦性心搏徐缓或对阿托品无响应的二或三度心传导阻滞。DIGIBIND

分装于小瓶中，每个小瓶含有38mg地高辛特异Fab片段加上75mg用作稳定剂的山梨糖醇和28mg氯化钠且能够结合约0.5mg地高辛。通常在以4mL/瓶的注射用无菌水重组之后通过静脉注射投以DIGIBIND。DIGIFAB^TM分装于40mg小瓶内且不含防腐剂。通常在在以4mL/瓶的注射用无菌水重组之后通过静脉内输注投以DIGIFAB^TM至少三十分钟。

本发明是针对克服如上所述的一个或多个问题。

发明内容

本发明的一个方面是提供一种控制先兆子痫和子痫以延长怀孕期并允许胎儿进一步生长的方法。

本发明的另一方面是提供一种调节先兆子痫/子痫患者的钠/钾三磷酸腺苷酶活性以延长怀孕期并允许胎儿进一步生长的方法。

本发明的另一方面是提供一种逆转(reverse)先兆子痫/子痫患者的血管内容积收缩、血管收缩和夸大的心肌功能(exaggerated myocardialfunction)的方法。

根据以上各个方面提供了一种控制先兆子痫或子痫的方法，所述方法包括如下步骤：提供地高辛免疫Fab(绵羊)；根据患者重量并利用假定内源性洋地黄样因子含量来计算适当的地高辛免疫Fab(绵羊)剂量；以静脉内大丸药形式投药适当的剂量；以及按固定的时间表来重复投药所述适当剂量。。

根据本发明的另一方面提供了一种通过投药地高辛免疫Fab(绵羊)来调节先兆子痫/子痫患者的钠/钾三磷酸腺苷酶活性的方法。理论上提出，存在于先兆子痫和子痫患者内的内源性洋地黄样因子抑制钠/钾三磷酸腺苷酶的机能，导致细胞内钠和钙含量的升高。这些升高含量的钠和钙将导致血管内容积收缩和血管收缩。地高辛免疫Fab(绵羊)与内源性洋地黄样因子结合以防止其干扰钠/钾三磷酸腺苷酶的机能，进而允许患者细胞内的钠和钙恢复到较为正常的含量。

这些方面仅仅是与本发明相关联的无数方面的例示说明性方面，而不应将其视为以任何方式来限制本发明。从以下结合附图的详细描述，本发明的这些以及其它方面、特征和优点将变得显而易见。

附图说明

现特别参考能最好地例示说明目前已知的执行本发明的模式的图式，且其中在这些图中类似参考符号代表相同的部分。

图1是根据本发明的一个实施例控制先兆子痫的方法的步骤和顺序的流程图。

图2A是在正常怀孕期内经过患者的脐动脉的血流速度图。

图2B是经过先兆子痫患者的脐动脉的血流速度图。

具体实施方式

患有先兆子痫和子痫的患者遭受血管收缩、细胞钠(Na)滞留和细胞内容积扩大。理论上提出，先兆子痫和子痫患者的这些病症与发生胎盘错误入侵子宫壁和胎儿和/或胎盘对所述错误入侵的相应反应有关。在怀孕的早期阶段，所述胎盘与子宫壁“松散”连接。怀孕十四到十六周左右，胎盘成形为“紧紧地”附着于子宫壁以接进更充足的母体供血。胎盘和子宫壁之间的此一较紧连接允许在怀孕阶段胎儿继续生长所需的更大和更复杂的营养交换。在某些情况下，胎盘不能充分发展与子宫壁的必要紧密连接。此一错误连接使母体与胎儿和/或胎盘之间所需的营养交换更困难，且对胎儿造成压力。胎儿对此压力的反应产生了代偿机理。作为此代偿机理的一部分，胎儿和/或胎盘产生内源性洋地黄样因子并将其传输给母体。

又理论上提出，内源性洋地黄样因子以一类似于地高辛或洋地黄毒苷的方式与到母体的钠/钾三磷酸腺苷酶结合。地高辛是一种与人体细胞中钠/钾三磷酸腺苷酶泵结合并抑制其活性的毒素。结果对这些三磷酸腺苷酶泵的抑制引起了细胞空间内和细胞空间外中钠和钾的不平衡。在严重洋地黄中毒的情况下，由于钾从患者细胞内转移到细胞外，因此患者的血清钾含量可升高到危及生命的含量。这导致肾排泄钾的增加，且可能导致高钾血症而总体缺乏钾。严重洋地黄中毒的其它症状包括：严重的室性心律失常，如室性心动过速或心室纤维性颤动；或进行性心律徐缓，如严重的窦性心搏徐缓或对阿托品无响应的二或三度心传导阻滞。

根据此理论，胎儿和/或胎盘所引起的内源性洋地黄样因子对先兆子痫患者的细胞造成类似影响。内源性洋地黄样因子与患者的钠/钾三磷酸腺苷酶结合并抑制其活性。对钠/钾三磷酸腺苷酶的抑制导致了细胞内钠的升高且因此导致了细胞内钙的升高。细胞内升高含量的钠导致患者的血管内容积收缩和血管收缩。由于心脏通过患者狭窄的血管系统泵送血液所需的动力增加，患者所经历的血管收缩可引起夸大的心肌功能。此夸大的心肌功能也可能是由内源性洋地黄样因子与患者心脏内的细胞的结合引起的。

由于地高辛与内源性洋地黄样因子的效果类似，因此理论上提出用于治疗洋地黄中毒的药物可证明对治疗先兆子痫和子痫也有效。通过投药地高辛免疫Fab(绵羊)来治疗洋地黄中毒。地高辛免疫Fab(绵羊)——在美国市场上有售如GlaxoSmithKline的DIGIBIND和Protherics公司的DIGIFAB^TM——是一种从在绵羊身上培养的特异抗地高辛抗体中所得的抗原结合片段(FAB)的消毒冻干型粉末。地高辛免疫Fab(绵羊)显示用于治疗地高辛或洋地黄毒苷过量：表现为室性心律失常如室性心动过速或心室纤维性颤动、或进行性心律徐缓如严重的窦性心搏徐缓或对阿托品无响应的二或三度心传导阻滞。DIGIBIND

分装于小瓶中，每个小瓶含有38mg地高辛特异Fab片段加上75mg用作稳定剂的山梨糖醇和28mg氯化钠且能够结合约0.5mg地高辛。通常在以4mL/瓶的注射用无菌水重组之后通过静脉注射投以DIGIBIND。DIGIFAB^TM分装于40mg小瓶内且不含防腐剂。通常在在以4mL/瓶的注射用无菌水重组之后通过静脉内输注投以DIGIFAB^TM至少三十分钟。地高辛免疫Fab(绵羊)与地高辛分子结合，进而防止它们与人体钠/钾三磷酸腺苷酶泵结合并抑制其活性。此是归因于地高辛免疫Fab(绵羊)的亲合力明显大于钠/钾三磷酸腺苷酶的亲合力。接着所述Fab片段地高辛组合分子积聚在血液中并被肾所排泄。

理论上提出，将地高辛免疫Fab(绵羊)投给先兆子痫和子痫患者将导致地高辛免疫Fab(绵羊)与内源性洋地黄样因子结合，进而防止内源性洋地黄样因子与患者的钠/钾三磷酸腺苷酶泵结合并激活其活性和导致内源性洋地黄样因子通过肾的最终排泄。这反过来应允许患者细胞内钠和钙含量正常化并减轻任何血管内容积收缩和血管收缩，从而产生正常的心肌功能。先兆子痫和子痫患者所经受的血管收缩和夸大的心肌功能也会负面影响到胎儿和/或胎盘的血液流动。图2A说明正常怀孕期的脐动脉中的血流速度。“A”表示心脏收缩期间的血流速度，而“B”表示在心脏舒张期间脐动脉的血流速度。图2A说明甚至在心脏舒张期间也存在通过脐动脉的明显的流动速度。这与图2B中所示的先兆子痫的流动速度形成对比。先兆子痫血管收缩减小了通过脐动脉的血流速度，并导致在心脏舒张期间流动速度“到最底点后平缓”(bottom out)，表示为“C”。在心脏舒张期间，很少或没有血液流到胎儿和/或胎盘，从而对胎儿进一步造成压力并限制了氧化、液体交换和营养，可能会导致对胎儿成长的限制。理论上提出，对患有先兆子痫或子痫的产科患者投以地高辛免疫Fab(绵羊)减轻了血管收缩，进而允许改进胎儿的血流量。

根据一个实例，首先将患者估计为先兆子痫或子痫。一旦确诊为先兆子痫，则计算出适当剂量的地高辛免疫Fab(绵羊)，如DIGIBIND或DIGIFAB^TM。通常，对已知洋地黄毒性含量(E)的厂方建议剂量公式为：

\frac{D \times W}{100}

其中(D)是单位为ng/mL的血清地高辛浓度，且W是单位为千克的患者重量。然而，在先兆子痫和子痫病例中不存在已知的洋地黄毒性含量。因此，根据一个优选方法，将所测量的或假定的内源性洋地黄因子用于计算。在一个实施例中，内源性洋地黄样因子含量(E)在约3.0ng/mL和5.0ng/mL之间。在一个优选实施例中，内源性洋地黄样因子含量为约4.0ng/mL。所述内源性洋地黄样因子含量接着用于如下等式：

\underset{&OverBar;}{\frac{E \times W}{100}}

其中E是内源性洋地黄样因子含量。使用内源性洋地黄样因子含量得到如下等式：

\frac{0.4 ng / mL \times (W)}{100}

其又得到了适当剂量的地高辛免疫Fab(绵羊)。尽管提供了上式，但是也可以使用其些许偏差或修改。

一旦计算出剂量，则以静脉内大丸药形式投给患者。接着按固定的时间表(每五到八个小时，优选每六个小时)以静脉内大丸药的形式重复投药所计算得的剂量。

在另一实施例中，地高辛免疫Fab(绵羊)的投药伴随有如倍他米松(betamethasone)的皮质类固醇的投药，以刺激胎儿肺内细胞为呼吸空气做准备，并减少了胎儿脑出血和肠道问题的危险。所述皮质类固醇在入院的时候投药一次，并在二十四小时之后再次投药。

现参照以下非限制性实例进一步说明所述方法。

生物学实例

一个16岁70Kg怀孕29周零5/7天的初孕妇被推测诊断为子痫。直到入院那天，她的产前过程并不复杂。她过去的病史中并无慢性疾病。在到达医院之前和在担架(labor deck)上时，该患者抱怨视野有暗点(scotoma)、持续性头痛并报告了两次发作活性。最初评价显示警觉患者有明显的发作后行为。她的血压升高到160/110且另外有稳定的生命特征。体检显示在眼底镜检查上有A-V裂口、下肢4+水肿和明显的面部和上肢水肿。深部肌腱反射为3+，伴随2次脉动阵挛。检查的剩余部分在正常限度之内。对尿进行实验室鉴定指出定性分析蛋白尿为2+且尿比重为1.025。血清化学显示：血尿酸过多为8.2、升高的肌酸酐为1.0、BUN为6且另外电解质和肝酶正常。

全部血球计数显示血小板数为429,000，白血球数为10.4且血红蛋白/血球比容分别为12.0和35.6。氨含量为3且凝结研究正常。尿药筛选(urine drugscreening)对於包括可卡因和甲基苯异丙胺的药物滥用为阴性。对母体头部的CT扫描不能显示任何病理性畸形。

超声波检查显示为怀有臀先露的单胞胎。所估计的胎龄与先前所判定的29周胎龄以及所估计的1331克胎儿体重相一致。羊水指数为5.42cm且发现呈现有胎儿呼吸、运动和张力。脐动脉多普勒血流研究显示：S/D比率升高为5.6，RI值为0.82和最小的心脏舒张血流。检查未发现解剖畸形。胎儿心动图显示心跳间最小差异性的基线值为135。发现偶尔的非重复性减速表明恢复良好。其被视为非预兆性的。

对患者进行静脉内硫酸镁治疗。进行中央静脉通路和动脉导管放置。在为婴儿益处而与近亲属讨论包括以酌情的非依仿单使用(compassionateoff label use)地高辛片段抗体稳定并投药皮质类固醇的方案之后征得患者母亲同意。

在进行每小时标准的先兆子痫监测之后在重病监护室进行一对一的看护。使用4.0ng/mL的内源性洋地黄样因子含量和4.0ng/mL乘以体重再除以100的剂量公式得到3小瓶的剂量。经由静脉内大丸药投药此剂量且每6个小时重复一次。

静脉内投药流体定型为125cc/hr。从入院到输入地高辛免疫Fab(绵羊)的排尿量为300cc。经过首次6小时的地高辛免疫Fab(绵羊)输入之后，平均排尿量增加到100cc/hr，而血压读数为：心脏收缩148到162和心脏舒张104到111。在下一次给药间隔期间，药物双倍增加到每六小时6小瓶直到分娩前12小时。对于平均每小时162cc的平均排尿量而言，接下来的36小时利尿期的排尿量为5,840cc。同时静脉内流体总的摄入量为3409cc。对尿的定性检查显示阴性蛋白尿的比重为1.011且渗透压为125，而正常为500mosm到800mosm。她的肌酸酐减少到0.7，而电解质的残余物保持正常。在从剂量加倍的36小时期间的连续血压测量范围为心脏收缩131到160(平均为140)和心脏舒张58到111(平均为90)。脸部和上肢的水肿消除，而下肢的水肿也明显减少到1+。深部肌腱反射变为1+而无阵挛。

在此期间胎儿评估在心动图上未出现变化。每6小时的超声波检查显示良好的生物物理值为8/10。每6小时的脐动脉多普勒血流评估显示心脏收缩/心脏舒张比率减小而心脏舒张组份增加。尽管仍存在反常升高，但分娩前6小时的S/D比率为3.7而RI值为0.75，其表明胎儿血流动力学得到改进。

因为臀先露，所以在投以皮质类固醇48小时后执行剖腹产。由NICU负责接生(delivery)且结果顺利产下一个女婴。在一分钟和五分钟的阿普伽新生儿评分分别为7和8。所述新生儿无需任何氧气支持器，但因为早产儿大小为1290克，所以允许其进入新生儿重症监护病房。

母体手术后的病程并发有140到160的血压升高、读数为100的心脏收缩和心脏舒张。所述患者开始每天两次服用100mg的甲氧乙心安。由于甲氧乙心安稳定控制了血压，所以手术后4天她被允许出院回家。所有进一步的实验室试验均保持在正常限制范围内。所述新生儿没有不利后遗症，且在出生31天后允许出院回家。

本发明的其它目的、特征和优点对于所属领域的技术人员将变得显而易见。尽管已说明和描述了本发明的优选实例和步骤，但是此是为了举例说明而不应用来限制本发明，本发明的范围应由随附权利要求书和其对等物的范围来定义。

Claims

1.地高辛免疫Fab(绵羊)用于制备药剂的用途，其用于在表现至少一个先兆子痫或子痫症状的妊娠人类患者中延长怀孕期，该用途包括如下步骤：

根据公式(E×W)/100计算出地高辛免疫Fab(绵羊)的合适的剂量，其中E在3.0ng/ml与5.0ng/ml之间，且W为患者的体重，以千克计；

将所述剂量的地高辛免疫Fab(绵羊)投药；和

按照一固定计划重复地将地高辛免疫Fab(绵羊)按所述剂量投药。

2.根据权利要求1所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其中所述E为4.0ng/mL。

3.根据权利要求1所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其中所述固定计划为每五到八个小时。

4.根据权利要求3所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其中所述固定计划为每六个小时。

5.根据权利要求1所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其进一步包括投药治疗剂量的皮质类固醇(corticosteriod)的步骤。

6.地高辛免疫Fab(绵羊)用于制备药剂的用途，其用于在表现至少一个先兆子痫或子痫症状的妊娠人类患者中延长怀孕期，该用途包括投药根据下式计算出的剂量的地高辛免疫Fab(绵羊)：(E×W)/100，其中E在3.0ng/ml与5.0ng/ml之间，且W为患者的体重，以千克计。

7.根据权利要求6所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其中所述E为4.0ng/mL。

8.根据权利要求6所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其进一步包括将所述地高辛免疫Fab(绵羊)按照所述剂量通过静脉内大丸药的形式投药，并且按照一固定计划重复地将地高辛免疫Fab(绵羊)通过静脉内大丸药的形式以所述剂量投药。

9.根据权利要求8所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其中所述固定计划为每五到八个小时。

10.根据权利要求9所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其中所述固定计划为每六个小时。

11.地高辛免疫Fab(绵羊)用于制备药剂的用途，其用于在表现至少一个先兆子痫或子痫症状的妊娠人类患者中延长怀孕期，该用途包括：

以一剂量投药地高辛免疫Fab(绵羊)，其中所述剂量是根据公式(E×W)/100确定的，其中E在3.0ng/ml与5.0ng/ml之间，且W为患者的体重，以千克计。

12.根据权利要求11所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其中所述E为4.0ng/mL。

13.根据权利要求11所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其进一步包括：

以所述剂量通过静脉内大丸药的形式投药，和

按照一固定计划重复以所述剂量通过静脉内大丸药的形式投药。

14.根据权利要求13所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其中所述固定计划为每五到八个小时。

15.根据权利要求14所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其中所述固定计划为每六个小时。

16.地高辛免疫Fab(绵羊)用于制备药剂的用途，其用于在表现至少一个先兆子痫或子痫症状的妊娠人类患者中延长怀孕期，该用途包括：

根据公式(E×W)/100计算地高辛免疫Fab(绵羊)的剂量，其中E在3.0ng/ml与5.0ng/ml之间，且W为患者的体重，以千克计；以及

将所述剂量的地高辛免疫Fab(绵羊)投药给所述患者。

17.根据权利要求16所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其中所述E为4.0ng/mL。

18.地高辛免疫Fab(绵羊)用于制备药剂的用途，其用于在表现至少一个先兆子痫或子痫症状的妊娠人类患者中延长怀孕期，其中该药剂中地高辛免疫Fab(绵羊)的剂量是根据公式(E×W)/100确定的，其中E在3.0ng/ml与5.0ng/ml之间，且W为患者的体重，以千克计。

19.根据权利要求18所述的地高辛免疫Fab(绵羊)的用途，其中所述E为4.0ng/mL。