JP2000505819A - 製剤製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の対象はＩ番の一般式(式中、ｘ：治療的観点から適した１または２価金属イオン、ｎの値：１または２を意味する)を有する分子または胚発育遅延または発育不均衡の処置または予防に適しているこの代謝物の投与である。

Description

【発明の詳細な説明】 製剤製品 本発明の対象は、胚発育遅延(embryonic retardation)または胚発育不均衡(em bryonic discordance)の処置または予防に使用するＩ番（式中ｘは:治療的観点 から適当な１または２価金属イオン、ｎの値：１または２)の一般的構造、また はその代謝物により特徴付けられるものである。 １９７０年代以来活性成分としてカルシウムドベシラートを含む製剤製品のヒ ト治療における使用は、いくつかの適応症の領域で既知である。 活性成分はいくつかの剤形に適用され、とりわけ、最も重要な製品は経口剤( 錠剤、カプセル)であり、これらは例えばＯＢ Lab.(Switzerland)により製造さ れたドキシウム(Doxium)の登録商品名で広まって既知である。 カルシウムドベシラート(２,５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸のカルシウ ム塩)の製造は、ＵＳ３５０９２０７およびＥＳ３３５９４５特許に記載されて いる。 主要な適応症の領域および使用経験は下記のように総括できる。 静脈拡張(１次および２次静脈瘤結節)に罹患した１２０名の患者での調査が、 3ヶ月間のドキシウム処置の後にPietrek，G．(Z．Allg．Med．56./1980/1217-12 22)により行われた。彼の経験によると、患者の苦情(パラクロマ、浮腫、過剰な 重量感)は減少した。 慢性静脈機能不全に罹患している患者の二重盲試験による処置が、Haachen，H ．J.およびLorenz，P．(Angiology 1982．July 3（7）480-488)により報告され た。ドキシウムでの処置により、患者の主観的苦情は有意に減少し、プレチスモ グラフ分析でも彼らの健康は改善した。 raxis，67(39)1978，1440-1443)により、ドキシベニルゲルでの外用剤処置の前 および後に試験された。この製品は２％カルシウムドベシラートおよび２％ヘパ リノイド(カリウムヒドロデキストランスルフェート)を含む。患者はこの処置に 非常に耐容性であり、彼らの８０−８7％の健康状態は回復に向かった。 経口ドキシウムでの診断的糖尿病性網膜症(diagnosed retinopathy deabetica )の患者の３ケ月間の処置が、Barras，J．P.およびGraf，C(VASA/1980/9(2)161- 164)により刊行された。その実験の終末点で行われた３種の異なる分析法で、血 漿および全血の両方の粘度が減少していた。相対的粘度およびヘマトクリット値 は未変化であった。 糖尿病患者の毛細血管透過性はSevin，R.およびCuendet，J．F．(Ophtalmolog ica162:33-40/1971/33-40)により試験された。網膜症患者を４つの群に分けた： −微細動脈瘤のみ、 −わずかな網膜出血 −かなりの網膜出血 −網膜外出血。 蛍光血管造影分析の結果、ドキシウムの経口投与は毛細血管の病的透過性およ び毛細血管抵抗値に良好な効果を有する。 ドキシプロクト座剤(２５０mgカルシウムドベシラートおよび４０mgリドカイ ン活性成分を含む)での痔出血の処置は、Berson，I．(Schweizerische Rundshca ２回、２週間の投与の結果、症例の８７％で改善が見られた。 文献データを要約して、カルシウムドベシラートの経口投与の既知の適応症は 以下の通りであると結論付けることができる：微小脈管障害；特に糖尿病性網膜 症；慢性静脈機能不全；１次静脈瘤結節；妊娠静脈瘤結節；足潰瘍；夜間ふくら はぎ痙攣；くるぶし浮腫。現在までに利用可能なデータに基づいて、以下の場合 にアジュバントとして適応できる：外部血栓性静脈炎；血栓症後症候群；浮腫； 鬱血性皮膚症；痔症。 作用形態に関する文献データによれば、カルシウムドベシラートは病的毛細血 管壁機能の調節を介して作用する(透過性の増加および抵抗の減少)。コラーゲン 線維の分解を阻害し、血漿および血液両方の過粘性を減少させる。間接的に、リ ンパ流を阻害し、その結果浮腫を減少させる。５００mgカルシウムドベシラート を投与した場合の最大血中濃度は、６時間後に到達でき、約８μg／mlである。 ３ から１０時間の間、プラトーを見ることができる。投与２４時間後、その血中濃 度は３μg／mlとなる。平均で血漿中での半減期は５時間である。カルシウムド ベシラートはその２０−２５％の割合で血漿ペプチドと結合する。脳と血管の間 の障壁を通過できず、胎盤障壁でさえ通過できない。母乳に少量検出できる。最 初の２４時間で約５０％の経口投与量が尿と共に排出され、この値とほとんど同 等な量が糞便中に排泄される。この化合物の大部分が代謝を受けずに排泄される 。 治療期間と関係無く、化合物は非常に耐容性である。その毒性は非常に低く、 マウスで試験したＬＤ₅₀値は７００mg／kgである。現在まで既知の文献データに より、医薬相互作用はない。 我々の知識によると、妊娠中のカルシウムドベシラートの投与は、静脈瘤結節 処置以外には行われたいない。その理由は、経口製剤製品(ドキシウム、生産者 、例えばＯＭ Lab．Switzerland)に関する医薬情報告示書に以下の記述があった ためであろう：“妊娠初期３ヶ月の使用は推薦できない。”“妊娠の場合、担当 医に告知すべきである。”“医薬は胎盤バリアーを通過しない。” 妊娠中にいくつかの臨床所見が現れ、その１つは胚発育遅延である。これは、 子宮内の胚発育が、対応する妊娠相の平均発育率と比較して遅延していることを 意味する。国内外の統計的データによると、胚発育遅延の頻度は１０−３０％で ある。変動が大きいのが事実であり、検定の必要性と測定条件が確立されたのは ここ５−１０年のことである。出生時体重２５００ｇ以下である赤ん坊は、近年 発育遅延新生児に属さないが、特に、妊娠３７週より前に産まれた場合、未熟児 である。この時期を過ぎてから産まれ、出生時体重が２５００ｇを超えている場 合、発育遅延の事実とその診断は、妊娠期間中を通じて新生児専門医が診ている 施設か、または新生児が集中治療を必要とする場合のみ確定される。この理由の ために、統計的データはより好ましく、実発生率がその次に好ましい。 更なる問題は、本症の他疾患との合併が非常にしばしば子宮内壊死をもたらし 、更に出生前致死率および更なる障害の発生率が非常に高いことである。 今日までに刊行されている文献データによると、本症の進行は、喫煙、アルコ ール依存症、栄養障害、代謝および内分泌疾病、慢性の腎臓、肝臓、および肺の 疾 病、妊娠中毒症、前子癇のようなある母体素因因子によりもたらされ得る。胎盤 は、また例えば、子宮発育不全、胎盤の付着困難、その未熟における疾患または 発育不均衡双子妊娠の原因となり得る。しかしながら、これらの因子は、先天的 子宮疾患および発育遅延妊娠の後でさえ、正常な妊娠が起こり得るため、完全に 研究されていない。 子宮内遅延の２つの古典的形態がある： −“１次遅延”と呼ばれる妊娠初期段階に形成される遅延、 −正常な最初の発育の後、妊娠の２期または３期に、胚の発育が遅延するか停止 する。“２次遅延”と呼ばれる。 診断の設定は、最新の子宮超音波法の普及により可能となった。 欧州(およびハンガリー)超音波協令の推薦に従い、以下の５つのパラメーター の検討が胚遅延の決定に必要であり、充分である： −胚側頭骨の直径、 −胚頭蓋骨の円周、 −胚胸郭の円周、 −胚胸郭の直径、 −胚大腿骨の長さ。 カラー・ドップラー超音波法の使用により、ある循環系測定もまた行い得、こ れは診断の設定を強化する。これらのデータの結果、近年、発育遅延胚のヘマト クリット値が高く、炭水化物および脂質の貯蔵が消費されたことが明らかになっ てきている。発育遅延胚の胎盤において、多焦点血栓症化(multifocal thrombot ization)および初期壊死が見られ、これは胎盤の未熟を導いた。 胚発育遅延の処置に関して、１９５０年代から努力がなされていた。検討は、 母体炭水化物レベル上昇、またはこれと平衡したインシュリンの低用量投与、母 体循環を増加させるためのジアフィリン投与、環境圧を減少させるための母体腹 部壁に設置した真空チャンバーの使用、または母体血液粘性(または凝集)を減少 させるためのサリチル酸含有医薬の投与についてなされた。後者の中で、とりわ けアセチルサリチル酸の投与が検討され、Shen J．et al.(Br．J．Clin．Pharma col．35.，1993，No..6 664-67)により刊行され、妊娠痙攣(子癇前症)および遅 延胚発育の危険にさらされている妊婦に投与された。各試験例において、アセチ ルサリチル酸が胚に入り、母体および胚血中濃度の間に有意な差異がないことが 確立された。胚遅延に関する作用は報告されていなかった。子宮動脈は、S．Cam pbell（The Sixth World Congress of Ultrasound in Obstetrics and Gynecolo gy;Rotterdam，Oct．27-31，1996．Book of Abstracts p．256，article no．51 7)により、上記の予見された臨床パターンに関してドップラー超音波法により検 討された。予防的アスピリン投与の場合の胚発育遅延に関する報告はなかった。 上記処置が発育遅延胚の重量の増加の開始をもたらさないという事実は−専門家 により知られた−事実と一致しており、従ってこれらの適用は拡大されなかった 。 上記の要約として、疾病の素因因子は知られており、形成の予測は部分的に解 決されているが、治療法の効果は非常に乏しいと結論付けできる。 研究を通して治療に集中するために我々の標的は −発育遅延胚の処置、 −予知される発育遅延胚の防止、 −発育不均衡(異なる発育速度の多胎児妊娠)の場合、発育遅延胚の状態の改善に 適した医学的処置を完成することであった。 検討中、思いがけなく、我々はカルシウムドベシラートが上記処置に適してい るが、胎盤バリアーを通過せず、直接胚では検出されないことを認めた。先行医 薬処置とは反対に、科学者は、その存在により直接胚の状態に作用できるような 製品を研究していたため、これは驚きであった。この認識は、妊娠中の生体への 更に炭水化物またはグルコースを投与するという着想を実現することにより、母 体“提供側”の増加が最も重要であると考えていた、研究の他の方向に関してさ え驚きであった。しかしながら、これらの試みは結果を与えなかった。 従って、本発明の対象はＩ番の一般式(式中、ｘ：治療的観点から適した１ま たは２価金属イオン、ｎの値：１または２を意味する)を有する分子または胚発 育遅延の処置または予防にならびに発育不均衡の処置または予防に適しているこ の代謝物の投与である。分子の化学構造は最初の図面に示す。 本発明の更なる対象は、胚発育遅延の処置または予防および発育不均衡の処置 または予防のためのカルシウムドベシラートの投与である。 従って、上記活性物質はその初期段階での発育胚遅延の処置またはその予防に 適している。素因因子は、先に記載され、従って、それらが初期蓄積して発生し た場合、疾病の発症の確立がより高くなる。先の妊娠において遅延が１例のみに 起こった場合、次回の発育遅延の発生を推定することは正しくない。しかしなが ら、２人以上の遅延新生児後の次の妊娠の場合に、その臨床像があらゆる可能性 をもって再び発生する。 活性物質の影響下での仮説機構に従えば、母体胎盤と胚境界の血液供給が増加 し、その結果、胚側への酸素および栄養素供給が増える。胎盤の絨毛の領域にお いて、血液の鬱血および微小血栓の形成がなくなる。母体と胚の血管は混ざらな いが、母体血量および血圧の改善により胚への血量の流れおよび血圧がまた増え る。 我々の経験によれば、発育不均衡の場合、活性物質の投与は、先に発育が送れ ている双子ＢまたはＣの発育に有効な効果がある。仮説機構に従えば、好ましい 結果は双子ＢまたはＣの発育を支える胎盤への酸素および栄養素供給の改善によ る。 この機構は以前の適応の機構とは関係がなく、これはそれらから結論付けでき ない。これは、前子癇症(母体浮腫浮腫、アルブミン尿および高血圧を付随する) に罹患している患者の試験後、著者がカルシウムドベシラートが母体アルブミン 尿および高血圧を減少せず、更に血小板の変形は好ましかったと公表した事実に より支持される。上記臨床像(多くの研究参照)において、現在必要な胚発育遅延 における変化は述べられていないか、考慮されていなかった(Lege Artis Medici ne April 07，1994 902-910頁)。 新規適応領域における適用を支持するために、カルシウムドベシラートの試験 を３群に分けた妊婦で行った。第１群に属する患者の場合、胚側頭骨の直径、胚 頭蓋骨の円周、胚胸郭の円周、胚胸郭の直径、胚大腿の長さとしての前記の測定 に従った超音波分析法および胚心臓血管試験、即ち、 −同じ動脈の抵抗指数を加えた臍帯の動脈血量の“ビロー・ザ・フォニック・グ ラブ”の領域の分析； −胚動脈の下降流枝の状態の測定； −同じ動脈の抵抗指数を加えた胚動脈脳中膜(cerebri media)血流の“ビロー・ ザ・フォニック・グラブ”の領域の分析(これらの分析は妊娠２８週目から適用 された)により胚発育遅延と診断された。第２群に属する患者は不均衡双子妊娠 に属し、診断は上記の方法に従って行った。 第３群に属する患者において、素因因子の蓄積された発現のため胚遅延が予測 される。この群は正常および双子妊娠が含まれた。 第１群−診断された胚発育遅延 上記分析後に得られた診断に従って、１４４名の妊婦がこの群に属した。患者 に１日３回１ドキシウムカプセル(５００ｍｇカルシウムドベシラート／カプセ ル)を投与した。 最短処置期間は２週間、好ましくは６−１０週であった。 処置を妊娠２−３期に開始した。治療開始後、上記胚分析および心臓血管系状 態の測定の他に、毎週羊水の量を測定し、胎盤の成熟度もまた検定した。上記パ ラメーターを基本にして、胚発育および胚体重が妊娠年齢の特徴的な数値に到達 した場合、我々は維持処置を開始した。維持投与は１日２回１ドキシウムカプセ ルであった。 胎児の発達および機能的分析(非負荷試験、心臓血管パラメーター)に基づいた 我々の結果に従えば、発育遅延と共に胚の機能的状態が妊娠の終わりの理由であ ったとしても、妊娠の保持が可能であった。ドキシウムの効果は −処置を妊娠３２から３４週で開始した場合および −胚発育遅延が母体生物の疾病および／または発育における巻き添え発育遅延お よび／または無出血陣痛に関係しない場合、 最も発揮され、１０−９０パーセントの範囲で成熟体重または新生児体重をもた らし、終了までまたはほとんど終了まで妊娠を良好に保った。 第２群−発育不均衡胚双子妊娠 この群では２３名の妊婦が試験された。診断および患者の管理は第１群の記載 と同様に行った。 最初の投与量は１日３回２ドキシウム錠(２５０ｍｇカルシウムドベシラート ／カプセル)であった。維持量は１日２回２ドキシウム錠であった。 我々の結果はまた第１群の記載と同様に良好であった。両方の群において、新 生児は、処置を８−１０週だけ継続した場合、 −血液濃縮は起こっていなかった； −血小板凝集の発生は特徴的ではなかった； −血液の粘度は正常であった； 一酸素の飽和は生理的であった； −炭水化物、脂質およびペプチド代謝はこの場合矯正の必要がなかった。 第３群−素因的胚遅延 この試験のために９３名の妊婦が選択され、この場合蓄積された素因因子の発 生が見られた。患者の管理は第１群に記載のように行った。ドキシウムの投与( １日２回２ドキシウム錠、先の維持投与量と同じ)を妊娠１４週で開始し、妊娠 期間終了２週間前に止めた。 我々の実験周期において、胚遅延は見られなかった。 結果の要約として： −カルシウムドベシラートは上記疾病の処置または予防に有効に使用し得る； −処置群に基づく限り、疾病の禁忌はなかった； −処置患者において医薬相互作用は見られなかった。 投与期間が２週間以内の場合、推奨される最小１日カルシウムドベシラート量 は５００mgであり、最大が３０００mgである。 本発明に従った解決の利点： −活性物質の使用は新規適応領域で推奨され、そこでのヒトでの使用は２０年以 上試験されている； −製剤製品は副作用を有しないか、非常に限られたもののみである； −活性物質は胎盤を通ることができず、胚の生体には入らない； −現在まで処置が非常にわずかな成功しかしていないこれらの領域で良好な治療 結果を提供する； −妊娠の２期および３期の間に予防のためであっても医薬の投与を開始して充分 である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポーク，ティボル ハンガリー、ハー―4031デブレツェン、デ レーク・ウート71番 (72)発明者 バルトーク，ガーボル ハンガリー、ハー―4028デブレツェン、ヤ ーノシ・ウート36番 (72)発明者 アーグニ，ジョールト ハンガリー、ハー―4031デブレツェン、デ レーク・ウート116番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ｉ番の一般式(式中、ｘ：治療的観点から適した１または２価金属イオン 、ｎの値:１または２を意味する)を有する分子または胚発育遅延の処置に適して いるこの代謝物の投与。 ２．Ｉ番の一般式(式中、ｘ：治療的観点から適した１または２価金属イオン 、ｎの値:１または２を意味する)を有する分子または胚発育遅延の予防に適して いるこの代謝物の投与。 ３．Ｉ番の一般式(式中、ｘ：治療的観点から適した１または２価金属イオン 、ｎの値:１または２を意味する)を有する分子または発育不均衡の処置に適して いるこの代謝物の投与。 ４．Ｉ番の一般式(式中、ｘ：治療的観点から適した１または２価金属イオン 、ｎの値:１または２を意味する)を有する分子または発育不均衡の予防に適して いるこの代謝物の投与。 ５．胚発育遅延の処置のためのカルシウムドベシラートの投与。 ６．胚発育遅延の予防のためのカルシウムドベシラートの投与。 ７．発育不均衡の処置のためのカルシウムドベシラートの投与。 ８．発育不均衡の予防のためのカルシウムドベシラートの投与。 ９.胚発育遅延の場合に使用する医薬を製造するためのＩ番の一般式(式中、ｘ ：治療的観点から適した１または２価金属イオン、ｎの値：１または２を意味す る)を有する分子またはこの代謝物の投与。 １０．胚発育遅延の予防に使用する医薬を製造するためのＩ番の一般式(式中 、ｘ：治療的観点から適した１または２価金属イオン、ｎの値：１または２を意 味する)を有する分子またはこの代謝物の投与。 １１．発育不均衡の場合に使用する医薬を製造するためのＩ番の一般式(式中 、ｘ：治療的観点から適した１または２価金属イオン、ｎの値：１または２を意 味する)を有する分子またはこの代謝物の投与。 １２．発育不均衡の予防に使用する医薬を製造するためのＩ番の一般式(式中 、ｘ：治療的観点から適した１または２価金属イオン、ｎの値：１または２を意 味 する)を有する分子または発育不均衡の予防に適しているこの代謝物の投与。