SK282024B6 - Farmaceutický prípravok na inhibíciu adhézie živočíšnych buniek a použitie cyklopeptidov na výrobu liečiva - Google Patents

Farmaceutický prípravok na inhibíciu adhézie živočíšnych buniek a použitie cyklopeptidov na výrobu liečiva Download PDF

Info

Publication number
SK282024B6
SK282024B6 SK706-93A SK70693A SK282024B6 SK 282024 B6 SK282024 B6 SK 282024B6 SK 70693 A SK70693 A SK 70693A SK 282024 B6 SK282024 B6 SK 282024B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
gly
phe
asp
arg
cyclo
Prior art date
Application number
SK706-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK70693A3 (en
Inventor
Alfred Jonczyk
G�Nter H�Lzemann
Brunhilde Felding-Habermann
Guido Melzer
Beate Diefenbach
David A. Cheresh
Horst Kessler
Marion Gurrath
Gerhard MLLER
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung filed Critical Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Publication of SK70693A3 publication Critical patent/SK70693A3/sk
Publication of SK282024B6 publication Critical patent/SK282024B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

Je opísaný farmaceutický prípravok na inhibíciu adhézie živočíšnych buniek sprostredkovanej integrínom alfaV-beta3, obsahujúci aspoň jeden cyklopeptid vzorca (Ia) až (I) alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ v množstve účinnom na túto inhibíciu a farmaceuticky vhodný nosič zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodu, rastlinné oleje, alkoholy, najmä benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatínu, sacharidy, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec a vazelín. Použitie týchto cyklopeptidov na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu trombózy, infarktu myokardu, apoplexie, artériosklerózy, zápalov, anginy pectoris a/alebo nádorových chorôb; na inhibíciu adhézie buniek pri tvorbe osteoklastov; na liečenie a profylaxiu osteoporózy a na liečenie a profylaxiu v prípade hojenia rán.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prípravku na inhibíciu adhézie živočíšnych buniek a použitia určitých cyklopeptidov na výrobu liečiva.
Doterajší stav techniky
Je známe, že zlúčeniny, ktoré sú schopné špecificky inhibovať interakcie receptor β3 integrínu-ligand („antagonistu receptora adhétie“, skrátene „ARA“), jc možné používať ako terapeutické činidlá pri liečbe osteoporózy, trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pectoris a nádorov. Tieto zlúčeniny ďalej inhibujú adhéziu buniek v prípade tvorby osteoklastov a sú vhodné sa ako činidlá podporujúce angiogenézu a hojenie rán.
Úlohou tohto vynálezu bolo nájsť nové látky typu ARA, ktoré by boli schopné blokovať väzbu fibrinogénu β3 integrínu, na účely vyvinutia lepších liečiv, vhodných na uvedené účely.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že opísané cyklopeptidy vzorca (la) až (Ir) a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinami majú také antagonistické vlastnosti proti receptorom adhézie. Definované cyklopeptidy sú známe. Sú opísané napríklad vo FEBS Lett. 291 50 až 54 (1991). Táto citácia sa uvádza ako náhrada za prenesenie celého textu citovaného dokumentu do týchto podkladov. V tejto publikácii sa síce opisuje výroba uvedených cyklopeptidov, ako aj ich konformačná analýza, ale nič sa tu neuvádza o tom, že by tieto zlúčeniny mali mať antagonistické vlastnosti proti receptorom adhézie.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutický prípravok na inhibíciu adhézie živočíšnych buniek sprostredkovanej integrínom alfaV-beta3, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje aspoň jeden cyklopeptid vzorca (la) až (11) (I) a) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala);
b) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala);
c) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-V al-D-Ala);
d) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala);
e) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly);
f) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly);
g) cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala);
h) cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly);
i) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly);
j) cyklo(-Arg-Gl y- Asp-Phe-D-Pro-Gly);
k) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala);
l) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala);
alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ v množstve účinnom na túto inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodu, rastlinné oleje, alkoholy, najmä benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatínu, sacharidy, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec a vazelín.
Skratky zvyškov aminokyselín, ktoré sa používajú v uvedených a vzorcoch, označujú nasledovné zvyšky:
Ala alanín
Arg arginín
Asp kyselina asparágová
Gly glycín
His histidín
Leu leucín
Phe fenylalanín
Pro prolín
Val valín.
Okrem toho sa v tomto texte používajú ešte tieto skratky.
BOC terc.butoxykarbonyl
OBZ benzyloxykarbonyl
DCC1 dicyklohexylkarbodiimid
DMF dimetylformamid
FAB bombardovanie rýchlymi atómami
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
M+ pík molekulového iónu
OMe metoxy.
Účinnosť uvedených zlúčenín sa dá potvrdiť s použitím metódy, ktorú opísali J. W. Smith, Z. M. Ruggeri, T. J. Kunicki a D. A. Cheresh v J. Biol. Chem. 265, 12267 až 12271 (1990).
Ďalej je uvedený podrobnejší opis tejto metódy: Neupravená plaíňa s 96 jamkami s plochým dnom sa potiahne roztokom receptora (αΠβ3; avp3) s koncentráciou 1 pg/ml v poťahovacom pufri, v množstve 100 pl na jamku a platňa sa inkubuje v trepačke cez noc pri 4 °C. Potom sa platňa raz opláchne väzobným pufrom a blokuje blokačným pufrom (100 pl na jamku) 2 hodiny pri 30 °C. Po ďalšom premytí väzbovým pufrom sa pridá biotinylovaný ligand a kompetítor.
Ligandový fibrinogén sa používa v konečnej koncentrácii 1 pg/ml. Kompetítor sa pridáva vo vzrastajúcej koncentrácii. Ligand aj kompetítor sa pridáva v objeme 50 pl na jamku pri dvojnásobku konečnej koncentrácie. Na riedenie sa používa väzobný pufer.
Platňa sa zakryje a inkubuje 3 hodiny pri 30 °C. Neviazaná látka sa z platne odstráni trojnásobným opláchnutím väzobným pufrom (100 pl na jamku).
Pridá sa konjugát antibiotínová protilátka - alkalická fosfatáza (zriedenie 1 :2000) vo väzobnom pufri (100 pl na jamku) a platňa sa 1 hodinu inkubuje pri 30 °C.
Potom sa platňa trikrát opláchne väzobným pufrom, pridá sa roztok substrátu a vykoná sa vyvíjanie v tme pri teplote miestnosti počas 1 až 5 minút.
Reakcia sa zastaví prídavkom 0,4M roztoku hydroxidu sodného v množstve 100 pl na jamku a odčítajú sa hodnoty na čítacom zariadení ELISA pri 405 nm.
Všetky hodnoty sa merajú v troch replikáciách. Zistia sa nasledujúce hodnoty IC 50:
Zlúčenina IC50(uM) απ 3a cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala); 0,320,90 cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala); 0,761,10 cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala); 1,500,25 cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala); 0,760,31 cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly); 0,130,62 cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly); 0,060,54 cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala): 22,004,50 cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly); 20,501,52 cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly); 1,530,16 cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly); 1,501,06 cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala); 0,620,48 cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala); 0,740,37
Predmetom vynálezu je aj použitie cyklopeptidov vzorca (la) až (II) na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu trombózy, infarktu myokardu, apoplexie, artériosklerózy, zápalov, angíny pectoris a/alebo nádorových chorôb. Pri takej výrobe sa používajú najmä nechemické postupy. Pritom sa tieto zlúčeniny spracovávajú na vhodnú aplikačnú formu spolu s aspoň jedným tuhým, kvapalným a/alebo polotuhým nosičom, alebo pomocnou látkou, a prípadne sa tiež miešajú s jednou alebo viacerými inými účinnými zlúčeninami.
Prípravky podľa vynálezu možno používať ako liečivá v humánnom alebo veterinárnom lekárstve. Ako vhodné nosiče možno uviesť organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne), parenterálne alebo topické podávanie, a ktoré nereagujú s účinnými zlúčeninami, ako je napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, triacetát glycerolu, želatína, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec a vazelína. Pri orálnom podávaní sa používajú najmä tablety, pilulky, potiahnuté tablety, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky; pri rektálnom podávaní najmä čapíky, pri parenterálnom podávaní najmä roztoky, prednostne olejové alebo vodné roztoky, ale tiež suspenzie, emulzie alebo implantáty; a pri topickom podávaní najmä masti, krémy alebo zásypy. Činné zlúčeniny je tiež možné lyofilizovať, pričom vzniknuté lyofilizáty sa potom môžu použiť napríklad pri výrobe injekčných prípravkov. Uvedené prípravky môžu byť sterilizované a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú mazadlá, konzervačné prísady, stabilizátory a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmiče pH, farbiace činidlá, príchute a/alebo aromatické látky. Ak je to žiaduce, môžu tieto prípravky obsahovať tiež jednu alebo viac iných účinných látok, napríklad jeden alebo viac vitamínov.
Definované látky sa môžu používať ako farmakologicky účinné látky v humánnom a veterinárnom lekárstve, najmä na liečbu a profylaxiu trombózy, infarktu myokardu, angíny pectoris, apoplexie a nádorových, teda rakovinových chorôb. Tieto zlúčeniny sú predovšetkým inhibítormi adhézie buniek, ktoré sú užitočné pri inhibícii napríklad agregácie krvných a nádorových buniek. Definované zlúčeniny sa teda môžu používať na inhibíciu adhézie živočíšnych buniek, napríklad somatických buniek alebo rakovinových buniek cicavcov.
Látky podľa tohto vynálezu sa spravidla podávajú podobne ako iné známe obchodne dostupné peptidy, najmä potom podobne ako zlúčeniny opísané v US patente č. 4 472 305, prednostne v dávke od asi 0,05 do 500, najmä od 0,5 do 100 mg na dávkovaciu jednotku. Celková denná dávka robí prednostne asi 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Konkrétna dávka, ktorá sa používa u každého jednotlivého pacienta, však bude závisieť od mnohých rôznych faktorov, ako je napríklad účinnosť konkrétne použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, strava, čas a cesta podávania, rýchlosť vylučovania, podávaná farmaceutická kombinácia a závažnosť konkrétnej poruchy, na ktorú je liečba orientovaná. Prednosť sa dáva parenterálnemu podávaniu.
Predpokladá sa, že odborník v tomto odbore môže na základe predchádzajúceho opisu bez vynaloženia vynálezcovského úsilia v plnom rozsahu využiť vynález. Nasledujúce prednostné špecifické predvedenia tohto vynálezu majú teda iba ilustratívny charakter a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu, pre ktorý sú určujúce iba pripojené nároky.
V predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch sú všetky teploty uvádzané v °C a nie sú korigované. Ak nie je uvedené inak, rozumejú sa pod všetkými údajmi v dieloch a percentách údaje hmotnostné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparačný príklad
2,0 g peptidu BOC-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala-OMe sa rozpustí v 60 ml metanolu, k roztoku sa pridá 1,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a zmes sa 3 hodiny mieša pri °C. Potom sa zmes odparí, zvyšok sa vyberie z vody, okyslí na pH 3 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom sodným a znova odparí. Získaný peptid vzorca BOC-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala-OH sa 2 hodiny mieša pri 20 °C s 20 ml 2N chlorovodíka v dioxáne. Zmes sa odparí a získaný peptid vzorca H-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala-OH sa rozpustí v zmesi 1800 ml dichlórmetánu a 200 ml dimetylformamidu. Roztok sa ochladí na 0 °C, postupne sa k nemu pridá za miešania 0,5 g DOOI, 0,3 g HOBt a 0,23 ml N-metylmorfolínu a vzniknutá zmes sa ďalej mieša 24 hodín pri 0 °C a 48 hodín pri 20 °C. Roztok sa skoncentruje a zbaví solí v zmesovom ionexovom lôžku. Ionex sa odfiltruje, roztok sa odparí a zvyšok sa chromatograficky prečistí. Získa sa cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala). M+: 646 (FAB).
Podobným spôsobom sa získajú nasledujúce cyklopeptidy:
cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala); M+: 660;
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala); M4:646;
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala); M+: 660;
cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly); M+: 632;
cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly); M+: 645;
cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala): M+: 646;
cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly): M+; 632 cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly); M+: 630;
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly); M+: 630;
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala); M+: 644;
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala); M+: 644.
Nasledujúce príklady sa vzťahujú na farmaceutické prípravky na báze zlúčenín vzorca (I) alebo ich adičné soli s kyselinami.
Príklad A
Tablety
Zmes 1 kg cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala), 10 kg laktózy, 6 kg mtaokryštalickej celulózy, 6 kg zemiakového škrobu, 1 kg polyvinylpyrolidónu, 0,8 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého sa obvyklým lisovacím postupom spracuje na tablety, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zlúčeniny.
Príklad B
Potiahnuté tablety
Podobným spôsobom ako v príklade A sa lisovaním vyrobia tablety, ktoré sa dodatočne obvyklým postupom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiacej látky.
Príklade
Kapsuly
Kapsuly z tvrdej želatíny sa naplnia obvyklým spôsobom peptidom cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala) tak, aby každá kapsula obsahovala 5 mg účinnej zlúčeniny.
Príklad D
Injekcie
Roztok 1 kg cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala-) v 30 litroch 1,2-propándiolu sa podrobí filtračnej sterilizácii, a potom sa ním naplnia injekcie, ktoré sa za sterilných podmienok zatavia. Každá injekcia obsahuje 2 mg účinnej zlúčeniny.
Príklad E
Masť
500 mg cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala) sa zmieša s 99,5 g ropnej vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad F
Injekčné fľaštičky
Hodnota pH roztoku 100 g cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala) a 5 g hydrogenfosforečnanu disodného v 3 1 redestilovanej vody sa nastaví na 6,5 pomocou 2N kyseliny chlorovodíkovej, potom sa roztok sterilizuje filtráciou a náplni do injekčných fľaštičiek. Obsah fľaštičiek sa za sterilných podmienok lyofilizuje, potom sa fľaštičky sterilným spôsobom uzavrú. Každá z nich obsahuje 5 mg účinnej látky.
Podobným spôsobom je možné získať farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú niektorú z ďalších účinných látok vzorca (la - r) a/alebo jej fyziologicky vhodnú adičnú soľ s kyselinou.
Ak sa reakčné zložky a/alebo pracovné podmienky, ktoré sú uvedené v týchto príkladoch, nahradia reakčnými zložkami a/alebo pracovnými podmienkami, ktoré sú genericky alebo špecificky opísané inde v týchto podlohách, dosiahne sa pri reprodukcii uvedených príkladov podobný úspech.
Na základe uvedeného opisu môže odborník v tomto odbore ľahko spoznať základné charakteristiky tohto vynálezu a bez toho, aby sa odchýlil od duchu a rozsahu vynálezu, môže v ňom uskutočniť rôzne zmeny a modifikácie, aby ho prispôsobil rôznym použitiam a podmienkam.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prípravok na inhibíciu adhézie živočíšnych buniek sprostredkovanej integrínom alfaV-beta3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden cyklopeptid vzorca (la až 1) (I) (a) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala);
    (b) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala);
    (c) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala);
    (d) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala);
    (e) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly);
    (f) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly);
    (g) cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala);
    (h) cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly);
    (i) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly);
    (j) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly);
    (k) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala);
    (l) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala);
    alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ v množstve účinnom na túto inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodu, rastlinné oleje, alkoholy, najmä benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyefylénglykoly, glyceroltriacetát, želatínu, sacharidy, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec a vazelín.
  2. 2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým,že živočíšnymi bunkami sú somatické bunky cicavcov.
  3. 3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým,že živočíšnymi bunkami sú rakovinové bunky.
  4. 4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0, 05 až 500 mg tohto cyklopeptidu v dávkovacej jednotke.
  5. 5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyzná i u j ú c i sa tým, že obsahuje 0,5 až 100 mg tohto cyklopeptidu v dávkovacej jednotke.
  6. 6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme fľaštičky s náplňou pre injekcie s pH 6,5 obsahujúcou cyklopeptid vzorca (la až 1) v množstve 5 mg, hydrogenfosforečnan disodný a redestilovanú vodu.
  7. 7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyzná í u j ú c i sa tým, že je vo forme sterilnej zatavenej ampulky obsahujúcej cyklopeptid vzorca (la až 1) v množstve 2 mg, 1,2-propándiol a redestilovanú vodu.
  8. 8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyzná č u j ú c i sa tým, že je vhodný na liečenie alebo profylaxiu trombózy, infarktu myokardu, apoplexie, artériosklerózy, zápalov, angíny pectoris a/alebo nádorových chorôb.
  9. 9. Použitie cyklopeptidov vzorca (la až 1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu trombózy, infarktu myokardu, apoplexie, artériosklerózy, zápalov, angíny pectoris a/alebo nádorových chorôb.
  10. 10. Použitie cyklopeptidov vzorca (la až 1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na inhibíciu adhézie buniek pri tvorbe osteoklastov.
  11. 11. Použitie cyklopeptidov vzorca (la až 1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie a profylaxiu osteoporózy.
  12. 12. Použitie cyklopeptidov vzorca (la až 1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie a profylaxiu v prípade hojenia rán.
SK706-93A 1992-07-06 1993-07-06 Farmaceutický prípravok na inhibíciu adhézie živočíšnych buniek a použitie cyklopeptidov na výrobu liečiva SK282024B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90936792A 1992-07-06 1992-07-06
US2202493A 1993-02-24 1993-02-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK70693A3 SK70693A3 (en) 1994-02-02
SK282024B6 true SK282024B6 (sk) 2001-10-08

Family

ID=26695386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK706-93A SK282024B6 (sk) 1992-07-06 1993-07-06 Farmaceutický prípravok na inhibíciu adhézie živočíšnych buniek a použitie cyklopeptidov na výrobu liečiva

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5866540A (sk)
EP (1) EP0578083B1 (sk)
JP (2) JP3803392B2 (sk)
KR (1) KR100261898B1 (sk)
CN (1) CN1065438C (sk)
AT (1) ATE178491T1 (sk)
AU (2) AU675946B2 (sk)
CA (1) CA2099541C (sk)
CZ (1) CZ283744B6 (sk)
DE (1) DE69324305T2 (sk)
DK (1) DK0578083T3 (sk)
ES (1) ES2131542T3 (sk)
HU (1) HU212572B (sk)
MX (1) MX9304035A (sk)
NO (1) NO307985B1 (sk)
PL (1) PL173785B1 (sk)
SK (1) SK282024B6 (sk)
TW (1) TW393319B (sk)
UA (1) UA43823C2 (sk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654267A (en) * 1988-12-20 1997-08-05 La Jolla Cancer Research Center Cooperative combinations of ligands contained within a matrix
DE4310643A1 (de) 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
US5753230A (en) * 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US5770565A (en) * 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
DE4415310A1 (de) * 1994-04-30 1995-11-02 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
US6056958A (en) * 1994-12-09 2000-05-02 Dupont Pharmaceuticals Method of treatment of arterial and venous thromboembolic disorders
US6492332B1 (en) 1995-12-12 2002-12-10 Omeros Corporation Irrigation solution and methods for inhibition of tumor cell adhesion, pain and inflammation
DE4444260A1 (de) * 1994-12-13 1996-06-20 Hoechst Ag Cyclohexapeptide und deren Mischungen, Verfahren zur Herstellung sowie deren Verwendung
US5780426A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Ixsys, Incorporated Fivemer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3
US5767071A (en) * 1995-06-07 1998-06-16 Ixsys Incorporated Sevenmer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3
US7053041B1 (en) * 1996-05-31 2006-05-30 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis
CA2227265C (en) * 1995-08-14 2012-01-03 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of .alpha.v.beta.5 mediated angiogenesis
US5817750A (en) * 1995-08-28 1998-10-06 La Jolla Cancer Research Foundation Structural mimics of RGD-binding sites
US6080719A (en) * 1996-02-23 2000-06-27 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclohexapeptides and their mixtures, a process for preparing them, and their use
DE19613933A1 (de) * 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
RU2194528C2 (ru) 1996-05-31 2002-12-20 Дзе Скриппс Рисерч Инститьют Способы и композиции, используемые для ингибирования ангиогенеза
US6245809B1 (en) 1996-12-09 2001-06-12 Cor Therapeutics Inc. Integrin antagonists
DE19728524A1 (de) * 1997-07-04 1999-01-07 Merck Patent Gmbh Cyclische Azapeptide
DE19736772A1 (de) * 1997-08-23 1999-02-25 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate
US6852318B1 (en) * 1998-05-08 2005-02-08 The Regents Of The University Of California Methods for detecting and inhibiting angiogenesis
WO1999065944A1 (en) * 1998-06-15 1999-12-23 Ixsys Incorporated PEPTIDE INHIBITORS OF αVβ3 AND αVβ¿5?
AU756916B2 (en) * 1998-11-12 2003-01-23 Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. Modulation of cell proliferative disorders by cyclic RGD
UA71608C2 (en) * 1999-03-11 2004-12-15 Merck Patent Gmbh A method for producing the cyclic pentapeptide
KR100879702B1 (ko) 2000-04-12 2009-01-21 지이 헬스케어 에이에스 펩티드 기재 화합물
NO20004795D0 (no) 2000-09-26 2000-09-26 Nycomed Imaging As Peptidbaserte forbindelser
US20030133972A1 (en) * 2000-10-11 2003-07-17 Targesome, Inc. Targeted multivalent macromolecules
US20030082103A1 (en) * 2000-10-11 2003-05-01 Targesome, Inc. Targeted therapeutic lipid constructs having cell surface targets
US20030129223A1 (en) * 2000-10-11 2003-07-10 Targesome, Inc. Targeted multivalent macromolecules
CA2427334C (en) 2000-11-01 2013-06-11 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye
US20040029788A1 (en) * 2000-11-01 2004-02-12 Hans-Markus Bender Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye
EP1404371B1 (en) 2001-07-10 2019-03-13 GE Healthcare UK Limited Peptide-based compounds for targeting intergin receptors
US7597907B2 (en) * 2004-11-05 2009-10-06 Trustees Of The University Of Pennsylvania Antioxidant polymer nanocarriers for use in preventing oxidative injury
US7605056B2 (en) 2005-05-31 2009-10-20 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method of manufacturing a semiconductor device including separation by physical force
US7927629B2 (en) * 2007-10-27 2011-04-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method and compositions for polymer nanocarriers containing therapeutic molecules
US8568786B2 (en) * 2007-10-27 2013-10-29 The Trustees Of The Universtiy Of Pennsylvania Method and compositions for polymer nanocarriers containing therapeutic molecules
EP2259768B1 (en) * 2008-04-08 2019-05-22 Merck Patent GmbH Compositions containing cyclic peptides and methods of use
JP2012513589A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド 骨髄イメージング剤としての９９ｍＴｃ−ペプチド系化合物の応用
US9220771B2 (en) * 2010-07-16 2015-12-29 Merck Patent Gmbh Peptide for use in the treatment of breast cancer and/or bone metastases
PL2892540T3 (pl) * 2012-09-06 2018-12-31 Mcpharma Biotech Inc. Leczenie biegunki i biegunki po odsadzeniu przy pomocy opornej skrobi ziemniaczanej
WO2018200368A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 The Regents Of The University Of California Cell permeable cyclic peptide scaffolds
EP3684785A1 (en) * 2017-09-19 2020-07-29 Yissum Research and Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. N-methylated cyclic peptides and their prodrugs
KR102213196B1 (ko) * 2018-05-08 2021-02-05 주식회사 메디폴리머 클릭화학 반응을 통해 필러 또는 약물전달체로 사용하기 위한 주사제형 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2945680B2 (ja) * 1988-09-09 1999-09-06 旭硝子株式会社 ペプチド誘導体およびその用途
EP0410537A1 (en) * 1989-07-28 1991-01-30 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1991015515A1 (en) * 1990-04-06 1991-10-17 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5192746A (en) * 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2099541A1 (en) 1994-01-07
HU212572B (en) 1996-08-29
ATE178491T1 (de) 1999-04-15
KR100261898B1 (ko) 2000-07-15
UA43823C2 (uk) 2002-01-15
EP0578083A2 (en) 1994-01-12
TW393319B (en) 2000-06-11
US5866540A (en) 1999-02-02
JP4192114B2 (ja) 2008-12-03
JP2004224803A (ja) 2004-08-12
EP0578083B1 (en) 1999-04-07
KR940001900A (ko) 1994-02-16
CN1084408A (zh) 1994-03-30
HU9301950D0 (en) 1993-09-28
JPH06293659A (ja) 1994-10-21
CA2099541C (en) 2009-08-25
DK0578083T3 (da) 1999-10-18
MX9304035A (es) 1994-04-29
AU4179693A (en) 1994-01-13
PL299559A1 (en) 1994-03-21
JP3803392B2 (ja) 2006-08-02
NO932439L (no) 1994-01-07
DE69324305D1 (de) 1999-05-12
PL173785B1 (pl) 1998-04-30
CN1065438C (zh) 2001-05-09
NO307985B1 (no) 2000-07-03
AU675946B2 (en) 1997-02-27
CZ283744B6 (cs) 1998-06-17
DE69324305T2 (de) 1999-11-04
SK70693A3 (en) 1994-02-02
NO932439D0 (no) 1993-07-05
ES2131542T3 (es) 1999-08-01
AU1268797A (en) 1997-03-20
HUT66348A (en) 1994-11-28
CZ131593A3 (en) 1994-02-16
EP0578083A3 (sk) 1994-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282024B6 (sk) Farmaceutický prípravok na inhibíciu adhézie živočíšnych buniek a použitie cyklopeptidov na výrobu liečiva
CA2078347C (en) Use of copper(ii) containing compounds to accelerate wound healing
US4431644A (en) Antihypertensive agents
US6218417B1 (en) Ace-inhibitor nitric salts
CA2338524A1 (en) Inhibitors of urokinase and blood vessel formation
CZ249997A3 (en) Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors
HU221092B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
KR19990063958A (ko) 지혈성 디펩티드의 약학 조성물 및 이의 사용방법
HU228296B1 (en) Compositions comprising antifungal agent and acetate buffer and their use
CN109232716A (zh) 多肽和多肽相关化合物的高穿透力前药组合物
EP0333071A2 (en) Polypeptides, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use
US6228841B1 (en) Peptide derivatives
JPS60233097A (ja) アミノチオールジペプチド類
EP0850950A1 (en) Peptide derivatives
RU2116081C1 (ru) Циклические ингибиторы адгезии
HUT66469A (en) Linear peptides
IE42249B1 (en) Octapeptide derivatives having an oxygen or sulfur containing moiety in the c-terminal position
CA2405724C (en) Substance p analogs for the treatment of cancer
JP4601118B2 (ja) 炎症性疾患治療剤
NZ279012A (en) Condensed benzazepine derivatives and medicaments
KR20220102128A (ko) 신규 그렐린 유사체 및 이를 함유하는 아밀로이드 베타 응집 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CZ9896A3 (en) Peptide suppressing oxytocin activity
JP2006516980A (ja) 骨関節症の治療へのブラジキニン−ｂ２受容体拮抗薬の使用
JPH11322778A (ja) ５―デオキシ―５―アルカノイルアミノ―β―Ｄ―アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩、それらを含有する抗真菌剤及びキチン合成酵素阻害剤
JPH09328424A (ja) フェニルプロペン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20130706