HU212572B - Process for producing compositions containing cyclic peptides of inhibiting activity on beta-3-integrin-fibrinogene- and/or beta-3-integrin-vitronectin-bonding - Google Patents
Process for producing compositions containing cyclic peptides of inhibiting activity on beta-3-integrin-fibrinogene- and/or beta-3-integrin-vitronectin-bonding Download PDFInfo
- Publication number
- HU212572B HU212572B HU9301950A HU9301950A HU212572B HU 212572 B HU212572 B HU 212572B HU 9301950 A HU9301950 A HU 9301950A HU 9301950 A HU9301950 A HU 9301950A HU 212572 B HU212572 B HU 212572B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- gly
- arg
- asp
- phe
- cyclo
- Prior art date
Links
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 8
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 108010050963 cyclo(arginyl-glycyl-aspartyl-phenylalanyl-valyl) Proteins 0.000 claims abstract description 11
- YYQUWEHEBOMRPH-NYUBLWNDSA-N 2-[(2s,5r,8s,11s)-5-benzyl-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-3,6,9,12,15-pentaoxo-8-propan-2-yl-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 YYQUWEHEBOMRPH-NYUBLWNDSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims abstract description 8
- 108010028542 cyclic(arginyl-glycyl-aspartyl-phenylalanyl-leucyl-glycyl) Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 108010083321 cyclic(arginyl-alanyl-aspartyl-phenylalanyl-valyl) Proteins 0.000 claims abstract description 6
- OJOVBVONXDWCFW-CBHOWOPOSA-N 2-[(2s,5r,8s,11s,14s)-5-benzyl-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-14-methyl-3,6,9,12,15-pentaoxo-8-propan-2-yl-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOVBVONXDWCFW-CBHOWOPOSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 6
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 6
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 description 3
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRVZOBGMZWVJOS-VMXHOPILSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN ZRVZOBGMZWVJOS-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asn Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000002268 Hexosaminidases Human genes 0.000 description 1
- 108010000540 Hexosaminidases Proteins 0.000 description 1
- 108060004056 Integrin alpha Chain Proteins 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- -1 benzyl alcohol, alkylene glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 108010064365 glycyl- arginyl-glycyl-aspartyl-seryl-prolyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 102000017777 integrin alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023578 negative regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000009543 pathological alteration Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány új gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, amelyek hatóanyagként legalább egy
I(a) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala);
I(b) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala);
I(c) ciklo(Arg-GIy-Asp-Phe-Val-D-Ala);
I(d) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala);
I(e) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly);
I(f) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly);
I(g) ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala);
I(h) ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly);
I(i) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly);
I(j) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly);
I(k) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala);
1(1) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala);
I(m) ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val);
I(n) ciklo(Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val);
I(o) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val);
I(p) ciklo(Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val);
I(q) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val);
I(r) ciklo(Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val) képletű ciklusos peptidet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák.
A fenti képletekben az aminosav-maradékok hárombetűs rövidítései az alábbi aminosavak maradékait jelentik:
Alá alanin
Arg arg inin
Asp aszparaginsav
Gly glicin
His hisztidin
Leu leucin
Phe fenialanin
Pro prolin
Val valin.
Ezenkívül a leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
BOC terc-butoxi-karbonil-csoport
CBZ benzil-oxi-karbonil-csoport
DCCI diciklohexil-karbodiimid
DMF dimetil-formamid
FAB gyors atommal való bombázás
HOBt 1-hidroxi-benzotriazol
M+ molion csúcs
OMe metoxicsoport.
Az I(a)-I(r) képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik ismertek. Ezeket a vegyületeket a FEBS Lett. 297, 50-54 (1991) irodalmi helyen ismertetik, amelynek teljes tartalmát referenciaként leírásunkba beépítettük. Ebben a dokumentumban ismertetik a fenti vegyületek előállítását és konformációs analízisét is, valamint azt, hogy sejt-mátrix kölcsönhatásokban vesznek részt, például adhéziós inhibitorok. Ebből azonban még nem lehetett következtetni e vegyületek gyógyászati alkalmazására.
Ismeretes, hogy az olyan vegyületek, amelyek specifikusan gátolják a β3 integrin receptor-ligandum kölcsönhatásokat (adhéziós receptor antagonisták, ARA) gyógyászati szerek hatóanyagaként csontritkulás, trombózis, szívizom infarktus, érelmeszesedés, gyulladások, apoplexia, angina pectoris és tumorok kezelésére alkalmazhatók. Ezenkívül ezek a vegyületek gátolják a sejtadhéziót a csontlebontó sejtek (oszteoklaszt sejtek) képződésének során, és a sebgyógyulás elősegítésére is alkalmazhatók.
Ezért olyan ARA-vegyületeket kerestünk, amelyek képesek specifikusan meggátolni a β3 integrin-fibrinogén és/vagy a β3 integrin-vitronektin kötődést, és ezáltal a fenti céloknak jobban megfelelő gyógyszerek állíthatók elő belőlük.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az I(a)—I(r) képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik specifikus, β3 integrin-fibrinogén és/vagy β3 integrin-vitronektin receptor-ligandum kötődést gátló tulajdonságokkal rendelkeznek, amely tulajdonságokat ezekre a vegyületekre korábban nem ismertették.
Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás hatóanyagként
I(a) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala);
I(b) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala);
I(c) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala);
I(d) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala);
I(e) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly);
I(f) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly);
I(g) ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala);
I(h) ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly);
I(i) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly);
I(j) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly);
I(k) ciki o( Arg-Gly- Asp-Phe-Pro- Alá);
1(1) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala);
I(m) ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val);
I(n) ciklo(Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val);
I(o) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val);
I(p) ciklo(Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val);
I(q) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val);
I(r) ciklo(Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val) képletű ciklopeptidet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy legalább egy, ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott egy vagy több hordozóanyaggal összekeverünk, és β3 integrin-fibrinogén és/vagy β3 integrin-vitronektin kötődést gátló hatású gyógyászati készítménnyé formálunk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények trombózis, szívizom infarktus, apoplexia, érelmeszesedés, gyulladások, angina pectoris, tumorok, csontritkulás kezelésére és megelőzésére, oszteoklasztok képződése során a sejtadhézió gátlására, sebgyógyulás elősegítésére, valamint eresedés gátlására alkalmazhatók.
Ismert módon előállított alatt azt értjük, hogy a hatóanyagot a találmány elsőbbségi napja előtt nyilvánosságra jutott eljárásokkal állítjuk elő.
A fenti specifikus receptor-ligandum kötődéseket gátló hatást J. W. Smith, Z. M. Ruggeri, T. J. Kunicki és D. A. Cheresh módszere szerint mutatjuk ki [J. Bioi. Chem. 265, 12 267-12 271 (1990)].
A vizsgálatot közelebbről az alábbiak szerint végezzük.
HU 212 572 Β
Egy 96 rezervoáros lemez kezeletlen, lapos fenekű rezervoárjait 100 μΐ/rezervoár mennyiségben 1 μg/ml koncentrációjú receptor-oldattal (αΙΠ>β3; ανβ3) vonjuk be bevonópufferben, és rázógépen, 4 *C-on, egy éjszakán keresztül inkubáljuk. A lemezt kötőpufferrel 5 egyszer mossuk, majd rezervoáronként 100 μΐ blokkoló pufferrel blokkoljuk 2 órán keresztül 30 *C-on. A kötőpufferrel végzett újabb mosás után hozzáadjuk a biotinilezett ligandumot és kompetitort.
A fibrinogén ligandumot 1 μg/ml végkoncentráció- 10 bán alkalmazzuk. A kompetitort növekvő koncentrációkban adjuk hozzá. Mind a ligandumot, mind a kompetitort 50 μΐ/rezervoár térfogatban mérjük a rezervoárokba, a végkoncentráció kétszeresének megfelelő koncentrációban kötőpufferrel hígítva. 15
A lemezt lefedjük és 30 *C-on 3 órán keresztül inkubáljuk. A meg nem kötött anyag eltávolítására a lemezt háromszor mossuk, rezervoáronként 100 μΐ kötőpuffeirel.
100 μΐ/rezervoár mennyiségben hozzáadjuk a kecske anti-biotin antitest lúgos foszfatáz konjugátum kötőpufferrel készített 1:2000 arányú hígítását és a lemezt 30 ’C-on 1 órán keresztül inkubáljuk. A lemezt háromszor mossuk a kötőpufferrel, hozzáadjuk a szubsztrátoldatot, és szobahőmérsékleten, sötétben 1-5 percen keresztül lejátszatjuk a reakciót.
A reakciót rezervoáronként 100 μΐ 0,4 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával állítjuk le, majd 405 nm-en leolvassuk az ELISA leolvasót.
Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük.
Minden eredmény három mérés átlagából származik.
1. táblázat
| Vegyület | ICjo (pmol/l) | |
| αΙΠ)β3 | ανβ3 | |
| ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala) | 0,32 | 0,90 |
| ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala) | 0,76 | 1,10 |
| ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala) | 1,50 | 0,25 |
| ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala) | 0,76 | 0,31 |
| ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly) | 0,13 | 0,62 |
| ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly) | 0,06 | 0,54 |
| ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala) | 22,00 | 4,50 |
| ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly) | 20,50 | 1,52 |
| ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly) | 1,53 | 0,16 |
| ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly) | 1,50 | 1,06 |
| ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala) | 0,62 | 0,48 |
| ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala) | 0,74 | 0,37 |
| ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val) | ||
| ciklo(Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val) | >100 | 52,00 |
| ciklo(Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val) | ||
| ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) | 0,60 | <0,05 |
| ciklo(Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val) | >100 | 0,77 |
| ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val) | 0,30 | 0,05 |
A fenti ligandum-receptor kötődés gátlásának vizsgálatát megismételtük, és kiegészítettük az ανβ3 vitronektinhez való kötődése gátlásának vizsgálatával.
A tisztított humán integrineket - a vérlemezkéből izolált alft$3-at és a megszült placentából izolált cu^3-at - a mikrotitráló lemez rezervoárjaihoz kötjük a fentiek szerint, és biotinilezett komplementer ligandumokkal - azaz a αΙ^β3-3ί fibrinogénnel és az ανβ3at fibrinogénnel, illetve vitronektinnel - provokáljuk a vizsgált vegyületek növekvő koncentrációinak jelenlétében. Kontrollként egy Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys szekvenciájú lineáris pepiidet alkalmazunk. A Q hányados (azaz a vizsgált ciklusos peptidek IC#, értéke osztva a kontroll peptid ICJ0 értékével) mutatja a peptidek relatív hatékonyságát. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük.
2. táblázat
| Vegyület | allbP3 | αν | β3 | |||
| oJIbp3-fibrinogén | avP3-fibrinogén | av33-vitronektin | ||||
| nmol/1 | Q | nmol/1 | Q | nmol/1 | Q | |
| Kontroll | 5,4E+03 | Ι,ΟΕ+00 | 1.6E+02 | Ι,ΟΕ+ΟΟ | L8E+O3 | Ι,ΟΕ+00 |
| I(a) | 9.5E+O1 | 1.8E-O2 | 2,6E+0,2 | 1.6E+00 | 1.6E+02 | 9.1E-02 |
| Kb) | 2.7E+02 | 5.1E-02 | 3.3E+02 | 2,0E+00 | 5,6E+0,l | 3.2E-O2 |
HU 212 572 B
| Vegyület | αΙΚ>β3 | αν | β3 | |||
| allbp3-fibrinogén | avp3-fibrinogén | avP3-vitronektin | ||||
| nmol/1 | Q | nmol/1 | Q | nmol/1 | Q | |
| I(c) | 1.0E+03 | 1.9E-01 | 2,5E+0,2 | 1.5E+00 | 3,5E+O1 | 2.0E-02 |
| I(d) | 1.0E+02 | 1.9E-02 | 1.0E+02 | 6.2E-01 | 2.0E+01 | Ι,ΙΕ-02 |
| Ke) | 5.0E+01 | 9.3E-O3 | 1.8E+02 | 1.1E+00 | 5.5E+O1 | 3.1E-02 |
| KO | 5.0E+01 | 9.3E-O5 | 1.4E+02 | 8,8E-O1 | 4.0E+01 | 2.3E-02 |
| Kg) | 5.4E+03 | 1.0E-00 | 4.5E+03 | 2.8E+01 | 1.5E+O3 | 8.3E-O1 |
| I(h) | 9.4E+03 | 1.7E+00 | 1,5E+O3 | 9,4E+00 | 1.7E+O2 | 9.7E-02 |
| I(i) | 4.0E+02 | 7.4E-02 | 1.6E+02 | 9.9E-01 | 1.2E+01 | 6.6E-03 |
| I(k) | 3.6E+02 | 6.7E-02 | 4.8E+02 | 3.0E-00 | 2.9E+01 | 1.7E-02 |
| I(o) | 8.3E+O2 | 1.5E-01 | 8,0E-01 | 5,OE-O3 | 2.2E+00 | 1,2E = O3 |
| l(o) HCl | 1.7E+O3 | 3.1E-01 | 3.2E-01 | 2.0E-03 | 4.9E+00 | 2.8E-O3 |
| Kp) | 1.0E+05 | 1.9E+01 | 4.5E+O2 | 2,8E+00 | 1.2E+02 | 6.8E-02 |
| Kn) | 8.0E+04 | 1.5E+01 | 5.0E+04 | 3.1E+O2 | 7.5E+03 | 4.3E+00 |
| Kq) | 8.2E+02 | 1.5E-01 | 2.5E+O1 | 1.5E-01 | 6.8E+01 | 3.9E-02 |
| 1(1) | Ι,ΙΕ+03 | 2.0E-01 | 1.0E+03 | 6.2E+00 | 1.3E+02 | 7.1E-02 |
| KD | 6.4E+02 | 1.2E-01 | 3.2E+O2 | 2.0E+00 | 2.1E+01 | l,2E-02 |
| KO | 1.0E+04 | 1.9E+00 | 8.0E+01 | 4.9E-01 | - | - |
| Km) | 1.0E+04 | 1.9E-00 | 4.3E+01 | 2.6E-01 | l,0E+04 | 5.7E+OO |
A ligandum kötődését a vizsgált anyag távollétében 100%-nak vesszük, míg 100 gmol/l lineáris peptid (kontroll) jelenlétében 0%-nak. A biotinilezett ligandum kötődése a BSA-val gátolt lemezhez nem különbözik jelentősen a 0% kontrolitól. A relatív gátlási hatékonyságot (Q) úgy határozzuk meg, hogy az adatokat az azonos vizsgálatban a lineáris peptiddel kapott standard görbék IC50-jére normalizáljuk. A lineáris peptiddel kapott átlagos ICjo érték 5,5 pmol/l volt a ligandum-integrin kölcsönhatás gátlásában a fibrinogén-aIIbP3 kölcsönhatásra, és kb. 1,8 gmol/l a vitronektin-avP3 kölcsönhatásra. A közölt adatok legalább három független titrálási görbe átlagát jelentik minden egyes vegyület és ligandum-receptor pár esetén.
A fenti receptor kötődési vizsgálatban aktívnak bizonyult peptideknek megvizsgáltuk vitronektin szubsztráthoz való αν-integrin által médiáit sejtadhézióra kifejtett hatását is az alábbiak szerint.
A sejtek tenyésztését és az adhéziós vizsgálatot Mitjans és munkatársai [,Λη anti-av-integrin antibody that blocks integrin function inhibits development of humán melanoma in nude mice”, J. Cell Sci. 108 (1955)] és
Goodman és munkatársai [J. Cell. Bioi. 113, 931-941 (1991)] módszere szerint végezzük. Az adhézió vizsgálatára a szövettenyészettel nem kezelt 48-rezervoáros lemezeket vitronektinnel vonjuk be, 1 pg/ml koncentrációjú, PBS-sel készült oldatból történő adszorpcióval 37 ’C-on, 1 óra alatt. PBS-sel végzett mosás után a lemezen lévő maradék protein-kötő helyeket PBS-ben 3% BSA-val blokkoljuk 37 ’C-on, 1 óra alatt. A sejteket EDTA-val leválasztjuk, mossuk, és 5X1O5 sejt/ml koncentrációban újra szuszpendáljuk adhéziós pufferben (DMEM + 1% BSA), majd rezervoáronként 5x10* sejtet adunk a vitronektinnel bevont 48-rezervoáros lemezeken lévő, sorozathígított vizsgált vegyületekhez (végtérfogat 200 μΐ/rezervoár). A megtapadás után (37 ’C-on 1 óra) a nem tapadó sejteket az adhéziós pufferrel végzett óvatos mosással eltávolítjuk, és a megtapadt sejteket egy külső standard görbére vonatkoztatva megszámláljuk, a sejtszám meghatározására lizoszomális hexózaminidáz aktivitást alkalmazva. A sejtadhézió a csak BSA-val bevont rezervoárokhoz a vitronektinhez való specifikus, Arg-Gly-Asp-szekvenciajelenlététől függő kötődésnek kisebb, mint 5%-a.
Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük.
3. táblázat
| Sejtvonal | M21 | UCLA-P3 | V+B2 | WM164 | HT29 |
| Expresszált | β3>β5 | β5 | β1»β5 | β3»β5 | β6»β5 |
| av-integrin | ICjo pmol/l | IC50 pmol/l | IC50 μ mól/) | ICío pmol/l | ICjo pmol/l |
| l(o) HCl | 2 | 35 | 21 | 3 | 2 |
| Kq) | 50 | »50 | 8 | 35 | »50 |
| ciklo(Arg-Gly-Glu-D-Phe-Val) | »50 | »50 | »50 | »50 | »50 |
HU 212 572 Β
A peptidek specificitást mutatnak a különböző integrinek között. Az I(q) képletű vegyület nem tudja gátolni az ανβ5-01 vagy ανβό-ot, de gyengén gátolja az avP3-at, és erősen gátolja az ανβΐ-et. Az I(o) képletű vegyület erősen gátolja az c^3-at és az ανβό-ot, de gyengén gátolja az ανβΐ-et és ανβ5-0ί. A kontrollként alkalmazott, Arg-Gly-Asn szekvenciával nem rendelkező ciklusos peptid nem képes gátolni egyik integrint sem. Ezek a szerkezet és funkció közötti összefüggések szolgáltatják az alapot az αν-alosztály specifikus reagensek nagy jelentőségű tumorellenes és antiangiogén alkalmazásához.
A fenti eredmények alapján az I(a)—I(r) képletű ciklopeptideket az alábbi gyógyászati célokra lehet alkalmazni:
1. Az αΙΙόβ3 antagonisták olyan különböző betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyekben a legfontosabb kóros elváltozás a vérlemezkék fokozott aggregációjával, azaz a trombus képződéssel van összefüggésben. E betegségek közé tartozik a szívinfarktus és az apoplexia. Ezeket az életveszélyes állapotokat a szívkoszorúér-rendszer, illetve az agyi keringés vérrög általi elzáródása okozza.
2. Az atherosclerotikus szindrómát - beleértve az atherosclerotikus plakkok képződését a sérült erekben, a plakk roncsolást és az ér-restenosist PTCA (perkután transluminális szívkoszorúér plasztika) után - erősen mediálja a vérlemezke-adhézió és aggregáció. Ezért amint az állatkísérletek és ΠΙ. fázisú klinikai vizsgálatok is tanúsítják - az αΙΙόβ3 antagonisták a fenti kóros állapotok kezelésére is alkalmazhatók.
3. Fentieken kívül a tumorsejtek metasztázisa is megelőzhető αΠόβ3 antagonistákkal az alábbi megfigyelések alapján.
A keringésben lévő tumorsejtek a vérlemezkékkel mikroaggregátumokat képeznek, és ebben a formában az érfalhoz tudnak tapadni. Ez a mechanizmus megkönnyíti a tumorsejtek adhézióját és további penetrációját a szövetekbe. Ezen túlmenően a mikroaggregátumokban a tumorsejtek rejtve és védve vannak, így az immunrendszer sejtjei nem tudják ezeket felismerni.
A vérlemezke-aggregáció gátlása révén az αΙΙδβ3 antagonisták így a tumorsejtek adhézióját és a metasztázis kialakulását is képesek meggátolni.
A találmány értelmében a hatóanyagként I(a)—I(r) képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a fenti vegyületeket és kívánt esetben egy vagy több egyéb hatóanyagot legalább egy szilárd, cseppfolyós vagy fél-szilárd hordozóanyaggal vagy egyéb segédanyaggal összekeverünk, és megfelelő dózisformává alakítunk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket humán vagy állatgyógyászati célokra alkalmazhatjuk. A hordozóanyagok szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy helyi adagolásra alkalmazhatók, és amelyek az (I) képletű vegyületekkel szemben inertek. Ilyen hordozóanyagok lehetnek például a víz, növényi olajok, benzil-alkohol, alkilénglikolok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum és vazelin. Orális adagolásra főleg tablettákat, pirulákat, bevonatos tablettákat, kapszulákat, porokat, granulátumokat, szirupokat, folyadékokat és cseppeket alkalmazunk; rektális adagolásra kúpokat alkalmazunk; és parenterális adagolásra oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, vagy szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumokat; míg helyi adagolásra balzsamokat, krémeket vagy porokat alkalmazunk. Az I(a)—I(r) képletű vegyületeket liofilizálhatjuk, és a kapott liofilizátumot alkalmazhatjuk például injekciós készítmények előállítására. A fenti készítményeket sterilezhetjük és/vagy különféle segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizátorokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeálószereket, ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezőanyagokat és/vagy ízesítőszereket alkalmazhatunk előállításukra. Kívánt esetben a készítmények egy vagy több további hatóanyagot, például különféle vitaminokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket a humán- és az állatgyógyászatban alkalmazhatjuk, főleg trombózis, szívizom infarktus, angina pectoris, apoplexia és tumorok, azaz rákos betegségek megelőzésére és kezelésére.
A fenti készítmények közelebbről a sejtadhéziót gátolják, ezért alkalmasak például a vérsejtek és tumorsejtek aggregációjának gátlására. A fenti készítményeket különféle állati sejtek, például szomatikus sejtek és rákos sejtek adhéziójának gátlására alkalmazhatjuk emlős szervezetekben.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket általában a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető egyéb peptidekkel analóg módon adagolhatjuk, különösen US 4 472 305 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekkel azonos módon, mintegy 0,05500, különösen 0,5-100 mg/dózisegység mennyiségben. A napi dózis előnyösen mintegy 0,01-2 mg/testtömeg kg. Az adott beteg kezelésére alkalmazott specifikus dózisok azonban számos különböző faktortól, például az adott vegyület aktivitásától, a beteg életkorától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, a diétától, az adagolás módjától és gyakoriságától, a kiürülés sebességétől, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerektől és a kezelendő betegség súlyosságától függően változhat. Előnyös a parenterális adagolás.
Úgy véljük, hogy szakember számára a fenti leírás elegendő útmutatást tartalmaz a találmány teljes körű megvalósításához. Az alábbiakban közölt előnyös, specifikus kiviteli alakok ezért pusztán szemléltetni kívánják a találmányt anélkül, hogy oltalmi körünket ezekre korlátozni akarnánk.
Az alábbi példákban a hőmérsékleteket korrekció nélkül, ’C-ban adjuk meg, és - hacsak azt másképp nem említjük - az összes rész és százalék tömegre vonatkozik.
A leírásban idézett szabadalmi leírásokat és publikációkat teljes terjedelmükben leírásunkba referenciaként beépítettük.
HU 212 572 Β
Vegyületek előállítása
2,0 g BOC-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala-OMe-t 60 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 1,5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot, és a reakcióelegyet 20 ’Con 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízben felvesszük, híg sósavoldattal pH 3 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, újra bepároljuk, és a kapott BOCArg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala-OH-t 20 ’C-on 2 órán keresztül 20 ml dioxános 2 n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet bepároljuk, a kapott HArg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala-OH-t 1800 ml diklórmetán és 200 ml dimetil-formamid elegyében oldjuk, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, és egymás után, keverés közben hozzáadunk 0,5 g DCCI-t, 0,3 g HOBt-t és 0,23 ml N-metil-morfolint, majd a reakcióelegyet további 24 órán keresztül 0 ’C-on, majd 48 órán keresztül 20 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, és kevert ágyas ioncserélővel végzett kezeléssel sómentesítjük. Az elegyet ezután leszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. Ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala)-t kapunk, M+: 646 (FAB).
A fentiek szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala); M+: 660; ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala); M+: 646; ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala); M+: 660; ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly); M+: 632; ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly); M+: 645; ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala); M+: 646; ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly); M+: 632; ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly); M+: 630; ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly); M+: 630; ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala); M+: 644; ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala); M+: 644; ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val); M+: 575; ciklo(Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val); M+: 589; ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); M+: 575; ciklo(Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val); M+: 589; ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val); M+: 575; ciklo(Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val); M+: 575.
A hatóanyagként I(a>—I(r) képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményeket az alábbiak szerint állítjuk elő.
A) példa
Tabletták előállítása kg ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala), 10 kg laktóz, 6 kg mikrokristályos cellulóz, 6 kg burgonyakeményítő, 1 kg poli(vinil-pirrolidon), 0,8 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét szokásos módon tablettává préseljük. Minden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa
Bevonatos tabletták
A tablettákat az A) példában leírtak szerint állítjuk elő, majd szokásos módon szacharózt, burgonyakeményítőt, talkumot, tragantgyantát és színezőanyagot tartalmazó bevonattal látjuk el.
C) példa
Kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat szokásos módon ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala) hatóanyaggal töltünk meg, az egyes kapszulák 5 mg hatóanyagot tartalmaznak.
D) példa
Ampullák kg ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly) 30 ml
1,2-propándiollal készült oldatát sterilre szűrjük, az oldatot ampullákba töltjük, majd sterilen lezátjuk. Az egyes ampullák 2 mg hatóanyagot tartalmaznak.
D) példa
Kenőcs
500 mg ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly)-t
99,5 g vazelinnal keverünk össze aszeptikus körülmények között.
F) példalnjekciós fiolák
100 g ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly) és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 1 kétszer desztillált vízzel készült oldatát 2 sósavoldattal pH 6,5 értékre állítjuk, sterilre szűrjük, és steril körülmények között injekciós fiolákba töltjük, majd a fiolákat steril körülmények között lezárjuk. Az egyes injekciós fiolák 5 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az egyéb I(a>—I(r) képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó egyéb gyógyászati készítményeket is.
A fenti példákban alkalmazott, specifikusan ismertetett reaktánsokat és/vagy reakciókörülményeket egyéb, szakemberek számára ismert reaktánsokkal és körülményekkel helyettesítve is hasonló eredményeket érünk el. A találmány jellemzői szakember számára a leírásból vagy a példákból nyilvánvalók, és azoktól lényegi eltérés nélkül is képes különféle módosításokkal és változtatásokkal a találmányt különféle alkalmazásokhoz vagy körülményekhez adaptálni.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként I(a) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala);I(b) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala);I(c) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala);I(d) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala);I(e) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly);I(f) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly);I(g) ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala);I(h) ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly);I(i) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly);I(j) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly);I(k) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala);1(1) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala);HU 212 572 ΒI(m) ciklo(D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val);I(n) ciklo(Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val);I(o) ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val);I(p) ciklo(Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val);I(q) ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val);I(r) ciklo(Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val) képletű ciklopeptidet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott egy vagy több hordozóanyaggal összekeverünk, és β integrin-fibrinogén és/vagy β3 integrin-vitronektin kötődést gátló hatású gyógyászati készítménnyé formáljuk.(Elsőbbsége: 1995. 11.24.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot β3 integrin-fibrinogén kötődést gátló hatású gyógyászati készítménnyé formáljuk.(Elsőbbsége: 1992. 07. 06.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egységdózisonként 0,05-500 mg hatóanyagot tartalmazó készítményt állítunk elő.(Elsőbbsége: 1992. 07. 06.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egységdózisonként 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmazó készítményt állítunk elő.(Elsőbbsége: 1992. 07. 06.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot trombózis, szívizom infarktus, apoplexia, érelmeszesedés, gyulladások, angina pectoris és/vagy tumorok kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítménnyé formáljuk.(Elsőbbsége: 1992. 07. 06.)
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala); ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala); ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala); ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala); ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly); ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly); ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly); ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly); ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala); ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala); ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); vagy ciklo(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val) (Elsőbbsége: 1992. 07. 06.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot csontritkulás megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé formáljuk.(Elsőbbsége: 1993. 02. 24.)
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot oszteoklasztok képződése során a sejtadhézió gátlására alkalmas gyógyászati készítménnyé formáljuk.(Elsőbbsége: 1993. 02. 24.)
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot sebgyógyulás elősegítésére alkalmas gyógyászati készítménnyé formáljuk.(Elsőbbsége: 1993. 02. 24.)
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot eresedés gátlására alkalmas gyógyászati készítménnyé formáljuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90936792A | 1992-07-06 | 1992-07-06 | |
| US2202493A | 1993-02-24 | 1993-02-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301950D0 HU9301950D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT66348A HUT66348A (en) | 1994-11-28 |
| HU212572B true HU212572B (en) | 1996-08-29 |
Family
ID=26695386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301950A HU212572B (en) | 1992-07-06 | 1993-07-05 | Process for producing compositions containing cyclic peptides of inhibiting activity on beta-3-integrin-fibrinogene- and/or beta-3-integrin-vitronectin-bonding |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5866540A (hu) |
| EP (1) | EP0578083B1 (hu) |
| JP (2) | JP3803392B2 (hu) |
| KR (1) | KR100261898B1 (hu) |
| CN (1) | CN1065438C (hu) |
| AT (1) | ATE178491T1 (hu) |
| AU (2) | AU675946B2 (hu) |
| CA (1) | CA2099541C (hu) |
| CZ (1) | CZ283744B6 (hu) |
| DE (1) | DE69324305T2 (hu) |
| DK (1) | DK0578083T3 (hu) |
| ES (1) | ES2131542T3 (hu) |
| HU (1) | HU212572B (hu) |
| MX (1) | MX9304035A (hu) |
| NO (1) | NO307985B1 (hu) |
| PL (1) | PL173785B1 (hu) |
| SK (1) | SK282024B6 (hu) |
| TW (1) | TW393319B (hu) |
| UA (1) | UA43823C2 (hu) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5654267A (en) * | 1988-12-20 | 1997-08-05 | La Jolla Cancer Research Center | Cooperative combinations of ligands contained within a matrix |
| DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| US5753230A (en) * | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
| US5770565A (en) * | 1994-04-13 | 1998-06-23 | La Jolla Cancer Research Center | Peptides for reducing or inhibiting bone resorption |
| DE4415310A1 (de) * | 1994-04-30 | 1995-11-02 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
| US6056958A (en) * | 1994-12-09 | 2000-05-02 | Dupont Pharmaceuticals | Method of treatment of arterial and venous thromboembolic disorders |
| US6492332B1 (en) * | 1995-12-12 | 2002-12-10 | Omeros Corporation | Irrigation solution and methods for inhibition of tumor cell adhesion, pain and inflammation |
| DE4444260A1 (de) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Hoechst Ag | Cyclohexapeptide und deren Mischungen, Verfahren zur Herstellung sowie deren Verwendung |
| US5780426A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Ixsys, Incorporated | Fivemer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3 |
| US5767071A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-16 | Ixsys Incorporated | Sevenmer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3 |
| US7053041B1 (en) | 1996-05-31 | 2006-05-30 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis |
| CN1313146C (zh) * | 1995-08-14 | 2007-05-02 | 斯克里普斯研究学院 | 用于抑制αvβ5介导的血管生成的方法和组合物 |
| US5817750A (en) * | 1995-08-28 | 1998-10-06 | La Jolla Cancer Research Foundation | Structural mimics of RGD-binding sites |
| US6080719A (en) * | 1996-02-23 | 2000-06-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cyclohexapeptides and their mixtures, a process for preparing them, and their use |
| DE19613933A1 (de) * | 1996-04-06 | 1997-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| SK163598A3 (en) | 1996-05-31 | 1999-06-11 | Scripps Research Inst | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
| US6245809B1 (en) | 1996-12-09 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics Inc. | Integrin antagonists |
| DE19728524A1 (de) * | 1997-07-04 | 1999-01-07 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Azapeptide |
| DE19736772A1 (de) * | 1997-08-23 | 1999-02-25 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| US6852318B1 (en) * | 1998-05-08 | 2005-02-08 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting and inhibiting angiogenesis |
| AU8143798A (en) * | 1998-06-15 | 2000-01-05 | Ixsys, Incorporated | Peptide inhibitors of alpha v beta3 and alpha v beta5 |
| CA2288680A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-12 | Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. | Modulation of cell proliferative disorders by cyclic rgd |
| UA71608C2 (en) * | 1999-03-11 | 2004-12-15 | Merck Patent Gmbh | A method for producing the cyclic pentapeptide |
| KR100866666B1 (ko) | 2000-04-12 | 2008-11-04 | 지이 헬스케어 에이에스 | 펩티드 기재 화합물 |
| NO20004795D0 (no) | 2000-09-26 | 2000-09-26 | Nycomed Imaging As | Peptidbaserte forbindelser |
| US20030133972A1 (en) * | 2000-10-11 | 2003-07-17 | Targesome, Inc. | Targeted multivalent macromolecules |
| US20030129223A1 (en) * | 2000-10-11 | 2003-07-10 | Targesome, Inc. | Targeted multivalent macromolecules |
| US20030082103A1 (en) * | 2000-10-11 | 2003-05-01 | Targesome, Inc. | Targeted therapeutic lipid constructs having cell surface targets |
| WO2002041910A2 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-30 | Merck Patent Gmbh | Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye |
| US20040029788A1 (en) * | 2000-11-01 | 2004-02-12 | Hans-Markus Bender | Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye |
| RU2303042C2 (ru) | 2001-07-10 | 2007-07-20 | Джи-И Хелткер АС | Соединения на основе пептидов для направленной доставки к рецепторам интегринов |
| US7597907B2 (en) * | 2004-11-05 | 2009-10-06 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Antioxidant polymer nanocarriers for use in preventing oxidative injury |
| US7605056B2 (en) | 2005-05-31 | 2009-10-20 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Method of manufacturing a semiconductor device including separation by physical force |
| US7927629B2 (en) * | 2007-10-27 | 2011-04-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and compositions for polymer nanocarriers containing therapeutic molecules |
| US8568786B2 (en) * | 2007-10-27 | 2013-10-29 | The Trustees Of The Universtiy Of Pennsylvania | Method and compositions for polymer nanocarriers containing therapeutic molecules |
| EP2259768B1 (en) * | 2008-04-08 | 2019-05-22 | Merck Patent GmbH | Compositions containing cyclic peptides and methods of use |
| EP2374002A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-12 | GE Healthcare UK Limited | Application of 99mtc peptide-based compound as a bone marrow imaging agent |
| MX2013000521A (es) * | 2010-07-16 | 2013-03-05 | Merck Patent Gmbh | Partido para usarse en tratamiento de cancer de mama y/o metastasis osea. |
| EP2892540B1 (en) * | 2012-09-06 | 2018-07-25 | Mcpharma Biotech Inc. | Treatment of diarrhea and post-weaning diarrhea with resistant potato starch |
| WO2018200368A1 (en) * | 2017-04-24 | 2018-11-01 | The Regents Of The University Of California | Cell permeable cyclic peptide scaffolds |
| WO2019058374A1 (en) * | 2017-09-19 | 2019-03-28 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | N-METHYLATED CYCLIC PEPTIDES AND PRODRUGS THEREOF |
| KR102213196B1 (ko) * | 2018-05-08 | 2021-02-05 | 주식회사 메디폴리머 | 클릭화학 반응을 통해 필러 또는 약물전달체로 사용하기 위한 주사제형 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2945680B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1999-09-06 | 旭硝子株式会社 | ペプチド誘導体およびその用途 |
| EP0410537A1 (en) * | 1989-07-28 | 1991-01-30 | Merck & Co. Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| JPH05509294A (ja) * | 1990-04-06 | 1993-12-22 | ラ ホヤ キャンサー リサーチ ファウンデーション | 血栓症治療のための方法および組成物 |
| US5192746A (en) * | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
-
1993
- 1993-06-18 UA UA93002630A patent/UA43823C2/uk unknown
- 1993-06-24 JP JP15346293A patent/JP3803392B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-26 EP EP93110232A patent/EP0578083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-26 DE DE69324305T patent/DE69324305T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-26 AT AT93110232T patent/ATE178491T1/de active
- 1993-06-26 DK DK93110232T patent/DK0578083T3/da active
- 1993-06-26 ES ES93110232T patent/ES2131542T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-30 CZ CZ931315A patent/CZ283744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-02 CA CA002099541A patent/CA2099541C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-05 NO NO932439A patent/NO307985B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-05 MX MX9304035A patent/MX9304035A/es unknown
- 1993-07-05 PL PL93299559A patent/PL173785B1/pl unknown
- 1993-07-05 HU HU9301950A patent/HU212572B/hu unknown
- 1993-07-05 KR KR1019930012550A patent/KR100261898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-06 SK SK706-93A patent/SK282024B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-06 AU AU41796/93A patent/AU675946B2/en not_active Expired
- 1993-07-06 CN CN93108015A patent/CN1065438C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 TW TW082106697A patent/TW393319B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-04 US US08/368,760 patent/US5866540A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-13 AU AU12687/97A patent/AU1268797A/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-05-06 JP JP2004137652A patent/JP4192114B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU212572B (en) | Process for producing compositions containing cyclic peptides of inhibiting activity on beta-3-integrin-fibrinogene- and/or beta-3-integrin-vitronectin-bonding | |
| US6620911B1 (en) | Anti-cryptococcal peptides | |
| Andronati et al. | Peptidomimetics-antagonists of the fibrinogen receptors: molecular design, structures, properties and therapeutic applications | |
| KR100352541B1 (ko) | 노나-및데카펩타이드와,이를포함하는후천성면역결핍증치료용약제학적조성물 | |
| KR950032275A (ko) | 시클로펩티드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| CN1189833A (zh) | 用作抗血小板聚集抑制剂和血管舒张剂的脒衍生物 | |
| Samanen | GPIIb/IIIa antagonists | |
| US5338725A (en) | Anti-aggregatory agents for platelets | |
| CN101443352A (zh) | 从Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽的新型类似物 | |
| JPH03504501A (ja) | 両親媒性ペプチドとその用途 | |
| JP4817335B2 (ja) | 新規抗菌性ペプチド | |
| JP2001514659A (ja) | ドラスタチン−１５誘導体とタキサンとの併用 | |
| EP0771818A2 (de) | Biotinderivate | |
| RU2116081C1 (ru) | Циклические ингибиторы адгезии | |
| HUT66469A (en) | Linear peptides | |
| CA2288027A1 (en) | Bradykinin analogs as selective inhibitors of cell activation | |
| US7449545B2 (en) | Antimicrobial bolisin peptides | |
| AU734935C (en) | Bradykinin analogs as selective inhibitors of cell activation | |
| AU761624B2 (en) | Bradykinin analogs as selective inhibitors of cell activation | |
| JPH03220131A (ja) | カソキシンｃを有効成分とする血圧降下剤 | |
| WO2001058471A2 (en) | Novel amino acid and peptide inhibitors of staphylococcus virulence | |
| JPH069687A (ja) | 新規ペプチドおよびそれを用いた血小板凝集阻害剤 |