SK2494A3 - Blood plasma substitute composition - Google Patents

Description

Podstatu vynálezu tvorí použitie esterov škrobu, v ktorých je škrob substituovaný acylovými skupinami, odvodenými od monokarboxylových alebo dikarboxylových kyselín alebo zmesí mono- a dikarboxylových kyselín s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom ester škrobu má molekulovú hmotnosť Mw vyššiu než 20 000 a molárnu substitúciu 0,1 až 1,5 na výrobu prostriedku na náhradu krvnej plazmy.

S výhodou sa použije ester škrobu s molárnou substitúciou 0,2 až 0,7, zvlášť 0,3 až 0,5 a s molekulovou hmotnosťou 40 000 až 100 000, zvlášť 100 000 až 450 000, výhodným esterom škrobu je acetylovaný škrob.

Podstatu vynálezu tvorí aj prostriedok na náhradu krvnej plazmy, ktorý obsahuje 1 až 12, s výhodou 3 až 10 % hmotnostných tohoto esteru škrobu v kombinácii s fyziologicky prijateľnými elektrolytmi s osmotickým účinkom a/alebo v kombinácii s jednou alebo väčším počtom látok s osmotickým účinkom vo vodnom roztoku. Osmoticky účinnou látkou je s výhodou viacsýtny alkohol, monosacharid, disacharid a/alebo aminokyselina, zvlášť glycerol a/alebo glukóza.

Bolo preukázané, že sa estery škrobov s organickými ky selinami, zvlášť acetylované škroby veľmi dobré hodia na výrobu prostriedkov na náhradu krvnej plazmy. Estery škrobov sa štiepia pôsobením esteráz. Takto získané škroby sú tak príbuzné glykogénu, ktorý je obsiahnutý v organizme, že vznik protilátok je vylúčený. Tieto látky sú štiepené rovnako ako glykogén, vyskytujúci sa v organizme pôsobením glykozidáz na nízkomolekulárne časti, ako sú oligosacharidy, izomaltóza alebo maltóza a môže byť odbúraný až na glukózu. Organické kyseliny, ktoré pri tomto odbúraní vznikajú, napríklad kyselina octová sa buď metabolizujú alebo sú vylučované obličkami. Vznikajúca glukóza sa metabolizuje obvyklým spôsobom.

Estery škrobov, vznikajúce uvedeným spôsobom a používateľné ako koloidná zložka roztokov na náhradu plazmy sú teda hydrokoloidy, ktoré sú veľmi podobné fyziologickým látkam a môžu byť metabolizované enzymatickým odbúraním. Podľa dosiaľ známych výsledkov nevedie ich podávanie k tvorbe protilátok a uvedené látky sa neukladajú v organizme vo väčšej miere alebo po dlhšiu dobu v žiadnom z orgánov, v ktorých k ukladaniu za bežných podmienok dochádza.

Vyšetrenie orgánov živočíchov, ktorými boli podané acetylované škroby preukázalo, že len bezprostredne po podaní acetylovaného škrobu a 3 hodiny po ňom dochádza v malej miere k uloženiu acetylovaného škrobu, zvlášť v obličkách a v pľúcach. Ide o silne prekrvené orgány a nie je preto možné vylúčiť, že boli zahrnuté aj podiely acetylovaného škrobu v krvi. Avšak zvlášť v slezine ako najväčšom orgáne retikuloendoteliálneho systému nebolo možné ukladanie acetylovaných škrobov vôbec dokázať. Po väčšom počte dní po podaní acetylovaného škrobu v jedinej dávke 2 až 8 g/kg telesnej hmotnosti u potkanov nebolo možné preukázať žiadny acetylovaný škrob. To je veľká výhoda proti až dosiaľ používaným hydrokoloidom, ako sú dextrán alebo hydroxylované škroby. Po podaní dextránu alebo hydroxyetylovaného škrobu potkanom v porovnateľnom množstve je možné ešte týždne a mesiace po podaní preukázať dextrán alebo hydroxylovaný .škrob v pečeni , v slezine, v pľúcach a v obličkách.

Vo svojom účinku ako prostriedku na náhradu plazmy je možné estery škrobov podľa vynálezu porovnávať s polysacharidmi, najmä hydroxyetylovanými škrobmi a dextránom, avšak za použitia esterov škrobu nevznikajú nevýhody uvedených látok, takže tieto estery sú veľmi vhodné ako koloidná zložka roztokov, určených na náhradu plazmy.

Estery škrobov, ktoré sa na uvedený účel používajú, majú molárnu substitúciu MS 0,1 až 1,5. Ide o estery organických karboxylových kyselín, zvlášť alifatických mono- a dikarboxylových kyselín s 2 až 6 atómami uhlíka, ako je kyselina octová, propiónová, maslová, izomaslová, jantárová a maleínová. Molárna substitúcia MS je s výhodou 0,3 až 0,5. Zvlášť výhodným esterom je acetylovaný škrob, zvlášť s molekulovou hmotnosťou Mw 100 000.až 200 000 a s molárnou substitúciou MS 0,3 až 0,5.

Estery škrobov je možné odvodiť najmä od škrobov ciroku, kukurice alebo ryže v štádiu voskovej zrelosti. Najprv sa z prírodných produktov získajú čiastočnou hydrolýzou frakcie so zodpovedajúcou molekulovou hmotnosťou, ide zvlášť o čiastočné hydrolytické štiepenie škrobov, bohatých na amylopektín, potom sa vykonáva esterifikácia týchto škrobov.

Vhodná molárna substitúcia závisí na povahe použitého esteru škrobu, na povahe východiskového škrobu, jeho molekulovej hmotnosti a/alebo povahe esterových skupín. Je možné ňou ovplyvniť dobu pretrvávania v krvnej plazme a tým dobu účinku použitého esteru škrobu, ktorú je tak možné upraviť úpravou stupňa substitúcie.

Estery škrobov podľa vynálezu majú spodnú hranicu strednej molekulovej hmotnosti Mw približne 20 000. Táto horná hranica je daná aj tým, že molekulová hmotnosť esteru škrobu má ležať nad vylučovacím prahom v obličkách.

S výhodou sa použijú estery so strednou molekulovou hmotnosťou 40 000 až 1 000 000, zvlášť 100 000 až 450 000.

Pri použití v prostriedku na náhradu plazmy alebo hemodilúciu sa okrem esteru škrobu ako koloidnej zložky používajú ešte osmoticky účinné látky. Z tohto dôvodu obsahuje prostriedok na náhradu plazmy podľa vynálezu ester škrobu v kombinácii s fyziologicky prijateľným, osmoticky účinným elektrolytom a/alebo inou osmoticky účinnou látkou vo vodnom roztoku. Obsah esteru škrobu je s výhodou 1 až 12 g/100 ml, zvlášť 3 až 10 g/100 ml, vztiahnuté na objem celého prostriedku.

Z fyziologicky prijateľných elektrolytov prichádzajú do úvahy také elektrolyty a ich zmesi, aké sa bežne používajú v prostriedkoch na náhradu krvnej plazmy, zvlášť je možné použiť napríklad chlorid sodný, chlorid vápenatý alebo soli karboxylových kyselín s 2 až 4 atómami uhlíka, zvlášť soli kyseliny octovej.

Ďalšou osmoticky účinnou látkou môže byť nízkomolekulárna zlúčenina, s výhodou viacsýtny alkohol, monosacharid, disacharid, ako glycerol, sorbit, maltóza a predovšetkým glukóza a/alebo aminokyselina.

Ako osmoticky účinné elektrolyty a ďalšie osmoticky účinné látky sa spravidla používajú také látky, ktoré môžu zaistiť osmolaritu 200 až 450 mosmol/kg, s výhodou 250 až 350 mosmol/kg.

Prostriedky na náhradu plazmy podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo väčší počet esterov škrobu v kombinácii s jednou alebo väčším počtom osmoticky účinných látok (elektrolytu a/alebo ďalšej osmoticky účinnej zlúčeniny) vo vode.

Estery škrobov podľa vynálezu je možné získať spôsobom, ktorý je uvedený v súčasne podanej patentovej prihláške Laevosan Gesellschaft mbH s názvom Verfahren zur Herstellung von Stärkeestern fúr klinische, insbesondere parenterale Anwendung, P 41 23 000.0. Prostriedok na náhradu plazmy sa pripravuje známym spôsobom, napríklad tak, že sa zložky zmiešajú s vodou alebo s vodným roztokom elektrolytu, pričom estery škrobov sa s výhodou používajú v suchej forme, napríklad vo forme prášku, získaného sušením rozprašovaním, sušením v bubne alebo vo vákuu s následným mletím.

Opis obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je zaznamenaná koncentrácia v sére, nameraná po trojhodinovej infúzii a to okamžite po skončení infúzie (A až E) a 3 hodiny po jej skončení (F, G, H). Na obr. 2 je zaznamenaný obsah hydrokoloidu v obličke v mg/g okamžite po skončení infúzie (B, C, D, E a NaCl) , 3 hodiny po jej skončení (F, G) a 18 až 24 hodín po jej skončení (I, J, K, L). Na obr. 3 sú uvedené údaje, zodpovedajúce obr. 2, avšak pre pľúca.

Údaje A až L na obr. 1 až 3 sa vzťahujú na nasledujúce roztoky na náhradu plazmy: A - 3 % acetylovaného škrobu, B - 6 % acetylovaného škrobu, C - 10 % acetylovaného škrobu, D - 6 % HES 200/0,5, E - 10 % HES 200/0,5, F - 6 % acetylovaného škrobu, G - 10 % acetylovaného škrobu, H - 3 % acetylovaného škrobu, I - 6 % acetylovaného škrobu, J - 10 % acetylovaného škrobu, K - 6 % HES 200/0,5, L - 10 % HES 200/0, 5, NaCl = chlorid sodný.

Praktické vykonanie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad

Príprava roztoku na náhradu krvnej plazmy

Ako estery škrobov boli použité acetylované škroby podlá vynálezu so strednou molekulovou hmotnosťou 200 000 a stupňom substitúcie 0,3 alebo 0,5. Pri ich použití boli pripravené nasledujúce roztoky na náhradu plazmy:

1. Roztok acetylovaného škrobu s koncentráciou 3, 6 a 10 % hmotnostných v 0,9% fyziologickom roztoku NaCl.

2. Roztok acetylovaného škrobu s koncentráciou 6 % hmotnostných v roztoku glycerolu s koncentráciou 2,5 % hmotnostných (roztok, zbavený elektrolytov).

Príklad2

Sledovanie biologickej odbúratelnosti

Vyššie pripravené roztoky acetylovaných škrobov s koncentráciou 3, 6 a 10 % hmotnostných (stupeň substitúcie 0,3 alebo 0,5) vo fyziologickom roztoku kuchynskej soli boli podané vnútrožilovo potkanom v množstve 18 ml za 3 hodiny.

Infúzie boli veľmi dobré znášané a bezprostredne neboli pozorované žiadne vedľajšie účinky. Bezprostredne po skončení infúzie boli zmerané koncentrácie acetylovaných derivátov škrobu v krvnej plazme, v závislosti na koncentrácii roztoku boli zistené hodnoty 6 až 25 mg/ml. Tieto hodnoty sú porovnateľné s hodnotami, získanými pri podaní hydroxyetylovaných škrobov v roztoku (HES 200/0,5, Mw 200 000, molárna substitúcia 0,5 molu). Po 3 hodinách po ukončení infúzie bolo možné v krvi zvierat namerať ešte 1,0 až 10 mg/ml acetylovaných škrobov. Aj toto množstvo zodpovedá množstvu, nameranému po podaní roztoku hydroxylovaného škrobu (HES 200/0,5) za porovnateľných podmienok. 24 hodín po skončení infúzie už nebolo možné preukázať v krvi žiadny acetylovaný derivát škrobu.

Claims (9)

1. Použitie esterov škrobov, v ktorých sú škroby substituované acylovými skupinami monokarboxylových alebo dikarboxylových kyselín alebo zmesami mono- a dikarboxylových kyselín s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom estery škrobu majú molekulovú hmotnosť Mw vyššiu než 20 000 a molárnu substitúciu 0,1 až 1,5 na výrobu prostriedku na náhradu krvnej plazmy .

2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že molárna substitúcia škrobu je 0,2 až 0,7, zvlášť 0,3 až 0,5.

3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačuj úce sa tým, že molekulová hmotnosť je 40 000 až 1 000 000, zvlášť 100 000 až 450 000.

4. Použitie podľa nároku 1 až 3, vyznačuj úce sa tým, že ako ester škrobu sa použije acetylovaný škrob.

5. Použitie podľa nároku 4, vyznačujúce Sa t ý m, že sa použije acetylovaný škrob s molekulovou hmotnosťou 100 000 až 200 000 a s molárnou substitúciou 0,3 až 0,5.

6. Prostriedok na náhradu krvnej plazmy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1 až 12, s výhodou 3 až

10 % hmotnostných esteru škrobu, v ktorom je škrob substituovaný acylovými skupinami monokarboxylových alebo dikarboxylových kyselín alebo zmesami mono- a dikarboxylových kyselín s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom ester škrobu má molekulovú hmotnosť vyššiu než 20 000 a molárnu substitúciu 0,1 až 1,5, vztiahnuté na celkové množstvo náhrady krvnej plazmy, v kombinácii s fyziologicky prijateľným, osmoticky účinným elektrolytom a/alebo s ďalšími, osmoticky účinnými látkami vo vodnom roztoku.

7. Prostriedok podľa nároku 6, vyznačuj úci sa t ý m, že sa ako ďalšia osmoticky účinná látka použije viacsýtny alkohol, monosacharid, disacharid a/alebo aminokyselina.

8. Prostriedok podľa nároku 7, vyznačuj úci sa t ý m, že sa ako ďalšia osmoticky účinná látka použije glycerol a/alebo glukóza.

9. Prostriedok na náhradu krvnej plazmy podľa nároku 6 až 8, na použitie na udržanie koloidné osmotického tlaku v priestore vo vnútri ciev u človeka alebo v živočíšnom organizme (hemodilúciu).