SK160994A3 - Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaid - Google Patents

Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaid Download PDF

Info

Publication number
SK160994A3
SK160994A3 SK1609-94A SK160994A SK160994A3 SK 160994 A3 SK160994 A3 SK 160994A3 SK 160994 A SK160994 A SK 160994A SK 160994 A3 SK160994 A3 SK 160994A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
day
acid
phosphonate
pyrindine
administered
Prior art date
Application number
SK1609-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Kristine Hovancik
Marion D Francis
Richard A Underwood
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of SK160994A3 publication Critical patent/SK160994A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Kompozície na liečbu artritídy, obsahujúce fosfonáty a NSAID
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka metód liečenia artritídy, vrátane reumatoidnej artritídy a osteoartritídy. Tento vynález sa zvlášť týka metód liečenia, spočívajúcich v podávaní fosfonátových zlúčenín, aktívnych pri liečbe kostí a nesteroidných protizápalových liečiv (non-steroidal anti-inflamatory drugs NSAID). Fosfonátové zlúčeniny aktívne pri liečbe kostí a NSAID pôsobia synergicky a ich užívanie spôsobuje zmiernenie zápalu a zároveň inhibuje degeneráciu kostí a kostného tkaniva v intraartikulárnej oblasti kĺbu, čo umožňuje regeneráciu subchondrálnej kosti a kostného tkaniva.
Doterajší stav techniky
Rednutie kostí alebo zmeny pohyblivosti kostí môžu byť spôsobené radou typov artritídy, vrátane reumatoidnej artritídy a osteoartritídy. Reumatoidná artritída je chronické systémové alebo kĺbové zápalové ochorenie, pre ktoré je charakteristické zoslabenie kĺbnych púzdier a väzov, nasledované degeneráciou chrupaviek, väzov, šliach a kostí a poklesom viskozity a ďalšími zmenami synoviálnej membrány a kvapaliny. Charakteristickými symptómami reumatoidnej artritídy sú celková slabosť, únava, lokalizované bolesti a stuhlosť, a deformácie kĺbov. Reumatoidná vyskytuje u žien v štvrtej až šiestej dekáde života.
Pre patogenéziu reumatoidnej artritídy, ktorá vedie k degenerácii kĺbov, sú charakteristické dve fázy: 1) exudatívna fáza zahŕňajúca mikrocirkuláciu synoviálnych buniek, ktorá umožňuje prenikanie bielkovín plazmy a bunkových elementov do kĺbu a 2) chronická zápalová fáza, nastávajúca v subsynóviu a v subchondrálnej kosti, behom ktorej sa v kĺbnom priestore vytvára panus, dochádza k narušovaniu kosti a k degenerácii a zoslabovanie, opúchanie artritída sa najčastejšie chrupavky. Panus môže vytvárať zrasty a jazvy, čím vznikajú deformácie kĺbov, charakteristické pre reumatoidnú artritídu.
Pôvod reumatoidnej artritídy zostáva nepoznaný. Existovali domnienky, že príčinou sú baktérie a víry. V súčasnej dobe je za pôvodcu reumatoidnej artritídy považovaný Epstein-Barrov vírus (EB virus).
Súčasná liečba reumatoidnej artritídy je prevažne symptomatická liečba, spočívajúca v podávaní nesteroidných protizápalových liečiv. Tento spôsob liečby je väčšinou účinný v raných štádiách reumatoidnej artritídy a je nepravdepodobné, že by potlačil zápal kĺbov, ak prebieha choroba viac než jeden rok. S obmedzeným úspechom boli skúšané zlato, metotrexát, imunosupresíva a kortikosteroidy.
Osteoartritída je naopak typickým nezápalovým onemocnením pohyblivých kĺbov, charakterizovaným degeneráciou a abráziou kĺbnej chrupavky, ako i tvorbou nového kostného tkaniva na povrchu kĺbu. S postupujúcou osteoartritídou dochádza k narušeniu povrchu kĺbnej chrupavky a čiastočky vznikajúce obrusom vnikajú do synoviálnej kvapaliny, čo stimuluje fagocytózu prevádzanú makrofágmi. Osteoartritídou je teda prípadne indukovaná zápalová reakcia. Obvyklými klinickými symptómami osteoartritídy sú zväčšenie chrupaviek a kostí prstových kĺbov, stuhlosť pri precitnutí a bolesti pri pohybe.
Obvyklými symptomatickými liečivami pri osteoartritíde sú analgetiká, protizápalové liečivá, liečivá zmierňujúce artritické onemocnenie (disease-modifying arthritic drugs - DMARD), steroidy a fyzikálna terapia.
Na liečenie a prevenciu onemocnení, súvisiacich s poruchami metabolizmu vápnika a fosfátov bolo navrhnuté použitie rôznych derivátov polyfosfónových kyselín. Tak napríklad sú v rôznych dokumentoch popísané kompozície, obsahujúce polyfosfonáty, zvlášt bisfosfonáty, ako je kyselina 1-hydroxyetylidéndifosfónová (1-hydroxyetylidene-diphosphonic acid - EDHP), a ich použitie proti anomálnemu ukladaniu alebo uvoíňovaniu vápnika a fosfátov v tkanivách zvierat: Príslušnými dokumentmi sú patent USA č. 3 683 080, vydaný 8. augusta 1972 a patent USA č. 4 230 700, vydaný 28. októbra 1980, autorom ktorých je
č. 170 228, zverejnená 5 GmbH; európska patentová januára 1989, Ebertino; novembra 1988,
3. júla 1990, v oboch prípadoch Francis, a patent USA č. 4 868 164, vydaný
19. septembra 1989, Ebetino. V rade ďalších dokumentov, ktoré sú tu uvedené ako odkazy, sú popísané substituované fosfónové kyseliny, vhodné na liečenie osteoporózy a/alebo artritídy. Týmito dokumentmi sú patent USA č. 5 071 840, vydaný 10. decembra 1991, Ebetino a kol.; patent USA č. 4 104 863, vydaný 10. decembra 1991, Ebetino; patent USA č. 4 868 164, vydaný 19. septembra 1989, Ebetino a kol.; patent USA č. 5 104 863, vydaný 14. apríla 1992, Benedict a kol.; patent USA č. 4 267 108, vydaný 12. mája 1981, Blum a kol.; európska patentová prihláška februára 1986, Boehringer Mannheim prihláška 298 553, zverejnená 11. patent USA č. 4 754 993, vydaný 15.
Bosies a kol.; patent USA č. 4 939 130, vydaný Jaeggi a kol.; patent USA č. 4 971 958, vydaný
20. novembra 1990, Bosies a kol.; WO 91/12017, zverejnené 18. októbra 1990, Dunn a kol.; WO 91/10646, zverejnené 25. júla 1991, R. Youssefyeh a kol.; AU-A-26738/88, zverejnené 15. júna 1989, K.A.Jaeggi; AU-A-45467/89, zverejnené 31. mája 1990, Ciba-Geigy.
Vhodnými fosfonátovými zlúčeninami pre použitie podlá tohoto vynálezu sú zlúčeniny popísané v nasledujúcich dokumentoch, ktoré sú tu uvedené ako odkazy: európska patentová prihláška 186 405, zverejnená 2. júla 1986, Benedict a Perkins; fosfonátové zlúčeniny, obsahujúce síru, popísané v patente USA, vydanom 24. mája 1988, Breliere a kol.; patent USA č. 4 876 247, vydaný 24. októbra 1989, Barbier a kol.; európska patentová prihláška 100 718, zverejnená 15.februára 1984, Breliere SA, a fosfonátové zlúčeniny, obsahujúce kvartérny dusík, popísané v patente USA č. 4 208 401, vydanom 17. júna 1980, (udelenom Colgate-Palmolive Co.), autor Bauman a v DE 40 11 777, zverejnený 18. októbra 1990, autor K. Jaeggi.
NSAID sú už mnoho rokov v značnom merítku používané na liečenie artritídy. V nasledujúcich dokumentoch, ktoré sú tu uvedené ako odkazy, sú popísané rôzne NSAID, vhodné pre použitie podlá tohto vynálezu, a spôsob ich výroby: patent USA 3 558 690 (udelený v r. 1971 Ciba Geigy) Sallmann a Pfister, patent USA
843 681 (udelený v r. 1974 American Home products) Sallmann a Pfister, patent USA 3 766 263 (udelený v r.1973 firme Reckitt a Colman) autor Godfrey, patent USA 3 845 215 (udelený v r.1974 firme Reckitt a Colman) autor Godfrey, patent USA 3 600 437 (udelený v r.1971 firme Eli Lilly) autor Marshall, patent USA 3 228 831 (udelený r.1966 firme Boots Pure Drugs) autori Nicholson a Adams, patent USA 3 385 886 (udelený r.1968 firme Boots Pure Drugs) autori Nicholson a Adams, patent USA 3 161 654 (udelený r.1964 firme Merck & Co. ) autor Shen, patent USA 3 904 682 (udelený r.1975 firme Syntex) autori Fried a Harrison, patent USA 4 009 197 (udelený r.1977 firme Syntex) autori Fried a Harrison, patent USA 3 591 584 (udelený r.1971 firme Pfizer) autor Lombardino, patent USA 5 068 458 (udelený 26.novembra 1991 firme Beecham Group, PLC.) autor Dales, patent USA 5 008 283 (udelený 16.apríla 1991 Pfizer, Inc.) autori Blackburn a kol., a patent USA 5 006 547 (udelený 9. apríla 1991 Pfizer, Inc.) autori Loose.
Podávanie NSAID a fosfonátových zlúčenín, aktívnych pri liečbe kostí, bolo navrhnuté ako metóda zvyšujúca protizápalové pôsobenie NSAID. Tento spôsob liečenia, používajúci bisfosfonáty a NSAID je popísaný v nasledujúcich dokumentoch, ktoré sú tu uvedené ako odkazy: patent USA 4 269 828, udelený 26. mája 1981, autori Flóra a kol., patent USA 4 216 212, udelený 5. augusta 1980, autori Flóra a kol., patent USA 4 264 582, udelený 28.apríla 1981, autori Flóra a kol., patent USA 4 282 214, udelený 4.augusta 1981, autori Flóra a kol.,
Prihlasovateľ zistil, že podávanie fosfonátových zlúčenín, aktívnych pri liečbe kostí a NSAID spôsobuje nielen zmiernenie zápalového procesu, ale pôsobí tiež proti degenerácii kosti a kostného tkaniva v intraartikulárnej oblasti kĺbu, umožňuje regeneráciu subchondrálnej kosti a spôsobuje stabilizáciu alebo zväčšenie rozsahu pohybu kĺbov. NSAID a fosfonát pôsobia synergicky. V dôsledku toho je účinok liečenia artritídy spôsobom popísaným v tomto dokumente lepší, než pri použití každej tejto aktívnej látky zvlášť. Dôsledkom aplikácie popísaného spôsobu je zníženie množstva NSAID, podávaného liečenej osobe, a zároveň tento spôsob umožňuje zníženie celkového množstva podávaného fosfonátu. vynálezu umožňuje aktívne liečenie osteoartritídy a reumatoidnej artritídy vedľajších efektov oproti spôsobom známym techniky.
Spôsob podlá tohto artritídy vrátane pri súčasnom znížení z doterajšieho stavu
Podstata vynálezu potlačení zápalu a účinok, spôsobený užívaných izolovane zachovaní celistvosti kĺbu. jedno alebo viac 60-denných
Tento vynález poskytuje spôsob liečenia artritídy, ktorý inhibuje degeneráciu intraartikulárnej kosti a kĺbov, potlačuje zápalový proces u ludí alebo zvierat postihnutých artritídou a umožňuje regeneráciu subchondrálnej kosti. Obe aktívne látky, používané pri spôsoboch liečenia podlá tohto vynálezu, pôsobia synergicky. Účinok súčasne užívaného NSAID a fosfonátu pri inhibícii degenerácie kĺbov je vyšší, než rovnakým množstvom oboch týchto látok, Dôsledkom aplikácie popísaného spôsobu je zníženie množstva NSAID, podávaného liečenej osobe, a zároveň zníženie nežiaducich vedľajších efektov, spôsobovaných liečením pomocou NSAID. Tento spôsob liečenia môže tiež výrazne znížiť dávky fosfonátov, aktívnych pri liečbe kostí a tým znížiť celkovú dávku týchto látok, pri
Tieto spôsoby liečenia zahŕňajú liečebných období, v ktorých sú podávané fosfonáty a voliteľne zároveň NSAID, pričom (a) zmienené volitelné podávanie NSAID spočíva v tom, že každý deň, v ktorom je podávané zmienené NSAID, sa toto liečivo podáva lučfom alebo zvieratám postihnutým artritídou v množstve, ktoré zodpovedá 20 až 80 %, s výhodou 20 až 70 % a najvýhodnejšie 20 až 50 % obvykle predpisovanej dennej dávky, s tým, že zmienené NSAID je podávané v dostatočnom množstve a dostatočný počet dní, aby došlo k zmierneniu symptómov zápalu, a (b) zmienené podávanie fosfonátu spočíva v tom , že každý deň, v ktorom je tento fosfonát podávaný, sa táto látka podáva ľudom alebo zvieratám postihnutým artritídou v množstve, ktoré zodpovedá 0,0005 mgP/kg/deň až 1,0 mgP/kg/deň, s tým, že tento fosfonát je podávaný aspoň v jednom dni zmieneného
60-denného liečebného obdobia.
Definície a použitie termínov
Tento uhlovodíkový reťazec až 8 uhlíkovými atómami
Nasleduje zoznam definícií jednotlivých termínov, používaných v tomto dokumente.
Heteroatóm je atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupiny obsahujúce jeden alebo viac heteroatómov môžu obsahovať rôzne heteroatómy.
Alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný, nerozvetvený alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, pričom tento uhlovodíkový reťazec môže byť nasýtený a obsahovať 1 až 8 uhlíkových atómov a s výhodou, pokiaľ nie je uvedené inak, 1 až 4 uhlíkové atómy.
môže byť ďalej nenasýtený, s 2 a s výhodou, pokiaľ nie je uvedené inak, s 2 až 4 uhlíkovými atómami. V súlade s tým, ako je termín alkyl používaný v tomto dokumente, sú do tohto termínu zahrnuté tiež alkenylové uhľovodíkové reťazce s aspoň jednou dvojnou väzbou a alkinylové uhľovodíkové reťazce s aspoň jednou trojnou väzbou.
Preferovanými alkylovými reťazcami sú metyl, etyl, propyl, izopropyl a butyl, avšak môžu nimi byt i ďalšie skupiny.
Heteroalkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený reťazec s 3 až 8 atómami, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy.
Termín uhlíkový cyklus alebo karbocyklus je nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický cyklus, obecne tvorený tromi až ôsmimi atómami, s výhodou 5 až 7 atómami. Karbocykly môžu byť monocyklické, tvorené obecne 3 až 8 atómami s výhodou 5 až 7 atómami, alebo môžu byť polycyklické. Polycyklické karbocykly, skladajúce sa z dvoch cyklov, obsahujú obecne 6 až 16, s výhodou 10 až 12 atómov. Tieto útvary, zložené z troch cyklov, obsahujú 13 až 17, s výhodou 14 až 15 atómov.
Monocyklické heterocykly s výhodou 5 až 7 atómov.
Termín heterocyklický cyklus alebo heterocyklus, ako je používaný v tomto dokumente, je nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický cyklus, ktorý sa skladá z 3 až 8, s výhodou z 5 až 7 uhlíkových atómov a jedného alebo viac heteroatómov v cykle. Termín heterocyklické úseky, používaný v tomto dokumente, zahŕňa monocyklické alebo polycyklické systémy, kondenzované alebo nekondenzované, nasýtené, nenasýtené alebo nesubstituované.
obsahujú obecne 3 až 8 atómov, Polycyklické systémy, skladajúce se z dvoch cyklov, obecne obsahujú 6 až 16, s výhodou 10 až 12 atómov. Polycyklické systémy, pozostávajúce z troch cyklov, obsahujú obecne 13 až 17 atómov, s výhodou 14 až 15 atómov. Polycyklický heterocyklický úsek môže byt tvorený výhradne z heterocyklov (z ktorých jeden musí obsahovať dusíkový atóm) alebo z heterocyklov a z karbocyklov. Každý heterocyklický úsek musí obsahovať aspoň jeden dusíkový atóm. Pokiaľ nie je uvedené inak, môžu byť akýmikoľvek ďalšími heteroatómami dusík, síra a kyslík.
Aryl je aromatický uhlíkový cyklus. Preferovanými ary1mi sú fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl, ale môžu nimi byť i ďalšie skupiny.
Heteroaryl je aromatický heterocyklus. Preferovanými heteroarylovými skupinami sú thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazolyl, thiazolyl, chinolinyl, pyrimidinyl a tetrazolyl, avšak môžu nimi byt i ďalšie skupiny.
Alkoxyskupina je kyslíkový atóm so substituentom, ktorým je uhľovodíkový reťazec, pričom tento uhľovodíkový reťazec je alkyl alebo alkenyl (napr. -O-alkyl alebo -0-alkenyl). Preferovanými alkoxyskupinami sú methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a alkyloxyskupina, avšak môžu nimi byť i ďalšie skupiny.
Hydroxyalkyl je substituovaný uhľovodíkový reťazec, ktorý má hydroxysubstituent (napr. -OH), a ktorý môže mat i ďalšie substituenty. Preferovanými hydroxyalkylskupinami sú hydroxyetyl a hydroxypropyl, avšak môžu nimi byť i ďalšie skupiny.
Karboxyalkyl je substituovaný uhľovodíkový reťazec s karoboxysubstituentom (napr. -COOH), ktorý môže mat ďalšie substituenty. Preferovanými karboxyalkylovými skupinami sú karboxymetyl, karboxyetyl a ich kyseliny a estery.
Aminoalkyl je uhlovodíkový reťazec (napr. alkyl), substituovaný aminoskupinou (napr. alkyl-NH-), ako je metylamín.
Alkylaminoskupina je aminoskupina s jedným alebo dvoma alkylovými substituentami, (napr. -N-alkyl), ako dimetylamín.
Alkenylaminoskupina je aminoskupina alkenylsubstituentmi (napr. -N-alkenyl). s jedným alebo dvoma
•t Alkinylaminoskupina je aminoskupina alkinylsubstituentmi (napr. -N-alkinyl). s j edným alebo dvoma
• Alkyliminoskupina je iminoskupina alkylsubstituentmi (napr. -N-alkyl-). s jedným alebo dvoma
Arylalkyl je alkylová skupina, substituovaná arylovou skupinou. Preferovanými arylalkylmi sú benzyl a fenyletyl.
Arylaminoskupina je aminoskupina substituovaná arylovou skupinou (napr. -NH-aryl).
Aryloxyskupina je kyslíkový atóm s arylsubstituentom (napr. -O-aryl).
Acyl alebo karbonyl je skupina, v ktorej je uhlík viazaný dvojnou väzbou na kyslík, napr. R-C(=O)-. Preferovaným acylovými skupinami sú acetyl, propionyl, butanoyl a benzoyl, avšak môžu nimi byť i ďalšie skupiny.
Acyloxyskupina je kyslíkový atóm s acylovým substituentom (napr. -O-acyl), príkladom je -0-C(=0)-alkyl.
Acylaminoskupina je aminoskupina s acylovým substituentom (napr. -N-acyl), príkladom je -NH-C(=0)-alkyl.
Halogenskupina alebo halogén je skupina, odvodená od atómov chlóru, brómu, fluóru a jódu. Preferovanými halogénskupinami sú skupiny chlórová, brómová a fluórová.
Nižšou uhľovodíkovou skupinou (napríklad nižším alkylom) v zmysle tohto dokumentu sa rozumie uhľovodíkový reťazec, ktorý, pokiaľ nie je uvedené inak, je zložený z 1 až 6, s výhodou z 1 až 4 uhlíkových atómov.
Vo fosfonátových zlúčeninách, popísaných v častiach I.B. a I.C. tohto dokumentu, je thiosubstituent znázornený ako SR6 alebo R8SR6, pričom R8 je C-^-Cg-alkyl. Špeciálnymi thiosubstituentmi sú thioly (-SH, kde R6 = H), thioestery (S-COR7, kde R6 je COR7), thiokarbamáty (S-(C=S)-NR7, kde R6 je CONR7), dithiokarbamáty (S-(C=S)-NR7, kde R6 je CSNR72), dithioestery (-S-(C=S)R7, kde R® je CSR7), thiokarbonáty (S-CO-OR7, kde R6 je COOR7), a dithiokarbonáty (S-(C=S)-OR7, kde R6 je C(S)0R7). R7 je vodík alebo substituovaný či nesubstituovaný C-^-Cg-alkyl. Na vyššie uvedenú skupinu SR6 môže byt viazaná skupina R8 (t.j. C^Cg-alkyl). Zodpovedajúcimi zlúčeninami sú potom alkylthioly, alkylthioestery, alkyldithioestery, alkylthiokarbamáty, alkyldithiokarbamáty, alkylthiokarbonáty a alkyldithiokarbonáty.
Termín bifosfonát alebo bifosfónová kyselina, v zmysle, ktorý je používaný v tomto dokumente, sa vzťahuje k tým fosfonátom alebo fosfónovým kyselinám, v molekule ktorých sú dve fosfonátové skupiny pripojené k tomu istému atómu uhlíka, a tieto termíny sú používané alternatívne k termínom difosfonát a difosfónová kyselina. V štruktúrach aktívnych fosfonátových zložiek, popísaných v častiach B a C tohoto dokumentu, sa skupinou R rozumie PO3H5.
Farmaceutický akceptovateľná sol je akákolvek sol, tvorená katiónom a akoukolvek kyslou (napríklad karboxylovou) skupinou, alebo tvorená aniónom a akoukolvek zásaditou skupinou (napríklad aminoskupinou). Rada týchto solí je známa a bola popísaná v dokumente World Patent Publication 87/05297, Johnston a kol., zverejnenom 11.septembra 1987, ktorý je tu uvedený ako odkaz. S výhodou používané katióny sú katióny alkalických kovov (ako napríklad sodíka a draslíka) a katióny kovov alkalických zemín (ako napríklad horčíka a vápnika). S výhodou používané anióny sú halogenidy (ako napríklad chloridy), acetáty a fosfáty.
Termín biohydrolyzovatelný ester znamená ester thioderivátov fosfonátových zlúčenín, ktorý neruší liečivé účinky týchto zlúčenín, alebo ktorý je človekom alebo inými savcami lahko metabolizovaný za vzniku aktívnej zlúčeniny. Rada týchto esterov je známa a bola popísaná v dokumente World Patent Publication 87/05297, Johnston a kol., zverejnenom
11.septembra 1987, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Tieto estery zahŕňajú nižšie alkylestery, nižšie acyloxyalkylestery (ako sú acetoxylmetyl-, acetoxyletyl-, aminokarbonyoxymetyl-, pivaloyloxymetyl- a pivaloyloxyetylestery), laktonylestery (ako sú ftalydilestery a thioftalidylester), nižšie alkoxyacyloxyalkylestery (ako sú methoxykarbonyloxymetyl-, ethoxykarbonyloxyetyl- a izopropoxykarbonyloxyetylestery), alkoxyalkylestery, cholinestery a acylaminoalkylestery (ako sú acetamidometylestery).
Ako bolo zmienené vyššie, môžu byt substituenty dalej substituované. Takej substitúcie sa môže zúčastniť jeden alebo viac substituentov. Týmito substituentami sú substituenty, uvedené v publikácii C. Hansch, A. Leo: Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), ktorá je tu uvedená ako odkaz, avšak môžu nimi byt i substituenty iné. Preferovanými substituentami sú alkyl, alkenyl, alkoxyskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, aminoskupina, aminoalkyl (napr.
pod.), kyanoskupina, halogénová skupina, alkoxyacetyl (napr. karboxyetyl a pod.), thioskupina, thiolová skupina, aryl, cykloalkyl, heteroalkyl, heterocykloalkyl (napr. piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl a pod.), iminoskupina, thioxoskupina, hydroxyalkylskupina, aryloxyskupina, arylalkylskupina a kombinácie týchto skupín.
Slovné spojenie systémová dávka, používané v tomto dokumente, sa týka dávky fosfonátovej zlúčeniny v mgP/kg, ktorá je vhodná pre spôsob podlá tohoto vynálezu. V patentových nárokoch uvedené dávkovanie fosfonátu v rozmedzí 0,0005 mgP/kg až 1,0 mgP/kg sa týka spôsobov liečenia, popísaných v tomto dokumente, pri ktorých sa prevádza dávkovanie fosfonátu t.j. parenterálne. Pre spôsob, popísaný v tomto je zvlášt uvažované perorálne užívanie, ktoré je preferované pre jeho jednoduché prevedenie a pohodlnosť. Pretože absorpcia fosfonátov aplikovaných perorálne je 1 až 5 %, je dávka pri perorálnom užívaní dvadsaťkrát až stokrát vyššia než systémová dávka.
aminometyl a karboxyskupina, systémovo, dokumente,
Popis vynálezu
Tento vynález poskytuje spôsob liečenia íudí alebo zvierat postihnutých artritídou. Tento spôsob inhibuje degeneráciu intraartikulárnej kosti a kĺbov, výrazne potláča alebo zmierňuje periartikulárny zápalový proces a umožňuje regeneráciu subchondrálnej kosti. Fosfonátová aktívna látka a NSAID pôsobia synergicky, t.j. účinok týchto látok, užívaných súčasne je vyšší, než účinok, spôsobený rovnakým množstvom oboch týchto látok, užívaných izolovane. Naviac sú pri aplikácii popísaného spôsobu užívané podstatne znížené množstvá NSAID, pričom sa zároveň zachováva celistvosť intraartikulárnej kosti a kĺbu a znižujú sa nežiadúce vedíajšie efekty, spôsobované liečením pomocou NSAID. Ďalej môže tento spôsob umožniť zníženie celkovej dávky fosfonátových zlúčenín. Tento spôsob liečenia zahŕňa jedno alebo viacej 60-denných liečebných období, v ktorých sú podávané fosfonáty a voliteíne zároveň NSAID, pričom (a) zmienené voliteľné podávanie NSAID spočíva deň, v ktorom je zmienené NSAID íud’om podávané, sa toto liečivo podáva v množstve, ktoré zodpovedá 20 až 80 %, s výhodou 20 až 70 % a najvýhodnejšie 20 až 50 % obvykle predpisovanej dennej dávky, s tým, že zmienené NSAID je podávané v dostatočnom množstve a dostatočný počet dní, aby došlo k zmierneniu symptómov zápalu, a (b) zmienené podávanie fosfonátu spočíva v tom, že každý deň, v ktorom je tento fosfonát podávaný, sa táto látka podáva íudfom alebo zvieratám v množstve, ktoré zodpovedá
0,0005 mgP/kg/deň až 1,0 mgP/kg/deň, s tým, že tento fosfonát je podávaný aspoň v jednom dni zmieneného
60-denného liečebného obdobia.
Spôsoby liečenia, popísané v tomto dokumente, sú vhodné pre dlhodobé udržovacie terapie pacientov trpiacich artritídou. Dlhodobé udržovacie terapie s výhodou z šesťdesiatdenných liečebných období, ktoré v dávkovaní a/alebo typoch používaných NSAID a/alebo fosfonátov a ktoré nasledujú po sebe. Ako bolo uvedené, postupy popísané v tomto dokumente spôsobujú zmiernenie zápalovej reakcie mäkkého v tom, že každý alebo zvieratám pozostávajú sa líšia tkaniva a príslušnej oblasti, zároveň však tiež spomaľujú degeneráciu kosti a kostného tkaniva v interartikulárnej oblasti kĺbu, čím umožňujú regeneráciu subchondrálnej kosti.
Popísaná metóda umožňuje zníženie množstva NSAID, podávaného pacientovi, trpiacemu artritídou dvoma spôsobmi: 1) redukciou obvyklých terapeutických dávok, predpisovaných pacientom v aktívnej fáze onemocnenia o 20 až 80 %, s výhodou o 30 až 80 % a najvýhodnejšie o 50 až 80 %, a 2) znížením počtu dní, počas ktorých je NSAID pacientovi podávané. Slovné spojenie obvyklá terapeutická látka, ako je používané v tomto dokumente, znamená dennú dávku príslušného NSAID, uvedené v 46. vydaní knihy Physician s Desk Reference (1992). Ak je uvedené niekoľko hodnôt dennej dávky, je obvyklá denná dávka určitého NSAID tá dávka, ktorá platí pre aktívne štádium choroby alebo pre zmiernenie bolesti. V niektorých prípadoch je vyššia z uvedených dávok, určená k užívaniu počas krátkej doby (napr. počas obdobia aktívneho vzplanutia), podstatne vyššia (často 1,5 až 2x vyššia), než obvyklá liečebná dávka. Slovné spojenie obdobie aktívneho vzplanutia, ako je používané v tomto dokumente, sa týka obdobia, v ktorom dochádza k náhlemu zhoršeniu onemocnenia, ktoré sa obecne prejavuje rýchlym vznikom opuchu mäkkého tkaniva a zhoršením bolestí, stuhlosti a zápalu. Zníženie aplikovanej dávky NSAID je dôsledkom ako zníženia dennej dávky, tak zníženia počtu dní, počas ktorých túto dávku užíva. Obecne sa má za to, že najviac dochádza k degenerácii kosti a kostného tkaniva v intraartikulárnej oblasti behom obdobia vzplanutia nemoci.
Spôsob podľa tohto vynálezu umožňuje výrazné zníženie obvyklej liečebnej dávky NSAID. Za konečný ciel liečenia týmto spôsobom je možné považovať v úplnom prerušení podávanie NSAID a v púhom podávaní fosfonátu. Pretože podľa liečebných metód, popísaných v tomto dokumente, môže byt podávanie NSAID prevádzané v menšom počte dní liečebného obdobia a denná dávka môže byt znížená, dochádza k zníženiu celkovej dávky, aplikovanej behom určitej doby. Vedľa výrazného zmiernenia rôznych vedľajších vplyvov, vyskytujúcich sa pri liečbe chronického stavu za použitia NSAID, inhibuje popísaná liečebná metóda degeneráciu kosti a tvrdého tkaniva v intraartikulárnej oblasti postihnutého kĺbu, čím je umožnená regenerácia subchondrálnej kosti. Po istej dobe to u mnohých pacientov spôsobí, že obdobia vzplanutia sú menej časté a že v dôsledku toho dochádza k zníženiu degenerácie kostí a kĺbov a k zmierneniu zápalu a bolesti.
Jednotlivé liečebné postupy, predpísané pre liečebné obdobia sa môžu u jednotlivých pacientov líšiť v závislosti na špecifických prejavoch onemocnenia u určitého pacienta v určitej dobe. V dôsledku toho môžu byť tiež menené podía potrieb pacienta po sebe nasledujúce šesťdesiatdenné liečebné obdobia. Konečným cieíom liečby je stále znižovanie potrebnej dávky NSAID (t.j. ako dennej dávky, tak počtu dní, počas ktorých je liečenie prevádzané), a zároveň udržiavanie alebo znižovanie počtu vzplanutí nemoci a intenzity zápalu. V d’alšom texte sú popísané rôzne špecifické spôsoby liečby.
Aktívne látky
I. Fosfonáty, aktívne pri liečbe kostí
Ako je popísané ďalej, zahŕňa spôsob podía tohoto vynálezu aplikáciu určitých fosfonátov, aktívnych pri liečbe kostí, špeciálne zlúčeniny nazývané risedronát, ako i fosfonátových zlúčenín, obsahujúcich kvartérny dusík a fosfonátov obsahujúcich síru (napr. thioderivátov).
A. Risedronátová aktívna zložka
Názov risedronát, používaný v tomto dokumente znamená 3-pyridyl-l-hydroxyetylidén-l,1-bisfosfónovú kyselinu, čo je difosfonátová zlúčenina tohoto vzorca (na ďalšej starne):
OH OH OH
I I I o = p-c-P = o
I I
OH CH, OH
Risedronát je ďalej popísaný v nasledujúcich publikáciách, ktoré sú tu uvedené ako odkazy: patentová prihláška EPO č. 0 186 405 (prihlasovateľ Procter & Gamble Co.), zverejnená 2. júla 1986, autori Benedict a kol., a medzinárodná konferencia Biphosphonates: Current Status and Future Prospects, The Royal College of Physicians, Londýn, 21.-22.mája 1990, poriadaná IBC Technical Services.
Slovné spojenie risedronátová aktívna zložka zahŕňa risedronát, soli a estery risedronátu, alebo zmesi týchto zlúčenín. Ako risedronátová aktívna zložka môžu byt v nových perorálnych liekových formách podľa tohoto vynálezu použité akékoľvek farmaceutický akceptovateľné netoxické soli risedronátu, alebo jeho estery. Soli risedronátu môžu byt kyslé adičné soli, zvlášt amónium a hydrochlorid, môžu však byt použité akékoľvek farmaceutický akceptovateľné, netoxické soli organických alebo anorganických kyselín. Ďalej môžu byt použité soli, tvorené s karboxylovou skupinou, ktoré m.i. zahŕňajú soli alkalických kovov (K, Na) a soli kovov alkalických zemín (Ca, Mg), pričom je dávaná prednost soliam vápnika a sodíka.
Estery risedronátu, ktoré sú podľa tohoto vynálezu vhodné pre použitie ako aktívna zložka, sú Cj-Cjg-alkylestery s nerozvetveným alebo rozvetveným retazcom, ktorými sú m.i. metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, butyl-, izobutyl-, amyl-, hexyl-, heptyl-, oktyl-, nonyl-, decyl-, lauryl-, myristyl-, cetyl- a stearylester, ďalej C-^-C-^g-alkenylestery, ktorými sú m. i. vinyl-, undecenyl a linoleylester, ďalej c3-c8“cYkloalkYlesterY' ktorými sú m.i. cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyla cyklooktylester, arylestery, ktorými sú m.i. fenyl-, toluyl-, xylyl a naftylester, alicyklické estery, ktorým je m.i. menthylester, a aralkylestery, ktorými sú m. i. benzylester a fenyletylester.
B. Fosfonátové aktívne zložky, obsahujúce kvartérny dusík
Fosfonátovými zlúčeninami, ktoré sú v vhodné pre použitie v tomto prípade sú heterocyklické fosfonátové zlúčeniny obsahujúce kvartérny dusík a ich farmaceutický akceptovateíné soli s nasledujúcim obecným vzorcom:
kde m a n sú celé čísla v intervale od 0 do 10, m + n je 0 až 10, a kde (a) Q je kovalentná väzba alebo skupina zvolená z 0, S, NR1;
(b) Z je nasýtený, nenasýtený alebo aromatický monocyklický alebo polycyklický uhlíkový cyklus alebo heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov zvolených z O, S alebo N, pričom aspoň jeden heteroatóm je kvartérny dusík;
(c) R je COOH, PO3H2, SO3H alebo P(O)(OH)R4, pričom R4 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka;
(d) každá skupina R1 je zvolená zo súboru, pozostávajúceho z -SR6, -R9SR6, vodíka, hydroxyskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných C^- až Cg-alkylov, -OR3, -CO2R3, -O2CR3, -NR32, -N(R3)c(O)R3, -C(O)n(r3)2, halogénov,
-C(0)R3, arylalkylov, nitroskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných arylov, kombinácií uvedených skupín, alebo táto skupina nie je prítomná;
(e) každá skupina R2 predstavuje jeden alebo viac substituentov cyklu Z, nezávisle zvolených zo súboru, pozostávajúceho z SR6, R9SR6, vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných C^- až Cg-alkylov, -OR3, -CO2R3, -O2CR3, -NR32, -N(R3)C(0)R3, -C(O)N(R3)2, halogénov, hydroxyskupiny, —C(O)R3, arylalkylov, nitroskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných arylov; (f) každá skupina R3 je zvolená zo súboru pozostávajúceho z vodíka, halogénu, SR6, R9SR6, aminoskupiny, hydroxyskupiny, alebo substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka;
(g) skupina R5 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho z vodíka, halogénov, SR6, R9SR6, aminoskupiny, hydroxyskupiny a substituovaných alebo nesubstituovaných C·^— až Cg-alkylov, (h) každá skupina R6 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho z H, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)NR72,
-c(s)n(r7)2, -c(s)or7, -co(o)R7, pričom R7 je vodík alebo substituovaný či nesubstituovaný C^- až Cg-alkyl;
(i) ktorákoľvek skupina R8 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylov s 1 až 35 atómami uhlíka, substituovaného alebo nesubstituovaného fenylu, benzylu, R8SR6, (j) R9 je substituovaný alebo nesubstituovaný C-^- až Cg-alkyl.
Preferované difosfonátopyridíniové zlúčeniny podlá tohoto vynálezu môžu mať nasledujúci obecný vzorec:
Preferovanými difosfonátopyridíniovými zlúčeninami sú tiež tieto zlúčeniny, v ktorých je spájacím členom heteroatóm, t.j. Q = S, O alebo NR1.
R R1 I r2-A-(c}-s-{c-)—4 ‘Γ Γ
PO3H2
R‘
PO3H:
R*
R1 R1 P h /n \
PO3H2
PO3H2
R1
R2 R1 r2’Pt-(c·)—N“(c-)-^R5
R8
PO3H;
Preferovanými látkami podľa tohoto vynálezu, v ktorých Z je polycyklický heterocyklus sú m. i. látky s nasledujúcou štruktúrou:
R1
R1
Ťc)
I
R —(rí + n \
PO3H2
PO3H2
R
R1 po3h
PO3H
R8 /
22?>Γ-Νλ+ Rl po3h2
R1
PO3H2
Látky podía tohoto vynálezu štruktúru:
môžu mať tiež nasledujúcu obecnú
U-(č-)—(R x1?-1- Älm+n\
R8'^ R1
PO3H2
R' R R PO3H2
PO3H2
2 __ R1 R2 R‘ PO3H2 —Ň-(c}-(r5 kN ' i'n \ RS'R +, Rl r> po3h2
Γ’ {Rf Ί \
PO3H2 >8 im + n PO3H2
R2 ' í PO3H2
-(R í\ >/ ' i 'm + n\ UN r» PO3H2 8 \ z1 x /°3H2 o 2 íý -ν{?}-\r5
K ‘tv ' 'm + n \
R1 PO3H2
-N ♦'
Tieto zlúčeniny sú podrobnejšie popísané v patentovej prihláške USA č...........autori Ebertino a kol., podanej
29.mája 1992, ktorá je tu uvedená ako odkaz.
Inými fosfonátovými zlúčeninami, obsahujúcimi kvartérny dusík, ktoré sú vhodné na použitie pri metódach popísaných v tomto dokumente, sú bicyklické fosfonáty a ich farmaceutický akceptovateľné soli a estery nasledujúceho obecného vzorca:
(R1) r;t + >CR,2Xr\<'<CRW'\· ,xN ľ \cR12)t^>k<CRl2)^ (R1)
R
P(O)(OH)2 kde *1 (a) skupina Y je nezávisle zvolená zo súboru tvoreného O, S, NR (b) m a n a m+n sú prirodzené čísla od 0 do 5, p a q a p + q sú prirodzené čísla od 0 do 3, (c) každá skupina R1 je nezávisle zvolená zo súboru, tvoreného R9SR6, SR6, vodíkom, hydroxyskupinou, nesubstituovaným alebo substituovaným C-^-Cg-alkylom, -OR3, -CO2R3 -O2CR3, NR32, -N(R3)C(O)R3, -C(O)N(R3)2, halogénom, -C(O)R3, arylalkylom, nitroskupinou, nesubstituovaným alebo substituovaným arylom, kombináciami uvedených skupín, alebo nie je prítomná, (d) každá skupina R2 je zvolená zo súboru, tvoreného zo substituovaných alebo nesubstituovaných C1-C35-alkylov, substituovaného alebo nesubstituovaného fenylu, benzylu, alebo R^SR6, (e) každá skupina R3 je nezávisle zvolená zo súboru, tvoreného vodíkom, substituovaným alebo nesubstituovaným
Ci-Cg-alkylom a R9SR^, (f) každá skupina R6 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho z H, -C(O)R7, -C(0)0R7, -C(S)R7,
-C(O)ONR72 -C(S)ONR72, kde R7 je vodík alebo nesubstituovaný či substituovaný C^-Cg-alkyl;
(g) R je COOH, SO3H2, P(O)(OH)R4, kde R4 je substituovaný alebo nesubstituovaný C-^-Cg-alkyl.
(h) R^ je substituovaný alebo nesubstituovaný C^-Cg-alkyl.
Zvlášť preferovanými bicyklickými zlúčeninami pre použitie pri liečebných metódach, popísaných v tomto dokumente, je substituované alebo nesubstituované oktahydrodifosfónopyridínium, a jeho farmaceutický akceptovateíné soli a estery s nasledujúcimi obecnými vzorcami:
Η2θ3Ρν,ΡΟ3Η2 '05, ♦ N R1 R2 R2 čo je obecný vzorec zlúčenín nazývaných v tomto dokumente nesubstituované alebo substituované oktahydro-5,5-difosfóno1,1-dialkyl-l-pyrindínium,
čo je obecný vzorec zlúčenín, nazývaných v tomto dokumente nesubstituované alebo substituované oktahydro-5,5-difosfóno-2,2-dialkyl-2-pyrindíniové soli ,
R* R'fťy°3H2 po3h2
R2 R2 čo je obecný vzorec zlúčenín, nazývaných v tomto dokumente nesubstituované alebo substituované oktahydro-6,6-difosfóno-1,1-dialkyl-l-pyrindíniové soli, . Cr \P0,H2 r2-,nV^po3h2
R2 R1 čo je obecný vzorec zlúčenín, nazývaných v tomto dokumente nesubstituované alebo substituované oktahydro-6,6-difosfóno-2,2-dialkyl-2-pyrindíniové soli,
R1
• \,po3h2 R2 R2 čo je obecný vzorec zlúčenín, nazývaných v tomto dokumente oktahydro-7,7-difosfóno-1,1-dialkyl-l-pyrindíniové soli ,
R*
R
R6SRqZ R2
PO3H2
PO3H2 čo je obecný vzorec zlúčenín, nazývaných v tomto dokumente oktahydro-6,6-difosfóno-l-alkyl-l-thioalkyl-l-pyrindíniové soli,
R*
R6SR
/
PO3H2 po3h2
R
čo je obecný vzorec zlúčenín, nazývaných v tomto dokumente thiosubstituované oktahydro-6,6-difosfóno-1,1-dialkyl-l-pyrindíniové soli, a
R' r! R8SR6 rV
RPO3H2 PO3H2 čo je obecný vzorec zlúčenín, nazývaných v tomto dokumente thiosubstituované oktahydro-7,7-difosfóno-2,2-dialkyl-2-pyrindíniové soli,
Tieto zlúčeniny sú podrobnejšie popísané v patentovej prihláške USA č..........., autori Ebertino a kol., podanej
29.mája 1992, ktorá je tu uvedená ako odkaz.
Inými fosfonátovými zlúčeninami, ktoré použitie pri metódach popísaných v tomto fosfonátové zlúčeniny, obsahujúce kvartérny farmaceutický akceptovateľné soli a estery obecného vzorca:
sú vhodné na dokumente sú dusík a ich nasledujúceho kde m je celé číslo v intervale od 0 do 10, n je celé číslo v intervale 1 až 10, a m + n je celé číslo v intervale 1 až 10, (a) skupina R1 je zvolená zo súboru, pozostávajúceho z -SR6,
-R9SR6, vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných C1~ až Cg-alkylov, -OR3, -CO2R3, -O2CR3, -NR32,
-N(R3)C(O)R3, -C(O)N(R3)2, halogénov, -C(0)R3, nitroskupiny, hydroxyskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných monocyklických alebo polycyklických heterocyklov, substituovaných alebo nesubstituovaných monocyklických alebo polycyklických nasýtených karbocyklov, alebo táto skupina nie je prítomná;
(b) skupina R5 je zvolená zo súboru, pozostávajúceho z -SR6
-R9SR6, vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných C1~ až Cg-alkylov, -OR3, -CO2R3, -O2CR3, -NR32,
-N(R3)C(O)R3, -C(O)N(R3)2, halogénov, -C(O)R3, nitroskupiny, hydroxyskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných monocyklických alebo polycyklických heterocyklov substituovaných alebo nesubstituovaných monocyklických alebo polycyklických nasýtených karbocyklov, substituovaných alebo nesubstituovaných monocyklických alebo polycyklických nenasýtených karbocyklov, alebo kombinácií týchto skupín;
(c) každá skupina R2 je vybraná zo súboru, pozostávajúceho z substituovaných alebo nesubstituovaných alkylov s 1 až 35 (d) atómami uhlíka, fenylu, benzylu, skupina R3 je substituovaných
R9SR6 substituovaného alebo nesubstituovaného alebo R9SR6;
vybraná zo súboru, pozostávajúceho z H, alebo nesubstituovaných Cj- až Cg-alkylov, (e) skupina R6 je vybraná zo súboru, pozostávajúceho z -H,
-C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)NR72, -C(O)OR7, -C(S)N(R7)2,
-C(S)OR7, pričom R7 je vodík alebo substituovaný či nesubstituovaný C^- až Cg-alkyl;
(f) skupina R je vybraná zo súboru, pozostávajúceho z -COOH, -SO3H, -PO3H2 a -P(O)(OH)R4, kde R4 je alkyl s 1 až 3 uhlíkmi;
(g) R9 je substituovaný alebo nesubstituovaný C^- až Cg-alkyl;
(h) skupina R5 je zvolená zo súboru, pozostávajúceho z vodíka, halogénov, SR^, R9SR6, aminoskupiny, hydroxyskupiny a substituovaných alebo nesubstituovaných C^- až C8-alkylov;
Preferované fosfonáty s kvartérnym dusíkom, obsahujúce skupinu R1, vybranú z vyššie uvedeného súboru zahŕňajú
CH3 „ +l CH3(CH2)3CH2-N ch3
po3h2
OH r po3h2
N-(3-hydroxy-3,3-difosf ónopropyl) -N,N-dimety1-N-pentylammóniumchlorid,
CH3 ch3-n^ ch3 po3h2
-OH Cľ
PO3H2 ·
N-(4-hydroxy-4,4-difosfónobutyl )-N,N,N-trialkylamóniovú soľ,
N-( 3-hydroxy-3,3-difosfónopropyl )-N,N,N-trialkylamóniovej soli. Preferované fosfonáty s kvartérnym dusíkom, obsahujúce ako skupinu R1 nasýtený monocyklický alebo polycyklický heterocyklus, pričom tento kvartérny dusík je spojený s uhlíkom, na ktorý sú spájacím reťazcom viazané fosfónové skupiny, zahŕňajú:
H ™ P(O)(OH),
N-( 3-hydroxy-3,3-dif osf ónopropyl) -N, N-dimetyl-N-( 2-piperidínmety1)amóniumchlorid.
Ďalej zahŕňajú preferované zlúčeniny, vhodné na použitie pri postupoch podľa tohoto vynálezu zlúčeniny tohoto obecného vzorca:
R
R2-N
R2
PO3H2
R8
PO3H2
Preferované zlúčeniny, vhodné na použitie pri postupoch podlá tohoto vynálezu, ďalej zahŕňajú thiosubstituované fosfonáty s kvartérnym dusíkom.
. „ U PO3H, r6sr9-n+^ / r83
R2 I
PO3H2
r9sr6
R2 R9SR6
Tieto zlúčeniny sú podrobnejšie popísané v patentovej prihláške USA č..............,autori Ebertino a kol., podané
29.mája 1992, ktorá je tu uvedená ako odkaz.
C. Fosfonátové aktívne zložky, obsahujúce síru
Pre liečebné postupy, popísané v tomto dokumente, sú tiež vhodné fosfonátové zlúčeniny, obsahujúce síru (napr. thiosubstituované fosfonátové zlúčeniny). Zvlášť vhodné sú thiosubstituované dusíkaté heterocyklické fosfonátové zlúčeniny s týmto obecným vzorcom:
R Ri/ P(O)(OH)2 λ /n (a) Z je monocyklický alebo polycyklický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov zvolených z 0, S alebo N, pričom aspoň jeden heteroatóm je kvartérny dusík;
η (b) Q je kovalentná väzba alebo skupina zvolená z O, S, NR,· (c) R je COOH, PO3H2, SO3H alebo P(O)(OH)R4, pričom R4 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka;
(d) každá skupina R1 je zvolená zo súboru, pozostávajúceho z -SR6, -R9SR6, vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných C3~ až Cg-alkylov, substituovaných alebo
O *5 nesubstituovaných arylov, hydroxyskupiny, -CO2R , -O2CR , 2, -un , -C(O)N(R3)2, -N(R3)C(O)R3, substituovaného alebo nesubstituovaného benzylu, nitroskupiny, kombinácií uvedených skupín, alebo táto skupina nie je prítomná;
(e) skupina R2 predstavuje jeden alebo viac substituentov cyklu Z, nezávisle zvolených zo súboru, pozostávajúceho z
-NR'
-OR'
-SR6,
-R8SR6
-CO9R3, -0,CR3, -NR3kde R° je vodík, -^«2λ , -w2^n. , 2
-N(R3)C(0 )R3, substituovaných alebo nesubstituovaných Cj- až Cg-alkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných arylov, hydroxyskupiny, substituované alebo nesubstituované benzylskupiny, nitroskupiny, kombinácií týchto skupín, alebo táto skupina nie je prítomná.
(f) každá skupina R3 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka a R9SR6;
(g) skupina R5 je zvolená zo súboru, pozostávajúceho z SR6, R9SR6, vodíka, halogénov, hydroxyskupiny, aminoskupiny a substituovaných alebo nesubstituovaných Cj- až Cg-alkylov;
(h) skupina R6 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho
Z H, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)NR72, -C(S)N(R7)2, -C(O)OR7,
-C(S)OR7, pričom R7 je vodík alebo substituovaný či nesubstituovaný C^- až Cg-alkyl;
(i) R8 je substituovaný alebo nesubstituovaný C^- až Cg-alkyl, a aspoň jedna zo skupín R1, R2, R3 alebo R5 musí byt SR6 alebo R8SR8.
Ako bolo uvedené, je podstatné, aby aspoň jedna zo skupín
R1, R2, R3 alebo R5 bola SR6 alebo R8SR6. Ak je niektorá zo skupín R1, R2, R3 alebo R5 SR6 alebo R8SR6, je heterocyklický fosfonát thiosubstituovaný. Vhodnými thiosubstituentmi nasledujúcich zlúčenín, ktoré sú s výhodou používané podlá tohoto dokumentu, sú thioly, alkylthioly, thioestery, alkylthioestery, dithioestery, alkyldithioestery, thiokarbamáty, alkylthio- karbamáty, dithiokarbamáty, alkyldithiokarbamáty, thiokarbonáty, alkylthiokarbonáty, dithiokarbonáty a alkyldithiokarbonáty.
Preferovanými thiosubstituovanými bisfosfónovými kyselinami, obsahujúcimi vo svojej molekule pyridínový heterocyklus, ktoré sú vhodné ako účinné aktívne látky podlá tohoto vynálezu, môžu mat tieto obecné vzorce:
PO3H2
4rS
PO3H2 r8sr6 v — PO3H2 r2'G~(c)— č r5 N V-&\o3H2
R1
Y P°3H2
R1
RPO3H:
Preferované sú tiež thiosubstituované bisfosfonáty, obsahujúce pyridínový heterocyklus, v ktorých je súčasťou spájacieho reťazca heteroatóm, t. j. Q = S, O, N alebo NR^·.
Thiosubstituované piperidínové bisfosfonátové zlúčeniny a ich farmaceutický akceptovatelné soli a estery, vhodné pre použitie pre postupy podlá tohoto vynálezu, môžu mat tiež nasledujúce obecné vzorce (na ďalšej strane) :
R6SR8
R*SR6 , Ϊ /°3H2 R —^“r5
N ' i 'm + n \ ,2 I, POjH;
Inými thiosubstituovanými bisfosfónovými kyselinami sú zlúčeniny, v ktorých skupina Z je polycyklický heterocyklický zvyšok s dvoma cyklami.
r‘sr,Cn1 r· V /O3H2 (fe<-R5 po3h2 r SR6 PO,H
3n2 u
RJ
Ŕ1
RPO,H
3n2
Ďalšími preferovanými bisfosfónovými kyselinami, obsahujúcimi síru, sú zlúčeniny, v ktorých skupina Z je pyrimidín. Tieto zlúčeniny a ich farmaceutický akceptovateľné soli a estery majú tieto obecné vzorce:
r6sr
PO3H2
-R5
PO3H2 r2jTn fSRÓ z
R1
PO3H2
-R5 po3h2
Inými vhodnými thiosubstituovanými bifosfónovými kyselinami sú zlúčeniny, v ktorých skupina Z je sedemčlenný heterocyklus obsahujúci dusík, tohoto obecného vzorca:
Thiosubstituované heterocyklické bifosfónové kyseliny, v ktorých skupina Z je päťčlenný heterocyklus, sú tiež preferovanými aktívnymi fosfonátovými zložkami a môžu mat tento obecný vzorec:
PO3H2
-R5
PO3H2 r6sr8
PT
Ní,
R1 PO,H, n—(c)—6r5 '1 'm + n\
R1 PO3H2
PO3H2 r6sr λη + η^ R N R> PO3H2 r°sr!
R1 PO3H2 .Ô-(čUk4r5 ‘-N Ái PO3H2
Tieto zlúčeniny sú podrobnejšie popísané v patentovej prihláške USA č.........., autori Kaas a kol., podané
29.mája 1992, ktorá je tu uvedená ako odkaz.
Inými látkami, ktoré sú pódia tohoto dokumentu vhodné ako fosfonátové zlúčeniny, sú thiosubstituované bicyklické zlúčeniny nasledujúceho obecného vzorca:
kde (a) X a Y sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z O, S a N, alebo nie sú prítomné;
(b) R je COOH, SOgH, PO3H2 alebo P(O)(OH)R4, pričom R4 je alkyl s 1 až 8 atómami alebo
2 nesubstituovaný substituovaný uhlíka;
(c) m a n sú celé čísla v intervale 0 až 5 a m + n je 0 až 5;
(d) p a q sú celé čísla v intervale 0 až 3 a p + q je 0 až 3;
každá skupina R1 je nezávisle zvolená zo súboru,
A Q pozostávajúceho z -SR , -RSR, vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných C^- až Cg-alkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných arylov, hydroxyskupiny, -CO2R3, -c(o)n(r3)2, -n(r3)c(o)r3, (e)
-O2CR'
-NR'
-OR' substituovaného alebo nitroskupiny, kombinácií skupina nie je prítomná;
(f) skupina
X a Y, nesubstituovaného uvedených skupín, benzylu, alebo táto
Rz predstavuje jeden alebo viac substituentov a je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho
-SR'
-R8SR6 vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných C^- až Cg-alkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných arylov, -CO2R3, C(O)N(R3)2, substituovanej alebo nesubstituovanej benzylskupiny, nitroskupiny, kombinácií týchto skupín, alebo táto skupina nie je prítomná.
(g) každá skupina R3 je zvolená zo súboru, pozostávajúceho z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo R9SR6; (h) skupina R6 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho z H, -C(O)RZ, -C(S)R7, -c(o)n(r7)2, -c(s)n(r7)2, -C(O)OR7, -C(S)OR7, pričom R7 je vodík alebo substituovaný či nesubstituovaný Cj- až Cg-alkyl; a (i) R8 je substituovaný alebo nesubstituovaný až Cg-alkyl, pričom aspoň jedna zo skupín R1, R2, R3 alebo R5 je SR6 alebo R8SR6.
Preferovanými zlúčeninami pre použitie pri postupoch podlá tohoto vynálezu sú thiosubstituované oktahydropyridíniumdifosfónové kyseliny, a ich farmaceutický akceptovateľné soli a estery s nasledujúcimi obecnými vzorcami (na ďalšej strane);
R1 ρο3η2
ΡΟ3Η2 r8sr6 čo je obecný vzorec zlúčenín nazývaných v tomto dokumente thiosubstituované oktahydro-l-pyridin-5,5-difosfónové kyseliny ; í
PO3H2
R*
čo je obecný vzorec zlúčenín nazývaných v tomto dokumente thiosubstituované oktahydro-2-pyridín-5,5-difosfónové kyseliny ;
r8sr(
R1
PO3H2 po3h2 kN^PO3H2
R čo je obecný vzorec zlúčenín nazývaných v tomto dokumente thiosubstituované oktahydro-l-pyridín-6,6-difosfónové kyseliny;
R| r8sr6 r\~A r2'N'^T-PO,H2 po3h2
čo je obecný vzorec zlúčenín nazývaných v tomto dokumente thiosubstituované oktahydro-2-pyridín-6,6-difosfónové kyseliny ;
R8SR6 r1-CÓ νΎ-ρο3η2
R2 PO3H2
R1 r6sr8£ vV
R-1
PO3H2 po3h2 čo je obecný vzorec zlúčenín nazývaných v tomto dokumente thiosubstituované oktahydro-l-pyridín-7,7-difosfónové kyseliny;
PO3H2
PO3H2 čo je obecný vzorec zlúčenín nazývaných v tomto dokumente thiosubstituované oktahydro-2-pyridín-7,7-difosfónové kyseliny ;
R8SR6
PO3H2 čo je obecný vzorec zlúčenín nazývaných v tomto dokumente dihydro-i-pyridín-6,6-difosfónové kyseliny ;
čo je obecný vzorec zlúčenín nazývaných v tomto dokumente thiosubstituované dihydro-l-pyridín-6,6-difosfónové kyseliny;
Tieto zlúčeniny sú podrobnejšie popísané v patentovej prihláške USA č.........., autori Kaas a kol., podanej
29.mája 1992, ktorá je tu uvedená ako odkaz.
Inými preferovanými fosfonátovými zlúčeninami, vhodnými pre použitie pri postupoch podlá tohoto dokumentu, sú fosfonátové zlúčeniny obsahujúce síru s nasledujúcim obecným vzorcom:
kde m a n sú celé čísla od 0 do 10 a m + n je rovné 0 až 10, pričom (a) X je 0 alebo S;
(b) Z je kovalentná väzba, monocyklická alebo polycyklická heterocyklická štruktúra s jedným alebo viac heteroatómami, zvolená zo skupiny, obsahujúcej 0, S alebo N;
(c) Q je kovalentná väzba, O alebo S;
(d) R je COOH, SO3H, PO3H2 alebo P(O)(OH)R4, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl s 1 uhlíka;
nezávisle zvolená
-R9SR6, vodíka, substituovaných Cj- až Cg-alkylov, monocyklickej karbocyklickej štruktúry, nesubstituovaných arylov, pričom R4 je až 8 atómami zo súboru, (e) každá skupina Rx pozostávajúceho z -SR alebo nesubstituovaných alebo polycyklickej alebo alebo alebo alebo alebo ,6
-COnRnesubstituovaného thiofénu, nesubstituovaného oxathiazolu, nesubstituovaných pyranónov, nesubstituovaných furánov, ,2xk , -o2crj, -nr32, -or3, -c(o)n(r3)2, substituovaného alebo nesubstituovaného alebo substituovaných substituovaného substituovaného substituovaných substituovaných hydroxyskupiny,
-N(R3)C(O)R3, benzylu, nitroskupiny, kombinácií uvedených skupín, táto skupina nie je prítomná;
(f) skupina R2 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho
-R8SR6
-COoR
2^ , o2crj, C(O)N(Rj)2, N(Rj)C(O)R'
-SR vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných
C^- až Cg-alkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných arylov, hydroxyskupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej benzylskupiny, nitroskupiny, kombinácií týchto skupín, alebo táto skupina nie je prítomná, (g) každá skupina R3 je nezávisle zvolená zo súboru pozostávajúceho z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu s l až 8 atómami uhlíka alebo R8SR6;
R5 je zvolený zo súboru, pozostávajúceho z -SR6, R8SR6, vodíka, hydroxyskupiny, aminoskupiny, halogénu, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka;
(i) skupina R6 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho (h) z H, -C(O)R7 a -C(O)N(R7)2, pričom R7 je vodík alebo substituovaný či nesubstituovaný C^- až Cg-alkyl; a (j) R8 je substituovaný alebo nesubstituovaný C-^- až Cg-alkyl. Iné thiosubstituované zlúčeniny, vhodné na použitie pre tento účel majú nasledujúci obecný vzorec:
R1
I
C· í'
PO3H2 kde ma n sú celé čísla v intervale od 0 do 10, 10, a kde (a) Z je kovalentná väzba, monocyklický uhlíkový cyklus alebo heterocyklus, obsahujúci zvolených z O, S alebo N;
(b) R je COOH, SO3H, PO3H2 alebo P(O)(OH)R4 s 1 až 8 atómami uhlíka;
(c) každá skupina R1 je z m + n je 0 až monocyklický jeden alebo alebo polycyklický alebo polycyklický viac heteroatómov pričom R4 je alkyl pozostávajúceho z -SR , alebo nesubstituovaných alebo polycyklickej alebo alebo alebo alebo alebo substituovaných substituovaného substituovaného substituovaných substituovaných hydroxyskupiny, nezávisle zvolená zo súboru, -R9SR6, vodíka, substituovaných Cj- až Cg-alkylov, monocyklickej karbocyklickej nesubstituovaných nesubstituovaného nesubstituovaného nesubstituovaných nesubstituovaných štruktúry, arylov, thiofénu, oxathiazolu, pyranónov, furánov, 3, -NR32, -N(R3)c(o)r3, -OR3, '2λ / O2CR , «λ 21 substituovaného alebo nesubstituovaného
-COoR-C(O)N(R3)2, benzylu, nitroskupiny, kombinácií uvedených skupín, alebo táto skupina nie je prítomná;
(d) skupina R2 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho Z -SR6, -R9SR6, -CO2R3, -O2CR3, -NR32, -N(R3)C(0)R3, -OR3,
-c(0)N(R3)2, vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných
C-^- až Cg-alkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných arylov, hydroxyskupiny, substituovaného alebo nesubstituovaného benzylu, nitroskupiny, alebo z kombinácií týchto skupín;
(e) každá skupina R3 je zvolená zo súboru, pozostávajúceho z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného
C^- až Cg-alkylu alebo -R9SR6;
(f) skupina R5 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho z -SR6, R8SR6, vodíka, hydroxyskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných C^- až Cg-alkylov, aminoskupiny a halogénu;
(g) skupina R6 je zvolená zo súboru, pozostávajúceho z H,
-C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)NR72, -C(S)N(R7)2, -C(O)OR7 alebo
-C(S)OR7, pričom R7 je vodík alebo substituovaný či nesubstituovaný Cj- až Cg-alkyl; a (i) R8 je substituovaný alebo nesubstituovaný C^- až Cg-alkyl; pričom aspoň jedna zo skupín R1, R2, R3 alebo R5 je SR6 alebo R8SR6.
Iné thiosubstituované fosfonátové zlúčeniny majú nasledujúci obecný vzorec:
kde
10, (a) (b) (c)
m a n sú celé čísla v a kde
Z je kovalentná väzba, uhlíkový cyklus alebo heterocyklus, obsahujúci zvolených z O, S alebo N;
Q je kovalentná väzba, S, O, N alebo NR1; R je COOH, S03H, PO3H2 alebo P(O)(OH)R4, s 1 až 8 atómami uhlíka;
intervale od 0 do monocyklický monocyklický jeden alebo
10, m + n je 0 až alebo polycyklický alebo polycyklický viac heteroatómov pričom R4 je alkyl (d) každá skupina RA pozostávajúceho z -SR alebo nesubstituovaných alebo nesubstituovanej je nezávisle zvolená zo súboru, 6 -R9SR6, vodíka, substituovaných
C^- až Cg-alkylov, substituovanej monocyklickej alebo polycyklickej karbocyklickej nesubstituovaných nesubstituovaného nesubstituovaného nesubstituovaného nesubstituovaného štruktúry, arylov, thiofénu, oxathiazolu, pyranónu, substituovaných alebo substituovaného alebo substituovaného alebo substituovaného alebo substituovaného alebo furánu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny,
-CO-sR
-O2CR-NR3.
substituovaného alebo nitroskupiny, kombinácií skupina nie je prítomná;
-N(R3)C(O)R3, -OR3, -C(O)N(R3)2, nesubstituovaného benzylu, uvedených skupín, alebo táto (e) skupina R1 predstavuje jeden alebo viac substituentov, , '
-NRJO, -N(R3)C(0)R3, vodíka, alebo nesubstituovaných C-^- až Cg-alkylov, alebo nesubstituovaných arylov, substituovaného alebo nesubstituovaného benzylu, nitroskupiny, alebo z kombinácií týchto skupín, alebo táto skupina nie je prítomná; (f) každá skupina R3 je zvolená zo súboru pozostávajúceho z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného C^ až Cg-alkylu alebo -R9SR6;
(g) skupina R5 je zvolená zo súboru, pozostávajúceho z -SR6 zvolených zo súboru pozostávajúceho z -SR ,
-o2crj, substituovaných substituovaných hydroxyskupiny,
-C(0)N(R3)2, ι,χχ 2,
R8SR6, vodíka, nesubstituovaných a halogénu;
(h) skupina Rť
-r9sr6, -co2r3 hydroxyskupiny, substituovaných alebo až Cg-alkylov, aminoskupiny je H, -C(O)R7,
-C(S)R7, -C(O)NR'
-C(S)N(R7)2, -C(O)OR7 alebo -C(S)OR7, pričom R7 je vodík alebo substituovaný či nesubstituovaný Cj- až Cg-alkyl; a (i) R8 je substituovaný alebo nesubstituovaný C-^ až Cg-alkyl;
pričom aspoň jedna zo skupín R1, R , alebo R8SR6.
Preferovanými thioestermi, vhodnými postupoch podlá tohoto dokumentu, alebo
R5 je SR6 s nasledujúcimi obecnými vzorcami (na ďalšej strane):
pre použitie pri zahŕňajú zlúčeniny
Ο
CH3~S
R1
PO3H2 <R5
po3h2 po3h2
Preferované dithioestery zahŕňajú zlúčeniny obecnými vzorcami:
nasledujúcimi
R‘\ POjHj
C-Wr5
Ŕ^n PO3H2
R2
Ρθ3Η2
R5
PO3H2
Preferované thiokarbonáty zahŕňajú zlúčeniny s nasledujúcimi obecnými vzorcami:
CH3CH2O 0 /?‘\ w
,PO3H2
R5
PO3H2
PO3H2 n PO3H2
PO3H
R5
PO3H
Preferované dithiokarbonáty zahŕňajú zlúčeniny s nasledujúcim obecným vzorcom:
CH3OAS
R \ POjH, c-W £/» P°3H2
T \ po,h2 ?-H-r
Ŕ‘/n
Preferované thiosubstituované fosfonátové zlúčeniny, vhodné pre použitie pri liečebných postupoch podía tohoto vynálezu zahŕňajú zlúčeniny s nasledujúcimi obecnými vzorcami, nie sú však na tieto zlúčeniny obmedzené:
Zvlášť preferované sú aminoalkylidenbisfosfonátové nasledujúce zlúčeniny:
thiosubstituované
H2N
ch;
Tieto zlúčeniny sú podrobnejšie popísané v patentovej prihláške USA č............... autori Francis a kol., podanej
29.mája 1992, ktorá je tu uvedená ako odkaz.
Jednotlivé aktívne fosfonátové zložky
Jednotlivé aktívne fosfonátové zložky, ktoré sú vhodné pre použitie podía tohoto dokumentu, a ktoré sú popísané v predchádzajúcich častiach ΙΑ, IB a IC, zahŕňajú ďalej uvedené zlúčeniny a ich farmaceutický akceptovateíné soli a estery, môžu nimi však byť i ďalšie látky:
3-pyridyl-l-hydroxyetylidén-l,1-bisfosfónová kyselina;
N-(2 -(3 -metyl)-pyridýlJaminometánfosfónometylfosfinová kyselina;
N-(2 -(5 -metyl)-pyridyl)aminometánfosfónometylfosfinová kyselina;
N-(2 -(3 -metyl)-piperidinyl)aminometánfosfónometylfosfinová kyselina;
N-(2 -(5 -metyl)-piperidinylJaminometánfosfónometylfosfinová kyselina;
2-(2 -pyridyl)etán-l-fosfóno-l-metylfosfinová kyselina
2—(2 -piperidinyl)etán-l-fosfóno-l-metylfosfinová kyselina
2-(p-aminofenyl)-1-hydroxyetán-l-fosfóno-l-metylfosfinová kyselina;
2-(m-aminofenyl)-1-hydroxyetán-l-fosfóno-l-metylfosf inová kyselina;
N-[l-(5-amino-2-metyl-l-oxo)-pentyl]aminometánfosfónometylfosfinová kyselina;
N-[2 -(3 -metyl)-piperidinylen]aminometánfosfónobutylfosfi- nová kyselina;
S-(2 -pyridyl)thiometánfosfónometylfosfinová kyselina;
2-(2-pyridyl)-1-hydroxyetán-l-fosfóno-l-metylfosf inová kyselina;
2-(3-pyridyl)-1-hydroxyetán-l-fosfóno-l-metylfosf inová kyselina;
2- (N-imidazoyl)-1-hydroxyetán-l-fosfóno-l-metylfosf inová kyselina;
3- (N-pentyl-N-metylamino)-1-hydroxypropan-l-fosfóno-l-metylfosfinová kyselina;
4- amino-l-hydroxybutan-l-fosfóno-l-metylfosfinová kyselina;
3-(N-pyrollidino)-1-hydroxypropan-l-fosfóno-l-metylfosfinová kyselina;
N-cykloheptylaminometánfosfónometylfosfinová kyselina?
S-(p-chlorofeny1)thiometánfosfónometylfosf inová kyselina;
(7-dihydro-l-pyrindín)metánfosfónometylfosfinová kyselina;
(7-dihydro-l-pyrindín)hydroxymetánfosfónometylfosf inová kyselina;
(6-dihydro-2-pyrindín)hydroxymetánfosfónometylfosfinová kyselina;
2-(6-pyrrolopyrindín)-1-hydroxyetán-l-fosfóno-l-metylfosfinová kyselina;
1- aminoetán-l,ľbisfosfónová kyselina;
2- aminoetán-l,1-bisfosfónová kyselina;
3- aminopropan-l,1-bisfosfónová kyselina;
3-aminopropan-l-hydroxy-l,1-bisfosfónová kyselina;
3- (dimetylamino)-1-hydroxypropan-l,1-bisfosfónová kyselina;
3,3-dimetyl-3-amino-l-hydroxypropan-l,1-bisfosfónová kyselina fenylaminometánbisfosfónová kyselina; Ν,Ν-dimetylaminometánbisfosfónová kyselina;
N-(2-hydroxyetyl)aminometánbisfosfónová kyselina;
4- amino-l-hydroxybutan-l,1-bisfosfónová kyselina;
5- amino-l-hydroxypentan-l,1-bisfosfónová kyselina;
6- amino-l-hydroxyhexan-l,1-bisfosfónová kyselina;
indan-2,2-bisfosfónová kyselina;
hexahydroindan-2,2-bisfosfónová kyselina;
2-(2-pyridyl)-l-hydroxyetán-l,1-bisfosfónová kyselina;
N-(2-(5-amino)-pyridyl)-aminometánbisfosfónová kyselina;
N-(2-(5-chloro)-pyridyl)-aminometánbisfosfónová kyselina;
N-(2-(3-pikolyl))-aminometánbisfosfónová kyselina;
N-(2-(4-pikolyl))-aminometánbisfosfónová kyselina;
N-(2-(5-pikolyl))-aminometánbisfosfónová kyselina;
N-(2-(6-pikolyl))-aminometánbisfosfónová kyselina;
N-(2-(3,4-lutidin))-aminometánbisfosfónová kyselina;
N-(2-pyrimidyl)-aminometánbisfosfónová kyselina;
N-(2-pyridyl)-2-aminoetán-l,1-bisfosfónová kyselina;
2-(2-pyridyl)-etán-1,1-bisfosfónová kyselina;
2-(3-pyridyl)-etán-1,1-bisfosfónová kyselina;
2-(4-pyridyl)-etán-1,1-bisfosfónová kyselina;
2-(2-(3-pikolyl))-oxaetán-1,1-bisfosfónová kyselina;
2-(3-pyridyl)-1-hydroxyetán-l,1-bisfosfónová kyselina;
2- (N-imidazoyl)-1-hydroxyetán-l,l-bisfosfónová kyselina;
3- (N-pentyl-N-metylamino)-1-hydroxypropan-l, 1bisfosfónová kyselina;
3-(N-pyrollidino)-1-hydroxypropan-l,1-bisfosfónová kyselina; N-cykloheptylaminometánbisfosfónová kyselina;
5- (p-chlorfenyl)thiometánbisfosfónová kyselina;
(7-dihydro-l-pyrindín)metánbisfosfónová kyselina;
(7-dihydro-l-pyrindín)hydroxymetánbisfosfónová kyselina;
(6-dihydro-2-pyrindín)hydroxymetánbisfosfónová kyselina;
2- (6-pyrrolopyridin)-1-hydroxyetán-l,1-bisfosfónová kyselina;
3- amino-l-hydroxypropan-l,1-bisfosfónová kyselina;
6- amino-l-hydroxyhexan-l.1-bisfosfónová kyselina;
2-( 3-pyridyl)-1-hydroxyetán-l,1-bisfosfónová kyselina;
2- (N-imidazoyl)-1-hydroxyetán-l,1-bisfosfónová kyselina;
3— (N-pentyl-N-metylamino)-1-hydroxypropan-l,1-bisfosfónová kyselina;
3-(N-pyrollidino)-1-hydroxypropan-l,1-bisfosfónová kyselina;
N-cykloheptylaminometánbisfosfónová kyselina;
(7-dihydro-l-pyrindín)metánbisfosfónová kyselina;
(7-dihydro-l-pyrindin)hydroxymetánbisfosfónová kyselina;
(6-dihydro-2-pyrindín)hydroxymetánbisfosfónová kyselina;
2-(6-pyrrolopyridin)-1-hydroxyetán-l,1-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-1,l-dimetyl-5,5-difosfóno-l-pyrindíniová soľ;
oktahydro-2,2-dimetyl-5,5-difosfóno-2-pyrindíniová soľ;
oktahydro-1,l-dimetyl-6,6-difosfóno-l-pyrindíniová soľ;
oktahydro-2,2-metyl-6,6-difosfóno-2-pyrindíniová soľ;
oktahydro-1,1,-dimetyl-7,7-difosfóno-l-pyrindíniová soľ;
oktahydro-2,2-dimetyl-7,7-difosfóno-2-pyrindíniová soľ;
oktahydro-5,5-difosfóno-1,1, 2-trimetyl-l-pyrindíniová soľ;
oktabrhydro-1,3-dietyl-2,2-dimetyl-5,5-difosfóno-2-pyrindíniová soľ;
oktahydro-1,l-dimetyl-6,6-difosfóno-7-hydroxy-l-pyrindíniová soľ;
oktahydro-2,2-dimetyl-6,6-difosfóno-4-methoxy-2-pyrindíniová soľ;
oktahydro-7,7-difosfóno-l-etyl-l-metyl-5-vinyl-l-pyrindíniová soľ;
oktahydro-2,2-dimetyl-l-(dimetylamino)-7,7-difosfóno-247 pyrindíniová sol;
oktahydro-2-(3,4-dichlorofenyl)-1,l-dimetyl-7,7-difosfóno-l-pyrindíniová sol;
oktahydro-1,l-dietyl-2-(p-dimetylaminofenyl)-7,7-difosfóno-1pyrindíniová sol;
oktahydro-4-chloro-l,l-dietyl-6,6-difosfóno-l-pyrindíniová sol;
oktahydro-4-amino-6,6-difosfóno-l-etyl-l-propyl-l-pyrindíniová sol;
oktahydro-7-karboxy-6,6-difosfóno-1,1-dipropyl-l-pyrindíniová sol ;
oktahydro-5-(karboxymetylester)-1,l-dimetyl-6,6-difosfóno-1-pyrindíniová sol;
oktahydro-2,2-dietyl-6,6-difosfóno-4-hydroxy-2-pyrindíniová sol ;
oktahydro-5,5-difosfóno-2-etyl-7-(etylketon)-2-metyl-2-pyrindíniová sol;
oktahydro-1,l-dimetyl-6,6-difosfóno-4-nitro-l-pyrindíniová sol ;
oktahydro-1,l-dimetyl-5,5-difosfóno-l-pyrindíniová sol;
oktahydro-2,2-dimetyl-5,5-difosfóno-2-pyrindíniová sol;
oktahydro-1,l-dimetyl-6,6-difosfóno-l-pyrindíniová sol;
oktahydro-2,2-metyl-6,6-difosfóno-2-pyrindíniová sol;
oktahydro-1,l-dimetyl-7,7-difosfóno-l-pyrindíniová sol;
oktahydro-2,2-dimetyl-7,7-difosfóno-2-pyrindíniová sol;
oktahydro-6,6-difosfóno-1,1,2-trimetyl-l-pyrindíniová sol;
oktahydro-4-amino-l,l-dimetyl-6,6-difosfóno-l-pyrindíniová sol;
2- (2-hydroxy-2.2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumjodid;
3- (2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridiniumjodid;
3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridiniumhydroxid;
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-etylpyridiniumchlorid;
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-(2-merkaptoetyl)pyridiniumchlorid;
2- (2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridiniumhydroxid;
3- (3-hydroxy-3,3-difosfónopropyl)-1-metylpyridiniumhydroxid;
3-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumj odid;
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-heptylpyridiniumchlorid;
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridiniumchlorid;
3-(2,2-fosfónometylfosfinoetyl)-1-metylpyridiniumjodid;
3-(2-fosfόηο-2-sulfonoetyl)-1-metylpyridiniumchlorid;
3-(2-karboxy-2-fosfónoetyl)-1-metylpyridiniumchlorid;
2- difosfónometyl-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
3- difosfónometyl-l,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
4- difosfónometyl-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
2- (2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
3- (2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
4- (2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
2- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidiniumchlorid;
3- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidiniumchlorid;
4- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidiniumchlorid;
2- [2,2-difosfóno-l-(2-merkaptoetyl)etyl]-l,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
3- [2,2-difosfóno-l-(3-merkaptopropyl)etyl]-l,1-dimetylpiperidiniumchlorid ;
4- [2,2-difosfóno-1-(2-acetylthioetyl)etyl] -1,1-dimetylpiperidiniumchlorid ;
2- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
3- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
4- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
2-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1,3-trimetylpiperidinium chlorid;
2-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1,5-trimetylpiperidinium chlorid;
2-(2,2-difosfónoetyl)-1,1,3-trimetylpiperidiniumchlorid;
2-(2,2-difosfónoetyl)-1,1,5-trimetylpiperidiniumchlorid;
2- (3,3-difosfónopropyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
3- (3,3-difosfónopropyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
4- (3,3-difosfónopropyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
2- (3,3-difosfóno-3-hydroxypropyl)-l,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
3- (3,3-difosfóno-3-hydroxypropyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
4- (3,3-difosfóno-3-hydroxypropyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
2- (2,2-difosfónopropyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
3- (2,2-difosfónopropyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
4- (2,2-difosfónopropyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
2- (2,2-difosfóno-2-aminoetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
3- (2,2-difosfóno-2-aminoetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
4- (2,2-difosfóno-2-aminoetyl)-l,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
2-(2,2-difosfóno-2-aminoetyl)-1,1,3-trimetylpiperidiniumchlorid;
2- (2,2-difosfóno-2-aminoetyl)-1,1,3-trimetylpiperidiniumchlorid;
3- (2,2-difosfóno-2-aminoetyl)-1,1,5-trimetylpiperidiniumchlorid;
2-[(2,2-difosfóno-2-(metylamino)etyl]-1,1,-dimetylpiperidiniumchlorid;
2-(4,4-difosfóno-4-hydroxybutyl)-1,1,3-trimetylpiperidiniumchlorid;
2-(4,4-difosfóno-4-hydroxybutyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
2-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-3-karboxy-l,1-dimetylpiperidiniumchlorid ;
2-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-5-karboxy-l,1-dimetylpiperidiniumchlorid ;
2-(2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyrimidiniumchlorid;
4- (2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyrimidiniumchlorid;
2-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1-metylpyrimidiniumchlorid;
4-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1-metylpyrimidiniumchlorid;
2-(3,3-difosfónopropyl)-1-metylpyrimidiniumchlorid;
4-(3,3-difosfónopropyl)-1-metylpyrimidiniumchlorid;
2-(3,3-difosfóno-1-hydroxypropyl)-1-metylpyriraidiniumchlorid;
4-(3,3-difosfóno-1-hydroxypropyl)-1-metylpyrimidiniumchlorid;
2- (2,2-difosfóno-2-aminoetyl)-1-metylpyrimidiniumchlorid;
3- [(difosfónometyl)oxo]-l,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
4- [(difosfónometyl)oxo]-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
3- [(2,2-difosfónoetyl)oxo]-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
4- [(2,2-difosfónoetyl)oxo]-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid ;
3- [(difosfónometyl)thio]-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
4- [(difosfónometyl)thio]-l,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-l-metylpyridiniumjodid;
3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridiniumhydroxid;
3-( 2,2-difosfónoetyl)-l-(2-merkaptoetyl)pyridiniumchlorid;
2- (2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumjodid;
3- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-l,1-dimetylpiperidiniumjodid;
3-(2,2-difosfónoetyl)-l-heptylpyridiniumchlorid;
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridinium chlorid;
2- (2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
3- (2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
4- (2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
2- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
3- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid
4- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid;
2-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1,3-trimetylpiperidiniumchlorid;
2-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1,5-trimetylpiperidiniumchlorid;
2- [(2,2-difosfóno-1-(2-merkaptoetyl)etyl]-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid
3- [2,2-difosfóno-1-(3-merkaptopropyl)etyl]-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid ;
2- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidiniumchlorid;
3- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidiniumchlorid;
4- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidiniumchlorid;
3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-l-metylpyridiniumjodid;
3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridiniumhydroxid;
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-(2-merkaptoetylJpyridiniumchlorid;
2- [(2,2-difosf óno-1-(2-merkaptoletyl)etyl]-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid ;
3- [(2,2-difosfóno-1-(3-merkaptopropyl)etyl]-1,1-dimetylpiperidiniumchlorid ;
2- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidiniumchlorid;
3- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidinium51 chlorid;
N-(4-hydroxy-4,4-difosfónobutyl) -N,N,N-trimetylamoniumjodid;
N-(3-hydroxy-3,3-difosfónopropyl)-N,N-dimety1-N-pentyl-amonium jodid;
N-(3-hydroxy-3,3-difosfónopropyl)-N,N,N-trimetylamoniumjodid;
N-cykloheptyl-N,N-dimetyl-N-(difosfónometyl)amoniumj odid;
N-(2-acetylthioetyl)-N-(4-hydroxy-4,4-difosfónobutyl)-N,N-dimetylamoniumbromid;
N-(2-acetylthioetyl)-N-(3-hydroxy-3,3-difosfónopropyl)-N-metyl-N-pentylamoniumbromid;
N-(4-hydroxy-4,4-difosfónobutyl)-N-(3-merkaptopropyl)N,N-dimetylamoniumchlorid;
N-(4-hydroxy-4,4-difosfónobutyl)-N-(merkaptometyl)-N,N-dimetylamoniumchlorid;
N-(4-hydroxy-4,4-difosfónobutyl)-N-(4-methoxybutyl)-N,N-dimetylamoniumchiorid;
N-(4-hydroxy-2-merkapto-4,4-difosfónobutyl)-N,N,N-trimetylamoniumchlorid;
N-(4-hydroxy-2-acetylthio-4,4-difosfónobutyl)-N,N,N-tirmetylamoniumchlorid;
N-(3-hydroxy-2-merkapto-3,3-difosfónopropyl)-N,N-dimety1-N-pen tylamoniumchlorid;
N- (3-hydroxy-2-acetylthio-3,3-difosfónopropyl)-N,N-dimetyl-N-pentylamoniumchlorid;
N-(3-hydroxy-3,3-difosfónopropyl)-N-metyl-N-pentyl-N(2-(3-pyridyl)etyl)amoniumchlorid;
N-cykloheptyl-N-(2-merkaptoetyl)-N-metyl-N-(difosfónometyl)amoniumchlorid;
N-cykloheptyl-N-(merkaptometyl)-N-metyl-N-(difosfónometyl)amoniumchlorid;
N,N-dimetyl-N-(4,4-difosfónobutyl)-N-(2-(3-piperidinyl)etyl)amoniumchlorid;
[2-((2,2-dimetyl-l-oxopropyl)thio)etyliden]bis(fosfónová kyselina), [2-(benzoylthio)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-(p-methoxy-benzoylthio)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-(p-amino-benzoylthio)etylien]bis(fosfónová kyselina);
Dvojsodná sol [2-(acetylthio)etyliden]bis(fosfónové kyseliny); [2-merkapto-2-(fenyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-merkapto-2-(o-aminofenyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-merkapto-2-(m-aminofenyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-merkapto-2-(p-aminofenyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-acetylthio-2-(fenyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[3-merkapto-l-hydroxybutyliden]bis(fosfónová kyselina);
[3-merkapto-3-metyl-l-hydroxybutyliden]bis(fosfónová kyselina);
[4-amino-3-merkapto-l-hydroxybutyliden]bis(fosfónová kyselina);
[4-amino-2-merkapto-l-hydroxybutyliden)bis(fosfónová kyselina);
(2-amino-l-hydroxy-3-merkapto-3-metylbutyliden)bis(fosfónová kyselina);
(2-amino-l-hydroxy-3-acetylthio-3-metylbutyliden)bis(fosfónová kyselina);
1-(hydroxymetylfosfinyl)-2-merkaptoetylfosfónová kyselina;
(2-merkapto-2-metylpropyliden)bis(fosfónová kyselina);
dvojsodná sol [2-(acetylthio)-2-metylpropyliden]bis(fosfónové kyseliny);
[l-hydroxy-2-(2-acetylthiocyklohexyl)etyliden]bis(fosfónová yselina);
[l-hydroxy-2-(3-acetylthiocyklohexyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[l-hydroxy-2-(4-acetylthiocyklohexyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[l-hydroxy-2-(2-merkaptocyklohexyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[l-hydroxy-2-(3-merkaptocyklohexyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[l-hydroxy-2-(4-merkaptocyklohexyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[l-hydroxy-2-(2-(3-merkaptopropyl)cyklohexyl)etyliden]bis(fosfonová kyselina);
[l-hydroxy-2-(3-(2-merkaptothyl)cyklohexyl)etyliden]bis(f osfonová kyselina);
[l-hydroxy-2-(2-acetylthiocyklopentyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[l-hydroxy-2-(3-acetylthiocyklopentyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[l-hydroxy-2-(2-merkaptocyklopentyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[l-hydroxy-2-(3-merkaptocyklopentyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[l-hydroxy-2-(2-(2-merkaptoetyl)cyklopenty1)etyliden]bis(f osfonová kyselina), [l-hydroxy-2-(2-(3-merkaptopropyl)cyklopentyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
(2-merkapto-5-fenylpentyliden)bis(fosfónová kyselina);
[2-merkapto-5-(o-aminofenyl)pentyliden]bis(fosfónová kyselina) [2-merkapto-5-(m-aminofenyl)pentyliden]bis(fosfónová kyselina) [2-merkapto-5-(p-aminofenyl)pentyliden]bis(fosfónová kyselina) (2-merkapto-5-fenylbutyliden)bis(fosfónová kyselina);
[2-merkapto-5-(o-aminofenyl)butyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-merkapto-5-(m-aminofenyl)butyliden]bis(fosfónová kyselina);
(2-merkapto-5-(p-aminofeny1)butyliden)bis(fosfónová kyselina);
(2-acetylthio-5-fenylpentyliden)bis(fosfónová kyselina);
[2-acetylthio-5-(p-aminofenyl)pentyliden]bis(fosfónová kyselina];
[3-(3-furfuryl)-2-merkaptoetyliden]bis(fosfónová kyselina);
[3-cyklohexyl-2-merkaptopropyliden]bis(fosfónová kyselina);
oktahydro-2-merkapto-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-merkapto-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-merkapto-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thiometyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thioetyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-7-(2-merkaptoetyl)-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thiopropyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thiobutyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-2-thioetyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thiopropyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-2-methoxy-4-thiobutyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-2-merkapto-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-merkapto-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-merkapto-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thiometyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thioetyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thiopropyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thiobutyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-2-thioetyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thiopropyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-2-methoxy-4-thiobutyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-2-merkapto-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina; oktahydro-3-merkapto-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-merkapto-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thiometyl-l-pyrindín-7, 7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thioetyl-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thiopropyl-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thiobutyl-l-pyrindxn-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-2-thioetyl-l-pyrindxn-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thiopropyl-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-2-methoxy-4-thiobutyl-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-l-merkapto-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-merkapto-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-merkapto-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thiometyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thioetyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thiopropyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thiobutyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thioetyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-l-thiopropyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-l-methoxy-4-thiobutyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-amino-l-thiobutyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-hydroxy-4-thiobutyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-l-merkapto-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-merkapto-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-merkapto-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thiometyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thioetyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thiopropyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thiobutyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thioetyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-l-thiopropyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-l-methoxy-4-thiobutyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-amino-l-thiobutyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-hydroxy-4-thiobutyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-l-merkapto-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-merkapto-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-merkapto-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thiometyl-2-pyrindin-7,7-bisfosfónová kyselina;
?? octahydro-4-thoctahydro-3-amino-5-( 1-mercapto-l-metyl) etyl acid ?? (zkomoleno, nelze správne preložiť preto ponecháno v pôvodním znení, pozn. prekl.);
oktahydro-5-(2-thioetyl)-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina oktahydro-7-thiometyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-7-thiobutyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-amino-7-merkapto-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-amino-5-thiopropyľl-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-methoxy-7-(1-merkapto-l-metyl)etyl-l-pyrindín-6,6 -bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-amino-5-(1-merkapto-l-metyl)etyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thiopropyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-thiobutyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-thioetyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-l-thiopropyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-l-methoxy-4-thiobutyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-amino-l-thiobutyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-4-hydroxy-4-thiobutyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-7-(1-merkapto-l-metyl)etyl-l-pyrindín-5,5bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-hydroxy-7-thiobutyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-3-dimetylamino-6-thiometyľl-pyrindín-5,5bisfosfónová kyselina;
oktahydro-7-thioetyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-6-hydroxy-7-thiopropyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
oktahydro-6-(1-merkapto-l-metyl)etyl-l-pyrindín-5,5bisfosfónová kyselina;
dihydro-2-merkapto-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina; dihydro-3-merkapto-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-merkapto-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thiometyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thioetyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thiopropyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thiobutyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-2-thioetyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-thiopropyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-2-methoxy-4-thiobutyl-l-pyrindín-fi,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-l-merkapto-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-merkapto-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-merkapto-2-pyrindin-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-thiometyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-thioetyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-thiopropyl-2-pyrindin-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-thiobutyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thioetyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-l-thiopropyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-l-methoxy-4-thiobutyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4amino-l-thiobutyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-hydroxy-4-thiobutyl-2-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-7-merkapto-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-5-merkapto-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-7-thiometyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-7-thiobutyl-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-amino-7-merkapto-l-pyrindín-6,6-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-amino-5-thiopropyl-l-pyrindín-6,fi-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-methoxy-7-(1-merkapto-l-metyl)etyl-l-pyrindín-6,6bisfosfónová kyselina;
dihydro-l-merkapto-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina; dihydro-3-merkapto-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina; dihydro-4-merkapto-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina; dihydro-4-thiometyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina; dihydro-4-thioetyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina; dihydro-4-thiopropyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-thiobutyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thioetyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-l-thiopropyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-l-methoxy-4-thiobutyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-amino-l-thiobutyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-hydroxy-4-thiobutyl-2-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-2-merkapto-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-merkapto-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-merkapto-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thiometyl-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thioetyl-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thiopropyl-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thiobutyl-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-2-thioetyl-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-thiopropyl-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-2-methoxy-4-thiobutyl-l-pyrindín-7,7-bisfosfónová kyselina;
dihydro-7-(l-merkapto-l-metyl)etyl-l-pyrindín-5,5bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-hydroxy-7-thiobutyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-dimetylamino-6-thiometyl-l-pyrindín-5,5bisfosfónová kyselina;
dihydro-7-thioetyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-6-hydroxy-7-thiopropyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-6-(l-merkapto-l-metyl)etyl-l-pyrindín-5,5bisfosfónová kyselina;
dihydro-l-merkapto-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina; dihydro-3-merkapto-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina; dihydro-4-merkapto-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina; dihydro-4-thiometyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina; dihydro-4-thioetyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina; dihydro-4-thiopropyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina; dihydro-4-thiobutyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina; dihydro-3-thioetyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina; dihydro-l-thiopropyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-l-methoxy-4-thiobutyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-amino-l-thiobutyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-hydroxy-4-thiobutyl-2-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-2-merkapto-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-merkapto-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-merkapto-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thiometyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thioetyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thiopropyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-3-thiobutyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-2-thioetyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-4-thiopropyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
dihydro-2-methoxy-4-thiobutyl-l-pyrindín-5,5-bisfosfónová kyselina;
[(5-(merkapometyl)-2-piperidinyl)metylen]bis(fosfónová kyselina);
[(5-merkaptomety1-3-piperidinyl)metylen]bis(fosfónová kyselina);
[(5-merkapto-2-piperidinyl)metylen]bis(fosfónová kyselina);
[(5-[4-merkaptobutyl)-2-piperidinyl)metylen]bis(fosfónová kyselina);
[(5-merkapto-3-piperidinyl)methylen]bis(fosfónová kyselina);
[(5-(5-merkaptopentyl)-3-piperidinyl)metylen]bis(fosfónová kyselina;
[(5-(2-merkaptoetyl)-4-piperidinyl)metylen]bis(fosfónová kyselina);
[(5-merkapto-4-piperidinyl)metylen]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-merkapto-2-piperidinyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-(3-merkaptopropyl)-2-piperidinyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-merkapto-3-piperidinyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-merkapto-4-piperidinyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-(4-merkaptobutyl)-2-piperidinyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-merkaptomety1-piperidinyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[(2-(5-merkapto-2-piperidinyl)-l-hydroxy)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[(2-(5-(3-merkaptopropyl)-2-piperidinyl) -1-hydroxy)etyliden]bis(fosfónová kyselina) [(2-(5-merkapto-3-piperidinyl)-l-hydroxy)-etyliden]bis(fosfonová kyselina);
[(2-(5-(2-merkaptoetyl)-3-piperidinyl)-1-hydroxy)etyliden ] bis(fosfónová kyselina);
[(2-(5-merkapto-4-piperidiny1)-1-hydroxy)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[(2-(5-merkaptometyl-4-piperidinyl]-1-(hydroxyetyliden)bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-merkaptometyl-3-metyl-2-piperidinyl)-1-hydroxy)-etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[(2-(5-merkapto-3-metyl-2-piperidinyl)-1-hydroxy)-etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[(2-(3-merkaptometyl-5-metyl-2-piperidinyl)-1-hydroxy)-etyliden] bis ( fosfónová kyselina);
[2-(5-merkaptometyl-3-metyl-2-piperidinyl)-etyliden]bis(fosfonová kyselina);
[2-(3-merkaptometyl-5-metyl-2-piperidinyl]-etyliden)bis(fosonová kyselina);
[ 3-(5-(merkaptometyl)-2-piperidinyl)propyliden]bis(fosfónová kyselina);
[3-(5-(merkaptometyl)-3-piperidinyl)propyliden]bis(fosfónová kyselina);
[3-(5-(merkaptometyl)-4-piperidinyl)propyliden]bis(fosfónová kyselina);
[3-(5-(merkaptometyl)-2-piperidinyl)-1-hydroxypropyliden]bis(fosfónová kyselina);
[3-(5-merkapto-3-piperidinyl)-1-hydroxypropyliden]bis(fosfónová kyselina);
[3-(5-(4-merkaptobutyl)-4-piperidiny1)-1-hydroxypropyliden]bis(fosfónová kyselina) [2-(3-merkaptometyl-5-metyl-2-pyridyl)etyliden]bis(fosfonová kyselina];
[2-(5-[3-merkaptopropyl)-2-metyl-2-piperidinyl)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[(2-(5-(2-merkaptopropyl)-2-piperidinyl)-1-amino)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[(2-[5-(3-merkaptopropyl)-3-piperidinyl)-1-amino)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-(3-merkaptopropyl)-4-piperidinyl)-1-aminoetyliden]bis(fosfónová kyselina);
[(2-(3-metyl-5-(3-merkaptopropyl)-2-piperidinyl)-1-hydroxy)etyliden]bis(fosfónová kyselina);
[(2—[3—amino-5-(3-merkaptopropyl)-2-piperidinyl)-1-hydroxy)ethyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-merkapto-2-(1,4-diazinyl))etyliden]bis(fosfónová kyselina );
[2-[5-(3-merkaptopropyl)-2-(1,4-diazinyl))etyliden]bis(fosfonová kyselina);
[2-(5-(3-merkaptopropyl)-2-(1,4-diazinyl))-1-hydroxyetyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-merkapto-2-(1,4-diazinyl))-1-hydroxyetyliden]bis(fosfonová kyselina);
[2—(5-merkapto-2-(1,3-diazinyl)-etyliden)bis(fosfónová yselina) [2-[5-(3-merkaptopropyl)-2-(1,3-diazinyl)Jetyliden)bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-(3-merkaptopropyl)-2-(1,3-diazinyl))-1-hydroxyetyliden]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-merkapto-2-(1,3-diazinyl))-1-hydroxyetyliden]bis(fosfónová kyselina);
[(5-(3-merkaptopropyl)-2-piperidinyl)aminometylen]bis(fosfónová kyselina);
[(5-merkapto-2-piperidinyl)aminometylen]bis(fosfónová kyselina) ;
[(5-(3-merkaptopropyl)-3-piperidinyl)aminometylen]bis(fosfónová kyselina);
[(5-merkapto-3-piperidinyl)aminometylen]bis(fosfónová kyselina);
[(5-merkapto-4-piperidinyl)aminometylen]bis(fosfónová kyselina);
[(5-(3-merkaptopropyl)-4-piperidinyl)aminometylen]-bis(fosfonová kyselina);
[(5-merkapto-3-metyl-2-piperidinyliden)aminometylen]bis(fosfonová kyselina);
[(5-(3-merkaptopropyl)-3-metyl-2-piperidinyliden)aminomethylen]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-merkapto-3-metyl-2-piperidinyliden)aminoetylen]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-(3-merkaptopropyl)-3-metyl-2-piperidinyliden)aminometylen ] bis ( fosfónová kyselina);
[(5-merkapto-2-piperidinyliden)aminometylen]bis(fosfónová kyselina) ;
[(5-[3-merkaptopropyl)-2-piperidinyliden)aminometylen]bis(fosfónová kyselina);
[2-(5-merkapto-2-piperidinyliden)aminoetylen]bis[fosfónová kyselina) [(5-(3-merkaptopropyl)-2-piperidinyliden)aminometylen]bis(fosfónová kyselina);
[(5-(3-merkaptopropyl]-2-(1,4-diazinyliden))aminometylen]bis(fosfónová kyselina];
[(5-(3-merkaptopropyl)-2-(1,3-diazinylidén))aminometylen]bis(fosfónová kyselina);
[(4-(3-merkaptopropyl)-2-(1,3,5-triazinyliden))aminometylen]bis(fosfónová kyselina); a
N-[2’-(1',3'-diazinyliden)]-aminometánbisfosfónová kyselina.
Nesteroidné protizápalové prostriedky (non-steroidal anti inflammatory agents - NSAID)
Nesteroidné protizápalové prostriedky, vhodné na použitie pri metódach liečenia artritídy, popísaných v tomto dokumente, zahŕňajú všetky nesteroidné liečivá (NSAID), používané na liečenie nežiadúcich zápalových procesov v tkanivách tela. Vhodné NSAID na liečenie tu popísanými postupmi zahŕňajú protizápalové prostriedky na báze indolu (včetne indomethacínu, indoxolu a pod.), prostriedky na báze kyseliny fenyloctových protizápalových liečiv (včetne fenoprofénu, ketoprofénu MK-830 a pod.), protizápalové prostriedky na báze pyrazolidínu (včetne fenylbutazónu, oxyfenbutazónu a pod.) a protizápalové prostriedky na báze kyseliny octovej (včetne buprofénu, ibufenaku a pod.) neobmedzujú sa však na tieto liečivá.
Uvedené protizápalové látky sú používané na liečenie artritických chorôb, ako je napríklad popísané v nasledujúcich publikáciách (pre indolové zlúčeniny) Thompson M. a j., Further experience with indomethacin in the treatment of reumatic disorders British Medical Journal, sv. 1, str. 80-83 (1966); Kelly M., Treatment of 193 reumatic patients with indomethacin, a new antireumatic drug, American Geriatrie Society, sv. 14, str. 48-55 (1966); O Brien W.M., Indomethacin: a survey of clinical trials, Clinical Pharmacological Therapeutics, sv.9, str. 94-104; (pre salicylátové zlúčeniny) Report on Rheumatic Deseases č.33, The Arthritus and Rheumatism Council Londýn 1968; Hart F.D., Control of Pain in Rheumatic Disorders, British Medical Journal, sv. 3, str. 535-640; Hart F.D., Antiinflamatory drugs in the treatment of reumatic deseases
Practitioner, sv. 205, str. 597-603 (1970); (pre deriváty kyseliny p-izobutylfenyloctovej) Boardman aj., Ibuprofen in the treatment of reumatoid arthritis and osteoarthritis, Ann. Rheum. Dis., sv. 26, str. 560-61 (1967); Jasaní aj., Ibuprofen in Rheumatoid Arthritis: Clinical study of analgesic and anti-inflamatory activity, Ann. Rheum. Dis., sv. 27, str. 457-62 (1968); Chalmers a j., Clinical experience with Ibuprofen in treatment of reumatoid arthritis, Ann. Rheum. 28(5), Str. 513-17 (1989).
použití v liečebných metódach
Dis., sv. NSAID, preferované pri popísaných v tomto dokumente, zahŕňajú salicyláty, indomethacín, flurbiprofen, diklofenak, naproxen, piroxykara, tebufelon a ibuprofen, avšak môžu nimi byť i iné prípravky. Iné NSAID, vhodné na použitie podlá tohoto dokumentu, sú etodolak, tenidap, alkofenak, antipyrín, aminopyrín, dipyron, fenylbutazon, klofezon, oxyfenbutazon, prexazon, nabumeton, aminopyron apazon, benzydamid, bukolom, cinchopen, kloxinín, ditrazol, epirizol, fenoprofen, glafenin, indoprofen, kyselina mefenamová, salidifamidy, sulindak a prípravky.
Mimo jednotlivých vyššie popísaných NSAID, zahŕňajú vhodné NSAID tiež akékoľvek nesteroidné zlúčeniny, používané k liečbe nežiadúcich zápalov tkanív tela. Zápal, alebo zápalová reakcia je výsledkom zložitého komplexu navzájom súvisiacich fyziologických dejov, včetne vzrastu vaskulárnej permeability, hromadenia tekutiny a migrácie premenlivého množstva zápalových buniek do oblasti postihnutej zápalom. Klinickými príznakmi zápalu sú opuch (edema), zvýšená lokálna teplota, sčervenanie kože a bolesť. Zápalová reakcia môže byť vyvolaná niektorou z rady príčin, včetne niektorých baktérií, žiarením, hypersenzitivitou k niektorým chemickým činidlám, artritídou a stavmi podobnými artritíde. Zápalová reakcia je obecne považovaná za bezprostrednú obrannú reakciu organizmu, ak je však ponechaná bez kontroly, môže nadobudnúť značného rozsahu a spôsobiť poškodenie funkcií organizmu. Ako už bolo uvedené floktafenin, kyselina flufenamová, ketoprofen, kyselina meklofenamová, kyselina niflumová, fenacetin, suprofen, avšak môžu nimi byť i iné vyššie, predpokladá sa, že k najväčšej časti poškodenia kostí a kĺbov, nastávajúceho pri artritíde, dochádza behom vzplanutia onemocnenia, pri ktorom je zápal obzvlášť silný.
Ako bolo uvedené vyššie, pri dlhodobom užívaní NSAID, alebo pri užívaní vysokých dávok, nastáva celá rada vedíajších účinkov. Obvyklými vedľajšími účinkami sú žalúdočná nevoľnosť včetne vzniku žalúdočných vredov, krvácanie a perforácia v gastrointestinálnom trakte, onemocnenie ľadvín, onemocnenie pečene, poruchy videnia a fyziologické a psychologické účinky, súvisiace s funkciou centrálneho nervového systému. Ako bolo uvedené, sú pri použití postupov, popísaných v tomto dokumente, znížené denné liečebné dávky príslušných NSAID oproti obvykle používaným dávkam o 20 % až 80 %, s výhodou o 30 % až 80 I, najvýhodnejšie o 50 % až 80 I, pričom navrhované dávky podlá tohoto dokumentu sú 20 až 80 %, s výhodou 20 až 70 % a najvýhodnejšie 20 až 50 % obvyklej liečebnej dávky. V Tabuľke I sú uvedené liečebné dávky pri použití liečebného postupu podlá tohoto dokumentu pre niektoré preferované NSAID. Pre jednoduchšie porovnanie je u každého preferovaného NSAID uvedená obvyklá liečebná dávka (conventional therapeutic dose - CTD), prevzatá z The Physician s Desk Reference (ďalej PDR), 46. vydanie. Pokial v PDR sú uvedené vyššie dávky, ktoré majú byť užívané behom kratších období (limited periods - LP) alebo behom období vzplanutia choroby (active flares - AF), sú tieto dávky uvedené v zvláštnych kolónkach. Dávky NSAID, vhodné pre použitie pri liečebných metódach podlá tohoto dokumentu sú uvedené ako navrhované dávky, u ktorých je CTD pre príslušnú NSAID znížená o 20 až 80 %.
Tabuíka I
NSAID CTD1 AF,LP2 navrhovaná dávka3 (mg/deň) (mg/deň) (mg/deň)
indomethacin 150-200 200-250 20-50
diklofenak 150-200 - 50-100
naproxen 500-1000 1500 300-500
fenoprofen 900-2400 3200 200-800
ibuprofen 200-1200 * 50-150
motrin 1200-3200 * 500-1000
tenedap 120 - 50-100
piroxikam 20 - 5-15
etodolak 600-1200 - 200-400
nektofenamat 200-400 - 50-150
^CTD je obvyklá liečebná dávka (Conventional Therapeutic Dose - CTD), ako je uvedená v Physicians Desk Reference, 46. vyd. CTD je celková dávka v mg podávaná behom jedného dňa pri dlhodobom užívaní.
2AF,LP sú vyššie dávky užívané pri vzplanutí choroby (Active Flare AF), alebo behom kratších období (Limited Periods - LP), uvádzané v PDR pre niektoré NSAID.
3Navrhovaná dávka je dávka, dostačujúca pri užívaní podía liečebných postupov popísaných v tomto dokumente. Je uvádzaná celková dávka v mg, podávaná behom jedného dňa.
*Pri vzplanutí chorob môžu byť žiadúce vyššie dávky, ktoré však nie sú špecifikované
-dávky nie sú uvedené
Liečebné metódy
Tento vynález poskytuje spôsoby liečby artritídy u Íudí alebo zvierat, trpiacich touto chorobou, špeciálne reumatoidnou artritídou alebo osteoartritídou, prevádzanej formou jedného alebo viacerých šesťdesiatdenných liečebných období, spočívajúcej vo voliteľnom režime podávania NSAID a fosfonátu, pričom (a) zmienené voliteľné podávanie NSAID spočíva v tom, že každý deň, v ktorom je zmienené NSAID ľuďom alebo zvieratám podávané, sa toto liečivo podáva v množstve, ktoré zodpovedá 20 až 80 %, s výhodou 20 až 70 % a najvýhodnejšie 20 až 50 % obvykle predpisovanej dennej dávky, s tým, že zmienené NSAID je podávané v dostatočnom množstve a dostatočný počet dní, aby došlo k zmierneniu symptómov zápalu, a (b) zmienené podávanie fosfonátu spočíva v tom, že každý deň, v ktorom je tento fosfonát podávaný, sa táto látka podáva ľudom alebo zvieratám v množstve, ktoré zodpovedá
0,0005 mgP/kg/deň až 1,0 mgP/kg/deň, s tým, že tento fosfonát je podávaný aspoň v jednom dni zmieneného 60-denného liečebného obdobia.
Postupy podľa tohoto vynálezu spočívajú v liečení artritídy, používajúcom v podávaní fosfonátov, aktívnych pri liečbe kostí a NSAID ľuďom alebo zvieratám. Látky a kompozície, používané v týchto postupoch, musia byt farmaceutický akceptovateľné. Podľa tohoto dokumentu je takouto farmaceutický akceptovateľnou látkou taká látka, ktorá je vhodná na užívanie ľuďmi alebo zvieratami, vedľajšie účinky ktorej (ako sú toxicita, dráždivosť, alergické účinky) nepresahujú primeraný pomer pozitívny účinok/riziko. Slovné spojenie bezpečné a účinné množstvo, ako je použité v tomto dokumente, znamená množstvo zlúčeniny, ktoré je dostatočne veľké pre to, aby ním bolo dosiahnuté žiadaného liečivého účinku, avšak zároveň jeho vedľajšie účinky (ako sú toxicita, dráždivosť, alergické účinky) nepresahujú primeraný pomer pozitívny účinok/riziko, pokiaľ je príslušná zlúčenina používaná spôsobom podľa tohoto vynálezu. Bezpečné a účinné množstvo bude samozrejme kolísať v závislosti na onemocnení ktoré má byt liečené, na veku a zdravotnom stave pacienta, stupni onemocnenia, dobe liečenia, povahe prípadnej súčasne prebiehajúcej inej terapie a na konkrétnych špecifických zloženiach použitého liečivého prípravku.
U väčšiny pacientov trpiacich artritídou sa prejavujú striedajúce sa obdobia občasného vzplanutia choroby, charakterizované intenzívnou bolesťou, opuchmi, zvýšenou teplotou a zápalom postihnutého kĺbu a období, v ktorých sa prejavuje istý, avšak podstatne nižší stupeň zápalu a bolestí. Tieto obdobia sa líšia svoju dĺžkou a väčšinou ich nie je možné predpovedať. Zvlášť u osteoartritídy často pacient trpí pred návštevou lekára dlhšiu dobu značnou bolesťou, nevoľnosťou a zníženou pohyblivosťou. Prvá návšteva lekára je spravidla dôsledkom vzplanutia choroby, ktoré je tak bolestivé, že pacient nakoniec vyhĺadá lekárskou starostlivosť.
Súčasná liečba artritídy obecne spočíva v počiatočnej aplikácii NSAID, aby sa dosiahlo zmiernenia bolesti a zápalu. V mnohých prípadoch je predpísaná dávka liečiva zvyšovaná, pretože symptómy dostatočne neustupujú. V mnohých prípadoch má podávané NSAID i pri najvyšších dávkach len malý alebo žiadny vplyv na bolesť a zápal. Vtedy lekár často predpisuje iné NSAID, a znovu dochádza k zvyšovaniu dávky ako v predchádzajúcom prípade. Obecne platí, že i vtedy, ak je nájdené vhodné NSAID (pri účinnej a bezpečnej dávke), musí pacient po zvyšok svojho života stále užívať toto NSAID. Vedíajšími účinkami liečby pomocou NSAID sú gastrointestinálna toxicita (krvácanie, tvorba vredov, perforácia), renálna toxicita (papilárna nekróza, zníženie prietoku krvi íadvinami), zrakové potiaže (korneálna depozita a retinálne poruchy) a fyziologické a psychologické účinky, súvisiace s funkciou centrálneho nervového systému. Šesťdesiatdenný liečebný režim môže byt stále obmeňovaný alebo stále opakovaný, pričom liečebné obdobia nasledujú jedno za druhým, alebo medzi jednotlivými liečebnými obdobiami môže byť liečba prerušená alebo môže byť prevádzané iné liečenie. Konečným cielom tohoto spôsobu liečenia je zníženie dávkovania NSAID (dennej dávky) a/alebo počtu dní, počas ktorých je NSAID dávkované. Konečný stav by mal byt taký, že NSAID by malo byt podávané pri vzplanutí choroby, s výhodou pri prvých známkach zhoršenia zdravotného stavu, akými sú zvýšený zápal a/alebo bolesť. Fosfonátová zlúčenina sa podáva, aby bolo zabránené deštrukcii kostného tkaniva v intraartikulárnej oblasti kĺbu, čo potom umožňuje zlepšenie stavu subchondrálnej kosti. Behom doby by tento postup mal viest k podstatnému zníženiu výskytu obdobia vzplanutia choroby. Pretože obdobiach dochádza k väčšine tohto poškodenia.
zmzenie sa obecne má za to, že v týchto poškodení, konečným dôsledkom bude Pretože aktívna zložka NSAID a aktívna fosfonátová zložka pôsobia synergicky, sú dávky NSAID (a pokial možno i fosfonátu) stále a systematicky znižované, takže udržiavacia liečba nakoniec vyústi do po sebe nasledujúcich liečebných období, v ktorých je prevádzaná výhradne liečba fosfonátmi. Je zrejmé, že najvýhodnejšie je, aby NSAID boli celkom odstránené z fosfonátov, dávkovaných behom šesťdesiatdenných liečebných období. U väčšiny pacientov bude možné dosiahnuť ukončenie dávkovania NSAID po absolvovaní liečebných období, v ktorých podávanie NSAID (počet dní a/alebo dávka) bolo systematicky a postupne znižované.
Liečebný režim šesťdesiatdenného liečebného obdobia pozostáva zo zvláštneho liečebného režimu pre každú aktívnu zložku, t.j. z volitelného liečebného režimu pre NSAID a z liečebného režimu pre fosfonátovú zlúčeninu. NSAID je behom šesťdesiatdenného liečebného obdobia voliteľne podávané, aby bolo možné udržovať fyziologický vplyv NSAID u osoby, ktorá je liečená. Ak je to nutné, môže byt NSAID podávané každý deň šesťdesiatdenného liečebného obdobia, alebo každý druhý deň, alebo každý tretí deň, alebo každý štvrtý deň, alebo každý piaty deň, alebo každý šiesty deň tohto šesťdesiatdenného liečebného obdobia. Vhodnejšie môže byť podávať v prvom týždni určitú dávku NSAID, túto dávku v druhom týždni zmeniť a tým istým spôsobom postupovať i v tretom a štvrtom týždni. Vhodné môže byť podávanie jedného typu NSAID v niektorých dňoch liečebného obdobia a iného typu NSAID v iných dňoch liečebného obdobia. Tiež môže byť vhodné podávať to isté NSAID alebo rôzne NSAID v rôznych dávkach v rôznych dňoch liečebného obdobia. Jediným obmedzením volitelného režimu podávania NSAID je to, že NSAID má byt podávané ak je to nutné pre zmiernenie zápalu, opuchu a bolesti a pre prevenciu vzniku obdobia vzplanutia choroby, alebo pre zmiernenie priebehu týchto období. Denná dávka NSAID je 20 % až 80 %, s výhodou o 30 % až 80 %, najvýhodnejšie 50 % až 80 % obvyklej liečebnej dávky.
Behom šesťdesiatdenného liečebného obdobia musí byt ďalej aspoň v jednom dni podávaný fosfonát. Tak napríklad môže byt fosfonát podávaný každý deň šestdesiatdenného liečebného obdobia, alebo každý druhý deň, alebo každý tretí deň, alebo každý štvrtý deň, alebo každý piaty deň, alebo každý šiesty deň, alebo každý desiaty deň alebo v prvom a tridsiatom dni, alebo v prvom, desiatom, dvadsiatom, tridsiatom, štyridsiatom piatom a šesťdesiatom dni tohto šestdesiatdenného liečebného obdobia. Výhodnejšie môže byť podávanie určitej dávky fosfonátu behom prvého týždňa túto dávku v druhom týždni zmeniť a tým istým spôsobom postupovať i v tretom a štvrtom týždni. Vhodné môže byt podávanie jedného typu fosfonátu v niektorých dňoch liečebného obdobia a iného typu NSAID v iných dňoch liečebného obdobia. Tiež môže byť vhodné podávať tie isté fosfonáty alebo rôzne fosfonáty v rôznych dňoch liečebného obdobia. Jediným obmedzením je to, že dávky fosfonátu musia byt 0,0005 mgP/kg/deň až 1,0 mgP/kg/deň aspoň v jednom dni zmieneného šestdesiatdenného liečebného obdobia. Pri dávkovaní fosfonátu v rozmedzí dávok 0,0005 mgP/kg až 1,0 mgP/kg za deň môžu byť v rôznych dňoch podávané rôzne dávky v rámci tohto rozmedzia 0,0005 mgP/kg až 1,0 mgP/kg za deň, pokial je podávaná aspoň jedna taká dávka behom šestdesiatdenného liečebného obdobia.
Ako už bolo uvedené, je absorpcia perorálne podávaných fosfonátových zlúčenín len 1 % až 5 % podanej dávky. Aby bola dosiahnutá systémová dávka 0,0005 mgP/kg až 1,0 mgP/kg, musí pri perorálnom užívaní preto byt dávka zvýšená dvadsaťkrát až stokrát.
Šesťdesiatdenné liečebné obdobia sú s výhodou usporiadané postupne, jedno za druhým a s výhodou sú individuálne uspôsobené s prihliadnutím k stavu a potrebám pacienta. Žiadúcim výsledným stavom je dosiahnutie zníženie dávok NSAID pri zníženom výskyte vzplanutia choroby a zníženie intenzity zápalu a bolesti. Ilustratívne príklady liečebných období, ktoré však neobmedzujú možnosti liečebných metód podlá tohoto vynálezu, sú uvedené ďalej:
1) Indomethacin je podávaný v dávkach okolo 40 mg/deň behom každého dňa šestdesiatdenného liečebného obdobia alebo každý druhý deň šestdesiatdenného liečebného obdobia (v dňoch 1, 3,
5, 7 atď.). Risedronát je podávaný v systémovej dávke asi 0,005 mgP/kg/deň.
2) Risedronát je podávaný perorálne v dávke asi 0,12 mgP/kg/deň po dobu dvadsiatich dní. Počínajúc šiestym dňom je podaný piroxikam v dávke 10 mg/deň po dobu 15 dní, počínajúc dvadsiatym prvým dňom je znovu podávaný risedronát, avšak perorálne v dávke 0,006 mgP/kg/deň po dobu 20 dní a v dvadsiatom šiestom dni je započaté dávkovanie ibuprofenu v dávke 100 mg/deň, ktoré sa prevádza po dobu 15 dní. Po prvých dvadsiatich dňoch sa ďalej pokračuje v podávaní piroxikamu (podáva sa celých šesťdesiat dní).
3) Risedronát sa podáva v systémovej dávke asi 0,002 mgP/kg/deň po dobu dvadsiatich dní. V dvadsiatom prvom dni je započaté podávanie naproxenu v dávke 200 mg/deň po dobu 14 dní. V štyridsiatom prvom dni je podávanie naproxenu prerušené a je každý druhý deň, t.j. napr. v dňoch 41, 43, 45,......59, až do konca šesťdesiatdenného obdobia podávaný risedronát v dávke 0,003 mg/kg.
4) Piroxikam sa podáva po dobu tridsiatich dní v dávke asi 15 mg/deň. V dňoch 31-60 s NSAID nepodáva. Počínajúc piatym dňom sa každý deň podáva po dobu tridsiatich dní risedronát v dávke asi 0,12 mgP/kg a potom každý nasledujúci piaty deň, t.j.
v dňoch 35, 40, 45, 50, 55 a 60, do konca šesťdesiatdenného
obdobia.
5) Ibuprofen sa podáva denne PO dobu šesťdesiatich dní
v dávke 100 mg/deň. Každý druhý deň sa perorálne podáva
risedronát v dávke 0, 12 mgP/kg [.
6) Indomethacin sa podáva v dávke asi 100 mg/deň po dobu 28 dní a každý siedmy deň sa perorálne podáva risedronát v dávke 0,2 mg/kg/deň. Pokiaľ nedôjde k vzplanutiu choroby, po dvadsiatom ôsmom dni sa NSAID nepodáva.
7) Risedronát sa podáva perorálne v dávke 0,10 mgP/kg po dobu tridsiatich dní, piroxikam sa podáva v dávke 15 mg/deň behom jedného tridsaťdenného obdobia. Počínajúc tridsiatym prvým dňom sa začne každý druhý deň po zvyšok liečebného obdobia dávkovať ibuprofen v dávke 100 mg/kg/deň. V tridsiatom prvom dni sa na zvyšok liečebného obdobia zníži dávka perorálne podávaného risedronátu na 0,06 mgP/kg.
8) Risedronát sa perorálne podáva každý druhý deň v dávke 0,02 mgP/kg po dobu siedmich dní, každý deň až do tridsiateho dňa sa podáva naproxen v dávke asi 500 mg/deň. Počínajúc tridsiatym dňom sa risedronát perorálne podáva každý štvrtý deň v dávke asi 0,1 mgP/kg/deň a naproxen sa každý druhý deň perorálne podáva v dávke 300 mg/kg/deň.
9) Piroxikam sa perorálne podáva v dávke asi 15 mg/deň po dobu tridsiatich dní. Risedronát sa perorálne podáva počínajúc tridsiatym prvým dňom v dávke asi 0,1 mgP/kg a piroxikam sa podáva každý deň v dávke 5 mg/deň.
Slovné spojenie nízka účinnosť, stredná účinnosť a vysoká účinnosť sa používajú na popis stupňa pôsobenia fosfonátu proti resorpcii kosti. Fosfonáty s nízkou účinnosťou majú napríklad LED 1,0 až 0,5, fosfonáty so strednou účinnosťou majú LED 0,5 až 0,03 a fosfonáty s vysokou účinnosťou majú LED 0,03 až 0,0001.
Účinnosť určitého fosfonátu môže byť vyjadrená pomocou LED t.j. najmenšej účinnej dávky (last effective dose - LED), čo je najnižšia dávka fosforu vyjadrená v mgP/kg ktorá vlastným pôsobením spôsobí výrazné zníženie resorpcie kosti. LED jednotlivých fosfonátov kolísajú v závislosti na ich chemickom zložení a spôsobe ich podávania (perorálne alebo parenterálne). Čím je LED nižšia, tým vyššia je protiresorpčná aktivita fosfonátu a obecne je žiadúce podávať vysoko účinný fosfonát v nižších dávkach a menší počet dní behom zmieneného šesťdesiatdeného liečebného obdobia. Čím vyššia je naopak LED, tým nižšiu protiresorpčnú aktivitu príslušný fosfonát vykazuje a obecne je nutné podávať fosfonát s nízkou účinnosťou vo vyšších dávkach a väčší počet dní šesťdesiatdenného liečebného období. Niektoré fosfonáty, zvlášť fosfonáty obsahujúce síru, však vykazujú mimoriadnu účinnosť pri liečbe artritídy i pri podávaní v nízkych dávkach a počas relatívne nízkeho počtu dní, i keď na základe ich hodnoty LED (stanovené z ich antiresorpčnej aktivity) by mali byť dávkované vo vyšších dávkach a vyšší počet dní.
Hodnoty LED jednotlivých fosfonátov, aktívnych pri liečbe v európskej patentovej publikovanej 11.januára kostí, môžu byt stanovené pomocou niekoľkých v príslušnom odbore zavedených in vi vo metodík. Jednou z týchto metodík je metodika používajúca thyroparathyroidektomizované (TPTX) krysy. Touto metodikou je in vivo vyhodnocovaná účinnosť zlúčenín pri inhibícii zvyšovania koncentrácie vápnika v sére, spôsobenej aplikáciou NSAID krysám, ktorým boli vyňaté prištítne telieska. Táto metodika bola popísaná v publikáciách Russel a j., Calcified Tissue Research, 6., 183 (1970), Muhlbauer aj.,
Minerál Electrolyte Metabolism, 5, 296 (1981), v patente USA č.
761 406, autori Flóra a kol. a prihláške č. 298 553, autor Ebetino,
1989, pričom všetky tieto dokumenty sú tu uvedené ako odkazy.
Inou metodikou, pri ktorej je meraný účinok fosfonátov aktívnych pri liečbe kostí na rast kostí u mladých krýs je Shenkov model. Táto metodika bola popísaná v publikáciách Shenk a j., Calcif. Tissue Res. 11,, 196 (1973), Shinoda aj., Calcif. Tissue Res. 35, 87 (1973), v patente USA č. 4 761 406, autori Flóra a kol. a v európskej patentovej prihláške č. 298 553, autor Ebetino, publikovanej 11.januára 1989, pričom všetky tieto dokumenty sú tu uvedené ako odkazy. Inou metodikou je metodika používajúca ovariektomizované (OVX) krysy, pri ktorej je meraná účinnosť fosfonátov pri prevencii rednutia kostí, spôsobeného nedostatkom estrogénu boli podrobené ovariektómii. Táto u krysích samíc, ktoré metodika je popísaná v publikácii Wronski aj., Endocrinology 125, 810 (1989), ktorá je tu uvedená ako odkaz.
Ďalšou metodikou je tzv. metodika s pomocnou látkou - Adjuvant Model, ktorá spočíva vo vyvolaní artritídy v Lewisových krýs pomocou mycobacterium butyricum. Táto metodika v mnohých aspektoch napodobňuje reumatoidnú artritídu u človeka a vyvoláva opuchy kĺbov, spojené s vytváraním ložiska cievnatého tkaniva v oblasti kĺbu, resorpciu kosti a uvoľňovanie chemotaktických faktorov a lyzozomálnych zložiek do oblasti kĺbu. Táto metodika je podrobnejšie popísaná v publikáciách Pearson aj., Arth. Rhem. 2, 440-59 (1959) a Blacklan aj., Agents and Actions 7, 145-51 (1977). Antiartritickú účinnosť je možné merať ako zmenu objemu tlapy, ako stratu telesnej hmotnosti, stupeň rednutia kostí, alebo ako stupeň reaktívnej tvorby nových kostí, porovnaním s kontrolnými zvieratami. Liečenie môže byť prerušené a môže byt skúmané nasledujúce vzplanutie (rýchle zvýšenie intenzity zápalu), ktoré umožňuje posúdiť schopnosť zlúčeniny udržať jej účinnosť určitú dobu po prerušení aplikácie.
Preferované fosfonáty aktívne pri liečbe kostí majú tieto hodnoty LED: 2-(3-pyridyl)-1-hydroxyetylidén-l,1-bis- fosfónová kyselina 0,003 mgP/kg, 3-(2,2-difosfónoetyl)-l-(2-merkaptoetyl)pyridíniumchlorid 0,01 mgP/kg, 3-(2,2-difosfonoetyl)-l-metylpyridíniumchlorid 0,01 mgP/kg a dvojsodná sol 3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-l-metylpyridíniumjodídu 0,001 mgP/kg.
Hodnoty LED pre perorálne podávanie sú primerane vyššie, v závislosti na stupni systémovej absorpcie fosfonátu. Bežná absorpcia pri perorálnej aplikácii je 1 % až 5 %. Hodnoty LED pre perorálnu aplikáciu sú teda bežne dvadsaťkrát až stokrát vyššie, než systémové hodnoty LED.
Význam hodnoty mgP/kg, používanej v tomto dokumente je množstvo zlúčeniny, vyjadrené v miligramoch fosforu v nej obsiahnutého na kilogram hmotnosti subjektu podrobovaného liečbe. Pretože fosfonáty majú rôzne molekulové hmotnosti, vyjadrovanie aplikovaného množstva v mgP/kg umožňuje porovnanie fosfonátov s rôznymi účinnosťami. Na stanovenie hodnoty mgP/kg u zlúčeniny podávanej pacientovi pri použití spôsobu podlá tohoto patentu je používaný nasledujúci vzorec:
mg aplikovanej látky kg mgP molekulová hmotnosť látky
- x kg molekulová hmotnosť dvoch atómov fosforu
2-(3-pyridyl)-1-hydroxyetylidén-l,1-bisfosfónová kyselina má metódy, ktorá proti procesu napríklad molekulovú hmotnosť 350. Dva atómy fosforu majú molekulovú hmotnosť 62. Ak je teda dávka, podávaná pacientovi 0,01 mg/kg, zodpovedá to 0,002 mgP/kg.
Dávkovanie NSAID sa bežne udáva v mg/kg alebo v mg a obvykle je udávaná dávka v jednom dni.
Spôsoby liečenia podľa tohto patentu zahŕňajú liečenie artritídy vo všetkých stupňoch tohto onemocnenia. Pretože artritída je skôr pokračujúci a progresívny proces degenerácie kostí a kĺbov a následkov zápalových procesov, než onemocnenie s definovaným počiatkom a koncom, liečenie v zmysle tohto dokumentu spočíva v aplikácii akejkoľvek prerušuje, spomaľuje, inhibuje alebo pôsobí degenerácie kostí a kĺbov, a/alebo zmierňuje symptómy zápalového procesu prebiehajúceho pri onemocnení artritídou, a/alebo znižuje výskyt vzplanutia nemoci.
Preferované spôsoby podía tohto vynálezu zahŕňajú liečenie pacientov trpiacich artritídou pred tým, než došlo k výraznej degenerácii kĺbov alebo kostí. Ideálne je, aby pri prvých príznakoch bolesti kĺbov, zápalu, alebo obmedzenia pohyblivosti a pred tým než dôjde k výraznejšiemu poškodeniu kĺbov alebo kostí, bolo začaté liečenie pacienta fosfonátmi. Pokiaľ je liečenie zahájené v rannom štádiu artritídy, fosfonátová terapia výrazne zníži (alebo dokonca zastaví) intraartikulárnu degeneráciu kĺbu, ktorá by inak nastala pri ďalšej progresii onemocnenia. Ak je liečenie zahájené dostatočne včas, je nádej, že u pacienta nenastane nikdy výrazné vzplanutie nemoci. Najlepšie je určenie choroby ohrozenej osoby príslušnými metódami rozboru séra alebo genetickými skúškami. Pokiaľ sa u takejto osoby prejavia prvé príznaky bolesti prstov alebo prechodné bolesti kostí a kĺbov, opuchy, stuhlosť, alebo zmenšená pohyblivosť kĺbov, je vhodné zahájiť liečbu fosfonátmi. Táto počiatočná liečba fosfonátmi prebieha behom obdobia, v ktorom je denne podávaná nízka alebo stredná dávka fosfonátu, a dĺžka ktorého je v závislosti na stave pacienta od dvoch týždňov do troch mesiacov.
Najobvyklejšie je však, že pacient prichádza k lekárovi až vtedy, keď symptómy bolesti a zápalu pretrvávajú istú dlhšiu dobu a dôjde k jednému alebo viacerým akútnym vzplanutiam choroby. U takýchto pacientov môže dôjsť k značnému poškodeniu a je nutné určitú dobu podávať relatívne vysoké dávky tu popísaných fosfonátových zlúčenín, aby došlo k regenerácii subchondrálnej kosti. Pokial sa u takéhoto pacienta vyskytne obvyklý zápal a/alebo opuch, môže byt žiadúce aplikovať tiež NSAID v obvyklých liečebných dávkach, aby sa zmiernil zápal a opuch. Akonáhle sa zápal a opuch stabilizujú, môžu byt použité tu popísané liečebné postupy, pri ktorých sa dávkujú fosfonáty v dávkach blízkych hornej medzi rozmedzia dávok týchto liečiv a dávky NSAID len na úrovni tu popísaných udržiavacích dávok, pričom však tieto dávky sú dostatočne vysoké, aby došlo k zmiernenie priebehu vzplanutia a stabilizácii zápalu a opuchu.
Doba, ktorá dostačuje k tomu, aby sa s najmenšou možnou dávkou NSAID dosiahlo stabilizácie a udržovali sa čo najdlhšie intervaly prosté vzplanutia choroby, záleží na rade faktorov. Týmito faktormi sú napríklad druh použitých aktívnych látok, množstvo týchto látok, ktoré bolo aplikované, vek a pohlavie pacienta, druh choroby, ktorá je liečená, prípadné súbežne prevádzané terapie, celkový zdravotný stav pacienta (vrátane výskytu ďalších ochorení), stupeň poškodenia kĺbov u pacienta a stravovacie návyky pacienta.
Liečebné postupy podlá tohoto vynálezu je vhodné prevádzať aspoň po dobu dvanástich mesiacov, obecne je však vhodné prevádzať udržovacie liečenie po celý zvyšok života pacienta. Preferovaným spôsobom liečenia je taký spôsob, ktorý minimalizuje dávku NSAID, znižuje dávku fosfonátu, ale zároveň zachováva integritu vnútrajška kĺbu a stabilizuje bolesť, zápal a opuchy a/alebo zmierňuje alebo odstraňuje vzplanutie choroby. Na základe uváženia lekára môže byt liečebný proces prevádzaný bez časového obmedzenia.
Termíny aplikácia alebo podávanie, užívané v tomto dokumente sa vzťahujú k metóde, ktorou sú aktívne látky používané v tomto vynáleze dodávané pacientovi, ktorý má byt liečený tým spôsobom, aby tieto látky boli účinné pri vytváraní kosti. Aktívne látky môžu byt dodávané akoukolvek zo známych metód, napr. perorálne, dermatomukózne (napr. dermálne,
- 75 subligválne, intanasálne, rektálne), systémovo (t.j. parenterálne, napr. subkutánnou injekciou, intramuskulárnou injekciou, intraartikulárnou injekciou, intravenóznou injekciou) a inhaláciou. Špeciálne spôsoby aplikácie zahŕňajú napríklad perorálnu, transdermálnu, mukóznu, sublikválnu, intramuskulárnu, intravenóznu, intraperitoneálnu a subkutánnu aplikáciu a topickú aplikáciu. Bez ohľadu na použitý spôsob aplikácie musí byt fosfonátová aktívna látka podávaná v dávke ekvivalentnej systémovej dávke 0,0005 mgP/kg až 1,0 mgP/kg. Pretože pri perorálnom podávaní fosfonátov je absorbcia len 1 % až 5 %, musí sa na dosiahnutie požadovanej systémovej dávky zvýšiť perorálna dávka oproti dávke systémovej dvadsaťkrát až stokrát.
Vedia NSAID existujú i iné terapie, používané na liečenie artritídy, ktoré používajú m.i. kortikosteroidy, imunosupresíva, protiartritické látky modifikujúce onemocnenie (disease modifying arthritic agents - DMARD) včetne zlata, methotrexátu, azathioprinu, cyklosporinu-A, penicilamínu a cyklofosfomidu. I keď z dôvodov nežiadúcich vedľajších účinkov a ťažkostí spôsobovaných posledne zmienenými liečivami sú väčšine pacientov, ktorí prvýkrát prichádzajú k lekárovi predpisované NSAID, u rady pacientov je potom uplatnený liečebný režim, pri ktorom sú používané napr. NSAID a občasná injekcia kortizonu, alebo NSAID a injekcia zlata alebo methotrexátu. Aj keď individuálny liečebný postup každého pacienta musí byt určený lekárom, je možné predpokladať, že zdravotný stav mnohých pacientov, ktorí sú vedia liečenia pomoci NSAID podrobovaní jednému alebo viac vyššie popísaným liečebným postupom, môže byť za použitia fosfonátov zlepšený do tej miery, že terapia pomocou kortikosteroidov, imunosupresív a DMARD nie je nutná. Predpokladá sa, že ak sú určitú dobu pacientovi podávané NSAID a fosfonáty a jeho stav sa stabilizuje, nie je nutné liečenie pomocou zmienených ďalších aktívnych látok. Po zmiernení zápalového procesu a bolesti a stabilizácii stavu pacienta sa môže zahájiť znižovanie denných dávok NSAID a/alebo dní, v ktorých sú NSAID dávkované. Je nutné, aby lekár sledoval stav pacienta a neznižoval dávkovanie NSAID, dokiaľ zápal neustúpi a nezabráni sa vzniku vzplanutia choroby. Pretože sa
- 76 predpokladá, že behom vzplanutia choroby, ked intenzita zápalového procesu je najvyššia a bolesť je najsilnejšia, dochádza k najväčšiemu poškodeniu intraartikulárnej kosti a kostného tkaniva, má potlačenie zápalu a zabránenie nového výskytu vzplanutia najväčší význam.
Preferovaný spôsob liečby artritídy zahŕňa počiatočné vyšetrenie, účelom ktorého je určiť či pacient trpí touto chorobou. Spôsob podlá tohoto vynálezu teda s výhodou zahŕňa kroky, pri ktorých je prevádzaný diagnostický postup, slúžiaci k určeniu artritídy, a v prípade pozitívneho výsledku aplikáciu aktívnych látok podlá tohoto vynálezu. Spôsoby diagnózy artritídy sú známe a zahŕňajú klinické vyšetrenia a/alebo opuchu a deformácie kĺbov, rentgenologické skúšku rýchlosti sedimentácie erythrocytov, rádiografické vyšetrenie, zistenie reumatiodného faktoru, stanovenie protilátok Clq, IgG glykosylácie, stanovenie
IL-2 receptorov, zobrazovanie pomocou magnetickej (magnetic resonance imaging - MRI), stanovenie pozorovanie vyšetrenie, rozpustných rezonancie synoviálneho neopterínu.
Liekové formy
Fosfonáty aktívne pri liečbe kostí a NSAID môžu byt aplikované vo forme rôznych farmaceutický akceptovateíných kompozícií. Tieto kompozície môžu zahŕňať aktívnu látku (látky) a farmaceutický aktívnu pomocnú látku. Farmaceutický akceptovateíné pomocné látky zahŕňajú pevné alebo kvapalné plnivá, zried’ovadlá alebo látky používané na enkapsuláciu a ich zmesi, ktoré sú vhodné na podávanie íud’om alebo zvieratám. Termín kompatibilný, užívaný v tomto dokumente znamená, že komponenty farmaceutickej kompozície sú schopné sa zmiesiť s aktívnymi látkami a spolu navzájom nenastáva žiadna interakcia, ktorá by podmienok užívania výrazne znížiť farmaceutickú účinnosť farmaceutickej kompozície. Farmaceutický akceptovateíné pomocné látky sa samozrejme musia vyznačovať vysokou čistotou takým spôsobom, že mohla za obvyklých a dostatočne nízkou toxicitou, aby boli vhodné na použitie k liečeniu ludí alebo zvierat.
Niektorými príkladmi látok, ktoré môžu byt farmaceutickými pomocnými látkami sú cukry, ako je laktóza, glukóza, sacharóza, škroby, ako je kukuričný škrob a zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty, ako je sodná sol karboxymetylcelulózy, etylcelulóza, acetát celulózy, práškovitý tragacanth, slad, želatína, mastenec, kyselina stearová, stearát horečnatý, rastlinný olej ako napr. arašidový olej, lanový olej, sézamový olej, olivový olej, kukuričný olej, kakaové maslo, polyoly ako propyléngylkol, glycerol, sorbitol, mannitol, polyetylénglykol, agar, alginová kyselina, apyrogénna voda, izotonický roztok chloridu sodného, fosfátové pufry, zmáčacie činidlá a mazadlá ako laurylsulfát sodný, farbivá, aromatizačné prostriedky a konzervačné prostriedky. Do týchto farmaceutický akceptovateľných pomocných látok, použitelných pre kompozície podlá tohoto vynálezu, môžu byt pridané iné kompatibilné farmaceutické aditíva a aktívne látky.
Volba farmaceutický akceptovateľnej pomocnej látky, ktorá má byt použitá v kombinácii s aktívnou látkou, závisí na tom, akým spôsobom má byt aktívna látka aplikovaná. Pokial má byt aktívna látka injikovaná, je preferovanou pomocnou látkou sterilná voda, izotonický roztok chloridu sodného, alebo ich zmesi. pH takejto parenterálnej kompozície sa s výhodou nastaví na hodnotu 7,4. Vhodnými farmaceutický akceptovateľnými pomocnými látkami pre topickú aplikáciu sú látky používané v lekárstve pri zhotovení krémov, gélov, obväzov, náplastí a iných prostriedkov pre topické aplikácie.
Farmaceutický akceptovateľná pomocná látka, používaná v kombinácii s aktívnymi látkami, je používaná v koncentráciách, dostatočných k tomu, aby sa dosiahlo dávkovacieho pomeru, vhodného pre praktické použitie. Farmaceutický akceptovateľné pomocné látky môžu tvoriť 0,1 hmot.% až 99,9 hmot.% farmaceutických kompozícií podlá tohoto vynálezu, s výhodou 5 % až 80 %, a najvýhodnejše 10 % až 50 %.
Preferovaným spôsobom podávania fosfonátov a NSAID je podávanie perorálne t.j. vo forme jednotkových dávok (t.j.
v dávkovacej forme, obsahujúcej množstvo aktívnej substancie, dostačujúcej pre podávanie v jednEj dávke, zodpovedajúcej obvyklej lekárskej praxi). Preferovanými jednotkovými liekovými a roztoky, obsahujúce látky. Farmaceutický prípravu jednotkových formami sú tablety, kapsle, suspenzie bezpečnú a účinnú dávku aktívnej akceptovateľné pomocné látky, vhodné pre dávkovacích foriem pre perorálne aplikácie, sú dobre známe. Ich výber závisí na sekundárnych kritériách ako je chuť, cena a stabilita pri skladovaní, ktoré nie sú rozhodujúce z hladiska tohto vynálezu, a môže teda byt bez obtiaží prevedený odborníkom v danej oblasti.
Perorálne jednotkové dávkovacie formy fosfonátov aktívnych pri liečbe kostí obsahujú ekvivalent fosfonátu, zodpovedajúci 0,0005 mgP/kg/deň až 1,0 mgP/kg/deň. Ako už množstvo fosfonátov, potrebné prE perorálne než množstvo pre dávkovanie systémové, a závisí na systémovej absorpcii príslušného fosfonátu. Obecne sú perorálne dávky asi dvadsaťkrát až stokrát vyššie, než príslušné systémové dávky.
S výhodou obsahujú perorálne dávky NSAID 20 až 80 %, výhodnejšie 20 až 70 % a najvýhodnejšie 20 až 50 % obvyklej terapeutickej dávky pre príslušné NSAID. Dávky pre jednotlivé
NSAID sa líšia a obvykle sú udávané v mg/deň alebo v mg/kg/deň.
systémovej dávke bolo uvedené, je dávkovan i e vyš š i e,
Súpravy
Súčasťou tohoto vynálezu sú tiež súpravy slúžiace k pohodlnému a účinnému prevádzaniu postupov podlá tohoto vynálezu. Tieto súpravy pozostávajú z jednej alebo viac jednotkových dávok fosfonátu aktívneho pri liečbe kostí a z jednej alebo viac dávok NSAID a prostriedku pre ulahčenie prevádzania postupov podlá tohoto vynálezu. Tieto súpravy sú pohodlnými a účinnými prostriedkami, ktoré zaisťujú, že pacient správnym spôsobom užíva správnu aktívnu látku v správnych dávkach. Prostriedky obsiahnuté v týchto súpravách sú prostriedky, ktoré ulahčujú aplikáciu aktívnych látok spôsobom podía tohoto vynálezu. Tieto prostriedky zahŕňajú návody, obaly a prostriedky oddelujúce jednotlivé dávky liečiva. Príklady obalov a prostriedkov oddelujúcich jednotlivé dávky liečiva sú uvedené v patentoch USA č. 4 761 406, Flóra a kol., vydanom 2.augusta 1988, č. 4 812 311, Uchtman, vydanom 14.marca 1989 a č. 4 833 125, Neer a kol., vydanom 23.mája 1989, ktoré sú tu uvedené ako odkazy.
Nasledujúce príklady, ktoré neobmedzujú predmet patentu, ilustrujú kompozície, postupy a použitie podlá tohto vynálezu.
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad 1
Muž kaukazskej národnosti telesnej hmotnosti približne 92 kg a veku 72 rokov trpel miernou až silnou bolesťou a občasným opuchom pravého kolena. Po asi jednom roku stálych potiaží navštívil lekára, ktorý stanovil ako diagnózu osteoartritídu pravého kolena, čo bolo nasledovne potvrdené rentgenografickou diagnózou.
Po určitom období liečenia pomocou rôznych NSAID vrátane aspirínu, naprosenú a ketoprofenu, sa uvedené symptómy jeho onemocnenia dalej zosilňovali a jeho stav sa horšil. Jeho pravé koleno bolo značne zapálené a opuchnuté a trpel zvlášt silnými bolesťami. Znovu navštívil lekára, ktorý mu predpísal 20 mg Piroxicamu denne po dobu 30 dní. Na konci tohto tridsaťdenného obdobia sa zápal a opuch zmiernili. Lekár mu potom predpísal na ďalších šesťdesiat dní tento liečebný režim: denne 15 mg Piroxicamu a 60 mg Risedronátu perorálne, čo zodpovedá dennej dávke 0,13 mgP/kg. Jeho klinické symptómy bolesti a opuchov, zvlášt pri dlhšej chôdzi, sa po dvojmesačnom liečení výrazne zlepšili. Na konci tohoto dvojmesačného obdobia mu lekár predpísal liečebný režim, spočívajúci v užívaní 50 mg Ibuprofenu každý druhý deň a Risedronátu perorálne jeden deň v týždni v dávke 30 mg.
Príklad 2
Černoška telesnej hmotnosti asi 65 kg a veku 55 rokov si sťažovala na opuchy prstných kĺbov oboch rúk pri čiastočnej strate sily a/alebo pohyblivosti prstov na oboch rukách. Vizuálnym a rentgenografickým vyšetrením a pomocou rôznych zodpovedajúcich klinických testov, prevádzaných Americkou reumatologickou asociáciou (American Rheumatological Association - ARA) bolo zistené, že trpí reumatoidnou artritídou.
Po neúspešnej liečbe pomocou analgetík a protizápalových liekov jej jej lekár predpísal perorálne užívanie 35 mg risedronátu a 50 mg indomethacinu denne po dobu štyroch mesiacov. Po mesiaci liečenia sa výrazným spôsobom zmiernili jej symptómy svrbenia kĺbov na prstoch a rozsah pohyblivosti jej prstov sa výrazne zvýšil. Lekár potom znížil predpísanú dávku risedronátu na 15 mg perorálne po dobu dvoch mesiacov. Po tomto dvojmesačnom období zmizlo zčervenanie, preto lekár predpísal šesťmesačnú udržiavaciu terapiu spočívajúcu v perorálnom užívaní risedronátu raz týždne v dávke 15 mg a 100 mg ibuprofenu denne.
Príklad 3
Dvanásťročné dievča španielskeho pôvodu telesnej hmotnosti asi 37 kg navštívilo lekára v dôsledku idiopatickej juvenilnej reumatoidnej artritídy. Symptómom tohoto ochorenia bol výrazný zápal rôznych kĺbov, komplikovaný horúčkou a bolesťami, čo svedčilo o rýchlej a patologickej degenerácii funkcie kĺbov.
Jej lekár ju odovzdal do liečenia rematológovi, ktorý okamžite predpísal každodenné intenzívne liečenie po dobu šiestich dní i.v. dvojhodinovú infúziu roztoku, obsahujúceho 7 mg risedronátu. Po ukončení liečby týmito infúziami predpísal lekár risedronát aplikovaný perorálne v dennej dávke 16 mg a naproxen v dennej dávke 400 mg po dobu šesťdesiatich dní. Behom tohoto obdobia nastalo znateľné zlepšenie s výrazným zvýšením pohyblivosti a so znížením bolesti. Po dobu ďalších dvoch mesiacov bola dávka risedronátu znížená na 3/4 dávky pôvodnej dávky a dávka Naproxenu bola znížená na 200 mg/deň. Na konci tohoto obdobia sa dávka risedronátu znovu znížila na 1/4 pôvodnej perorálnej dávky, podávanie naproxenu bolo prerušené a lekár predpísal užívanie 50 mg ibuprofenu denne.
Príklad 4
Žena telesnej hmotnosti 70 kg, trpiaca prudkou reumatoidnou artritídou kolenných kĺbov bola liečená podía tohoto vynálezu ďalej popísaným postupom:
1) Perorálna aplikácia 50 mg kapslí indomethacínu dvakrát denne po dobu 2 týždňov, potom sa dávka zníži na 25 mg dvakrát denne po dobu ďalších dvoch týždňov, aby sa zápal mäkkého tkaniva a potiaže znížili na minimum. Podávanie indomethacínu sa potom preruší a obnoví sa až potom, čo znovu dôjde k vzplanutiu choroby, keď sa uvedený liečebný postup znovu opakuje.
2) Risedronát sa podáva perorálne raz denne v dávke 0,1 mg/kg po dobu 70 dní (10 týždňov), pričom s týmto liečebným postupom sa započne v tej istej dobe, ako s liečením pomocou NSAID. Potom sa všetko liečenie preruší až do doby, keď nastane vzplanutie choroby, a keď sa liečebný postup, používajúci risedronát znovu opakuje. Pokial po tomto celkovom liečení nedôjde po dobu 3 mesiacov k vzplanutiu nemoci, má byť znovu zahájené liečenie za použitia risedronátu, spočívajúce v každodennom užívaní kapslí v dávke 0,056 mg/kg po dobu 60 dní, aby sa predišlo novému vzniku alebo opakovaniu onemocnenia. Pokiaí potom nedochádza k vzplanutiu choroby alebo zápalu, môže byť liečenie definitívne prerušené.
Príklad 5 žena s vyvinutou reumatoidnou artritídou ruky a zápästia, avšak s týmto onemocnením v kíudovom štádiu (nie v štádiu vzplanutia), bola liečená podía tohoto vynálezu ďalej popísaným postupom.
1) Aplikujú sa tablety naproxenu v dávke 300 mg/deň po dobu týždňov, potom sa naproxenu sa celkom k vzplanutiu a keď liečebný proces preruší. Podávanie preruší až do doby, keď dôjde znovu sa znovu opakuje liečenie naproxénom použitím dávky 200 mg dvakrát denne po dobu 4 týždňov.
2) Prevádza sa stále užívanie tabletiek 3-(2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumchloridu v dávke 0,1 mgP/deň.
Príklad 6
Muž z východnej Indie telesnej hmotnosti 60 kg, u ktorého sa opakovali vzplanutia artritídy v bedre, avšak súčasne v období vymiznutia príznakov choroby, je liečený týmto spôsobom:
1) Pacient neužíva NSAID.
2) Pacientovi je podávaný po dobu troch mesiacov
2-merkapto-etán-l,1-difosfonát (HSEDP), čím sa predíde vzniku vzplanutia a liečba môže byť potom ukončená. Pokiaľ doterajší výskyt vzplanutia ukazuje, že minimálna doba medzi dvoma vzplanutiami je 2 mesiace, liečba pomocou HSDEP pri použití vyššie uvedeného liečeného režimu má byť znovu zahájená po uplynutí troch mesiacov. Pokiaľ po absolvovaní 4 vyššie uvedených cyklov (po dvoch rokoch) nedôjde k vzplanutiu, liečenie pomocou fosfonátov sa až do ďalšieho vzplanutia celkom zastaví. Pri vzniku vzplanutia sa k liečbe použije NSAID (voltaren), zároveň s HSEDP pri dávke 50 mg voltarenu 3x denne a 300 mg HSEDP lx denne až do odznenia vzplanutia, potom sa preruší podávanie voltarenu a pokračuje sa v podávaní HSEDP po celkovú dobu 3 mesiacov.
Príklad 7
Starší muž, ktorý sa predtým venoval atletike, trpiaci ťažkou osteoartritídou kolien, je liečený ďalej popísaným spôsobom:
1) Pacientovi sa podáva 1000 mg motrínu vo forme kapslí behom dní a potom sa dávka zníži na 500 mg/2 týždnE, potom na 500 mg behom ďalších 4 týždňov a potom sa dávkovanie tohoto liečiva preruší. Ďalšie podávanie NSAID nie je nutné, ak však dôjde k úrazu alebo k spontánnemu opuchu, podávanie motrínu je znovu zavedené v dávke 500 mg dvakrát denne po dobu 14 dní a potom je liečenie ukončené. Ak nedôjde k opuchu, avšak ak sa prejaví bolesť, zavedie sa podávanie motrínu v dávke 50 mg/deň po dobu 3 týždňov, a potom sa ukončí. V prípade neočakávaného opuchu kolenného kĺbu sa znovu začne s liečebnou dávkou motrínu 1000 mg, ako bolo popísané vyššie.
2) Pacient je zároveň s liečbou NSAID liečený po dobu 4 týždňov perorálnym podávaním 3-(2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-pyridíniumchloridu v dávke 30 /deň a potom je dávka po dobu nasledujúcich šiestich týždňov znížená na 20 mg/deň perorálne.
Príklad 8
Afroameričan s osteoartritídou v ľavom bedre, s prudkými bolesťami v noci a s obmedzenou pohyblivosťou a bolesťami behom dňa je liečený týmto postupom:
1) Pri počiatočnom liečebnom postupe je používané 15 mg feldenu po dobu 4 týždňov. Potom sa dávka feldenu zníži na 5 mg dvakrát denne po dobu ďalších štyroch týždňov, a potom sa liečenie preruší. Ďalšie liečenie pomocou NSAID nie je nutné, pokiaí nedôjde k vzplanutiu v dôsledku úrazu. V takom prípade sa opakuje vyššie uvedený postup.
2) Liečenie sa začne užívaním 2-merkapto-etán-l,1-difosfonátu (HSEDP) v dávke 500 mg/deň po dobu 60 dní, potom je liečenie prerušené a znova iniciované užívaním 500 mg/deň po dobu 1 mesiaca. Potom je dávkovanie na 30 dní prerušené a pacientovi je podávaná udržiavacia roku pri dávke 600 mg lx za týždeň, choroby a/alebo bolesti v bedre v dôsledku náhodného úrazu sa liečebný postup opakuje.

Claims (10)

1. Použitie fosfonátu pri príprave liečiva, určeného na liečenie ludí alebo zvierat postihnutých artritídou, ktoré je prevádzané behom tridsaťdenného liečebného obdobia, a zahŕňa liečebný postup, pri ktorom je podávané nesteroidné protizápalové liečivo NSAID, a liečebný postup, pri ktorom je podávaný fosfonát, vyznačujúce sa tým, že (a) zmienený voliteľný liečebný postup, pri ktorom je podávané NSAID, spočíva v tom, že každý deň, v ktorom je NSAID podávané, je toto liečivo podávané zmieneným subjektom zodpovedá 20 až 80 % jeho obvykle dávky, s tým, že NSAID je podávané v množstve, predpisovanej počet dní, aby došlo je podávaný fosfonát, ktoré dennej v dostatočnom množstve a dostatočný k zmierneniu symptómov zápalu, a že (b) zmienený liečebný postup, pri ktorom spočíva v tom, že každý deň, v ktorom je tento fosfonát podávaný, sa táto látka podáva luďom alebo zvieratám postihnutým artritídou v množstve, ktoré zodpovedá 0,0005 mgP/kg/deň až 1,0 mgP/kg/deň, s tým, že tento fosfonát je podávaný aspoň v jednom dni zmieneného 60-denného liečebného obdobia.
2. Použitie NSAID pri príprave liečiva, určeného na liečenie ludí alebo zvierat postihnutých artritídou, ktoré je prevádzané behom tridsaťdenného liečebného obdobia, a zahŕňa liečebný postup, pri ktorom je podávané nesteroidné protizápalové liečivo NSAID, a liečebný postup, pri ktorom je podávaný fosfonát, vyznačujúce sa tým, že (a) zmienený voliteľný liečebný postup, pri ktorom je podávané NSAID, spočíva v tom, že každý deň, v ktorom je NSAID podávané, je toto liečivo podávané ktoré zodpovedá 20 až dennej dávky, s tým, že zmieneným subjektom 80 % jeho obvykle NSAID j e podávané v množstve, predpisovanej v dostatočnom množstve a dostatočný počet dní, aby došlo
A/&S& ‘ 4//4¾ '«•'-X
- 85 k zmierneniu symptómov zápalu, a že (b) zmienený liečebný postup, pri ktorom je podávaný fosfonát, spočíva v tom, že každý deň, v ktorom je tento fosfonát podávaný, sa táto látka podáva ľuďom alebo zvieratám postihutným artritídou v množstve, ktoré zodpovedá 0,0005 mgP/kg/deň až 1,0 mgP/kg/deň, s tým, že tento fosfonát je podávaný aspoň v jednom dni zmieneného 60-denného liečebného obdobia.
3. Použitie NSAID podľa nároku 2, vyznačujúce sa t ý m, že zmienený liečebný postup, pri ktorom je zmienené NSAID podávané, spočíva v tom, že každý deň, v ktorom je zmienené NSAID podávané, je toto liečivo podávané v množstve, ktoré zodpovedá 20 až 70 % jeho obvykle predpisovanej dennej dávky.
4. Použitie fosfonátu podľa nároku 1, vyznačuj úce sa t ý m, že zmienený fosfonát, aktívny pri liečbe kostí, je bisfosfónová kyselina, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ alebo ester.
niumjodidu hydroxidu, hydroxidu, hydroxidu,
5. Použitie fosfonátu podľa nároku 1, vyznačuj úce sa tým, že zmienený fosfonát je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: 3-pyridyl-l-hydroxyetylidén-l,1-bisfosfónovej kyseliny, 3-(2,2-difosfónoetyl)-l-etylpyridíniumchloridu,
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-(2-merkaptoetyl)pyridíniumchloridu, pedosiovEj soli 3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-l-metylpyridí3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridínium2-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridínium3-(3-hydroxy-3,3-difosfónopropyl)-1-metylpyridínium2-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumjodidu, 3-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-l,1-dimetylpiperidíniumjodidu, 3-(2-karboxy-2-fosfónoetyl)-l-metyl-pyridíniumchloridu, 3-(3,3-difosfónopropyl)-1-hexadecylpyridínia,
7-{difosfónohydroxymetyl)-2-metyl-2-pyridíniumjodidu, oktahydro-6,6-difosfóno-1,1-dimetyl-l-pyrindíniumjodidu, oktahydro-6,6-difosfóno-2,2-dimetyl-2-pyrindíniumjodidu, oktahydro-7,7- 86
-difosfóno-1,1-dimetyl-l-pyrindíniumjodidu, dihydro-6,6-difosfono-l-metyl-l-pyrindínia, dihydro-6,6-difosfόηο-2-metyl-2-pyrindínia, tetrahydro-8,8-difosfóno-l-metylchinoliniumjodidu, oktahydro-8,8-difosfóno-1,1-dimetylchinolíniumjodidu, dihydro-l-metyl-6-fosfóno-6-sulfono-l-pyrindíniumchloridu, oktahydro-6,6-difosfóno-1-(2-merkaptoetyl)-1-metyl-l-pyrindíniumchloridu, oktahydro-6,6-difosfóno-1,l-dimetyl-3-(2-merkaptoetyl )-l-pyrindíniumjodidu, 1,3-dihydro-4-(2-merkaptoetyl)# 2,2-difosfóno-2H-pyrrolo[3,2-b]pyridíniumchloridu, [(5-(3-merkaptopropyl)-2-pyridinyl)aminometylen]bis(fosfónovej kyseliny), * [(5-(3-acetylthiopropyl)-2-pyridinyl)aminometylen]bisfosfónovej kyseliny, [(5-merkapto-2-pyridinyl)aminometylen]bis(fosfónovej kyseliny), [(4-(4-merkaptoetyl)-2-pyridinyl)aminometylén]bis(fosfónovej kyseliny), [(4-(4-acetylthiobutyl)-2-pyridinyl)aminometylen]bis(fosfónovej kyseliny), [(5—[(2-merkapto-l-oxopropy1)amino]-2-pyridinyl)amino-metylen]bis(fos fónovej kyse1iny), 2-[acetylthio-2-(3-pyridinyl)etyliden]bis(fosfónovej kyseliny), [2-merkapto-2-(3-pyridinyl)etyliden]bis(fosfónovej kyseliny) , [5-merkapto-2-(3-pyridinyl)pentyliden]bis(fosfónovej kyseliny) , dihydro-7-merkapto-l-pyrindín-6,6-bisfosfónovej kyseliny, oktahydro-7-merkapto-l-pyrindín-6,6-bisfosfónovej kyseliny, dihydro-7-(2-merkaptoetyl)-l-pyrindín-6,6-bisfosfónovej kyseliny, oktahydro-7-(2-merkaptoetyl)-l-pyrindin-6,6-bisfosfónovej kyseliny, oktahydro-3-merkapto-l-pyrindin-6,6-bisfosfónovej kyseliny, dihydro-4-merkapto-2-pyrindín-6,6-bisfosfónovej kyseliny, oktahydro-4-merkapto-2-pyrindín-6,6-bisfosfónovej kyseliny, dihydro-3* -(4-merkaptobutyl)-l-pyryndin-6,6-bisfosfónovej kyseliny, oktahydro-3-(4-merkaptobutyl)-l-pyrindín-6,6-bisfosfónovej kyseliny, * dihydro-4-(4-merkaptobutyl)-2-pyrindín-6,6-bisfosfónovej kyseliny , oktahydro-4-(4-merkaptobutyl)-2-pyrindín-6,6-bisfosfónovej kyseliny [1-hydroxy-(dihydro-7-merkapto-2-pyrind-7-yl)metylen]bis(fosfónovej kyseliny), [oktahydro-4-(2-merkaptoetyl)-pyrrolo[3,2-b]pyridín-2-yl]bis(fosfónovej kyseliny], s výhodou z 3-pyridyl-l-hydroxyetyliden-l,1-bisfosfónovej kyseliny, 3-(2,2-difosfónoetyl)-1-(2-merkaptoetyl)pyridínium chloridu, 3-(2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumchloridu a 3-(2-hydroxy-2,2-di-fosfónoetyl)-l-metylpyridínia, alebo ich farmaceutický akcepto- 87 i 'é' vateľných solí alebo esterov.
6. Použitie fosfonátu podlá nároku 1, vyznačuj úce sa t ý m, že zmienený fosfonát, aktívny pri liečbe kostí, je fosfónoalkylfosfinát alebo jeho farmaceutický akceptovateľná sol alebo ester.
7. Použitie NSAID podlá nároku 2,vyznačujúce sa tým, že zmienené NSAID je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej zo salicylátov, indomethacinu, flurbiprofenu, diklofenaku, naproxenu, piroxikamu, tebufelonu, ibuprofenu, etodolaku, nabumetonu, tenidapu, alkofenaku, antipyrinu, aminopyrinu, dipyronu, aminopyronu, fenylbutazonu. klofezonu, oxyfenbutazonu, prexazonu, apazonu, benzydaminu, bukolomu, cinchopenu, klonixinu, ditrazolu, epirizolu, fenoprofenu, floktafeninu, kyseliny flufenamové, glafeninu, indoprofenu, ketoprofenu, meklofenamovej kyseliny, mefenamovej kyseliny, niflumovej kyseliny, fenacetinu, salidifamidov, sulindaku, suprofenu a tolmetinu, s výhodou zo salicylátov, indomethacinu, flurbiprofenu, diklofenaku, naproxenu, piroxamu tebufelonu a ibuprofenu.
8. Použitie NSAID podlá nároku 2, vyznačujúce sa tým, že zmienené NSAID je podávané každý deň zmieneného šesťdesiatdenného liečebného obdobia, každý druhý deň zmieneného šesťdesiatdenného liečebného obdobia, každý tretí deň zmieneného šesťdesiatdenného liečebného obdobia, alebo pätnásty, tridsiaty, štyridsiaty piaty a šesťdesiaty deň zmieneného šesťdesiatdenného liečebného obdobia, s výhodou pätnásty, tridsiaty, štyridsiaty piaty a šesťdesiaty deň zmieneného šesťdesiatdenného liečebného obdobia.
9. Použitie fosfonátu podľa nároku 1, vyznačuj úce sa tým, že zmienený fosfonát je podávaný každý deň zmieneného šesťdesiatdenného liečebného obdobia, každý druhý deň zmieneného šesťdesiatdenného liečebného obdobia, každý tretí deň zmieneného šesťdesiatdenného liečebného obdobia, alebo pätnásty, < *
AM 3 'C*- 4
- 88 tridsiaty, štyridsiaty piaty šesťdesiatdenného liečebného tridsiaty, štyridsiaty piaty šesťdesiatdenného liečebného obdobia.
a šesťdesiaty deň obdobia, s výhodou a šesťdesiaty deň zmieneného pätnásty, zmieneného
10. Použitie fosfonátu podlá nároku 1, vyznačuj úce sa t ý m, že zmienený fosfonát je podávaný každý siedmy deň zmieneného šesťdesiatdenného liečebného obdobia.
SK1609-94A 1992-06-30 1993-06-14 Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaid SK160994A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90672692A 1992-06-30 1992-06-30
PCT/US1993/005627 WO1994000130A1 (en) 1992-06-30 1993-06-14 Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK160994A3 true SK160994A3 (en) 1996-01-10

Family

ID=25422881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1609-94A SK160994A3 (en) 1992-06-30 1993-06-14 Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaid

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5869471A (sk)
EP (1) EP0650361B1 (sk)
JP (1) JPH07508279A (sk)
KR (1) KR950702121A (sk)
AT (1) ATE179329T1 (sk)
AU (1) AU675796B2 (sk)
CA (1) CA2138366C (sk)
DE (1) DE69324684T2 (sk)
DK (1) DK0650361T3 (sk)
ES (1) ES2133402T3 (sk)
GR (1) GR3030076T3 (sk)
HU (1) HUT72437A (sk)
MA (1) MA22914A1 (sk)
MX (1) MX9303969A (sk)
NZ (1) NZ253631A (sk)
RU (1) RU2119794C1 (sk)
SK (1) SK160994A3 (sk)
WO (1) WO1994000130A1 (sk)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
WO2001076577A2 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Unique compositions of zwitterionic phospholipids and bisphosphonates and use of the compositions as bisphosphate delivery systems with reduced gi toxicity
EP1284729A4 (en) * 2000-04-13 2007-12-19 Mayo Foundation REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
CA2469779C (en) * 2001-12-21 2008-02-12 The Procter & Gamble Company Method for the treatment of bone disorders
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
CA2501381A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Novartis Ag Method of administering bisphosphonates
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
EP1745180A1 (en) * 2004-04-29 2007-01-24 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
AU2005240107A1 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Merck & Co., Inc. Methods for treating arthritic conditions in dogs
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
CA2618985A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0613611A2 (pt) * 2005-07-22 2011-01-18 Myriad Genetics Inc formulações de alta concentração de fármaco e formas de dosagens
MY149159A (en) * 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
MX2008009992A (es) * 2006-02-06 2008-10-17 Cypress Bioscience Inc Composiciones que contienen bisfosfonato y un antifolato.
KR20080111070A (ko) * 2006-03-17 2008-12-22 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 비스포스포네이트 화합물 및 방법
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
US20090012165A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound
DK2543357T3 (en) 2011-07-07 2018-07-02 Holy Stone Healthcare Co Ltd COMPOSITION FOR USE FOR TREATMENT AND PREVENTION OF INFLAMMATION-RELATED DISORDERS
US9827192B2 (en) 2012-05-14 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10350227B2 (en) 2012-05-14 2019-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10092581B2 (en) 2014-05-15 2018-10-09 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US10111837B2 (en) 2012-05-14 2018-10-30 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds
US9669040B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9770457B2 (en) 2012-05-14 2017-09-26 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesion
US9662343B2 (en) 2012-05-14 2017-05-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10493085B2 (en) 2012-05-14 2019-12-03 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9655908B2 (en) 2012-05-14 2017-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9427403B2 (en) 2012-05-14 2016-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US10413561B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US10028908B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9901589B2 (en) 2012-05-14 2018-02-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9289441B2 (en) 2014-08-08 2016-03-22 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US8865757B1 (en) 2014-05-28 2014-10-21 Antecip Bioventures Ii Llp Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds
US9694023B2 (en) 2012-05-14 2017-07-04 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9861648B2 (en) 2012-05-14 2018-01-09 Antecip Boiventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9999629B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9789128B2 (en) 2012-05-14 2017-10-17 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10016446B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone
US9211257B2 (en) 2012-05-14 2015-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9844559B2 (en) 2012-05-14 2017-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesions
US10413560B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US10463682B2 (en) 2012-05-14 2019-11-05 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9956237B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US11654152B2 (en) 2012-05-14 2023-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9707247B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9949993B2 (en) 2012-05-14 2018-04-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9895383B2 (en) 2012-05-14 2018-02-20 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US8802658B2 (en) 2012-05-14 2014-08-12 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9782421B1 (en) 2012-05-14 2017-10-10 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9956234B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US10039773B2 (en) 2012-05-14 2018-08-07 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating arthritis
US9820999B2 (en) 2012-05-14 2017-11-21 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9877977B2 (en) 2012-05-14 2018-01-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10080765B2 (en) 2012-05-14 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10173986B2 (en) 2012-05-14 2019-01-08 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US10004756B2 (en) 2014-05-15 2018-06-26 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9707245B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9925203B2 (en) 2012-05-14 2018-03-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US10028969B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9943531B2 (en) 2014-08-08 2018-04-17 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US10016445B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9700570B2 (en) 2014-05-27 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10034890B2 (en) 2012-05-14 2018-07-31 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9867840B2 (en) 2014-05-27 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9717747B2 (en) 2012-05-14 2017-08-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9795622B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating pain associated with a joint
US9956238B2 (en) 2014-05-15 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9867839B2 (en) 2012-05-14 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9999628B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9616078B2 (en) 2012-05-14 2017-04-11 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9675626B2 (en) 2012-05-14 2017-06-13 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9827256B2 (en) 2014-05-27 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain
US9127069B1 (en) 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
WO2016127035A1 (en) * 2015-02-05 2016-08-11 Duke University Methods of detecting osteoarthritis and predicting progression thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3676554A (en) * 1970-10-30 1972-07-11 Smith Kline French Lab Anti-arthritic compositions comprising phosphine or phosphite gold halide complexes and methods of producing anti-arthritic activity
US3887707A (en) * 1973-07-23 1975-06-03 Smithkline Corp Anti-arthritic compositions comprising an S-phosphine or phosphite gold thio-cyanate and methods of producing anti-arthritic activity
US4275059A (en) * 1977-03-28 1981-06-23 The Procter & Gamble Company Salicylate anti-inflammatory composition
NL175882C (nl) * 1977-03-28 Procter & Gamble Farmaceutisch preparaat, dat een verbinding met ontstekingtegengaande werking bevat.
US4216212A (en) * 1978-06-08 1980-08-05 The Procter & Gamble Company Pyrazolidine anti-inflammatory composition and methods of use
US4282214A (en) * 1978-07-31 1981-08-04 The Procter & Gamble Company Phenylacetate anti-inflammatory composition
US4264582A (en) * 1978-07-31 1981-04-28 The Procter & Gamble Company Isobutylphenylacetate anti-inflammatory composition
US4330530A (en) * 1980-12-22 1982-05-18 The Procter & Gamble Company Anti-arthritic compositions and method using gold salts and organophosphonates
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5104863A (en) * 1984-12-21 1992-04-14 The Procter & Gamble Company Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
DE3776880D1 (de) * 1986-11-21 1992-04-02 Ciba Geigy Ag Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren.
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
EP0320455B1 (de) * 1987-12-11 1993-06-09 Ciba-Geigy Ag Araliphatylaminoalkandiphosphonsäuren
DE3808039A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Bauer Johann Kombinationspraeparat, insbesondere zur behandlung von entzuendlichen prozessen
TW198039B (sk) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
DE4011777A1 (de) * 1989-04-14 1990-10-18 Ciba Geigy Ag N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren

Also Published As

Publication number Publication date
RU2119794C1 (ru) 1998-10-10
DE69324684D1 (de) 1999-06-02
AU4412093A (en) 1994-01-24
JPH07508279A (ja) 1995-09-14
HU9403763D0 (en) 1995-02-28
GR3030076T3 (en) 1999-07-30
CA2138366A1 (en) 1994-01-06
DE69324684T2 (de) 1999-11-25
RU94046311A (ru) 1996-11-10
NZ253631A (en) 1997-02-24
KR950702121A (ko) 1995-06-19
US5869471A (en) 1999-02-09
CA2138366C (en) 1998-09-22
EP0650361A1 (en) 1995-05-03
ES2133402T3 (es) 1999-09-16
DK0650361T3 (da) 1999-06-23
WO1994000130A1 (en) 1994-01-06
MX9303969A (es) 1994-04-29
EP0650361B1 (en) 1999-04-28
ATE179329T1 (de) 1999-05-15
AU675796B2 (en) 1997-02-20
MA22914A1 (fr) 1993-12-31
HUT72437A (en) 1996-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK160994A3 (en) Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaid
RU2118530C1 (ru) Фосфонокарбоксилатные соединения для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, фармацевтическая композиция
SK74594A3 (en) Treatment for treating of osteoporosis
AU3402999A (en) Treatment of iatrogenic and age-related hypertension and pharmaceutical compositions useful therein
US20090209493A1 (en) Combination therapy comprising a bisphosphonate and a hmg-coa reductase inhibitor
JP3479780B2 (ja) 骨吸収を抑制する方法
RU2725626C2 (ru) Применение производных, содержащих связи с-о-р, у пациентов с почечной недостаточностью
JPH07507317A (ja) 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換窒素含有複素環式ホスホネート化合物
US4694024A (en) Combination product composed of pyrimido-pyrimidines and O-acetylsalicylic acid or its pharmacologically tolerated salts, and its use
US6057306A (en) Method of treating the navicular disease in horses
RU2154482C2 (ru) Использование пиридилбифосфонатов в качестве терапевтического средства
AU2004262903B2 (en) Combinations of a Cathepsin K inhibitor and a bisphophonate in the treatment of bone metastasis, tumor growth and tumor-induced bone loss
AU703887B2 (en) Bisphosphonate therapy for bone loss associated with rheumatoid arthritis
AU666992B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating arteriosclerosis
NZ250293A (en) Fracture treatment using methanebisphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JP3781769B2 (ja) カルシウム及びホスフェート代謝異常治療用ホスホノスルホネート化合物
JP7118635B2 (ja) 医薬用組成物
JP4692283B2 (ja) 悪性黒色腫治療剤
JPH07507305A (ja) 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合物
JPH08277223A (ja) 高カルシウム血症治療のための薬剤
AU2006261296A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a 1-(3-chlorophenyl)-3-alkylpiperazine for treating apetite disorder