SK15422002A3

SK15422002A3 - Použitie galantamínu na liečenie neuropsychických porúch spojených s Alzheimerovou chorobou

Info

Publication number: SK15422002A3
Application number: SK1542-2002A
Authority: SK
Inventors: Wim Louis Julien Parys; Michael Pontecorvo
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 2000-04-03
Filing date: 2001-03-28
Publication date: 2003-04-01
Also published as: EE200200554A; CA2310926A1; PL361272A1; AU2001265844B2; BR0109770A; HUP0300566A3; AU6584401A; ZA200207935B; MXPA02009777A; CZ20023543A3; BG107093A; IL152061A0; HUP0300566A2; CN1430514A; EP1272192A2; CA2310926C; WO2001074339A3; KR20020086911A; WO2001074339A2; NO20024746L

Description

POUŽITIE GALANTAMÍNU PRI LIEČBE NEUROPSYCHIATRICKÉHO SPRÁVANIA SPOJENÉHO S ALZHEIMEROVOU CHOROBOU

Predkladaný vynález súvisí s použitím účinného množstva galantamínu pre výrobu lieku pre liečbu neuropsychiatrického správania spojeného s Alzheimerovou chorobou.

DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKY

Galantamín je reverzibilný inhibítor cholínesterázy, ktorý môže byť izolovaný z radu rôznych rastlinných zdrojov, vrátane cibuliek narcisu. Galantamín interaguje kompetitivne s enzýmom acetylcholínesterázou, a vykazuje 10 až 50 krát vyššiu selektivitu pre acetyl ako pre butyrylcholínesterázu.

Galantamín bol použitý pre liečbu radu chronických ochorení, kde môže byť nutná celoživotná liečba. Galantamín sa preukázal ako účinný pri liečbe artritických porúch (kanadská patentová žiadosť 2,251,114); únavových syndrómov (kanadská patentová žiadosť 2,108,880); mánií (kanadská patentová žiadosť 2,062,094); schizofrénií (kanadská patentová žiadosť 2,108,880); poruchách pamäti, vrátane Alzheimerovej choroby (U. S. Patent 4,663,318); alkoholizmu (kanadský Patent 2,039,197); závislosti od nikotínu (kanadská patentová žiadosť 2,153,570); poruchách pozornosti (PCT publikácia WO 99/21561) a desynchronizrnu (kanadská patentová žiadosť 2,193,473).

Žiadna z týchto štúdií však nepreukazuje prospešnosť

01-2218-02-Ce galantamínu pre liečbu neuropsychiatrického správania spojeného s Alzheimerovou chorobou.

POPIS VYNÁLEZU

Podía predkladaného vynálezu je tu teda poskytnuté použitie galantamínu pre výrobu lieku pre liečbu neuropsychiatrického správania spojeného s Alzheimerovou chorobou.

V ďalšej forme je tu poskytnutý spôsob liečby neuropsychiatrického správania spojeného s Alzheimerovou chorobou podávaním bezpečné a účinné dávky galantamínu alebo jeho farmaceutický akceptovateľnej soli pacientovi, ktorý ju potrebuje.

STRUČNÝ POPIS GRAFOV

Tieto a ďalšie rysy vynálezu budú o vela jasnejšie z nasledujúceho popisu, v ktorom je odkaz vytvorený pridanými obrázkami, kde:

OBRÁZOK 1 ukazuje priemernú zmenu od východzej hodnoty pre liečebnú skupinu za čas v ADAS-cog/11 (pozorovaný prípad)

OBRÁZOK 2 ukazuje priemernú zmenu od východzej hodnoty pre liečebnú skupinu za čas v CIBIS-plus (pozorovaný prípad)

OBRÁZOK 3 ukazuje narastajúce percento pacientov s uvedenou zmenou od východzej hodnoty v mesiaci 5 v ADAS-cog/11 skóre

OBRÁZOK 4 ukazuje zmeny v ADL od východzej hodnoty za čas v mesiaci 5

01-2218-02-Ce

OBRÁZOK 5 ukazuje zmenu v NPI skóre od východzej hodnoty za čas v mesiaci 5.

POPIS PREDNOSTNEJ FORMY

Predkladaný vynález súvisí s použitím účinného množstva galantamínu pre liečbu neuropsychiatrického správania spojeného s Alzheimerovou chorobou.

Galantamín je terciárny alkaloid, ktorý bol izolovaný z cibuliek snežienok Galantanus woronowi (Proskurnina, N.F. a Yakoleva,A.P. 1952, Alkaloidy z Galantanus woronowi II.

Izolácia nového alkaloidu: (V ruštine.) Zh.Obschchei.Khim.

(J. Gen. Chem.) 22, 1899-1902). Bol tiež izolovaný z bežnej snežienky Galanthus nivalis (Boit, 1954). Galantamín je dobre známy inhibítor acetylcholínesterázy, ktorý je aktívny na nikotínových receptorových miestach, ale nie na muskarínových receptorových miestach. Je schopný prechádzať ľudskou hematoencefalickou bariérou a nevykazuje žiadne vážne vedľajšie účinky v terapeuticky účinných dávkach.

Galantamín bol často používaný ako protijed kurare v anesteziologických metódach v krajinách východného bloku (priehľadový článok Paskow, 1986) a pokusne tiež na západe (Bretagne a Valetta, 1965; Wislicki, 1967; Consanitis 1971).

Galantamín bol uvedený na trh firmou Waldheim (Sanochemia Gruppe)v Nemecku a Rakúsku ako Nivalin ™ v roku 1970 pre indikácie ako obličajová neuralgia.

V predkladanom vynáleze, kde spomíname galantamín, zahŕňame do tohto termínu samotný galantamín, jeho deriváty a soli, ako halogenidy, napríklad galantamín hydrobromid.

01-2218-02-Če

Pre účely predkladaného vynálezu môžu byť galantamín a jeho deriváty pripravené bežnými spôsobmi vo farmácii, spoločne s jedným alebo viacej príslušnými farmaceutický prijateľnými nosičmi, masťovými základmi alebo riedidlami, známymi v odbore.

Takto pripravené môžu byť prijímané vo forme tabliet, kapsúl, roztoku alebo pastiliek, pesarov, krémov, čapíkov alebo transdermálny preparát, v závislosti od spôsobu podávania.

Galantamín bol použitý pre liečbu radu chronických ochorení, kde môže byť nutná celoživotná liečba. Galantamín sa preukázal ako účinný pri liečbe artritických porúch (kanadská patentová žiadosť 2,251,114); únavových syndrómov (kanadská patentová žiadosť 2,108-,880); mánií ( kanadská patentová žiadosť 2,062,094); schizofrénií (kanadská patentová žiadosť 2,108,880); poruchách pamäti, vrátane Alzheimerovej choroby (U. S. Patent 4,663,318); alkoholizmu (kanadský Patent 2,039,197); závislosti od nikotínu (kanadská patentová žiadosť 2,153,570); poruchách pozornosti (PCT publikácia WO 99/21561) a desynchronizmu (kanadská patentová žiadosť 2,193,473).

Podía predkladaného vynálezu bezpečné a účinné množstvo galantamínu môže byť použité pri liečbe neuropsychiatrického správania spojeného s Alzheimerovou chorobou.

Početnosť a režim dávkovania musí byť stanovené empiricky praktickým lekárom, v závislosti od individuálnej situácie. Napríklad, ak je zlúčenina podávaná orálne, je denná dávka od približne 1 mg po približne 100 mg. V ďalšom príklade môže byť zlúčenina podávaná od približne 5 mg do približne 50 mg za

01-2218-02-Ce deň. A v ešte ďalšom príklade môže byť zlúčenina podávaná od približne 16 mg do približne 32 mg za deň. Presné denné dávky môžu byť vybrané z 16 mg, 18 mg, 24 mg alebo 32 mg na deň. Je uprednostňované, aby denná dávka bola rozdelená do dvoch alebo troch rovnakých dávok.

V jednej forme predkladaného vynálezu bolo zistené, že tolerancia alebo bezpečnosť lieku môže byť zlepšená, ak je pacient vystavený lieku pomaly po rad týždňov.

V jednej forme predkladaného vynálezu je pacient vystavený galantamínu pomaly od približne dvoch týždňov do približne desiatich týždňov, kde je počas tejto periódy dávka zvyšovaná.

V jednej forme predkladaného vynálezu dostáva pacient dávku približne 8 mg/deň po dobu približne jedného týždňa Nasledované dávkou približne 16 mg/deň po dobu jedného týždňa a potom nasledované udržiavanou dávkou približne 24 mg/deň.

V jednej forme predkladaného vynálezu dostáva pacient dávku približne 8 mg/deň po dobu približne jedného týždňa nasledované dávkou približne 16 mg/deň po dobu približne jedného týždňa, a potom nasledované dávkou približne 24 mg/deň po približne jeden týždeň, a potom nasledované udržiavanou dávkou približne 32 mg/deň.

V jednej forme predkladaného vynálezu dostáva pacient dávku približne 8 mg/deň po dobu približne od dvoch týždňov do približne 4 týždňov, nasledované dávkou približne 16 mg/deň po dobu približne dvoch týždňov až približne 4 týždňov, a potom nasledované udržiavanou dávkou približne 24 mg/deň.

V jednom príklade tejto formy dostáva pacient dávku približne 8 mg/deň po dobu približne 4 týždňov, nasledované

01-2218-02-Ce dávkou približne 16 mg/deň po dobu približne 4 týždňov, a potom nasledované udržiavanou dávkou približne 24 mg/deň.

V ďalšej forme predkladaného vynálezu dostáva pacient dávku približne 8 mg/deň po dobu približne od dvoch týždňov do približne 4 týždňov, nasledované udržiavanou dávkou približne 16 mg/deň. V jednom príklade tejto formy dostáva pacient dávku približne 8 mg/deň po dobu približne 4 týždňov, potom nasledované udržiavanou dávkou približne 16 mg/deň.

Podľa predkladaného vynálezu zahrnuje neuropsychiatrické správanie spojené s Alzheimerovou chorobou napríklad: mámenie, halucinácie, pobúrenie/agresie, rozmrzenosť, úzkosť, eufórie, apatie, disinhibície, podráždenosť/labilita, poruchy motorického správania.

Predkladaný vynález je vysvetlený nasledujúcim príkladom, ktorý by nemal byť chápaný ako obmedzujúci.

PRÍKLADY

Pacienti diagnostikovaní na Alzheimerovu chorobu (približne 910) boli náhodne rozdelení do jednej zo štyroch liečebných skupín: placebo; 8 týždňov užívania galantamínu 24 mg/deň; 4 týždne užívania galantamínu 16 mg/deň alebo galantamínu 8 mg/deň, a žiadne užívanie po päť mesiacov. Pacienti zahrnutí v tejto štúdii museli byť diagnostikovaní na Alzheimerovu chorobu, mali hodnotiacu stupnicu na Alzheimerovu chorobu (Rosen, W.G. a kol., Amer. J. Psychiatry, 141: 13561364, 1984) skóre kognitívnej dávky (ADAS-cog-11) najmenej 18 a mali históriu kognitívneho poklesu, ktorý bol spočiatku pozvoľný a progresívny počas doby najmenej šiestich mesiacov.

01-2218-02-Če

Titračné programy pre rôzne liečebné skupiny sú nasledujúce:

Subjekty vo skupine užívajúce placebo prijímali placebo po 21 týždňov (5 mesiacov). Subjekty vo skupine Gal 24 prijímali 4 týždne 8 mg/deň, galantamínu (4 mg, dvakrát denne, (podiel)), 4 týždne 16 mg/deň galantamínu (8 mg podiel), a 13 týždňov 24 mg/deň galantamínu (12-mg podiel). Subjekty sa vo skupine Gal 16 prijímali 4 týždne 8 mg/deň galantamínu. (4 mg podiel), a 17 týždňov 16 mg/deň galantamínu (8 mg podiel). Subjekty vo skupine Gal 8 prijímali 8 mg/deň (4 mg podiel), ihneď po náhodnom rozdelení, a v tejto dávke pokračovali 21.týždňov.

Všetci pacienti boli počas štúdie, monitorovaní, podrobne sledovaní a vyhodnotení vo štyroch týždňoch, troch mesiacoch a piatich mesiacoch od začiatku štúdie.

Primárnym účinkom boli zmeny od východzej hodnoty ADAScog/11 a CIBIC-plus skóre (Clinician's Interview Based Impression of Change Plus Family Input) v piatom mesiaci. Tieto dva testy spolu s MMSE (Mini-Mental State Examination), ktorý bol prevádzaný vo vyšetrovacej fáze, sú diskutované nižšie.

ADAS sa skladá z dvoch častí - kognitívnej funkcie a behaviorálnej funkcie. Behaviorálna funkcia nebola v tejto štúdii použitá. Kognitívna funkcia, ADAS-cogll, zostáva z pamäťových skúšok spätného vyvolania slova v mysli a rozpoznania slova, pomenovania predmetu a prsta, ovládania, konštrukčnej praxe, koncepčnej praxe, orientácie, zapamätávania inštrukcií k testu, hovorená jazyková spôsobilosť, porozumenie hovorenému jazyku a ťažkosti v nachádzaní slov, bola primárnou premennou v tejto štúdii.

01-2218-02-Če

Okrem tohto zhora uvedeného vyratúvania položiek ADAS-cog11, boli hodnotené ďalšie dve ADAS položky: bola použitá položka sústredenosť a roztržitosť, čo je pôvodne časť týkajúca sa behaviorálnej funkcie, a ďalej bola pridaná skúška opozdeného spätného vyvolania slova (položka opozdeného

I spätného vyvolania slova) pre dosiahnutie ďalších informácií týkajúcich sa kognitívneho stavu. Rozšírená 13 položka ADAS (ADAS-cogl3) bola sekundárnou premennou.

Pre znížení variability spôsobené každodennými výkyvmi v kognitívnej situácii bol ADAS vždy uskutočnený y rovnakú dennú dobu, prednostne pred poludním. Test uskutočňoval iba skúsený ADAS odhadca. V ideálnom prípade nebol ADAS odhadcu zainteresovaný do liečby subjektu a nemal by mať prístup k AE (adverse event - vedľajší príznak) správe.

ADAS bol prevedený počas návštev 1,2,3,4 a 5 (vyšetrenie, východzia hodnota, týždeň 4, týždeň 13 a 5. mesiac alebo po časnom ukončení testu podávania lieku). Pre spätné vyvolanie slova a rozpoznanie slova boli použité dva paralelné zoznamy slov, zoznam A a zoznam B. Zoznam, A bol použitý pri návštevách 1 a 3, a zoznam B pri návštevách 2, 4 a 5 alebo po časnom ukončení testu podávania lieku. Z praktických dôvodov boli slova pre rozpoznanie slova ukázané len jeden raz. Bolo zaznamenané celkové skóre 11 kognitívnych položiek pôvodnej kognitívnej ADAS-funkcie(ADAS-cog/11, rozmedzie:-0-70).

CIBIC-plus skóre bola druhá primárna premenná. Nezávislý, skúsený a náležito vyškolený klinický lekár poskytol komplexné posúdenie zhoršenia alebo zlepšenia subjektu počas doby liečby, na základe samostatných pohovorov so subjektom a ošetrovateľmi. Pokiaľ to môže pomôcť pre budúcu potrebu, nahráva CIBIC odhadca pohovor východzích hodnôt na audio alebo videokazety.

01-2218-02-Ce

Zmena od východzej hodnoty bola posudzovaná 7 bodovou stupnicou, kde 1 označuje výrazné zlepšenie, 4 označuje žiadnu zmenu a 7 označuje výrazné zhoršenie. CIBIC-plus bol prevedený pri návšteve 2, 3, 4 a 5 (východzia hodnota; týždeň 4, týždeň 13 a 5.mesiac alebo po časnom ukončeni testu podávania lieku). Test prevádzal iba vyškolený CIBIC odhadca.

MMSE je velmi krátky test kogngitivnych funkcii, zahrnujúcich orientáciu v čase a priestore, okamžité spätné vyvolanie, krátkodobá pamäť a schopnosť prevádzať mnohonásobné odpočítanie alebo hláskovanie pospiatky, konštrukčnú schopnosť a použivanie jazyka. MMSE skóre bolo odvodené od celkového počtu bodov, pridelených každému úplnému úkolu. Celkové možné skóre je 30. MMSE bude prevedené pri návšteve 1 (vyšetrenie).

Sekundárne premenné účinnosti zahrnujú ADAS-cog/11 a ADCS/ADL stupnicu. O ADCS/ADL teste je pojednané nižšie:

ADCS/ADL stupnice je 23-položková hodnotiaca stupnica, závislá od zdroja informácie, ktorá rozsiahle meria príslušné denné aktivity u pacientov v kategórii od lahkého do stredne ťažkého stupňa Alzheimerovej choroby. Pre meranie bolo vybrané 23 položiek z velkého súboru 45 položiek, ktoré boli študované Galaskom a kol.-(Alzheimer Disease and Associated Disorders,Vol 11, Supp. 2, 1997). Tieto jednotlivé položky boli ohodnotené od 0-3 do 07, v závislosti od otázky, s možným celkovým skóre 78. Vyššie skóre značí vyššiu výkonnosť pacienta.

Položky a ohodnotenie boli nasledujúce:

Stravovanie (0-3)

Chôdza (0-3)

01-2218-02-Ce

Návšteva WC (0-3)

Kúpanie (0-3)

Starostlivosť o vzhlad (0-3)

Obliekanie

Výber oblečenia (0-3)

Fyzické prevedenie (0-4)

Telefón (0-5)

Televízia ( 0-3 )

Konverzácia (0-3)

Umývanie riadu(0-3)

Obstarávanie osobných vecí (0-3)

Obstarávanie nápojov (0-3)

Príprava jedla alebo desiate (0-4)

Vynášanie odpadkov (0-3)

Cestovanie mimo domov (0-4)

Nakupovanie (0-4)

Dodržovanie schôdzok (0-3)

Schopnosť zostať sám (0-3)

Bežné udalosti (0-3)

Čítanie (0-2)

Písanie (0-3)

Záľuby (0-3)

Domáce zariadenie (0-4)

Neuropsychiatrické správanie bolo sledované testom známym ako NPI (The Neuropsychiatric Inventory (Cummings, J.L. a kol., Neurology, 94: 2308-2314, 1994). NPI zahrnuje 10 oblastí správania, popísaných u pacientov s Alzheimerovou chorobou: mámenie, halucinácie, pobúrenie/agresie, rozmrzenosť, úzkosť, eufórie, apatie, disinhibície, podráždenosť/labilita, poruchy motorického správania. Pre každú oblasť môže. byť abnormálne správanie prítomné alebo nie (skóre 0). V prípade, že je abnormálne správanie prítomné, počíta sa jeho frekvencia a vážnosť na základe odpovedí na súbor podotázok týkajúcich

01-2218-02-Ce sa správania vzťahujúceho sa k tej oblasti. Vážnosť bola ohodnotená jedna až tri ako lahká, stredná a výrazná.

Frekvencia bola ohodnotená jedna až štyri ako príležitostná, opakovaná, častá a veími častá. Výsledok frekvencie a vážnosti (maximálne skóre = 12) bol počítaný pre každú oblasť. Celkové NPI bolo vypočítané ako súčet výsledkov frekvencie a vážnosti (maximálne skóre = 120). NPI bolo prevedené pri návštevách 2, 3, 4 a 5 (východzia hodnota, týždeň 4, týždeň 13 a mesiac 5, alebo po časnom ukončení testu podávania lieku).

Všetky dáta boli porovnané medzi liečebnými skupinami placebo, galantamín 8 mg/deň, 16 mg/deň a 24 mg/deň.

Liečebné skupiny boli medzi sebou porovnané (s konkrétnym zameraním na rozdiely od placeba) v každom plánovanom časovom intervale a pre každú koncovú pričítaciu schému. Tieto porovnania budú založené na zmene skóre parametrov účinnosti v zrovnaní s východzou hodnotou (napr. ADAS-cog/11) a pôvodne vyhodnotené pre parametre účinnosti bez východzej hodnoty (napr. CIBIC-plus).

Pre kontinuálne údaje bol použitý model dvoj cestnej analýzy rozdielu liečby (ANOVA) a výskumníci boli použití ako činitelia pre porovnanie zmeny východzích hodnôt u liečebných skupín. Bol skúmaný vzťah medzi liečbou a výskumníkom. Bolo vyhodnotené pôsobenie skóre východzej hodnoty na zmenu od východzej hodnoty. Ak bolo skóre východzej hodnoty zistené ako závažná indícia (p < 10), bola použitá analýza kovariančného modelu (ANCOVA) pre dosiahnutie liečebného účinku a bol skúmaný vzťah medzi liečbou a skóre východzej hodnoty. Ak sa parametrické metódy zdali byť nevhodné (porušený predpoklad normálnosti) boli použité ako kontrola pre výskumníka neparametrickej metódy; ako dvoj cestná ANOVA na

01-2218-02-Če priradené údaje, Van Elterenov test. Následne boli použité ANOVA, Fisherova LSD procedúra pre párové porovnávanie medzi každou galantaminovou skupinou a placebo skupinou. Lineárny rozdiel hlavného účinku liečby bol použitý pre testovanie vzťahu odozvy na dávku.

Pre radové kategorické premenné ako CIBIC-plus skóre bol výskumníkom použitý Van Elterenov test pre medziskupinové porovnania. Pre nominálne hodnoty (napr. výskyt prípadov) bol použitý Cochran-Mantel-Haenszelov test pre obecnú asociáciu pre výskumníka. Pre testovanie zvyšujúcej sa odozvy so zvyšujúcou sa dávkou bol použitý lineárny rozdiel podielu pacientov, ktorí zostali rovnakí alebo sa zlepšili.

Pokial bol predčasne ukončený významný podiel subjektov, boli prevedené ďalšie analýzy pre vyhodnotenie vplyvu na výsledky. Naviac bola použitá metóda analýzy pri návštevách, aby bol vyhodnotený vplyv liečby za čas.

Počas liečby bola taktiež sledovaná bezpečnosť lieku. Počas každej návštevy a pri ukončení všetkých testov účinnosti boli odoberané vzorky krvi pre biochemické a hematologické vyšetrenia a námatkovo boli odoberané vzorky moču pre vyšetrenie moču. Systolický a diastolický tlak krvi bol meraný v sediacej pozícii, tep a vitálne znaky boli zaznamenané pri každej návšteve.

Demografické a východzie charakteristiky pacienta boli dobre vyvážené vo všetkých liečebných skupinách (Tabulka 1). Základné kognitívne správanie týchto pacientov s Alzheimerovou chorobou bolo od ľahkého po stredné ťažké, podlá merania MMSE a ADAS- cog/11 skóre približne 18 a 28 až 20.

01-2218-02-Ce

Tabulka 1: Demografické a základné charakteristiky

Charakteristika testu a pacientov	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Celkový počet pacientov	286	140	279	273
Dokončené: N(%)	240(84%)	108(77%)	219(78%)	212(78%)
Pohlavie Muž Žena	108 (38%) 178 (62%)	50 (36%) 90(64%)	105(38%) 174(62%)	90(33%) 183(67%)
Vek: (roky) Priemer (SE) Stredná hodnota (min - max)	77, 1(0, 46) 78 (53-100)	76, 0(0, 61) 77 (52-91)	76,3 (0,49) 77(51-94)	77,7 (0, 43) 78 (57-95)
Rasa Čierna Biela Hispánska Orientálna Iná	13 267(93%) 3 3 0	5 132(94%) 3 0 0	12 260(93%) 5 1 1	14 249(91%) 4 3 3
Celkové MMSE: Priemer (SE) Stredná hodnota (min - max)	17,7(0,21) 19(10-22)	18,0(0,30) 19(10-22)	17,8(0,21) 19(10-22)	17,7 (0,23) 19(10-22)
Východzia hodnota ADAS-cog/11 Priemer (SE) Stredná hodnota (min -max)	29, 4 (0, 63) 27 (10-61)	27, 8(0, 94) 26(11-62)	29, 4 (0, 66) 28 (10-62)	29,0(0,67) 27(10-54)

Počet pacientov náhodne rozdelených do štyroch liečebných skupín bol 978. Celkový počet pacientov, ktorí dokončili tento test bol vysoký (približne 80%), s relatívne nízkym výskytom prerušenia kvôli nežiadúcim účinkom, ktorý nebol častý a bol

01-2218-02-Ce rovnomerne rozdelený medzi všetky liečebné skupiny (viď Tabuľka 2).

Tabulka 2: Prerušenie pokusnej liečby

Dôvody prerušenia liečby	Placebo	GAL 8mg/deň	GAL 16mg/deň	GAL 24mg/deň
Celkový počet pacientov	286	140	279	273
Napospol Dokončené: N(%)	240 (84%)	108 (77%)	219(78%)	212 (78%)
Celkový počet prerušení(DC- discontinued): N(%)	46(16%)	32 (23%)	60 (22%)	61 (21%)
DC kvôli nežiadúcim účinkom	20 (7%)	9(6%)	19(7%)	27(10%)
DC kvôli neúčinnosti	0	1(1%)	0	2(1%)
DC z iných dôvodov ^a	23(8%)	18 (13%)	29(10%)	20 (7%)
DC kvôli neschopnosti pokračovať	0	0	4(1%)	2(1%)
DC z dôvodov nevyhovovania	3(1%)	4(3%)	7 (3%)	10(4%)
DC kvôli zrušeniu súhlasu	0	0	1(0,4%)	0

/ ^a; väčšina prerušení z iných dôvodov boli kvôli zrušeniu súhlasu.

V tejto štúdii boli dva primárne ciele účinnosti podľa široko používaných medzinárodných štandardov; zmena v skóre ADAS-cog/ll v mesiaci 5 v porovnaní s východzou hodnotou a skóre CIBIC-plus v mesiaci 5.

01-2218-02-Ce

Tabulka 3 a Obrázok 1 ukazujú, štatisticky významný liečebný účinok pre galantamínom liečebnú skupinu s dávkami 16 a 24 mg/deň v porovnaní s placebom pre ADAS-cog/11. Výsledky analýzy založené na LOCF dátach (the last observation carried-forward) odpovedali výsledku založenom na zaznamenaných dátach. Skupina liečená galantamínom o 8 mg/deň bola značne odlišná od placeba pre zaznamenané prípady, ale nie pre LOCF. Galantamín v dávke 24 mg/deň sa neukázal ako významne účinnejší ako 16 mg/deň. Medzi týmito dvomi skupinami však bola odlišná doba trvania vystaveniu cieľovej dávke o 1 mesiac (dva mesiace pre 24 mg/deň verzus tri mesiace pre 16 mg/deň).

Tabulka 3:Zmeny od východzej hodnoty v ADAS-cog/11 v mesiaci 5

	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Mesiac 5: (pozorované prípady)	n=225	n=101	n=208	n=211
Priemer (SE)	1,8(0,43)	0,1(0,58) *	-1,5(0,40) ★ ★ Jr	-1,8(0,44) * * *+
Mesiac 5:	n=225	n=126	n=253	n=253
Priemer (SE)	1,7(0,39)	0,4(0,52)4	-1,4 (0,35) * *	-1,4(0,39)

Nižšie skóre znamená lepší stav. P -hodnoty založené na dvojcestnom ANOVA modeli.

• Významne účinnejšie ako placebo: *: p 0,05 ; ** : p <

0,01; ***: p 0,001;

blížiace sa hodnote: 4:0,05 < p -hodnoty <0,10.

• Významne účinnejšie ako 8 mg/deň: ⁺: p £ 0,05: í: p

0, 01.

Pre odhad CIBIC-plus v mesiaci 5 boli percentá pacientov

01-2218-02-Ce s vylepšeným alebo nezmeneným skóre značne vyššie pre galantamínovú liečbu so 16 alebo 24 mg/deň v zrovnaní s placebom alebo s galantamínom s 8 mg/deň (Tabulka 4). Po 5 mesiacoch liečby, 64%-68% pacientov s galantamínom so 24 alebo 16 mg/deň vykazovalo zlepšenie alebo nezmenený stav od východzej hodnoty v porovnaní s 47% až 51% pacientov s placebom alebo galantamínom o priniesla podobné výsledky. V patrný nárast u percenta pacientov, ktorí vykazovali zlepšenie alebo žiadnu zmenu v CIBIC-plus (Obrázok 2). 16 mg/deň. Analýza dát LOCF závislosti od dávky tu bol

Tabulka 4: CIBIC - plus v mesiaci 5 pre vylepšené alebo nezmenené skóre

	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Mesiac 5: (pozorované prípady)	n=237	n=10 6	n=212	n=212
Zlepšenie/bez zmeny	112(47%)	54(51%)	143(68%)***⁺	136(64%) ***¥=
Mesiac 5:(LOCF)	n=263	n=128	n=255	n=253
Zlepšenie/bez zmeny n(%)	128 (49%)	68(53%)	169(66%)***⁺	162(64%)***¥=

P - hodnota z Van Elterenovho testu na 7 bodovej stupnici.

i' ' • Významne účinnejšie ako placebo: *: p í 0,05 ; ** : p í

0, 01; ***: p 0,001;

• Významne účinnejšie ako 8 mg/deň: ⁺ : p 0,05: /=: p

0,01.

V mesiaci 5. bolo podstatne viacej pacientov, ktorí reagovali nezmeneným alebo zlepšeným skóre s galantamínom 16 a 24 mg/deň v porovnaní s placebom alebo s galantamínom 8 mg/deň. Pacientov reagujúcich v ADAS-cog/11 zmenách od

01-2218-02-Ce východzieho stavu o 7 alebo viacej bodov bolo 15, 9% v skupine 16 mg/deň a 22,3% v skupine 24 mg/deň v porovnaní so skupinou užívajúcou placebd (7,6%). Celkovo bolo vyššie kumulatívne percento pacientov s galantamínovou liečbou, ktorí reagovali minimálnym zlepšením akéhokolvek významu v porovnaní s placebom (Obrázok 3).

Tabuľka 5: Analýza respondentov založená na zmene ADAS-cog/11 skóre od východzej hodnoty v mesiaci 5

Definícia respondenta	Placebo	GAL 8	mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
	n=225	n=101		n=2 08	n=211
Zmena £0 bodov n(%)	94(41,8)	47 (46,	5)	136 (65, 4) •Jc Ά· Ά·	137(64,9) *
Zmena £-4 bodov n(%)	44 (19, 6)	26(25,	7)	74 (35, 6) * * * 4	78(37,0) *** +
Zmena £-7 bodov n(%)	17(7,6)	14(13,	9)	33(15,9) Jr Jr	47 (22, 3) * * * φφ
Zmena £-10 bodov n(%)	8(3,6)	6(5,9)		15(7,2)	22(10,4) Jr Jr

P - hodnoty na CMH testu • Významne vyššie percento respondentov ako placebo: *: p £ 0,05 ; ** : p £ 0,01; ***: p £ 0,001;

blížiace sa hodnote: 4:0,05 < p -hodnoty <0,10.

• Významne vyššie percento respondentov ako 8 mg/deň: ⁺: p £ 0, 05: #=: p £ 0,01;

blížiace sa hodnote: 4:0,05 < p -hodnoty <0,10.

• Rozdiel medzi 16 a24 mg/deň sa blíži hodnote 4: 0,05 < p -hodnoty <0,10.

01-2218-02-Če

Ďalšie sekundárne známky zachytili celkové zmeny vo výkone ADL (Activities of Daily Living) ako bolo zmerané ACDS/ADL (Alzheimer's Disease Cooperatiye Study Activities of Daily Living) stupnicou. Ako bolo uvedené vyššie, táto stupnica zahrnuje 23 položiek, ktoré boli testované a potvrdené u pacientov s Alzheimerovou chorobou od lahkého do stredne ťažkého postihnutia.

Liečba galantamínom 16 alebo 24 mg/deň po 5 mesiacov bola štatisticky účinnejšia pri udržovaní celkového skóre ADL na východzej hladine ako liečba placebom alebo galantamínom 8 mg/deň (Tabulka 6). Účinok v súvise s dávkou galantaminu je zrejmý z Obrázku 4, ktorý ukazuje zmenu celkového ADL skóre za čas.

Tabulka 6:Zmena v celkovom ADL skóre od východzej hodnoty v mesiaci 5

	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Mesiac 5: (pozorované prípady)	n=235	n=10 6	n=212	n=212
Priemer (SE)	-4,0	-	-0, 5(0, 55)	-1,6(0,61)
	(0,59)	3,1(0,91)	***+	Jr Jr
Mesiac 5:(LOCF)	n=262	n=129	n=255	n=253
Priemer (SE)	-3, 8	-3,2	-0, 7(0, 05)	-1,5(0,56)
	(0,55)	(0,79)	Jr Jr Jé -yA	Jr Jr

Vyššie skóre znamená lepší stav. P -hodnoty založené na dvoj cestnom ANOVA modeli.

• Významne účinnejšie ako placebo: ** : p ú 0,01;***: p ú

0,001;

01-2218-02-Ce • Významne účinnejšie ako 8 mg/deň: ⁺: p £ 0,05: p í

0, 01.

Bol pozorovaný štatisticky významný (p<0,05) prínos v zmene celkového NPI skóre v mesiaci 5 vzhladom k základným hodnotám pre 16 a 24 mg/deň galantamínu v porovnaní so zhoršením s placebom alebo 8 mg/deň galanatamínu (Tabulka 7 a Obrázok 5). Prírastok skóre poukazoval na zhoršenie stavu.

S galantamínom 16 a 24 mg/deň bolo teda pozorované udržanie neuropsychiatrického správania.

Tabulka 7: Zmena v celkovom NPI skóre od východzej hodnoty v mesiaci 5

	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Mesiac 5: (pozorované prípady)	n=234	n=106	n=211	n=212
Priemer (SE)	-2,3 (0,74)	-2,3 (1,121)	-0,1(0,76) *	-0,1 (0, 86) *
Mesiac 5:(LOCF),	n=262	n=129	n=255	n=253
Priemer (SE)	-2,5 (0,68)	-2,3 (1,00)	-0,1(1,00)*	-0,0(0,56) ★

Vyššie skóre znamená lepší stav. P dvoj cestnom ANOVA modeli.

• Významne účinnejšie ako placebo:

-hodnoty sú založené na * : p 0,05;

Najbežnejšie vedľajšie účinky boli rovnomerne rozdelené

01-2218-02-Če v liečebných skupinách s výnimkou pripadov spojených s cholinomimetickými látkami (Tabulka 8). Z týchto súvislých prípadov sa s relatívne nízkym výskytom objavili nauzey, vracanie a nechutenstvo.

Tabulka 8: Výskyt najfrekventovanejších ( ^5%)j vedlajších príznakov: počet (%) pacientov

Vedľajšie príznaky (prednostný názov)	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Napospol všetkých pacientov	286	140	279	273
Nauzea	13 (4,5%)	8 (5,7%)	37 (13,3%)	45(16,5%)
Vracanie	4(1,4%)	5(3,6%)	17(6,1%)	27(9,9%)
Nechutenstvo	9(3,1%)	8(5,7%)	18 (6,5%)	24(8,8%)
Vzrušivosť	27 (9,4%)	21(15,0%)	28(10, 0%)	22(8,1%)
Depresia	15 (5,2%)	4(2,9%)	24(8,6%)	22(8%)
Infekcia močového traktu	19(6, 6%)	11(7,9%)	23 (8,2%)	22 (8,1%)
Závrat '	10(3,5%)	7 (5, 0%)	15(5/4%)	19(7,0%)
Zranenie	12(4,2%)	5(3,6%)	12(4,3%)	16(5,9%)
Hnačka	17(5, 9%)	7 (5,0%)	34 (12,2%)	15(5,5%)
Dyspepsia	7(2,4%)	4 (2,9%)	13 (4,7%)	15(5,5%)
Bolesť hlavy	13(4,5%)	5(3,6%)	19(6, 8%)	13(4,8%)
Zníženie váhy	4 (1,4%)	2(1,4%)	15(5, 4%)	13(4,8%)
Padanie	14 (4,9%)	11(7,9%)	14(5,05%)	12 (4,4%)

01-2218-02-Ce

Zápal nosnej sliznice	6(2,1%)	9(6,4%)	9(3,2%)	11 (4,0%)
Periférne obtoky	7 (2,4%)	9(6, 4%)	8(2,9%)	7(2,6%)

U väčšiny vedľajších príznakov klinického záujmu, ako sú uvedené v Tabulke 9, neboli žiadne alebo malé rozdiely súvislé s dávkou medzi liečebnými skupinami. Bol tu vyšší výskyt bradykardie u pacientov liečených galantamínom v porovnaní s placebom, ale nebola tu patrná žiadna súvislosť s dávkovaním. V prípadoch prechodného bezvedomí bola lahko patrná spojitosť s dávkovaním v náraste výskytu pre galantamín o dávke 24 mg/deň, ale 3 z týchto prípadov sa vyskytli počas titrácie pri nižšej dávke a preto je možné je pripísať na vrub nižšej dávky galantamínu. Výskyty v Tabulke 6 sú teda veľmi pravdepodobne nadhodnotené pre výskyt prechodného bezvedomia pri vyšších dávkach. Naviac, 10 z 18 pacientov, u ktorých došlo k prechodnému bezvedomí, užívalo súčasne lieky na kardiovaskulárne ochorenia obsahujúce beta blokátory, antagonisti kalciových kanálov; inhibítory ACE alebo diuretiká. Z týchto 18 pacientov, malo 11 aktívne kardiovaskulárne ochorenie uvedené v ich anamnéze. Preto väčšina pacientov, u ktorých sa vyskytlo prechodné bezvedomie, bola buď v kardiovaskulárnom stave alebo užívala lieky na kardiovaskulárne ochorenia.

Tabulka 9: Klinicky zaujímavé vedlajšie príznaky

Vedlajšie príznaky(prednostný názov)	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Napospol všetkých pacientov	286	140	279	273

01-2218-02-Ce

Bradykardie	1 (0,3%)	5(3,6%)	7 (2,5%)	8(2,9%)
Kŕče	2 (0,7%)	0	0	1(0,4%)
Únava	6(2,1%)	3(2,1%)	10(3,6%)	13(4,8%)
Svalová slabosť	3(1, 0%)	1(0,7%)	3(1,1%)	1(0,4%)
Prechodné bezvedomie	2 (0,7%)	2(1,4%)	5(1, 8%)	9(3,3%)

Výskyt závažných vedľajších účinkov bol zrovnateľný vo všetkých liečebných skupinách a (s výnimkou prechodného bezvedomia) nevykazoval súvislosť s dávkovaním (Tabulka 10) . Štyri najfrekventovanejšie vážne vedľajší účinky s galantamínom a s výskytom aspoň u 1% pacientov v akékoľvek skupine bolo · zranenie, prechodné bezvedomie, padanie, a infarkt myokardu. Nebolo pozorované zvýšenie vedľajších príznakov súvislých s GI v závislosti od dávky. Jediný vážny vedlajší účinok, ktorý vykazoval súvislosť s dávkovaním, bolo prechodné bezvedomie, avšak pre už predložené dôvody, sú tieto čísla nadhodnotené.

Tabulka 10: Vážne vedľajšie príznaky (SAE-serious adverse events) (s 2 pacientov v akékoľvek skupine)

Vedľajšie príznaky (prednostný názov)	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 2 4 mg
Napospol všetkých pacientov	286	140	279	273
Napospol pacientov

01-2218-02-Če

s akýmkoľvek SAE	31 (10,8%)	14(10,0%)	28(10, 0%)	35(12,8%)
Zranenie	4(1,4%)	1(0,7%)	1(0,4%)	5(1,8%)
Prechodné bezvedomie	2(0,7%)	1 (0,7%)	4 (1,4%)	5(1,8%)
Telesná slabosť	1(0,3%)	0(0,0%)	2(0, 7%)	1(0,4%)
Záduch	1(0,3%)	0(0, 0%)	2(0,7%)	3(1,1%)
Zápal pľúc	4(1,4%)	1(0,7%)	2(0, 7%)	3(1,1%)
Krvácanie	0(0, 0%) '	0(0,0%)	0(0,0%)	2 (0,7%)
Vracanie	1 (0,3%)	0(0, 0%)	2(0,7%)	1(0,4%)
Bolesť brucha	1 (0,3%)	0(0, 0%)	2(0,7%)	0(0,0%)
Hnačka	1 (0,3%)	0(0,0%)	3(1,1%)	0(0, 0%)
Nauzea	1(0,3%)	0(0,0%)	2(0,7%)	0(0,0%)
Rakovina bazálnych buniek	0(0,0%)	0(0,0%)	0(0,0%)	2(0,7%)
Nádor prsníka u žien	2(0,7%)	0(0,0%)	0(0,0%)	0(0, 0%)
Padanie	3(1,0%)	4 (2,9%)	1(0,4%)	3(1,1%)
Chirurgický zákrok	1 (0,3%)	0(0,0%)	3(1, 1%)	0(0,0%)
Hlboký zápal žíl	1(0,3%)'	0(0,0%)	0(0,0%)	2 (0,7%) . ’
Prechodný ischemický záchvat	1 (0,3%)	1 (0,7%)	2(0, 7%)	0(0,0%)
Infarkt myokardu	2 (0,7%)	3(2,1%)	1 (0,4%)	1(0,4%)
Vzrušivosť	1(0,3%)	2(1,4%)	1(0,4%)	0(0,0%)
Infekcia

01-2218-02-Če

močového traktu	0(0,0%)	1(0,7%)	2(0,7%)	0(0, 0%)
Zlyhanie srdca	2(0,7%)	0(0,0%)	3(1,1%)	0(0, 0%)
Dehydratácia	0(0,0%)	0(0,0%)	3(1,1%)	0(0, 0%)
Sepsa	2(0,7%)	0(0,0%)	0(0,0%)	0(0, 0%)

Počas experimentu bolo 11 úmrtí. Spojitosť medzi dávkovaním a výskytom úmrtí nebola patrná. Žiadne z úmrtí nebolo vyšetrovatelom dávané do spojitosti s liečebným pokusom.

Výsledky tohto príkladu potvrdili, že liečba galantamínom buď 16 mg/deň alebo 24 mg/deň vedie k štatisticky významnému zlepšeniu v neuropsychiatrickom správaní, ako bolo stanovené NPI skóre v mesiaci 5 vztiahnutému k východzej hodnote s 16 mg/deň a 24 mg/deň v porovnaní so zhoršením v prípade placeba alebo galantamínu 8 mg/deň.

Všetky vedecké publikácie a patentové dokumenty sú tu zahrnuté odkazom.

Predkladaný vynález bol popísaný pokial ide o prednostné formy. Osobám, ktoré robia v odbore je však zrejmé, že môže byť uskutočnené množstvo obmien a modifikácií bez opustenia rámca vynálezu, ako je popísané v nasledujúcich patentových nárokoch.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Použitie účinného množstva galantamínu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli pre výrobu lieku pre liečbu neuropsychiatrického správania spojeného s Alzheimerovou chorobou.
2. Použitie podlá patentového nároku 1, kde galantamín je podávaný od približne 1 mg do približne 100 mg za deň.
3. Použitie podlá patentového nároku 2, kde galantamín je podávaný od približne 5 mg do približne 50 mg za deň.
4. Použitie podlá patentového nároku 3, kde galantamín je podávaný od približne 16 mg do približne 32 mg za deň.
5. Použitie podlá patentového nároku 4., kde galantamín je podávaný ako dávka približne 24 mg za deň, kde spomínaná dávka je dosiahnutá po titrácii dávky o približne 8 mg/deň po dobu približne 1 týždňa, nasledovaná dávkou o približne 16 mg/deň po dobu približne 1 týždňa, a potom nasledovaná dennou dávkou o približne 24 mg/deň.

, , I
6. Použitie podľa patentového nároku 4, kde, galantamín je podávaný ako dávka približne 32 mg za deň, kde spomínaná dávka je dosiahnuté po titrácii dávky o približne 8 mg/deň po dobu približne 1 týždňa, nasledovaná dávkou o približne 16 mg/deň po dobu približne 1 týždňa, nasledovaná dávkou o približne 24 mg/deň po dobu približne 1 týždňa a potom nasledovaná dennou dávkou o približne 32 mg/deň.
7. Použitie patentového nároku 4, kde galantamín je

01-2218-02-Če podávaný ako dávka od približne 16 mg do približne 24 mg galantamínu, kde spomínaná dávka je dosiahnutá po titrácii od približne 2 do približne 10 týždňov, s počiatočnou dávkou o približne 8 mg, ktorá sa zvyšuje na finálnu dávku od približne 16 mg do približne 24 mg.
8. Použitie patentového nároku 7, kde galantamín je podávaný ako dávka o približne 24 mg/deň, kde spomínaná dávka je dosiahnutá po titrácii dávky o približne 8 mg/deň po dobu od približne 2 týždňov do približne 4 týždňov, nasledovaná dávkou o približne 16 mg/deň po dobu od približne 2 týždňov do približne 4.týždňov, a potom nasledovaná dennou dávkou o približne 24 mg/deň.
9. Použitie patentového nároku 7, kde galantamín je podávaný ako dávka o približne 24 mg/deň, kde spomínaná dávka je dosiahnutá po titrácii dávky o približne 8 mg/deň po dobu približne 4 týždňov, nasledovaná dávkou o približne 16 mg/deň po dobu približne 4 týždňov, a potom nasledovaná dennou dávkou o približne 24 mg/deň.
10. Použitie patentového nároku 4, kde podávaný ako dávka o približne 16 mg/deň, kde je dosiahnutá po titrácii dávky o mg/deň po dobu od približne 2 týždňov do týždňov a potom nasledovaná dennou dávkou 16 mg/deň.

galantamín je spomínaná dávka približne 8 približne 4 o ' približné
11. Použitie patentového nároku 9, kde galantamín je podávaný ako dávka o približne 16 mg/deň, kde spomínaná dávka je dosiahnutá po titrácii dávky o približne 8 mg/deň po dobu približne 4 týždňov, a potom nasledovaná dennou dávkou o približne 16 mg/deň.

WO 01/74335) rCT/£}'-01/03553

1/5

Obrázok 1

Priemerná zmena ± SE v ADAS-Cog/11

Hodnota Týždeň 4 cl S