CZ20023543A3

CZ20023543A3 - Použití galantaminu při léčbě neuropsychiatrického chování spojeného s Alzheimerovou chorobou

Info

Publication number: CZ20023543A3
Application number: CZ20023543A
Authority: CZ
Inventors: Wim Louis Julien Parys; Michael Pontecorvo
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 2000-04-03
Filing date: 2001-03-28
Publication date: 2003-03-12
Also published as: EE200200554A; CA2310926A1; PL361272A1; AU2001265844B2; BR0109770A; SK15422002A3; HUP0300566A3; AU6584401A; ZA200207935B; MXPA02009777A; BG107093A; IL152061A0; HUP0300566A2; CN1430514A; EP1272192A2; CA2310926C; WO2001074339A3; KR20020086911A; WO2001074339A2; NO20024746L

Description

POUŽITÍ GALANTAMINU PŘI LÉČBĚ NEUROPSYCHIATRICKÉHO CHOVÁNÍ SPOJENÉHO S ALZHEIMEROVOU CHOROBOU

Předkládaný vynález souvisí s použitím účinného množství galantaminu pro výrobu léku pro léčbu neuropsychiatrického chování spojeného s Alzheimerovou chorobou.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

Galantamin je reversibilní inhibitor cholinesterasy, který může být izolován z řady různých rostlinných zdrojů, včetně cibulek narcisu. Galantamin interaguje kompetitivně s enzymem acetylcholinesterasou, a vykazuje 10 až 50 krát vyšší selektivitu pro acetyl než pro butyrylcholinesterasu.

Galantamin byl použit pro léčbu řady chronických onemocnění, kde může být nutná celoživotní léčba. Galantamin se prokázal jako účinný při léčbě artritických poruch (kanadská patentová žádost 2,251,114); únavových syndromů (kanadská patentová žádost 2,108,880); mánií (kanadská patentová žádost 2,062,094); schizofrenií (kanadská patentová žádost 2,108,880); poruchách paměti, včetně Alzheimerovy choroby (U.S.Patent 4,663,318); alkoholismu (kanadský Patent 2,039,197); závislosti na nikotinu (kanadská patentová žádost 2,153,570); poruchách pozornosti (PCT publikace WO 99/21561) a desynchronismu (kanadská patentová žádost 2,193,473).

Žádná z těchto studií však neprokazuje prospěšnost galantaminu pro léčbu neuropsychiatrického chování spojeného s Alzheimerovou chorobou.

• · • · ·« • · · ·

POPIS VYNÁLEZU

Podle předkládaného vynálezu je zde tedy poskytnuto použití galantaminu pro výrobu léku pro léčbu neuropsychiatrického chování spojeného s Alzheimerovou chorobou.

V další formě je zde poskytnut způsob léčby neuropsychiatrického chování spojeného s Alzheimerovou chorobou podáváním bezpečné a účinné dávky galantaminu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli pacientu, který ji potřebuj e.

STRUČNÝ POPIS GRAFŮ

Tyto a další rysy vynálezu budou mnohem jasnější z následujícího popisu, ve kterém je odkaz vytvořen přidanými obrázky, kde:

OBRÁZEK 1 ukazuje průměrnou změnu od výchozí hodnoty pro léčebnou skupinu za čas v ADAS-cog/11 (pozorovaný případ)

OBRÁZEK 2 ukazuje průměrnou změnu od výchozí hodnoty pro léčebnou skupinu za čas v CIBIS-plus (pozorovaný případ)

OBRÁZEK 3 ukazuje narůstající procento pacientů s uvedenou změnou od výchozí hodnoty v měsíci 5 v ADAS-cog/11 skóre

OBRÁZEK 4 ukazuje změny v ADL od výchozí hodnoty za čas v měsíci 5

OBRÁZEK 5 ukazuje změnu v NPI skóre od výchozí hodnoty za čas v měsíci 5.

POPIS PŘEDNOSTNÍ FORMY

Předkládaný vynález souvisí s použitím účinného množství galantaminu pro léčbu neuropsychiatrického chování spojeného s Alzheimerovou chorobou.

• ·

Galantamin je terciární alkaloid, který byl izolován z cibulek sněženek Galantanus woronowi (Proskurnina, N.F. a Yakoleva, A.P. 1952, Alkaloidy z Galantanus woronowi II. Izolace nového alkaloidu. (V ruštině.) Zh.Obschchei.Khim. (J.Gen.Chem.) 22, .1899-1902). Byl také izolován z běžné sněženky Galanthus nivalis (Boit, 1954). Galantamin je dobře známý inhibitor acetylcholinesterasy, který je aktivní na nikotinových receptorových místech, ale ne na muskarinových receptorových místech. Je schopný procházet lidskou hematoencefalickou bariérou a nevykazuje žádné vážné vedlejší účinky v terapeuticky účinných dávkách.

Galantamin byl často používán jako protijed kurare v anesteziologických metodách v zemích východního bloku (přehledový článek Paskow, 1986) a pokusně také na západě (Bretagne a Valetta, 1965; Wislicki, 1967; Consanitis 1971) .

Galantamin byl uveden na trh firmou Waldheim (Sanochemia Gruppe)v Německu a Rakousku jako Nivalin™ v roce 1970 pro indikace jako obličejová neuralgie.

V předkládaném vynálezu, kde se zmiňujeme o galantaminu, zahrnujeme do tohoto termínu samotný galantamin, jeho deriváty a soli, jako halogenidy, například galantamin hydrobromid.

Pro účely předkládaného vynálezu mohou být·, galantamin a jeho deriváty připraveny běžnými způsoby ve farmacii, společně s jedním nebo více příslušnými farmaceuticky přijatelnými nosiči, masťovými základy nebo ředidly, známými v oboru.

Takto připravené mohou být přijímány kapslí, roztoku nebo pastilek,' pesarů, transdermální preparát, v závislosti na ve formě tablet, krémů, čípků, nebo způsobu podávání.

Galantamin byl použit.pro léčbu řady chronických onemocnění, kde může být nutná celoživotní léčba. Galantamin se prokázal jako účinný při léčbě artritických poruch (kanadská patentová žádost 2,251,114); únavových syndromů (kanadská patentová ~ žádost 2,108,880); mánií (kanadská patentová žádost 2,062,094); schizofrenií (kanadská patentová žádost 2,108,880); poruchách paměti, včetně Alzheimerovy choroby 4,663,318); alkoholismu (kanadský Patent závislosti na nikotinu (kanadská patentová žádost 2,153,570); poruchách pozornosti (PCT publikace WO 99/21561) a desynchronismu (kanadská patentová žádost 2,193,473).

(U.S.Patent 2,039,197);

Podle předkládaného vynálezu bezpečné a účinné množství galantaminu může být použito při léčbě neuropsychiatrického chování spojeného s Alzheimerovou chorobou.

Četnost a režim dávkování musí být stanoveno empiricky praktickým lékařem, v závislosti na individuální situaci. Například, jestliže je sloučenina podávána orálně, je denní dávka od přibližně 1 mg po přibližně 100 mg. V dalším příkladu může být sloučenina podávána od přibližně 5 mg do přibližně 50 mg za den. A v ještě dalším příkladu může být sloučenina podávána od přibližně 16 mg do přibližně 32 mg za den. Přesné denní dávky mohou být vybrány z 16 mg, 18 mg, 24 mg nebo 32 mg na den. Je upřednostňováno, aby denní dávka byla rozdělena do dvou nebo tří stejných dávek.

• ·

V jedné formě předkládaného vynálezu bylo zjištěno, že tolerance nebo bezpečnost léku může být zlepšena, jestliže je pacient vystaven léku pomalu po řadu týdnů. V jedné formě předkládaného vynálezu je .pacient , vystaven galantaminu pomalu od přibližně dvou týdnů do přibližně deseti týdnů, kde je během této periody dávka zvyšována.

V jedné formě předkládaného vynálezu dostává pacient dávku přibližně 8 mg/den po dobu přibližně jednoho/ týdne následováno dávkou přibližně 16 mg/den po dobu jednoho týdne a poté následováno udržovací dávkou přibližně 24 mg/den.

V jedné formě předkládaného vynálezu dostává pacient dávku přibližně 8 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne následováno dávkou přibližně 16 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne, a poté následováno dávkou přibližné 24 mg/den po přibližně jeden týden, a poté následováno udržovací dávkou přibližně 32 mg/den.

V jedné formě předkládaného vynálezu dostává pacient dávku přibližně 8 mg/den po dobu přibližně od dvou týdnů do přibližně 4 týdnů, následováno dávkou přibližně 16 mg/den po dobu přibližně dvou týdnů až přibližně 4 týdnů, a poté následováno udržovací dávkou přibližné 24 mg/den.

V jednom příkladu této formy dostává pacient dávku přibližně 8 mg/den po dobu přibližně 4 týdnů, následováno dávkou přibližně 16 mg/den po dobu přibližně 4 týdnů, a poté následováno udržovací dávkou přibližné 24 mg/den.

V další formě předkládaného vynálezu dostává pacient dávku přibližně 8 mg/den po dobu přibližně od dvou týdnů do přibližně 4 týdnů, následováno udržovací dávkou přibližně-16 mg/den. V jednom příkladu této formy dostává pacient dávku přibližně- 8 mg/den po dobu přibližně. 4 týdnů, poté následováno udržovací dávkou přibližně 16 mg/den.

Podle předkládaného vynálezu zahrnuje neuropsychiatrické chování spojené s.Alzheimerovou chorobou například: mámení,, halucinace, pobouření/agrese, rozmrzelost, úzkost, euforie, apatie, disinhibice,. . podrážděnost/labilita, poruchy motorického chování.

Předkládaný vynález je vysvětlen následujícím příkladem, který by neměl být chápán jako omezující.

PŘÍKLADY

Pacienti diagnostikovaní na Alzheimerovu chorobu (přibližně 910) byli náhodně rozděleni do jedné ze čtyř léčebných skupin: placebo; 8 týdnů užívání galantaminu 24 mg/den; 4 týdny užívání galantaminu 16 mg/den nebo galantaminu 8 mg/den, a žádné užívání po pět měsíců. Pacienti zahrnutí v této studii museli být diagnostikováni na Alzheimerovu chorobu, měli hodnotící stupnici na Alzheimerovou chorobu (Rosen, W.G. a kol., Amer. J. Psychiatry, 141: 1356-1364, 1984) skóre kognitivní dávky (ADAS-cog-11) nejméně 18 a měli historii kognitivního poklesu, který byl zpočátku pozvolný a progresivní během doby nejméně šesti měsíců.

Titrační programy pro různé léčebné skupiny jsou následuj ící:

φ φ φ φ φ

ΦΦ φφ φ φ « « φ φφ φφφ φφφφ φφ

Subjekty ve skupině užívající placebo přijímaly placebo po '21 týdnů (5 měsíců). Subjekty ve skupině 'Gal 24 přijímaly 4 týdny 8 mg/den galantaminu (4 mg, dvakrát denně,(podíl)), 4 týdny 16 mg/den galantaminu (8 mg- podíl) , a 13 týdnů 24 mg/den galantaminu (12 mg podíl). Subjekty ve skupině Gal 16 přijímaly 4 týdny 8' mg/den galantaminu (4 mg,podíl), a 17 týdnů 16 mg/den galantaminu (8 mg podíl). Subjekty ve skupině Gal 8 přijímaly 8 mg/den (4 mg podíl), ihned po náhodném rozdělení, a v této dávce pokračovaly 21 týdnů.

Všichni pacienti byli během studie monitorováni, podrobně sledováni a vyhodnoceni ve čtyřech týdnech, třech měsících a pěti měsících od začátku studie.

Primárním účinkem byly změny od výchozí hodnoty ADAS-cog/11 a CIBIC-plus skóre (Clinician's Interview Based Impression of Change Plus Family Input) v pátém měsíci. Tyto dva testy spolu s MMSE (Mini-Mental . State Examination), který byl prováděn ve vyšetřovací fázi, jsou diskutovány níže.

ADAS se skládá ze dvou částí-kognitivní funkce a behaviorální funkce. Behaviorální funkce nebyla v této studii použita. Kognitivní funkce, ADAS-cogll, sestává z paměťových zkoušek zpětného vyvolání slova v mysli a rozpoznání slova, pojmenování předmětu a prstu, ovládání, konstrukční praxe, koncepční praxe, orientace, zapamatování instrukcí k testu, mluvená jazyková způsobilost, porozumění mluvenému jazyku a těžkosti v nacházení slov, byla primární proměnnou v této studii.

Kromě tohoto shora uvedeného výčtu položek ADAS-cog-11, byly hodnoceny další dvě ADAS položky: byla použita položka

·· ·<· · • · * · · · · • *· · • · · · · • · · · ···♦ ·· ··· · soustředěnost a roztěkanost, což je původně část týkající se behaviorální funkce, a dále byla přidána zkouška opožděného zpětného vyvolání slova (položka opožděného zpětného vyvolání slova) pro dosažení dalších informací týkajících se kognitivního stavu. Rozšířená 13 položka ADAS (ADAS-cogl3) byla sekundární proměnnou.

Pro snížení variability způsobené každodenními výkyvy v kognitivní situaci byl-ADAS.vždy prováděn ve stejnou denní dobu, přednostně před polednem. Test prováděl pouze zkušený ADAS odhadce. V ideálním případě nebyl -ADAS odhadce zainteresován do léčby subjektu a neměl by mít přístup k AE (adverse event-vedlejší příznak) zprávě.

ADAS byl proveden během návštěv 1,2,3,4 a -5 (vyšetření, výchozí hodnota, týden 4, týden 13 a 5. měsíc nebo po časném ukončení testu podávání léku). Pro zpětné vyvolání slova a rozpoznání slova byly použity dva paralelní seznamy slov, seznam A a seznam B. Seznam, A byl použit při návštěvách 1 a 3, a seznam B při návštěvách 2,4 a 5 nebo po časném ukončení testu podávání léku. Z praktických důvodů byla slova pro rozpoznání slova ukázána jen jednou. Bylo zaznamenáno celkové skóre 11 kognitivních položek původní kognitivní ADAS funkce (ADAS-cog/11, rozmezí: 0-70).

CIBIC-plus skóre byla druhá primární proměnná. Nezávislý, zkušený a náležitě vyškolený klinický lékař poskytl komplexní posouzení zhoršení nebo zlepšení subjektu během doby léčby, na základě samostatných pohovorů se subjektem a ošetřovateli. Pokud to může pomoci pro příští potřebu, nahrává CIBIC odhadce pohovor výchozích hodnot na audio nebo videokazety.

Změna od výchozí hodnoty byla posuzována Ύ bodovou stupnicí, kde 1 označuje výrazné zlepšení, 4 označuje žádnou změnu a 7 označuje výrazné zhoršení. CIBIC-plus byl proveden při návštěvě 2,3,4 a 5 '(výchozí hodnota, týden 4, týden 13 a 5.měsíc nebo po časném ukončení testu podávání léku). Test prováděl pouze vyškolený CIBIC odhadce.

MMSE je velmi krátký test ‘-kognitivních funkcí, zahrnujících orientaci v čase a prostoru, okamžité zpětně vyvolání, krátkodobá paměť a schopnost provádět mnohonásobné odečítání nebo hláskování pozpátku, konstrukční schopnost a používání jazyka. MMSE skóre bylo odvozeno od celkového počtu bodů přidělených každému úplnému úkolu. Celkové možné skóre je 30. MMSE bude provedeno při návštěvě 1 (vyšetření).

Sekundární proměnné účinnosti zahrnují ADAS-cog/11 a ADCS/ADL stupnici. O AĎCS/ADL testu je pojednáno níže:

ADCS/ADL stupnice je 23-položková hodnotící stupnice, závislá na zdroji informací, rozsáhle měřící příslušné denní aktivity u pacientů v kategorii od lehkého do středně těžkého stupně Alzheimerovy choroby. Pro měření bylo vybráno 23 položek z velkého souboru 45 položek, které byly studovány Galaskem a kol. (Alzheimer Disease and Associated Disorders,Vol 11, Supp. 2, 1997). Tyto jednotlivé položky byly ohodnoceny od 0-3 do 07, v závislosti na otázce, s možným celkovým skórem 78. Vyšší skóre značí vyšší výkonnost pacienta.

Položky a ohodnocení byly následující:

Stravování (0-3) ··· * fr · · ·

9999 99 fr·· ··· ·· ····

Chůze (0-3)

Návštěva WC (0-3)

Koupání -(0-3)

Péče o vzhled (0-3)

Oblékání

Výběr oblečení (0-3)

Fyzické provedení (0-4)

Telefon (0-5) Televize (0 — 3)

Konverzace (0-3)

Umývání nádobí (0-3)

Obstarávání osobních věcí (0—3)

Obstarávání nápojů (0-3)

Příprava jídla nebo svačiny (0-4)

Vynášení odpadků (0-3)

Cestování mimo domov (0-4)

Nakupování (0-4)

Dodržování schůzek (0-3) ... Schopnost zůstat sám (0-3)

Běžné události (0-3)

Čtení (0-2)

Psaní (0-3)

Záliby (0-3) .

Domácí zařízení (0-4)

Neuropsychiatrické chování bylo sledováno testem známým jako NPI (The Neuropsychiatric Inventory (Cummings, J.L. a kol., Neurology, 44: 2308-2314, 1994). NPI zahrnuje 10 oblastí chování, popsaných u pacientů s Alzheimerovou chorobou: mámení, halucinace, pobouření/agrese, rozmrzelost, úzkost, euforie, apatie, disinhibice, podrážděnost/labilita, poruchy motorického chování. Pro každou oblast může být abnormální

4

Β • 4 *4 · 4 · • 44

4 · · • · ·

4444 4· chování přítomno nebo ne (skóre 0). V případě, že je abnormální chování přítomno počítá se jeho frekvence a vážnost na základě odpovědí na soubor podotázek týkajících se chování vztahujícího se k té oblasti. Vážnost byla ohodnocena jedna až tři jako lehká, střední a výrazná. Frekvence byla ohodnocena jedna až čtyři jako příležitostná, opakovaná, častá a velmi častá. Výsledek frekvence a vážnosti (maximální skóre = 12) bylo počítáno pro každou oblast. Celkové NPI bylo vypočteno jako součet výsledků frekvence a vážnosti (maximální skóre = 120). NPI bylo provedeno při návštěvách 2, 3, 4 a 5 (výchozí hodnota, týden 4, týden 13 a měsíc 5, nebo po časném ukončení testu podávání léku). .

Všechna data byla porovnána mezi léčebnými skupinami placebo, galantamin 8 mg/den, 16 mg/den a 24 mg/den.

Léčebné skupiny byly mezi sebou porovnány (s konkrétním zaměřením na rozdíly od placeba) v každém plánovaném časovém intervalu a pro každé koncové přičítací schéma. Tato porovnání budou založena na změně skóre parametrů účinnosti ve srovnání s výchozí hodnotou (např. ADAS-cog/11) a původně vyhodnocené pro parametry účinnosti bez výchozí hodnoty (např. CIBIC-plus).

Pro kontinuální údaje byl použit model dvoucestné analýzy rozdílu léčby (ANOVA) a výzkumníci byli použiti jako činitelé pro porovnání změny výchozích hodnot u léčebných skupin. Byl zkoumán vztah mezi léčbou a výzkumníkem. Bylo vyhodnoceno působení skóre výchozí hodnoty na změnu od výchozí hodnoty. Jestliže bylo skóre výchozí hodnoty zjištěno jako závažná indicie (p < 10), byla použita analýza

• 0

0 9 >0

0 · 0000 00 «

0*0

0

0« ·0«0 kovariančního modelu (ANCOVA) pro dosažení léčebného účinku a byl zkoumán vztah, mezi léčbou a skóre výchozí hodnoty. Jestliže se parametrické metody zdály být nevhodné (porušený předpoklad normálnosti) byly použity jako kontrola pro výzkumníka neparametrické metody, jako dvojcestná ANOVA na přiřazené údaje, Van Elterenův test. Následně byly použity ANOVA, Fisherova LSD procedura pro párová porovnávání mezi každou galantaminovou skupinou a placebo skupinou. Lineární rozdíl hlavního účinku léčby byl použit pro testování vztahu odezvy na dávku.

Pro řadové kategorické proměnné jakoCIBIC-plus skóre byl výzkumníkem použit Van Elterenův test pro meziskupinová porovnání. Pro nominální hodnoty (např. výskyt případů) byl použit Cochran-Mantel-Haenszelův test pro obecnou asociaci pro výzkumníka. Pro testování zvyšující se odezvy se zvyšující se dávkou byl použit lineární rozdíl podílu pacientů, kteří zůstali stejní nebo se zlepšili.

Pokud byl předčasně ukončen významný podíl subjektů, byly provedeny další analýzy pro vyhodnocení vlivu na výsledky. Navíc byla použita metoda analýzy při návštěvách, aby byl vyhodnocen vliv léčby za čas.

Během léčby byla rovněž sledována bezpečnost léku. Během každé návštěvy a. při ukončení všech testů účinnosti byly odebírány vzorky krve pro biochemické a hematologické vyšetření a namátkově byly odebírány vzorky moči pro vyšetření moči. Systolický a diastolický tlak krve byl měřen v sedící pozici, tep a vitální znaky byly zaznamenány při každé návštěvě.

fc • fc ··

I» · 9 fc · * ► · fc » · fc • fc fc··· byly dobře • · · * fc • »· « · · · • fcfc ···· fc* 13

Demografické a výchozí charakteristiky pacienta vyvážené ve všech léčebných skupinách (Tabulka 1) . Základní kognitivní chování těchto pacientů s Alzheimerovou chorobou bylo od lehkého po střední těžké, dle měření MMSE a ADAScog/11 skóre přibližně 18 a 28 až 20.

Tabulka 1: Demografické a základní charakteristiky

Charakteristika testu a pacientů	Placebo	GAL 8. mg	GAL. 16 mg	GAL 24 mg
Celkový počet pacientů	286	140	279	273
Dokončeno: N(%)	240(84%)	108(77%)	219(78%)	212(78%)
Pohlavi Muž Žena	108(38%) 178(62%) -	50(36%) 90(64%)	105(38%) 174(62%)	90(33%) 183(67%)
Věk: (roky) Průměr (SE) Střední hodnota (min-max)	77,1 (0,46) 78(53-100)	76,0(0,61) 77 (52-91)	76, 3(0, 49) 77(51-94)	77,7(0,43) 78(57-95)
Rasa Černá Bilá Hispánská Orientální Jiná	13 267(93%) 3 3 0	5 132(94%) 3 0 0	12 260(93%) 5 1 1	14 249(91%) 4 3 3
Celkové MMSE: Průměr (SE) Střední hodnota (min-max)	17,7(0,21) 19(10-22)	18,0(0,30) 19,0(10-22)	17,8(0,21) 19(10-22)	17,7 (0,23) 19,0(10-22)
Výchozí hodnota ADAS-cog/11 Průměr (SE) Střední hodnota (min-max)	29,4(0,63) 27 (10-61)	27,8(0,94) 26(11-62)	29,4(0,66) 28(10-62)	29,0(0,67) 27(10-54)

Počet pacientů náhodně rozdělených do čtyř léčebných skupin byl 978. Celkový počet pacientů, kteří dokončili tento test byl vysoký (přibližně 80%), s relativně nízkým výskytem přerušení kvůli nežádoucím účinkům, který nebyl častý a byl rovnoměrně rozdělen mezi všechny léčebné skupiny (viz Tabulka 2).

Tabulka 2:Přerušení pokusné léčby

Důvody přerušení léčby	Placebo	GAL 8 mg/den	GAL 16 mg/den	GAL 24 mg/den
Celkový počet pacientů	286	140	279	273
Celkem Dokončeno: N (%)	240(84%)	108 (77%)	219(78%)	212(78%)
Celkový počet přerušení (DC discontinued): N(%)	46(16%)	32(23%)	60(22%)	61(21%)
DC kvůli nežádoucím účinkům	20 (7%)	9(6%)	19(7%)	27(10%)
DC kvůli neúčinnosti	0	1(1%)	0	2(1%)
DC z jiných ^adůvodů	23(8%)	18(13%)	29(10%)	20(7%)
DC kvůli neschopnosti pokračovat	0 --	0	4(1%)	2(1%)
DC z důvodu nevyhovování	3(1%)	4(3%)	7 (3%)	10(4%)
DC kvůli zrušení souhlasu	0	0	1(0,4%)	0

a: většina přerušení z jiných důvodů byly kvůli zrušení souhlasu.

V této studii byly dva primární cíle účinnosti podle široce používaných mezinárodních standardů: změna ve skóre ADAScog/11 v měsíci 5 v porovnání s výchozí hodnotou a skóre CIBIC-plus v měsíci 5.

Tabulka 3 a Obrázek 1 ukazují, statisticky významný léčebný účinek pro galantaminem léčebnou skupinu s dávkami 16 a 24 mg/den v porovnání s placebem pro ADAS-cog/11. Výsledky analýzy založené na LOCF datech (the last observation carried-forward) odpovídaly výsledku založeném na zaznamenaných datech. Skupina léčená galantaminem o 8 mg/den byla značně odlišná od placeba pro zaznamenané případy, ale ne pro LOCF. Galantamin v dávce 24 mg/den se neukázal jako • ♦ • · významně účinnější než 16 mg/den. Mezi těmito dvěmi skupinami však byla odlišná doba trvání vystavení cílové dávce o 1 měsíc (dva měsíce pro 24 mg/den versus tři měsíce pro 16 mg/den).

Tabulka 3: Změny od výchozí hodnoty v ADAS-cog/11 v měsíci 5

	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16.mg	GAL 24 mg
Měsíc 5: (pozorované případy)	n=225	n=101	n=208	n=211
Průměr (SE)	1,8(0,43)	0,1(0,58)*	-1,5(0,40) ***⁺	-1,8(0,44) ***⁺
Měsíc 5:(LOCF)	n=225	n=126	n=253	n=253
Průměr (SE)	.. 1,7(0,39)	0,4(0,52)4	-1,4 (0, 35) ***+	-1,4(0,39) ***+

Nižší skóre znamená lepší stav.P-hodnoty založeny na dvoj čestném ANOVA modelu.

• Významně účinnější než. placebo: *: .p<0,05; . **:p<0,01; ***: p$0,001;

blížící se hodnotě: 4 :0,05. < p-hodnoty<0,10.

• Významně účinnější než 8 mg/den: ⁺: pS0,05; +: p<0,01.

Pro odhad CIBIC-plus v měsíci 5 byla procenta pacientů s vylepšeným nebo nezměněným skóre značně vyšší pro galantaminovou léčbu se 16 nebo 24 mg/den ve srovnání s placebem nebo s galanťaminem s 8 mg/den (Tabulka 4) . Po 5 měsících léčby, 64%-68% pacientů s galantaminem se 24 nebo 16 mg/den vykazovalo zlepšení nebo nezměněný stav od výchozí hodnoty v porovnání s 47% až 51% pacientů s placebem nebo galantaminem o 8 mg/den. Analýza dat LOCF přinesla podobné výsledky. V závislosti na dávce zde byl patrný nárůst u procenta pacientů, kteří vykazovali zlepšení nebo žádnou změnu v CIBIC-plus (Obrázek 2).

Tabulka 4: CIBIC-plus v měsíci 5 pro vylepšené nebo nezměněné skóre

	Placebo	- GAL. 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Měsíc 5: (pozorován é- případy)	n=237	n=106	n=212	n=212
Zlepšení/beze změny n(%)	112(47%)	54(51%)	143(68%)***⁺	136(64%)***+
Měsíc 5:(LOCF)	n=2 63	n=128	ri=255	n=253
Zlepšení/beze změny n(%)	128(49%)	68(53%)	169(66%)***⁺	162(64%)***+

P-hodnota z Van Elterenova testu na 7 bodové stupnici.

• Významné účinnější než placebo: *: p<0,05; **:p<0,01,·. ***: pá0,001;

• Významně účinnější než 8 mg/den: ⁺: p<0,05; +: p<0,01.

V měsíci 5 bylo podstatně více pacientů, kteří reagovali nezměněným nebo zlepšeným skóre s galantaminem 16 a 24 mg/den v porovnání s placebem nebo s galantaminem 8 mg/den. Pacientů reagujících v ADAS-cog/11 změnách od výchozího stavu o 7 nebo více bodů bylo 15,9% ve skupině 16 mg/den a 22,3% ve skupině 24 mg/den v porovnání se skupinou užívající placebo (7,6%). Celkově bylo vyšší kumulativní procento pacientů s galantaminovou léčbou, kteří reagovali minimálním zlepšením jakéhokoliv významu v porovnání s placebem (Obrázek 3).

Tabulka 5: Analýza respondentů založená na změně ADAS-cog/11 skóre od výchozí hodnoty v měsíci 5

Definice respondenta	placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
	n=225	n=101	n=208	n=211
Změna <0 bodů n (%)	94(41,8)	47 (46,5)	136(65,4)***+	137(64,9) ***+
Změna <-4 body n(%)	44(19,6)	26(25,7)	74(35,6)***♦	78(37,0) ***⁺
Změna <-7 bodů n(%)	17(7,6)	14(13,9)	33(15,9)**	47 (22,3)***4 ♦
Změna S-10 bodů n(%)	8(3,6)	6(5,9)	15(7,2)	22(10,4)**

P-hodnoty založeny na CMH testu • Významně vyšší procento respondentů než placebo: *: p<0,05; **:p<0,01;

***: p<0,001;

• Významně vyšší procento respondentů než 8 mg/den: ⁺: pá0,05; + :

p<0,01; blížící se hodnotě: ♦:0,05 < p-hodnoty<0, 10 .

• · » «I » · · · « • Rozdíl mezi 16 a 24 mg/den se blíží-hodnotě ♦ :0,05 < p-hodnoty<0,10.

Další sekundární známky zachytily celkové změny ve výkonu ADL (Activities of Daily Living) jak bylo změřeno ACDS/ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living) stupnicí. Jak bylo uvedeno výše, tato stupnice zahrnuje 23 položek, které byly testovány a potvrzeny u pacientů s Alzheimerovou chorobou od lehkého do středně těžkého postižení.

Léčba galantaminem 16 nebo 24 mg/den po 5 měsíců byla statisticky účinnější při udržování celkového skóre ADL na výchozí hladině než léčba placebem nebo galantaminem 8 mg/den (Tabulka 6). Účinek související s dávkou galantaminu je patrný z Obrázku 4, který ukazuje změnu celkového ADL skóre za čas.

Tabulka 6: Změna v celkovém ADL skóre od výchozí hodnoty v měsíci 5

	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Měsíc 5: (pozorované případy)	n=235	n=106	n=212	n=212
Průměr (SE)	-4,0(0,59)	-3,1(0,91)	-0,5(0,55) ***⁺	-1,6(0,61) **
Měsíc 5:(LOCF)	n=262	n=129	n=255	n=253
Průměr (SE)	-3,8(0,55)	-3,2(0,79) -	-0,7 (0, 05) ***+	-1,5(0,56) **

Vyšší skóre znamená lepší stav.P-hodnoty jsou založeny na dvojcestném ANOVA modelu.

• Významně účinnější než placebo: **:p<0,01; ***: p<0,001;

• Významně účinnější než 8 mg/den: ⁺: p^0,05; +: p<0,01.

Byl pozorován statisticky významný (p<0,05) přínos ve změně celkového NPI skóre v měsíci 5 vzhledem k základním hodnotám pro 16 a 24 mg/den galantaminu v porovnání se zhoršením s placebem nebo 8 mg/den galanataminu (Tabulka 7 a Obrázek • <· · · · · ·· · ·

0*00 0 · ·· · · ♦

00 · · · · ·

0 0 0 · · · · · ·

0 0 · · 000 • 000 00 00 0 *0 0 ·* 000 0

5). Přírůstek skóre poukazoval .-una zhoršení stavu. S galantaminem 16 a 24 mg/den bylo tedy pozorováno udržení neuropsychiatrického chování.

Tabulka 7: Změna v celkovém NPI skóre od výchozí hodnoty v měsíci 5

	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Měsíc 5: (pozorované případy)	n=234	n=106	n=211	n=212
Průměr (SE)	—2,3(0,74)	-2,3(1,121)	-0,1(0,76) *	-0,1(0,86) *
Měsíc 5:(LOCF)	n=2 62	n=129 -	jr=255	n-253
Průměr (SE)	-2,5(0,68)	-2,3(1,00)	-0,1(1,00) *	-0,0(0,76) *

Vyšší skóre znamená zhoršený stav. p-hodnoty jsou založeny na dvojcestném ANOVA modelu.

• Významně účinnější než placebo: *: p<0,05 Nejběžnější vedlejší účinky byly rovnoměrně rozděleny v léčebných skupinách s výjimkou případů spojených s cholinomimetickými látkami (Tabulka 8) . Z těchto souvisejících případů se s relativně nízkým výskytem objevily nauzea, zvracení a nechutenství.

Tabulka 8: Výskyt nejfrekventovanějších (>5%) vedlejších příznaků: počet (%) pacientů

Vedlejší příznaky (přednostní název)	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Celkem všech pacientů	286	140	279	273
Nauzea	13(4,5%)	8 (5,7%)	37(13,3%)	45(16,5%)
Zvracení	4 (1,4%)	5 (3,6%)	17(6,1%)	27(9,9%)
Nechutenství	9(3,1%)	8 (5,7%)	18(6,5%)	24(8,8%)

• · ·· · ·

Vedlejší příznaky (přednostní název)	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Vzrušivost	27(9,4%)	21 (15,0%)	28(10,0%)	22(8,1%)
Deprese.	15(5,2%)	4 (2,9%)	24(8,6%)	22(8%)
Infekce močového traktu	19(6,6%)	11 (7,9%)	23(8,2%)	22(8,1%)
Závrať	10(3,5%)	7 (5,0%)	15(5,4%)	19(7,0%)
Zranění	12(4,2%)	5 (3,6%)	12(4,3%)	16(5,9%)
Průjem	17(5,9%)	7 (5,0%)	34(12,2%)	15(5,5%)
Dyspepsie	7(2,4%)	4(2,9%)	13(4,7%)	15(5,5%)
Bolest hlavy	13(4,5%)	5(3,6%)	19(6,8%)	13(4,8%)
Snížení váhy	4(1,4%)	2 (1,4%)	15(5,4%)	13(4,8%)
Padání	14(4,9%)	11 (7,9%)	14(5,05%)	12(4,4%)
Zánět nosní sliznice	6(2,1%)	9 (6,4%)	9(3,2%)	11(4,0%)
Periferní otoky	7(2,4%)	9 (6,4%)	8(2,9%)	7(2,6%)

galantaminem patrná žádná výskyt bradykardie u v porovnání s placebem,

U většiny vedlejších příznaků klinického zájmu, jak jsou uvedeny v Tabulce 9, nebyly žádné nebo malé rozdíly související s dávkou mezi léčebnými skupinami. Byl zde vyšší pacientů léčených ale nebyla zde souvislost s dávkováním. V případech přechodného bezvědomí byla lehce patrná spojitost s dávkováním v nárůstu výskytu pro galantamin o dávce 24 mg/den, ale 3 z těchto případů se vyskytly během titrace při nižší dávce a proto je možné je připsat na vrub nižší dávky galantaminu. Výskyty v Tabulce 6 jsou tedy velmi pravděpodobně nadhodnoceny pro výskyt přechodného bezvědomí při vyšších dávkáchNavíc, 10 z 18 pacientů, u kterých došlo k přechodnému bezvědomí, užívalo současně léky na kardiovaskulární onemocnění obsahující beta blokátory, antagonisty kalciových kanálů, inhibitory ACE anebo diuretika. Z těchto 18 pacientů, melo 11 aktivní kardiovaskulární onemocnění uvedené v jejich anamnéze. Proto většina pacientů, u kterých se vyskytlo přechodné bezvědomí, byla buď v kardiovaskulárním stavu nebo užívala léky na kardiovaskulární onemocnění.

Tabulka 9: Klinicky zajímavé vedlejší příznaky

Vedlejší příznaky (přednostní název)	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Celkem všech pacientů	286	140	279	273
Bradykardíe	1(0,3%)	5(3,6%)	7(2,5%)	8(2,9%)
Křeče	2(0,7%)	0	0	1(0,4%)
Únava	6(2,1%)	3(2,1%)	10(3,6%)	13(4,8%)
Svalová slabost	3(1,0%)	1(0,7%)	3(1,1%)	1 (0,4%)
Přechodné bezvědomí	2(0,7%)	2(1,4%)	5(1,8%)	9(3,3%)

Výskyt závažných vedlejších účinků byl srovnatelný ve všech léčebných skupinách a (s výjimkou přechodného bezvědomí) nevykazoval souvislost s dávkováním (Tabulka 10). Čtyři nejfrekventovanější vážné vedlejší účinky s galantaminem a s výskytem alespoň u 1% pacientů v jakékoliv skupině bylo zranění, přechodné bezvědomí, padání, a infarkt myokardu. Nebylo pozorováno zvýšení vedlejších příznaků souvisejících s GI v závislosti na dávce . Jediný vážný vedlejší účinek, který vykazoval souvislost s dávkováním, bylo přechodné • · ·· ·« • ♦ · · · • ·· ♦ · · · • · · • · · · · · · bezvědomí, avšak pro již předložené důvody, jsou tato čísla nadhodnocena.

Tabulka 10: Vážné vedlejší příznaky (SAE-serious adverse events) (s >2 pacienty v jakékoliv skupině)

Vedlejší příznaky (přednostní název)	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Celkem všech pacientů	286	140	279	273
Celkem pacientů s jakýmkoliv SAE	31(10,8%)	14(10,0%)	28(10,0%)	35(12,8%)
zranění	4(1,4%)	1(0,7%)	1(0,4%)	5(1,8%)
Přechodné bezvědomí	2(0,7%)	1(0,7%)	4 (1,4%)	5(1,8%)
Tělesná slabost	1(0,3%)	0(0,0%)	2(0,7%)	1(0,4%)
dusnost	1(0,3%)	0(0,0%)	2(0,7%)	3(1,1%)
Zápal plic	4(1,4%)	1(0,7%)	2(0,7%)	3(1,1%)
krvácení	0(0,0%)	0(0,0%)	0(0,0%)	2(0,7%)
zvracení	1(0,3%)	0(0,0%)	2(0,7%)	1(0,4%)
Bolest břicha	1(0,3%)	0 (0,0%)	2(0,7%)	0(0,0%)
průjem	1(0,3%) .	0(0,0%)	3(1,1%)	0(0,0%)
nauzea	1(0,3%)	0(0,0%)	2(0,7%)	0(0,0%)
Rakovina bazálních buněk	0(0,0%)	0(0,0%)	0(0,0%)	2(0,7%)
Nádor prsu u žen	2(0,7%)	0(0,0%)	0 (0,0%)	0(0,0%)
Padání	3(1,0%)	4(2,9%)	1(0,4%)	3(1,1%)
Chirurgický zákrok	1(0,3%)	0(0,0%)	- 3(1,1%)	0(-0, 0%)
Hluboký zánět žil	1(0,3%)	0(0,0%)	0(0,0%)	2(0,7%)
Přechodný ischemický záchvat	1(0,3%)	1(0,7%)	2(0,7%)	0(0,0%)
Infarkt myokardu	2(0,7%)	3(2,1%)	1(0,4%)	1(0,4%)
vzrušivost	1(0,3%)	2(1,4%)	1(0,4%)	0(0,0%)
Infekce močového traktu	0(0,0%)	1(0,7%)	2(0,7%)	0(0,0%)

·« *♦ • » 9 9

99 • · * • · ·

9· · 9 9

99 99

9 9 9 9 · » • 9 9 9 ·

9 · 9 9 9

9 9 9 9

9 99 9 9 9 99 9 9

Vedlejší příznaky (přednostní název)	Placebo	GAL 8 mg	GAL 16 mg	GAL 24 mg
Selhání srdce	2(0,7%)	0(0,0%)	3(1,1%)	0(0,0%)
Dehydratace	0(0,0%)	0(0,0%)	3(1,1%)	0(0,0%)
Sepse	2(0,7%)	0(0,0%)	0 (0,0%)	0(0,0%)

Během experimentu bylo 11 úmrtí. Spojitost mezi dávkováním a výskytem úmrtí nebyla patrná. Žádné z úmrtí nebylo vyšetřovatelem dáváno do spojitosti s léčebným pokusem.

Výsledky tohoto příkladu potvrdily, že léčba galantaminem buď 16 mg/den nebo 24 mg/den vede ke statisticky významnému zlepšení v neuropsychiaťrickém chování, jak bylo stanoveno NPI skórem v měsíci 5 vztaženému k výchozí hodnotě s 16 mg/den a 24 mg/den v porovnání se zhoršením v případě placeba nebo galantaminu 8 mg/den.

Všechny vědecké publikace a patentové dokumenty jsou zde zahrnuty odkazem.

Předkládaný vynález byl popsán pokud jde o přednostní formy. Osobám pracujícím v oboru je však zřejmé, že může být provedeno množství obměn a modifikací bez opuštění rámce vynálezu, jak je popsáno v následujících .. patentových nárocích.

• fcfc fc · · ♦ · fc··· · ···· fc • · fc · fc fc·· ···· fcfc ··· ··· fc· ····

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití účinného množství galantaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu , léku . pro léčbu neuropsychiatrického chování spojeného s Alzheimerovou chorobou.
2. Použití podle patentového nároku 1, kde galantamin je podáván od přibližně 1 mg do přibližně 100 mg za den-.
3. Použití podle patentového nároku 2, kde galantamin je podáván od přibližně 5 mg do přibližně 50 mg za den.
4. Použití podle patentového nároku 3, kde galantamin je podáván od přibližně 16 mg -do přibližně 32 mg za den.
5. Použití podle patentového nároku 4, kde galantamin je podáván jako dávka přibližně 24 mg za den, kde řečená dávka je dosažena po titraci dávky o přibližně 8 mg/den po dobu přibližně 1 týdne, následovaná dávkou o přibližně 16 mg/den po dobu přibližně 1 týdne, a poté následovaná denní dávkou o přibližně 24 mg/den.
6. Použití podle patentového nároku 4, kde galantamin je podáván jako dávka přibližně 32 mg za den, kde řečená dávka je dosažena po titraci dávky o přibližně 8 mg/den po dobu přibližně 1 týdne, následovaná dávkou o přibližně 16 mg/den po dobu přibližně 1 týdne, následovaná dávkou o přibližně 24 mg/den po dobu přibližně 1 týdne a poté následovaná denní dávkou o přibližně 32 mg/den.

• fc fcfc » · ·· ·· • fcfcfc fcfc fcfc fc ♦ ♦ • fcfc fc · fc fc fc

fc · ♦ •fcfc· ·· • · fcfc • fcfc fcfc· fc* fc • fc » fc 24 7. Použití patentového nároku 4, kde galantamin je podáván jako dávka od přibližně 16 mg do přibližně 24 mg galantaminu, kde řečená dávka je dosažena po

titraci od přibližně 2 do přibližně 10 týdnů, s počáteční dávkou o přibližně 8 mg, která se zvyšuje na finální dávku od přibližně 16 mg do přibližně 24 mg.
8. Použití patentového nároku ?, kde galantamin je podáván jako dávka o přibližně 24 mg/den, kde řečená dávka je dosažena po titraci dávky o přibližně 8 mg/den po dobu od přibližně--2- týdnů do přibližně 4 týdnů, následovaná dávkou o přibližně 16 mg/den po dobu od přibližně 2 týdnů do přibližně 4 týdnů, a poté následovaná denní dávkou o přibližně 24 mg/den.
9. Použití patentového nároku 7, kde galantamin je podáván jako dávka o přibližně 24 mg/den, kde řečená dávka je dosažena po titraci dávky o přibližně 8 mg/den po dobu přibližně 4 týdnů, následovaná dávkou o přibližně 16 mg/den po dobu přibližně 4 týdnů, a poté následovaná denní dávkou o přibližně 24 mg/den.
10. Použití patentového nároku 4, kde galantamin je podáván jako dávka o přibližně 16 mg/den, kde řečená dávka je dosažena po titraci dávky o přibližně 8 mg/den po dobu od přibližně 2 týdnů do přibližně 4 týdnů a poté následovaná denní dávkou o přibližně 16 mg/den.
11. Použití patentového nároku 9, kde galantamin je podáván jako dávka o přibližně 16 mg/den, kde řečená dávka je dosažena po titráci dávky o přibližně 8 mg/den po dobu přibližně 4 týdnů, a poté následovaná denní dávkou o přibližně 16 mg/den.

1/5

WO 01/74339

99 99 «9 9

9 99

9 9 9

9 9 9

99 9 9 9 « 9

9 9 • 9

9 9

999 9 ίοϋί PCT/EPO1/03553

Obrázek 1

Průměrná změna ± SE v ADAS-Cog/11

Měsíc 3

Výchozí 2