SK13394A3 - Method of preparation of 3,14 beta-dihydroxy-17- -cycloalkylmethylmorphinans - Google Patents

Description

Podstata vynálezu

Cieľom práce bolo nájdenie prevádzkovo schopnej a ekonomicky výhodnej cesty syntézy polosyntetického morfínanového alkaloidu Butorfanolu ((I), R=cyklobutyl), tj. 3,14p-dihydroxy-17-cyklo-butylmetylmorfínanu). Navrhnutý postup rieši úlohu v troch modifikáciách. Spôsob prípravy 3,14p-dihydroxy-17-cyk-loalkylmetylmorfinanov všeobecného vzorca (I)

(I) v ktorom R znamená cyklopropyl alebo cyklobutyl, spočívajúci v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

(VI) v ktorej R^ znamená vodík alebo metyl, alkyluje cykloalkylmetylhalogenidom alebo acyluje cykloalkánkarbonylhalogenidom vždy s troma alebo štyrmi atómami uhlíka v cykle,

a) v prípade alkylácie, keď R^ znamená vodík, vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I),

b) v prípade alkylácie, keď R-^ znamená metyl, sa vzniklý medziprodukt všeobecného vzorca (V)

kde R má vyššie uvedený význam, demetyluje pôsobením komplexu halogenid hliníka - dialkylsulfid za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

c) v prípade, keď sa acyluje cykloalkánhalogenidom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VII)

kde R a R| má vyššie uvedený význam, ktorá sa redukuje pôsobením komplexných hydridov, keď R| znamená vodík za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a v prípade keď R^ znamená metyl, sa vzniklý medziprodukt všeobecného vzorca (V)

(V) kde R má vyššie uvedený význam, demetyluje pôsobením komplexu halogenid hliníka - dialkylsulfid za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Nespornou výhodou alkylácie je zníženie počtu reakčných stupňov za súčasného zvýšenia výťažku v oboch opísaných prípadoch (Rj je vodík alebo metyl). V prípade ťažšej dostupnosti cykloalkylmetylhalogenidu je však tiež acylácia prevádzkovo vhodným a ekonomicky výhodným spôsobom prípravy.

Výhodou tohto postupu oproti známej syntéze (US pat. spis č. 3 819 635, US pat. č. 4 139 534 a US pat. č. 4 058 531) je také použitie netoxického a podstatne lacnejšieho O-demetylačného činidla (najmä však v poslednom alebo v jednom zo záverečných stupňov syntézy farmakologicky účinnej substancie) za súčasného dosiahnutia minimálne rovnakého výťažku ako u doteraz známej syntézy využívajúcej bórtribromid a alebo dosiahnutie významne vyšších výťažkov v porovnaní s využitím pôsobenia kyseliny bromovodíkovej, pyridínhydrochloridu a NaSC2H^. Na prevádzkové využitie vo väčšom merítku je dôležitá tiež ľahšia a bezpečnejšia manipulácia s uvedeným komplexom (v tomto prípade chlorid hlinitý - dimetylsulfid), než s bórtribromidom, ktorý ako doteraz jediné z využívaných činidiel poskytoval uspokojivé výťažky .

Pri uskutočnení spôsobu prípravy 3,14p-dihydroxy-17-cykloalkylmetylmorfínanov podľa vynálezu sa v prvom stupni východzia zlúčenina všeobecného vzorca (VI) alkyluje cykloalkylmetylhalogenidom alebo acyluje halogenidom cykloalkánkarboxylovej kyseliny v inertnom organickom rozpúšťadle. V prípade acylácie nasleduje redukcia karbonylovej skupiny komplexnými hydridmi.

V prípade, že R^ vo vzorci (VI) je metyl, môže nasledovať demetylácia vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (V) účinkom komplexu halogenid hliníka - dialkylsulfid pri teplote 0 - 30° C, v bezvodých inertných organických rozpúšťadlách, s výhodou komplexu AlCl^ - dimetylsulfid v dichlórmetáne alebo toluéne za izbovej teploty.

Podrobnosti spôsobu prípravy podlá vynálezu vyplývajú z nasledujúcich príkladov uskutočnenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1:

(-)-17-Cyklobutylmetyl-14p-hydroxy-3-metoxymorfinan ((V),

R=cyklobutyl)

Ku 1,0 g (3,7 mmol) (-)-14p-hydroxy-3-metoxymorfinanu (II) v 25 ml suchého dimetylformamidu a v prítomnosti 0,5 g (6 mmol) rozotreného a vysušeného hydrogénuhličitanu sodného sa za miešania a pod atmosférou dusíka pridalo 1,08 g (44 mmol) cyklobutylmetylbromidu. Reakčná zmes sa miešala pri 90 - 95° C po dobu 5 hodín. Hydrogénuhličitan sa odfiltroval a filtrát sa potom za miešania prikvapkal do 600 ml destilovanej vody. Vytvorená biela zrazenina sa extrahovala (3 x 100 ml) chloroformom. Chloroformový roztok sa po vysušení síranom sodným zahustil na svetložltý olej ovitý produkt ((V), 5 = cyklobutyl) (1,1 g, t.j· 88 %) , ktorý dáva kryštalický hydrochlorid. Teplota topenia hydrochloridu je 132° C.

Príklad 2:

(-)-17-Cyklobutánkarbonyl-14p-hydroxy-3-metoxymorfinan ((VII), R=cyklobutyl, R^ = metyl)

Ku 5,0 g (18 mmol) (-)-14p-hydroxy-3-metoxymorfinanu (II) rozpusteného v 60 ml dichlórmetánu sa pridalo 2,6 g (26 mmol) trietylamínu. Pri teplote 0 - 5° C sa k reakčnej zmesi počas 30 minút prikvapkal roztok 2,5 g (21 mmol) cyklobutánkarbonylchloridu v 10 ml dichlórmetánu. Po hodinovej reakcii pri 10° C sa reakčná zmes postupne vytrepala vo7 dou, 6% vodným roztokom HC1, 25% vodným roztokom K2CO3 a opäť vodou. Organická fáza sa vysušila síranom sodným a dichlórmetán sa oddestiloval. Získalo sa 6,1 g (t.j. 94 %) olej ovitého produktu, ktorý státím dáva kryštalickú látku o teplote topenia 140° C.

P r í k 1 ad 3 :

(-)-17-Cyklobutyl-14p-hydroxy-3-metoxymorfinan ((V),

R = cyklobutyl)

Ku 1,0 g (26 mmol) LÍAIH4 v suchej banke naplnenej dusíkom sa najskôr prikvapkalo 10 ml suchého tetrahydro-furánu a potom roztok 6,0 g (-)-17-cyklobutánkarbonyl-14p- hydroxy -3-metoxymorfinanu (18 mmol) ((VII), R = cyklobutyl), R^ = metyl) rozpusteného v 30 ml tetrahydrofuránu. V priebehu prikvapkávania reakčná zmes refluxuje. Nadbytočný LÍAIH4 sa rozložil prikvapkávaním 10 ml tetrahydrofuránu nariedeného 1 ml vody pod dusíkom. Vznikla zrazenina sa odsala, premyla dichlórmetánom a dichlórmetánová vrstva sa potom zahustila na odparok (5,7 g). Odparok sa chromatografoval na desafnásobku silikagélu a kryštalizoval z etanolu. Výťažok bol 4,6 g (t-j- 80 %)

Príklad 4:

(-)- 17-CyklobutyImety1- 3,14β-dihydroxymorfinan ((I),

R = cyklobutyl)

Ku 1,0 g (39 mmol) (-)-3,14p-dihydroxymorfinanu ((VI), kde R| je vodík) v 25 ml suchého dimetylformamidu a v prítomnosti 0,5 g 6 mmol) rozotreného a vysušeného hydrogénuhličitanu sodného, sa za miešania a pod atmosférou dusíka pridalo 0,96 g (3,9 mmol) cyklobutylmetylbromidu. Reakčná zmes sa miešala pri 90 - 95° C po dobu 5 hodín. Hydrogénuhličitan sa odfiltroval a filtrát sa za miešania prikvapkal do 600 ml destilovanej vody. Vytvorená zrazenina sa extrahovala (3 x 100 ml) chloroformom. Chloroformový roztok sa po vysušení síranom sodným odparil vo vákuu do sucha. Po kryštalizácii surového produktu z acetónu sa získa 0,70 g (88,5 %) látky (I), kde R cyklobutyl. Teplota topenia je 222° C.

Príklad 5:

(-)-17-Cyklobutylmetyl-3,14β-dihydroxymorfinan ((I) ,

R = cyklobutyl)

15,6 g (0,117 mol) chloridu hlinitého sa rozpustilo v 100 ml dichlórmetánu a 54,2 ml (0,741 mol) dimetylsulfidu. K tejto zmesi sa za izbovej teploty v priebehu 1 hodiny prikvapkal roztok 4,0 g (11,7 mmol) (-)-17-Cyklobutylmetyl-3,143-hydroxy-3-metoxy-morfinanu ((V), R = cyklobutyl) v 80 ml dichlórmetánu. Po prikvapkaní sa reakčná zmes miešala pri izbovej teplote 1 hodinu a potom sa k nej za chladenia prikvapkával roztok 18,1 g (0,12 mol) kyseliny vínnej v 150 ml destilovanej vody. Vzniknuté fázy sa oddelili a vodná fáza sa za chladenia alkalizovala vodným amoniakom na hodnotu pH 8,5. Vytvorená svetlošedá zrazenina sa potom extrahovala (3 x 150 ml) chloroformom a po vysušení síranom sodným odparila vo vákuu do sucha. Po kryštalizácii surového produktu z acetónu sa získa 3,25 g (85 %) látky ((I), R = cyklobutyl). Teplota topenia 222° C.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe substancie Butorfanol. Táto substancia má široké uplatnenie ako účinné analgetikum, u ktorého sa predpokladá nenávykovosť a súčasne antagónny morfínový účinok.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Spôsob prípravy 3 všeobecného vzorca

   14p-dihydroxy-17-cykloalkylmetylmorfinanov (I), v ktorom R znamená cyklopropyl alebo cyklobutyl, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI),

   OH (VI) i\n v ktorom R-^ znamená vodík alebo metyl, alkyluje cykloalkylmetylhalogenidom alebo acyluje cykloalkánkarbonyl halogenidom vždy s tromi alebo štyrmi atómami uhlíka v cykle,

   a) v prípade alkylácie, keď R^ znamená vodík vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I),

   b) v prípade alkylácie, keď R^ znamená metyl sa vzniknutý medziprodukt všeobecného vzorca (V) kde R má vyššie uvedený význam, demetyluje pôsobením komplexu halogenid hliníka - dialkylsulfid za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

   c) v prípade, keď sa acyluje cykloalkánkarbonylhalogenidom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VII) kde R a R| má vyššie uvedený význam, ktorá sa redukuje pôsobením komplexných hydridov, keď R^ znamená vodík za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

   d) v prípade, keď R^ znamená metyl, sa vzniknutý medziprodukt všeobecného vzorca (V) kde R má vyššie uvedený význam, demetyluje pôsobením komplexu halogenid hliníka dialkylsulfid za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).