SK125994A3 - Cyclic aminoderivatives - Google Patents

Cyclic aminoderivatives Download PDF

Info

Publication number
SK125994A3
SK125994A3 SK1259-94A SK125994A SK125994A3 SK 125994 A3 SK125994 A3 SK 125994A3 SK 125994 A SK125994 A SK 125994A SK 125994 A3 SK125994 A3 SK 125994A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
acid
nitrophenylethyl
Prior art date
Application number
SK1259-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Baumgarth
Inge Lues
Klaus-Otto Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK125994A3 publication Critical patent/SK125994A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Cyklické aminoderiváty
Oblasť techniky
Y-Ar
Tento vynález sa týka nových cyklických aminoderivátov obecného vzorca I /
N—(CHjn (CHj)q (I)
v ktorom
Ar a Ar’ znamenajú každý nezávisle na sebe nesubstituovaný fenyl alebo fenyl jeden alebo dvakrát substituovaný nitroskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, skupinou vzorca A, NHSOgA, NHAc alebo trifluóromethylom.
X a Y znamenajú každý nezávisle na sebe atóm kyslíka alebo väzbu,
m znamená nulu alebo číslo 1,
n znamená nulu alebo číslo 1 alebo 2,
P znamená nulu alebo číslo 1,2 alebo 3»
q znamená číslo 2 alebo 3»
A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
- 2 Hal znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a
Ac znamená alkanoylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, arylalkanoylovú skupinu s 8 až 10 atómami uhlíka alebo aroylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, rovnako ako ich fyziologicky nezávadných solí·
Vynález je založený na úlohe nájsť nové zlúčeniny, ktoré môžu byť. použité pre výrobu liečiv·
Bolo nájdené, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné adičné soli s kyselinami majú pri dobrej znášanlivosti cenné farmakologické vlastnosti· Tak prejavujú obzvlášť antiarytmické alebo dobu refrakcie srdca predlžujúce, pozitivné inotropné účinky·
Účinky na srdce sa môžu stanoviť napríklad na narkotizovaných alebo bdiacích krysách, morčatách, psoch, mačkách, opiciach alebo iných zvieratách, ktoré majú pozitívny inotropný účinok a tiež na izolovaných srdcových preparátoch (napríklad predsieň, papilárny sval alebo perfundované celé srdce) krýs, morčat, mačiek alebo psov, napríklad spôsobom ako je popísaný v Arzneimittelforschung, zv. 31 (I), č. 1a /1981/, str. 141 až 170 alebo ako uviedol Schliep a kol. na 9. medzinárodnom kongrese farmakológie, Londýn /1984/, abstrakt z dokumentu 9P·
Zlúčeniny sa môžu tiež používať ako účinné liečivé látky v humánnej a veterinárnej medicíne. Tieto zlúčeniny ďalej môžu slúžiť ako medziprodukty pre výrobu ďalších účinných liečivých látok.
- 3 Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú odpovedajúce zlúčeniny obecného vzorca I, ich adičných solí s kyselinami, rovnako ako spôsoby ich výroby, ktoré sa vyznačujú tým, že sa zlúčenina obecného vzorca II
HN-(CHt)n (II), v ktorom
Ar, Y, m, n a p majú významy uvedené vyššie, nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca III
Ar - Σ - (CH2)q - L (III), v ktorom
Ar, Σ a q majú významy uvedené vyššie a
L znamená hydroxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxyskupinu, alebo k výrobe zlúčeniny obecného vzorca I podľa nároku 1, kde Y znamená atóm kyslíka, nechá reagovať zlúčenina obec ného vzorca IV
- 4 (IV)
JCHJ
NICH
2' q
Aj» v ktorom
Ar’, Σ, L, m, n, p a q majú význam uvedený vyššie, zo zlúčeninou obecného vzorca V
Ar - Z (V) v ktorom
Ar má význam uvedený vyššie a
Z znamená hydroxyskupinu alebo reaktívnu,funkčne obmenenú hydroxyskupinu včítane skupiny solitvorného charakteru, alebo zlúčenina obecného vzorca Va
Ar - Z (Va), v ktorom
Ar' a Z majú význam uvedený vyššie, nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca VI iCHJp
N—(CHjln
Y-Ar (VI) (CHz)q v ktorom
Ar, Y, L, m, n, p a q majú význam uvedený vyššie, alebo zlúčenina, ktorá odpovedá zlúčenine obecného vzorca I, ale namiesto jednej alebo väčšieho počtu methylenových skupín má jednu alebo väčší počet redukovateľných skupín, prevedie redukciou na zlúčeninu obecného vzorca I, a/alebo v zlúčenine obecného vzorca I jedna alebo obe skupiny Ar, prípadne Ar prevedú na iné zbytky Ar, prípadne Ar a/alebo bázická zlúčenina obecného vzorca I prevedie spracovaním s kyselinou na svoju fyziologicky nezávadnú adičnú sol s kyselinou.
V predchádzajúcom a následujúcom texte substituenty Ar, Ar, A, Hal, L, X, Y, Z rovnako ako hodnoty m, n, p a q majú významy uvedené pri obecných vzorcoch I, III a V, pokiaľ výslovne nie je uvedené ináč.
Zbytok A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, zvlášť s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka a s výhodou ide o methyl, dalej tiež ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl alebo terc.-butyl. V NHSO2A znamená A s výhodou methyl.
Skupina Ac predstavuje s výhodou alkanoyl s 1 až 8
- 6 atómami uhlíka, zvlášť s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka, Jednotlivo Ac znamená s výhodou acetyl, ďalej značí s výhodou formyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl (trimethylacetyl), ďalej s výhodou zna mená nesubstituovaný alebo prípadne substituovaný aroyl s 7 až 11 atómami uhlíka, pričom ako substituenty prichádzajú do úvahy zvlášť 1 až 3 skupiny, s výhodou zvolené z týchto skupín: alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina alebo alkylsulfonylová skupina vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, s výhodou 1 alebo 2 atómami uhlíka, methylendioxyskupina, ďalej hydroxyskupina, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, s výhodou 1 alebo 2 atómami uhlíka v alkylovej skupine. Jednotlivé výhodné aroylové zbytky sú benzoyl, o-, m- alebo p-toluyl, o-, m- alebo p-methoxybenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6- 3,4- alebo 3,5-dimethoxybenzoyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- alebo 3,4,5-trimethoxybenzoyl, o-, m- alebo p-methylthiobenzoyl, o-, m- alebo p-methylsulfinylbenzoyl, o-, m- alebo p-methylsulfonylbenzoyl, 2,3 alebo 3,4-methylendioxybenzoyl a 1 alebo 2-naftoyl. Ac môže ďalej znamenať arylalkanoyl s 1 až 10 atómami uhlíka, ako napríklad fenylacetyl, 2- alebo 3-fe nylpropionyl alebo 2-, 3- alebo 4-fenylbutyryl,
NHAc znamená zvlášť výhodne acetamidoskupinu,
V prípade, že zlúčeniny obecného vzorca I až VI obsahujú viac skupín A a/alebo Ac, môžu byť tieto skupiny vždy rovnakého typu alebo navzájom odlišné.
Zbytky Ar a Ar znamenajú vždy nezávisle na sebe fenyl, ktorý nie je substituovaný alebo je substituovaný jeden alebo dvakrát, pričom s výhodou obidva zbytky majú rovnaké významy. Pokiaľ sú jeden krát substituované, odpovedá- 7 júci substituent je s výhodou v polohe para» Zvlášť výhodné substituenty fenylového zbytku sú skupiny vzorca -WHg» -N02, -NHSOgCILj alebo -KHCOCH^.
Y s výhodou znamená atóm kyslíka, X s výhodou predstavuje väzbu.
Premenná m znamená s výhodou 1, q znamená s výhodou 2, pričom naproti tomu n predstavuje s výhodou číslo 1 alebo nulu a p znamená 1,2 alebo 3.
Tomu odpovedajúcim predmetom tohoto vynálezu sú zvlášť také zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom aspoň jeden z uvedených zbytkov má niektorý z vyššie uvedených významov, zvlášť jeden z vyššie uvedených výhodných významov.
Určitá výhodná skupina zlúčenín sa môže vyjadriť ďalej uvedenými dielčími vzorcami la a Ig, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu I a kde bližšie neuvedené zbytky a hodnoty majú význam popísaný pri obecnom vzorci I, pričom ale v obecnom vzorci la Ar a Ar* znamenajú p-methylsulfonamidofenyl, v obecnom vzorci Ib Ar a Ar’ znamenajú vždy p-nitrofenyl, v obecnom vzorci Ic Ar a Ar* znamenajú vždy p-aminofenyl, v obecnom vzorci Id n značí 2 a p značí 1, takže heterocyklická skupina predstavuje piperidinový zbytok, v obecnom vzorci Ie n značí 1 a p značí 3, takže heterocyklická skupina predstavuje hexahydroazepinový zbytok, v obecnom vzorci If n znamená nulu a p značí 2, takže heterocyklická skupina predstavuje pyrrolidinový zbytok, v obecnom vzorci Ig q značí 2 a m znamená nulu a n, rovnako ako p majú významy uvedené pri obecnom vzorci Id až If.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny čiastočného vzorca Ih, rovnako ako Iah až Igh, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu I, rovnako dielčím vzorcom la až Ig, kde však dodatkovo Y znamená atóm kyslíka a X znamená väzbu.
Zlúčeniny obecného vzorca I sa bežne vyrábajú známimi spôsobmi, ako sú popísané v literatúre (napríklad v štandartných prácach Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart alebo J. March, Adv. Org. Cheip, 3. vyd·, J.Wileyk Sons, New York /1985/) a sice pri reakčných podmienkách, ktoré sú známe a vhodné pre uvedené reakcie. Pritom sa môžu tiež použiť sebe známe, tu bližšie neuvedené varianty.
Východzie látky pre nárokovaný spôsob môžu podľa potreby tiež vznikať in situ tým spôsobom, že sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale sa nechajú reagovať ďalej na zlúčeniny obecného vzorca I.
Východzie zlúčeniny obecného vzorca II a III sú čiastočne známe. Pokiaľ známe nie sú, môžu sa vyrobiť podľa sebe známych spôsobov. Pri výrobe zlúčenin obecného vzorca II, v ktorom Y znamená atóm kyslíka, sa napríklad vychádza zo zlúčenín, ktoré ako také odpovedajú obecnému vzorcu II, ale na mieste -Y-Ar obsahujú napríklad hydroxy skupinu, reaktívnu funkčne obmenenú hydroxyskupinu, atóm chlóru alebo atóm brómu a ktorých sekundárny atóm dusíka je blokovaný sebe známou chrániacou skupinou, a východzie
- 9 zlúčeniny sa nechajú reagovať s fenolom alebo jeho substituovaným derivátom, prípadne odpovedajúcim fenoxidom, za podmienok, aké sú známe pre syntézu etherov, zvlášť však za podmienok Mitsonubovej reakcie (J. Am. Chem. Soc. 104, 6876 /1982/).
Ďalej sa môžu určité zlúčeniny obecného vzorca II (kde Y znamená väzbu) vyrobiť napríklad pokiaľ sa vychádza z benzylpyrrolidinov alebo benzylpiperidinov,prípadne fenylpyrrolidinov alebo fenylpiperidinov tým, že sa prevedie substitúcia na aromatických zlúčeninách, zvlášť nitrácia, prípadne s následujúcou redukciou a ďalšou derivatizáciou.
Substituované fenylové zlúčeniny obecného vzorca II sú zpravidla známe alebo sú ľahko vyrobiteľné spôsobmi, ktoré sú analogické známim spôsobom.
Reakcia zlúčeniny obecného vzorca II a III prebieha podľa spôsobov, aké sú známe z literatúry pre alkyláciu aminov. Reakcia sa môže prevádzať bez prítomnosti rozpúšťadla spoločným roztavením zložiek, prípadne v uzavrenej nádobe alebo autokláve. Je však tiež možné nechať reagovať zlúčeniny v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako rozpúšťadla sa hodia napríklad uhlovodíky, ako benzén, toluén alebo xylén, ketóny ako acetón alebo butanon, alkoholy ako methanol, ethanol, izopropanol alebo n-butanol, ethery ako tertahydrofuran (THF) alebo dioxan, amidy ako dimethyl formamid (DMF) alebo K-methylpyrrolidon, nitrily ako acetonitril a prípadne tiež zmesi týchto rozpúšťadiel navzájom alebo zmesi s vodou. Prídavok prostriedku viažúceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo kovom alkalickej zeminy, s výhodou draselné, sódne alebo vá10 penné soli, alebo prísada organickej bázy ako je triethylamin, dimethylanilin, pyridin alebo chinolin alebo prebytku aminovej zložky, môžu byť priaznivé· Reakčná doba je vždy podľa použitých podmienok medzi niekoľkými minútami a 14 dňami. Reakčná teplota je približne od 0 do 150 °C, obyčajne od 20 do 130 °C.
Ďalej je možné, aby sa k výrobe zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom Y znamená atóm kyslíka, uviedla do reakcie zlúčenina obecného vzorca IV s benzenovým derivátom obecného vzorca V.
Zlúčeniny obecného vzorca IV sú napríklad dostupné, pokiaľ sa cyklické aminy, ako napríklad piperidinol, pyrrolidinol alebo prolinol, alebo cyklické aminy, ktoré sú substituované hydroxymethylovou alebo halogénmethylovou skupinou, pričom halogénom je s výhodou atóm chlóru alebo brómu, nechajú reagovaťsfenylalkylbrómidom alebo fenylalkylchlóridom prípadne fenoxyalkylbrómidom alebo fenoxyalkylchlóridom (alkyl= ethyl alebo propyl), pričom aromatický systém môže byť tiež substituovaný jedným alebo dvomi zbytkami uvedenými pre Ar, takže sa prevedie N-alkylacia,
Benzenové deriváty obecného vzorca V sú spravidla známe a môžu sa vyrobiť podľa spôsobov, ktoré sú známe pre substitúciu aromatických zlúčenín.
Reakcia zlúčenín obecného vzorca IV so zlúčeninami obecného vzorca V sa prevádza za podmienok, ktoré sú typické pre syntézu etherov· Ako rozpúšťadla sa hodia predovšetkým rozpúšťadla uvedené pre reakciu zlúčenín obecného vzorca II so zlúčeninami obecného vzorca III, Rovnako tak prichádzajú do úvahy rovnaké reakčné doby a teploty. Zvlášť výhodnými reakčnými podmienkami sú podmienky Mitsonubovej reakcie, pri použití diesteru azodikarboxylovej kyseliny a trifenylfosfinu, pokiaľ sa má vyrobiť zlúčenina obecného vzorca I s Y označujúcim atóm kyslíka.
Je treba poznamenať, že pri reakcii zlúčeniny obecného vzorca IV so zlúčeninou obecného vzorca V za podmienok Mitsonubovej reakcie môže dôjsť k prešmyknutiu za zúženia alebo rozšírenia kruhu vždy o atóm uhlíka cyklického aminu ako o stavebný prvok, takže napríklad môže vzniknúť z pyrrolidinového derivátu piperidinový derivát alebo z piperidinového derivátu hexahydroazepinový derivát avšak tiež naopak, z piperidinového systému môže vzniknúť pyrrolidinový systém.
Vzniknutá zmes produktov o piatich a šiestich členoch kruhu alebo šesťčlenných a sedemčlenných heterocykloch sa môže ľahko deliť preparatívnou chromatografiou na silikagelu.
Ďalej sa zlúčeniny obecného vzorca I môžu tiež vyrobiť reakciou benzénového derivátu obecného vzorca . Va s cyklickými aminami obecného vzorca VI, Zlúčeniny obecného vzorca Va sú ako také známe alebo sú vyrobitelné sebe známim spôsobom, napríklad metódami elektrofilnej substitúcie aromatických zlúčenín.
Zlúčeniny obecného vzorca VI sa môžu vyrobiť, pokiaľ sa napríklad vždy vychádza z cyklického aminu, etherifikáciou voľnej hydroxyskupiny bočného reťazca, rovnako ako N-alkyláciou heterocyklu, prípadne po odštiepení potrebnej chrániacej skupiny, za podmienok, ako sú vyššie uvedené pre výrobu využívajúcu zlúčeniny obecného vzorca II a zlúčeniny obecného vzorca III,
Reakcie zlúčenín obecného vzorca Va so zlúčeninami obecného vzorca VI sa prevádzajú analogicky ako už vyššie uvedená reakcia zlúčeniny obecného vzorca IV so zlúčeninou obecného vzorca V, pričom v tomto prípade nedochádza k žiad nému prešmyknútiu.
Ďalej je možné získať zlúčeninu obecného vzorca I, pokiaľ sa redukuje zlúčenina odpovedajúca obecnému vzorcu I, ktorá však namiesto jednej alebo väčšieho počtu methylenových skupín obsahuje jednu alebo väčší počet redukovateľných skupín, s výhodou pri teplotách od -80 do+250 °C v prítomnosti aspoň jedného inertného rozpúšťadla.
Redukovateľné (teda vodíkom nahraditeľné) skupiny sú zvlášť kyslík v karbonylovej skupine, hydroxyskupine, arylsulfonyloxyskupine (napríklad p-toluénsulfonyloxyskupine), W-benzénsulfonylu, N-benzylu alebo 0-benzylu,
Prakticky je možné zlúčeniny, ktoré obsahujú iba jednu vyššie uvedenú skupinu alebo zlúčeniny, ktoré obsahujú vedľa seba dve alebo väčší počet vyššie uvedených skupín, previesť redukciou na zlúčeninu obecného vzorca I, K tomu s výhodou slúži nascentný vodík alebo komplexné kovové hydridy alebo äalej redukcia plynným vodíkom pri katalýze prechodným kovom.
Ak sa použije ako redukčné činidlo nascentný vodík, tak sa tento vodík môže vyrábať napríklad spracovaním kovu so slabou kyselinou alebo bázou. Tak sa môže použiť napríklad zmes zinku s roztokom hydroxidu alkalického kovu alebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je tiež použitie vodíka alebo iného alkalického kovu v alkohole, ako je ethanol, izopropanol, butanol, amylalkohol alebo izoamylalkohol, alebo vo fenole. Ďalej sa tiež môžu použiť zliatiny hliníka s niklom vo vodných roztokoeh alkalických zlúčenín, prípadne za prídavku ethanolu, K príprave nascentného vodíka je tiež vhodný amalgám sodíka alebo
- 13 hliníka vo Reakcia sa čom účelne fáza.
vodno alkoholickom alebo vo vodnom roztoku, tiež môže prevádzať v heterogennej fáze, prisa používa vodná a benzénová alebo toluénová
Ako redukčné činidlo sa môžu ďalej zvlášť výhodne používať komplexné hydridy kovov, ako LiAlH^, NaBH^, diizobutylaluminiumhydrid alebo NaAlíOC^CI^OCH.} JgHg, rovnako ako diboran, podľa potreby za prídavku katalyzátorov, ako je BF^, AlCl^ alebo LiBr. Ako rozpúšťadla sa k tomu zvlášť hodia ethery, ako diethylether, d.i-n-butylether, tetrahydrofurán, dioxan, diglym alebo 1,2-dimethoxyethan, rovnako ako uhlovodíky, ako je benzén. Pre redukciu pri pou žití NaBH^ sú ako rozpúšťadla v prvej rade vhodné alkoholy, ako methanol alebo ethanol, ďalej voda, ako i vodné alkoholy. Podľa týchto spôsobov sa redukuje s výhodou pri teplote od -80 do +150 °C, zvlášť od zhruba 0 do približne 100 °C.
Zvlášť výhodne sa môžu skupiny vzorca CO v amidoch kyselín redukovať lithiumaluminiumhydridom v tetrahydrofurane pri teplote približne od 0 do 66 °C na skupinu vzorca Cí^.
Okrem toho je možno určitéreakcie prevádzať pri použití plynného vodíka za katalytického pôsobenia prechodných kovov, ako napríklad Raneyovho niklu alebo palladia. Týmto spôsobom sa napríklad chlór, bróm, jód, merkaptoskupina alebo v určitých prípadoch tiež hydroxyskupiny nahradia vodíkom. Rovnako sa môžu nitroskupiny konvergovať napríklad katalytickou hydrogenáciou v prítomnosi palladia v methanole na aminoskupiny.
Okrem toho sa môže zlúčenina obecného vzorca I previesť podľa sebe známych spôsobov na inú zlúčeninu obecného vzorca I.
- Η Fenylové kruhy zlúčenín obecného vzorca I sa môžu napríklad, pokiaľ sa vylúčia vedľajšie reakcie, za podmienok Friedel-Craftovej reakcie, chlórovať, brómovať alebo alkylovať, pokiaľ sa nechá reagovať odpovedajúci halogén, alkylchlórid alebo alkylbrómid, za katalýzy Lewisovej kyseliny, ako napríklad chloridu hlinitého, brómidu železitého alebo železa pri teplotách od 30 do 150 °C, účelne od 50 do 150 °C v inertnom rozpúšťadle, napríklad uhlovodíkoch, tetrahydrofuráne alebo chloride uhličitom, na derivatizovanú zlúčeninu obecného vzorca I,
Ďalej je možné, aby sa zlúčenina obecného vzorca I, v ktorom Ar alebo Ar’ je substituovaný aminoskupinou, alkylaciou alebo acylaciou podľa spôsobov aké sú známe a obecne obvyklé pre aminy, previedla na odpovedajúce zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom Ar alebo kr je substituovaný skupinou vzorca NHA alebo NHAc.
Získaná báza obecného vzorca I sa môže previesť reakciou s kyselinou na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu sa hodia zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyseliny halogénvodíkové, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina brómovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina orthofosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfamová, ďalej organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosytné alebo viacsytné karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, napríklad kyselina mravenčia, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mlieč ná, kyselina vinná, kyselina jablčná, kyselina benzoová, kyselina 2-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina
- 15 glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina methansulfónová, kyselina ethansulfónová, kyselina ethandisulfónová, kyselina 2-hydroxyethansulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmonosulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina laurylsírová, kyselina salicylová.
Voľné bázy obecného vzorca I sa podľa potreby môžu uvoľniť zo svojich solí spracovaním so silnými bázami, ako hydroxidom sódnym alebo draselným alebo uhličitanom sodným alebo draselným, pokiaľ nie sú žiadné ďalšie kyselé skupiny v molekule.
Zlúčeniny obecného vzorca I môžu obsahovať asymetrický stred. Tieto zlúčeniny sa teda môžu pri svojej výrobe dostať ako racemáty, pokiaľ sa použijú opticky aktívne východzie látky, môžu sa však tiež dostať v opticky aktívnej forme. Získané racemáty sa dajú podľa potreby mechanicky alebo chemicky deliť na svoje optické antipódy sebe známimi spôsobmi. S výhodou sa z racemátu tvoria reakciou s opticky aktívnym činidlom umožňujúcim delenie diastereomermi.
Ako činidlo umožňujúce delenie sa hodil napríklad opticky aktívne kyseliny, ako D- a L- formy kyseliny vinnej, kyseliny dibenzoylvinnej, kyseliny diacetylvinnej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny mandľovej, kyseliny jablčnej alebo kyseliny mliečnej. Rôzné formy diastereomerov sa môžu deliť sebe známim spôsobom, napríklad frakčná kryštalizácia, a opticky aktívne zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu uvoľniť z diastereomerov spôsobom, ktorý je známy ako taký.
Ďalej je možné delenie enantiomérov sebe známimi spôsobmi preparatívnej chromatografie. Ako stacionárna
- 16 fáza je výhodný silikagél. Zvlášť výhodným elučným činidlom sú zmesi eťhylacetátu a heptanu alebo dichlórmethanu a methanolu.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie zlúčenín obecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadných solí k výrobe farmaceutických prostriedkov, zvlášť nechemickou cestou Pritom sa môžu používať dohromady s aspoň jednou nosnou alebo pomocnou látkou a prípadne v kombinácii s jedným ale bo väčším počtom účinných látok vo vhodnej dávkovacej forme.
Predmetom vynálezu je ďalej prostriedok, zvlášť farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky nezávadné soli. Tieto prostriedky sa môžu používať ako liečivo v humánnej a veterinárnej medicíne. Ako nosná látka prichádzajú do úvahy organické a anorganické látky, ktoré sa hodia k enterálnemu (napríklad orálnemu), parenterálnemu alebo lokálnemu podaniu a nereagujú s novými zlúčeninami, ako je napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyethylénglykol, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. K enterálnej aplikácii slúžia zvlášť tabletky, dražé, kapsle, sirupy, šťavy, kvapky alebo čipky, k parenterálnej aplikácii slúžia roztoky, s výhodou olivové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre lokálne pou žitie slúžia masti, krémy alebo púdre. Nové zlúčeniny sa môžu tiež lyofilizovať a získaný lyofilizát sa môže použiť napríklad k výrobe injekčných preparátov.
Uvedené prostriedky môžu byť sterilizované a/alebo môžu obsahovať pomocné prostriedky, ako sú klzné látky, konzervačné činidla, stabilizačné činidla a/alebo zmáča17 cie prostriedky, emulgátory, soli k ovplyvneniu osmotického tlaku a/alebo aromatické zlúčeniny. Tieto prostriedky môžu podľa potreby tiež obsahovať jednu alebo väčší počet ďalších účinných látok, napríklad aspoň jeden vitamín.
Využiteľnosť
Zlúčeniny obecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať k terapeutickému ošetrovaniu ľudského alebo zvieracieho tela a pri potlačovaní nemocí. Tieto látky sa hodia zvlášť k ošetrovaniu arytmie a tachykardie.
Látky podľa tohoto vynálezu sa pritom spravidla podávajú analogicky ako známe antiarytmicky pôsobiace substancie, ako je Aprindin, Plecaindin alebo Amiodaron, s výhodou pri dávkovaní približne od 1 do 100 mg, zvlášť od 2 do 20 mg na dávkovú jednotku.
Denná dávka je s výhodou od 0,02 do 2 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Zvláštna dávka pre každého pacienta však závisí na rožných okolnostiach, napríklad na účinností použitej zvláštnej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, obecnom zdravotnom stave a pohlaví pacienta, nákladoch, čase a ceste podávania látky, rýchlosti jej vylučovania, kombinácií liečiv a obtiažnosti každého onemocnenia, pre ktorého terapiu platí. Orálna aplikácia je výhodná.
Príklady prevedenia vynálezu
V ďalej uvedených príkladoch sa pod obvyklým spracovaním rozumie:
Pridá sa podľa potreby voda alebo zriedený roztok hydroxidu sádneho, prevedie extrakcia organickým rozpúšťadlom, ako je ethylacetát, chloroform alebo dichlórme18 than, fáza sa oddelí, organická fáza sa vysuší síranom sodným, odparí a čistí chromatografiou na silikagele a/alebo kryštalizáciou. Optická otáčavosť sa meria v methanole (cs1), pokiaľ nie je uvedené ináč. Ak je v jednotlivých príkladoch popísaný vznik dvoch látok, tak tieto látky existujú stále oddelene.
Príklad 1 mmol 1 -(2-p-nitrofenylethyl)-3-piperidinolu (vyrobený z 3-piperidinolu alkyláciou p-nitrofene'thylbrómidom alebo p-nitrostyrénom), 4 mmol p-nitrofenolu, 4 mmol trifenylfosfinu a 4 mmol diethylazodikarboxylátu sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu a mieša za teploty miestnosti po dobu 48 hodín. Zbytok sa po obvyklom spracovaní chromatografuje na silikagele, pričom postupne sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmethanu a methanolu v pomere 99i 1 a zmes ethylacetátu a methanolu v pomere 99:1·
Získa sa
a) 1-(2-p-nitrofenylethyl)-2-(p-nitrofenoxymethyl)pyrroli din
b) 1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrofenoxy)piperidin.
Príklad 2
Pokiaľ sa vychádza z (-)-1-(2-p-nitrofenylethyl)-2prolinolu, získa sa analogicky ako v príklade 1, po chromatografii na silikagele pri použití zmesi ethylacetátu a heptanu v pomere 7:3 a potom zmesi dichlórmethanu a methanolu v pomere 99:1 ako elučné činidlo:
a) (-)-1-(2-p-nitrofenylethyl)-2-(p-nitrofenoxymethyl)pyrrolidin, d20 -98,4 °,
b) (+)-1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrofenoxy)piperidin, d20 +37,2 °,
Analogicky sa získa z (+)-1-(2-p-nitrofenylethyl)-2prolinolu
a) ( + )-1-(2-p-nitrofenylethyl)-2-(p-nitrofenoxymethyl)pyrrolidin
D9d20 +97,8 ,
b) (-)-1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrofenoxy)piperidin,
W d20 -36,6 °.
Príklad 3
Analogicky ako v príklade 1, pokiaľ sa vychádza z
1-(2-p-nitrofenylethyl)-2-hydroxymethylpiperidinu, reakciou s p-nitrofendom počas reakčnej doby 60 hodín (čistenie: silikagel, methyl.-terc.-butylether a nakoniec zmes heptanu a acetónu v pomere 7:3) sa získa 2-p-nitrofeny1ethyl)-2-(p-nitrofenoxymethyl)piperidin, rovnako ako 1-(2p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrof enoxy)hexahydroazepin.
Následujúcou reakciou s kyselinou fumarovou sa dostane, po kryštalizácii (zmes ethylacetátu a diizopropyletheru):
a) 1-(2-p-nitrofenylethyl)-2-(p-nitrofenoxymethyl)piperidin teplota topenia (fumarát) 122 °C,
b) 1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrofenoxy)hexahydroazepin, teplota topenia (fumarát) 137 °C.
Príklad 4
Analogicky ako v príklade 1 sa získa reakciou p-nitro fenolu s 1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-hydroxymethylpiperidinom (čistenie: silikagel, methyl-terc.-butylether a potom zmes heptánu a acetónu v pomere 7:3)
1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrofenoxymethyl)piperidin, s 1-(2-p-nitrofenylethyl)-4-piperidinolom (čistenie: silikagel, zmes heptánu a acetónu v pomere 7:3 a potom zmes ethylacetátu a methanolu v pomere 19:1)
1-(2-p-nitrofenylethyl)-4-(p-nitrofenoxy)piperidin, s (-)-1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-pyrrolidinolom (čistenie: silikagel, zmes methyl-terc.-butyletheru, petrol etheru a methanolu v pomere 25:24:1)
(.+.)-1 -(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrofenoxy)pyrrolidin, teplota topenia 97 OC,Df]D20 = +O,8 0 (dioxan)
Príklad 5
Analogicky ako v príklade 1 sa získa reakciou
1-benzhydrylazetidinu (vyrobíteľný reakciou benzhydrylaminu a 1-chlór-2,3-epoxypropanu) s N-(4-hydroxyfenyl) ftalimidom, po obvyklom spracovaní 1-benzhydryl-3-/4(1,3-dioxo-2-izoindolinyl)fenoxy/azetidin (čistenie : silikagel, zmes diizopropyletheru a methanolu v pomere 49:1)·
Odštiepenie benzhydrylovej skupiny spracovaním s plynným vodíkom v prítomnosti palladia na uhlie (obsah palladia 1 %) v toluene pri teplote miestnosti poskytne
3-/4-(1,3-dioxo-2-izoindolinyl)fenoxy/azetidin.
Príklad 6
Rozpustí sa 1 mmol 3-4/-(1,3-dioxo-2-izoindolinyl)fenoxy/azetidinu v 40 ml/dichlórmethanu, pridá sa 1 ekvi21 valent p-nitrofenethylbrómidu, všetko sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 6 hodín. Po obvyklom spracovaní sa získa 1 - (2-p-nitrofenylethyl )-3-/4-(1,3-dioxo-2-izoindolinyl)fe noxy/azetidin.
Príklad 7
Rozpustí sa 0,9 g 1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-/4-( 1,3-dioxo-2-izoindolinyl)fenoxy/azetidinu v 50 ml tetrahydrofuranu a k roztoku sa pridá 0,5 g hydrazinu. Zmes sa varí po dobu 2 hodín a nakoniec sa obvyklým spôsobom spracuje. Získa sa 1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-aminoŕenoxy)azetidin.
Príklad 8 mmol p-nitrofenolu sa rozpustí v 15 ml dimethylformamidu, uvedie sa do styku s 22 mmol natriumhydridu a mieša po dobu 30 minút pri teplote 40 °C. Nakoniec sa rozpustí 18 mmol 1-(2-p-nitrofenylethyl)—2-chlórmethylpiperidinu (vyrobený z piperidinolového derivátu halogenáciou thionylchlóridom a dimethylformamidom v dichlórmethane) v 20 ml dimethylformamidu, pridá k fenoxidovému roztoku a mieša pri teplote 90 °C počas 4 hodín. Roztok sa od· parí, odparok sa vytiahne toluénom, premyje 2-normálnym roztokom hydroxidu sodného a extrahuje 2-normálnou kyselinou chlorovodíkovou. Po obvyklom spracovaní a chromatografickom čistení (silikagel, methyl-terc.-butylether) sa získa:
a) 1-(2-p-nitrofenylethyl)-2-(p-nitrofenoxymethyl)piperidin,
b) 1 —(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrofenoxy)hexahydroazepin.
Príklad 9 mmol 1-(2-p-nitrofenylethyl)-2-(p-nitrofenoxymethyl)iyrrolidinu sa hydrogenuje na 15 g Raneyovho niklu v 400 ml ethanolu a 40 ml tetrahydrofuránu pri teplote 20 °C a tlaku 300 kPa po dobu 7 hodín· Roztok sa odparí a spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa 1-(2-p-aminofenylethyl) -2-(p-aminofenoxymethyl)pyrrolidin.
Analogicky sa katalytickou redukciou na Raneyovom nikle získa:
z 1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrofenoxy)piperidinu
1-(2-p-aminofenylethyl)-3-(p-aminofenoxy)piperidin, z (-)-1-(2-p-nitrofenylethyl)-2-(p-nitrofenoxymethyl)pyrrolidinu (-)-1-(2-p-aminofenylethyl)-2-(p-aminofenoxymethyl)pyrrolidin, z (+)-1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrofenoxy)piperidinu (+)-1-(2-p-aminofenylethyl)-3-(p-aminofenoxy)piperidin, z (+ )-1-(2-p-nitrofenylethyl)-2-(p-nitrofenoxymethyl)pyrrolidinu ( + )-1-(2-p-amino fenyle thyl)-2-(p-aminofenoxymethyl)pyrrolidin, z (-)-1-( 2-p-nitrof enyli/ethyl )-3-( p-nitrof enoxy )piperidinu (-)-1-(2-p-aminofenylethyl)-3-(p-aminofenoxy)piperidin, z 1-(2-p-nitrofenylethyl)-2-(p-nitrofenoxymethyl)piperidinu
1-(2-p-aminofenylethyl)-2-(p-aminofenoxymethyl)piperidin, z 1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrofenoxy)hexahydroazepinu
1-(2-p-aminofenylethyl)-3-(p-aminofenoxy)hexahydroazepin, z 1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrofenoxymethyl)piperidinu
1-(2-p-aminofenylethyl)-3-(p-aminofenoxymethyl)piperidin, z 1-(2-p-nitrofenylethyl)-4-(p-nitrofenoxy)piperidinu
1—(2—p—aminofenylethyl)—4—(p—nminofenoxy)piperidin a z ( + )—1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-(p-nitrofenoxy)pyrrolidinu ( + )—1-(2-p-aminofenylethyl)-3-(p-aminofenoxy)pyrrolidin.
Príklad 10 mmol 1-(2-p-aminofenylethyl)-2-(p-aminofenoxymethyl )pyrrolidinu sa rozpustí v 40 ml vysušeného pyridinu a počas miešania pod dusíkovou atmosférou a chladenia ľadom sa pri teplote 5 až 10 °C prikvapká 39 mmol mezylchlóridu a reakčná zmes sa pri rovnakej teplote mieša po dobu hodín. K roztoku sa pridá ethylacetát, získaná zrazenina o
sa oddelí a vytiahne ethylacetátovým roztokom hydr&énuhliči tanú sodného. Po obvyklom spracovaní a chromatografickom čistení (silikagél , zmes dichlórmethanu a methanolu v pomere 49:1) sa získa 1-(2-p-methylsulfonamidofenylethyl)-2-(p-raethylsulfonamidofenoxymethyl)pyrrolidinu, ktorý má teplotu topenia 61 až 63 °C.
Analogicky sa získa reakciou s mezylchlóridom:
z 1-(2-p-aminofenylethyl)-3-(p-aminofenoxy)piperidinu 1 -(2-p-me thylsulfonamido fenyle t hy1)-3-(p-me thy1sulf onamidofenoxy)piperidin, teplota topenia 148 až 149 °C, z (-)-1-(2-p-amino f eny1e t hyl)-2-(p-amino f enoxyme t hyl)pyrrolidinu
- 24 (-)-1-(2-p-methylsulfonamidofenylethyl)-2-(p-methylsulfonamidofenoxymethyl)pyrrolidin, Wp20 53 -73,9 °, ( + )-1-(2-p-aminofenylethyl)-3-(p-aminofenoxy)piperidinu ( + )-1-(2-p-me thylsulf onamido f enylethyl)-3-(p-me t hy1sulfonamidofenoxy)piperidin, teplota topenia 168 °C,
Wd20 = +31,8 , z ( + )-1-(2-p-amino f enylethyl)-2-(p-aminofenoxyme t hy 1) py r r olidinu (+)—1 -(2-p-methylsulfonamidofenylethyl)-2-(p-methylsulfonamidofenoxymethyDpyrrolidin, E4]^20 = “72,0 , z (-)-1-(2-p-aminofenylethyl)-3-(p-amínofenoxy)piperidinu (_)_1 -(2-p-methyl stílf onamido f enylethyl )-3-( p-methylsulfonamidofenoxy)piperidin, teplota topenia 168 °o,Wd2o = = -32,7 °, z 1 -(2—p-aminofenylethyl)-3-(p-aminofenoxy)hexahydroazepinu 1 - (2-p-me thylsulf onamido fenyle t hy1)-3-(p-me t hy1sulf onamidof enoxy)hexahydroazepin, z 1 - (2-p-aminofenylethyl)-3-(p-aminofenoxymethyl)piperidinu
1-(2-p-methylsulfonamidofenylethyl)-3-(p-methylsulfonamidof enoxymet hyl) piperidin, teplota topenia 199 až 200 °C, z 1 - (2-p-aminofenylethyl)-4-(p-aminofenoxy)piperidinu 1 -(2-p-methylsulfonamidofenylethyl)-4-(p-methylsulfonamidof enoxy)piperidin, teplota topenia 182 až 183 °C, z ( + )—1 -(2-p-aminofenylethyl)-3-(p-aminofenoxy)pyrrolidinu (+)-1-(2-p-methylsulfonamidofenylethyl)-3-(p-methylsulfonamidofenoxy)pyrrolidin, teplota topenia 199 až 200 °C,
W d20 s +7,3 ° (dioxan),
- 25 z 1-(2-p-aminofenylethyl)-2-(p-aminoíenoxymethyl)piperidinu 1 -(2-p-methylsulf onamidofenylethyl)-2-(p-methylsulf onamidofenoxymethyl)piperidin.
Príklad 11 mmol 1-(2-p-aminofenylethyl)-3-(p-aminofenoxy )pyrrolidinu sa rozpustí v 45 ml vysušeného pyridínu, rovnako ako 45 ml acetánhydridu a mieša pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín. K suspenzii sa pri chladení ľadom pridá voda a všetko sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 3 hodín, uvedie do styku s 2-normálnym roztokom hydroxidu sodného až do zakale nia a spracuje obvyklým spôsobom. Po kryštalizácii z methanola sa dostane 1-(2-p-acetamidofenylethyl)-3-(p-acetamidofenoxy) pyrrolidin, teplota topenia 213 až 214 °C®
Ďalej uvedené príklady sa týkajú farmaceutických prostriedkov.
Príklad A: Injekčné fľaštičky
Roztok 100 g účinnej látky obecného vzorca I a 5 g hydrogénfosforečnanu sodného v 3 litroch dvojnásobne destilova nej vody sa upraví 2-normálnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné filtruje, plní do injekčných fľaštičiek a sterilné uzavrie. Každá injekčná fľaštička obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B: Cipky
Roztaví sa zmes 20 mg účinnej látky obecného vzorca I, 100 g sójového lecithínu a 1400 g kakaového masla, leje do foriem a nechá ochladiť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.
- 26 Príklad C: Roztok
Pripraví sa roztok z 1 g účinnej látky obecného vzorca I» 9,38 g dihydrátu dihydrogénfosforečnanu sodného,
28,48 g dodekahydrátu hydrogénfosforečnanu sodného a 0,1 g benzalkóniumchlóridu v 940 ml dvojnásobne destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, roztok sa doplní na objem 1 litra a sterilizuje žiarením. Tento roztok sa môže použiť vo forme očných kvapiek.
Príklad D: Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky obecného vzorca I s 99,5 g vazelíny pri aseptických podmienkách.
Príklad E: Tabletky
Zmes 1 kg účinnej látky obecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa zlisuje obvyklým spôsobom do tabletiek tak, že každá tabletka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad P: Dražé
Obdobne ako v príklade E sa zlisujú tabletky a nakoniec sa obvyklým spôsobom potiahnú povlakom, ktorý je zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad GjKapsle kg účinnej látky obecného vzorca I sa plní obvyklým spôsobom do tvrdých želatínových kapslí tak, že každá kapsla obsahuje 20 mg účinnej látky.
- 27 Príklad H; Ampulky
Roztok 1 kg účinnej latky obecného vzorca I v 60 litroch dvojnásobne destilovanej vody sa plní do ampuliek, lyofilizuje pri aseptických podmienkách a sterilné uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.

Claims (8)

1· Cyklické aminoderiváty obecného vzorca I (CHP, (CH^
N•(CH2)n (I) tOHJq v ktorom
Ar a Ar* znamenajú každý nezávisle na sebe nesubstituovaný fenyl alebo fenyl jeden alebo dvakrát substituovaný nitroskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, trifluórmethylom, skupinou vzorca A, NHSC^A alebo NHAc,
X a Y znamenajú každý nezávisle na sebe atóm kyslíka alebo väzbu, m znamená nulu alebo číslo 1, n znamená nulu alebo číslo 1 alebo 2, p znamená nulu alebo číslo 1,2 alebo 3, q znamená číslo 2 alebo 3,
A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
- 29 Hal znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a
Ac znamená alkanoylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, arylalkanoylovú skupinu s 8 až 10 atómami uhlíka alebo aroylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, rovnako ako ich fyziologicky nezávadné soli
2. Enantiomér zlúčeniny obecného vzorca I podlá nároku 1·
3· Zlúčenina obecného vzorca I podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho
a) 1-(2-p-methylsulfonamidofenylethyl)-3- p-methylsulfonamidofenoxypiperidin,
b) 1-(2-p-methylsulfonamidofenylethyl)-2-(p-methylsulfonamidofenoxymethyl)pyrrolidin,
c) 1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-p-nitrofenoxypyrrolidin,
d) 1-(2-p-acetamidofenylethyl)-3-p-acetamidofenoxypyrrolidin,
e) 1 - (2-p-me thylsulf onamidof enyle t hy1)-3-p-methylsulfonamidofenoxypyrrolidin,
f) 1-(2-p-nitrofenylethyl)-2-(p-nitrofenoxymethyl)piperidin,
g) 1-(2-p-nitrofenylethyl)-3-p-nitrofenoxyhexahydroazepin,
- 30 h) 1-(2-p-methylsulfonamidofenylethyl)-2-(p-methylsulfonamidofenoxymethyDpiperidin,
i) 1-(2-p-methylsulfonamidofenylethyl)-3-p-methylsulfonamidofenoxyhexahydroazepin,
j) 1 -(2-p-methylsulfonamidofenylethyl)-4-p-methylsulfonamidofenoxypiperidin,
k) 1 -(2-p-me thylsulfonamidofenylethy1)-3-(p-me t hy1sul f cnamidofenoxymethyDpiperidin.
4· Spôsob výroby zlúčenín obecného vzorca I podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa zlú čenina obecného vzorca II
Y- Ar (II)
H N—(CH2)n v ktorom
Ar, Y, m, n,p majú uvedený význam, nechá reagovať zo zlúčeninou obecného vzorca III
Ar - X - (CH2)q - L (III) v ktorom
Ar, X a q majú uvedený význam a
L znamená hydroxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu alebo reaktívnu, funkčne obmenenú hydroxyskupinu, alebo k výrobe zlúčeniny obecného vzorca I podľa nároku 1 kde Y znamená atóm kyslíka, nechá reagovať zlúčenina obec neho vzorca IV
N— tCHa)n
ICH.
(IV),
A r’ v ktorom
Ar’, X, L, m, n, p a q majú uvedený význam, zo zlúčeninou obecného vzorca V
Ar - Z (V), v ktorom
Ar má uvedený význam a
Z znamená hydroxyskupinu alebo reaktívnu, funkčne obmenenú hydroxyskupinu včítane skupiny soľotvorného charakteru, alebo zlúčenina obecného vzorca Va
Ar- Z (Va) v ktorom
Ar* a Z majú význam uvedené vyššie, nechá reagovať zo zlúčeninou obecného vzorca VI
Y—Ar
N“(CH
2'n (CH
2'm (VI), (CH2)q
L v ktorom
Ar, Y, L, m, n, p a q majú uvedený význam, alebo zlúčenina, ktorá odpovedá zlúčenine obecného vzorca I, ale namiesto jednej alebo väčšieho počtu methylenových skupín má jednu alebo väčší počet redukovateľných skupín, prevedie redukciou na zlúčeninu obecného vzorca I, a/alebo v zlúčenine obecného vzorca I jedna alebo obidve skupiny Ar, prípadne Ar prevedú na iné zbytky Ar, prípadne Ar* a/alebo bázická zlúčenina obecného vzorca I prevedie spracovaním s kyselinou na svoju fyziologicky nezávadnú adičnú soľ s kyselinou.
5. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina obecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky znášanlivá soľ uvedie dohromady s aspoň jednou pevnou, kvapalnou alebo polokvapalnou nosnou alebo pomocnou látkou vo vhodnej dávkovacej forme.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného
- 33 vzorca I a/alebo jej fyziologicky znášanlivú soľ·
7· Použitie zlúčenín obecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ich fyziologicky prijateľných solí k výrobe liečiva.
8. Použitie zlúčenín obecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ich fyziologicky prijateľných solí k potlačovaniu chorôb·
SK1259-94A 1993-10-20 1994-10-18 Cyclic aminoderivatives SK125994A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4335718A DE4335718A1 (de) 1993-10-20 1993-10-20 Cyclische Aminderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK125994A3 true SK125994A3 (en) 1995-05-10

Family

ID=6500552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1259-94A SK125994A3 (en) 1993-10-20 1994-10-18 Cyclic aminoderivatives

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0649838A1 (sk)
JP (1) JPH07188162A (sk)
KR (1) KR950011408A (sk)
CN (1) CN1107469A (sk)
AU (1) AU7588394A (sk)
CA (1) CA2118375A1 (sk)
CZ (1) CZ257794A3 (sk)
DE (1) DE4335718A1 (sk)
HU (1) HUT72294A (sk)
NO (1) NO943961L (sk)
PL (1) PL305487A1 (sk)
RU (1) RU94038254A (sk)
SK (1) SK125994A3 (sk)
TW (1) TW275062B (sk)
ZA (1) ZA948211B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
GB9725541D0 (en) * 1997-12-02 1998-02-04 Pharmacia & Upjohn Spa Amino-benzothiazole derivatives
CA2422055A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
DE10135043A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte 3-Heteroaryl(amino- oder oxy)-pyrrolidin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung als Herbizide oder als Pflanzenwachstumsregulatoren
WO2003049736A1 (en) 2001-12-11 2003-06-19 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
GB8720910D0 (en) * 1987-09-05 1987-10-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
GB8929331D0 (en) * 1989-12-29 1990-02-28 Shell Int Research Piperidine derivatives
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
FR2681319B1 (fr) * 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5202346A (en) * 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU94038254A (ru) 1996-09-10
NO943961D0 (no) 1994-10-19
EP0649838A1 (de) 1995-04-26
HU9403010D0 (en) 1994-12-28
AU7588394A (en) 1995-05-11
JPH07188162A (ja) 1995-07-25
HUT72294A (en) 1996-04-29
ZA948211B (en) 1995-06-12
CZ257794A3 (en) 1995-11-15
CA2118375A1 (en) 1995-04-21
PL305487A1 (en) 1995-05-02
DE4335718A1 (de) 1995-04-27
TW275062B (sk) 1996-05-01
KR950011408A (ko) 1995-05-15
CN1107469A (zh) 1995-08-30
NO943961L (no) 1995-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0648767B1 (de) Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen
US5532266A (en) Acrylacetamides
US7192978B2 (en) Pyrrolidinium derivatives
US5723614A (en) Benzofurans
US5955495A (en) Method of treating diseases of the CNS
RU2168508C2 (ru) Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения
EP0004532B1 (de) 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen
AU2004228121A1 (en) 1,3,4-substituted pyrazoles for use as 5-HT receptor antagonists in the treatment of psychoses and neurological disorders
SK125994A3 (en) Cyclic aminoderivatives
CZ20011551A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US4251538A (en) Indolealkylamines and processes for their preparation
EP1603914A1 (en) Compounds having activity at 5ht2c receptor and uses thereof
US5130309A (en) Aryloxy and aryloxyalklazetidines as antiarrhythmic and anticonvulsant agents
EP0164633A2 (de) Indolderivate
EP0152236A2 (en) Aryloxymethylpyrrolidinols and piperidinols having antidepressant, antiarhythmic or hypotensive activity
CZ159893A3 (en) Derivatives of 1,4-benzodioxan, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
EP0180794B1 (de) Pyridinderivate
US4139620A (en) 1-Substituted-3-aminoethoxypyrrolidines and use thereof
US5770611A (en) Indole derivatives as 5HT1 -like agonists
CZ155994A3 (en) Piperidines and piperazines
AU636192B2 (en) Indolylpropanols and preparations containing them
US4734428A (en) Aminoethylimidazole and cytoprotective and gastric antisecretory composition containing the same
NO174343B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme bis-(benzylpyrrolidin)-derivater