HUT72294A - Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing thereof - Google Patents

Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing thereof Download PDF

Info

Publication number
HUT72294A
HUT72294A HU9403010A HU9403010A HUT72294A HU T72294 A HUT72294 A HU T72294A HU 9403010 A HU9403010 A HU 9403010A HU 9403010 A HU9403010 A HU 9403010A HU T72294 A HUT72294 A HU T72294A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
methylsulfonamido
ethyl
phenyl
Prior art date
Application number
HU9403010A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403010D0 (en
Inventor
Manfred Baumgarth
Inge Lues
Klaus-Otto Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9403010D0 publication Critical patent/HU9403010D0/hu
Publication of HUT72294A publication Critical patent/HUT72294A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

A találmány feladata olyan új vegyületek kidolgozása, amelyek gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sói jól el- 3 viselhetők, és értékes farmakológiai hatással rendelkeznek.
Ezek a vegyületek elsősorban antiarrhythmiás, illetve a szív befolyásolhatatlan szakaszát meghosszabbító, pozitív inotróp hatással rendelkeznek.
A szívre gyakorolt hatás mérhető például narkotizált vagy éber patkányokon, tengeri malacokon, kutyákon, macskákon, majmokon vagy minisertéseken, míg a pozitív inotróp hatás mérhető patkányok, tengeri malacok, macskák vágykutyák izolált szívpreparátumán (például pitvar, szemölcsizom vagy átáramoltatott egész szív) mérhető, például az Arzneimittelforschung, 31(1), la 141-170 (1981) vagy Schliep és munkatársai: 9th International Congress of Pharmacol, London (1984), Abstracts of papers 9P szerint.
A vegyületek tehát gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. Emellett, köztitermékként alkalmazhatók további gyógyszer hatóanyagok előállítására.
A találmány tárgyát képezi tehát maga az (I) általános képletű vegyület, valamint ezek savaddiciós sója, valamint eljárás előállítására, amelynek során egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
Ar, Y, m, n és p jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
Ar, X és q jelentése a fenti,
L jelentése hidroxilcsoport, klóratom, brómatom, vagy egy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport, vagy Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállításához egy (IV) általános képletü vegyületet, a képletben
Ar, X, L, m, n, p és q jelentése a fenti, egy (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben
Ar jelentése a fenti,
Z jelentése hidroxilcsoport vagy egy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport, így savas karakterű csoport, vagy egy (Va) általános képletü vegyületet, a képletben
Ar' és Z jelentése a fenti, egy (VI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben
Ar, Y, L, m, n, p és q jelentése a fenti, vagy egy, az (I) általános képletnek megfelelő, de egy vagy több CH2 csoport helyett egy vagy több redukálható csoportot tartalmazó vegyületet (I) általános képletü vegyületté redukálunk, és/vagy az (I) általános képletü vegyületben az Ar és/vagy Ar' helyén álló csoportot más csoporttá alakítjuk, és/vagy a bázikus (I) általános képletü vegyületet savval fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóvá alakítjuk.
A leírás keretein belül Ar, Ar', A, Hal, L, X, Y és Z szubsztituensek, valamint az m, n, p és q paraméterek jelentése ellenkező értelmű megjelölés hiányában az (I), (III) és (V) általános képletnél megadott.
A jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos, előnyösen
1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butilcsoport vagy terc-butilcsoport. A -NHSO2A képletü csoportban A előnyös jelentése metilcsoport.
Ac előnyös jelentése 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen 1, 2, 3, 4 vagy 5 szénatomos alkanoilcsoport, így acetilcsoport, formilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport vagy pivaloilcsoport (trimetil-acetil-csoport), valamint szubsztituálatlan vagy adott esetben szubsztituált 7-11 szénatomos aroilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három, előnyösen egy alkilcsoport, alkoxicsoport, alkil-tio-csoport, alkil-szulfinil-csoport vagy alkil-szulfonil-csoport, amelyek egyenként 1-3 szénatomot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak, valamint metilén-dioxi-csoport, hidroxilcsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, nitrocsoport, aminocsoport, alkilrészeiben 1-3 szénatomos, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport. Aroilcsoportként előnyös a benzoilcsoport, 0-, τηvagy p-toluilcsoport, 0-, m- vagy p-metoxi-benzoil-csoport,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-benzoil-csoport, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- vagy 3,4,5-trimetoxi-benzoil-csoport, ο-, m- vagy p-metil-tio-benzoil-csoport, ο-, m- vagy p-metil-szulfinil-benzoil-csoport, 0-, τηvagy p-metil-szulfonil-benzoil-csoport, 2,3- vagy 3,4-metilén-dioxi-benzoil-csoport és 1- vagy 2-naftoilcsoport. Ac jelentése továbbá 1-10 szénatomos aralkanoilcsoport, így fenil-acetil-csoport, 2- vagy 3-fenil-propionil-csoport, vagy 2-, 3- vagy 4-fenil-butiril-csoport.
Az -NHAc képletű csoport jelentése előnyösen acetamidocsoport.
Ha az (I)-(VI) általános képletű vegyületek több A és/vagy Ac csoportot tartalmaznak, akkor ezek a csoportok egyenként lehetnek azonosak vagy különbözőek.
Ar és Ar' jelentése egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, ahol a két csoport előnyösen azonos szubsztituenseket hordoz. Az egyszeresen szubsztituált fenilcsoportnál a megfelelő szubsztituens előnyösen para-helyzetben áll. Szubsztituensként előnyösen alkalmazható a -NH2, -NC>2, -NHSO2CH3 vagy -NHCOCH3 képletű csoport.
Y előnyös jelentése oxigénatom, míg X előnyös jelentése közvetlen kötés.
A paraméterek közűi m értéke előnyösen 1, q értéke előnyösen 2, n értéke előnyösen 1 vagy 0 és p értéke előnyösen 1, 2 vagy 3.
A találmány tárgyát képezik tehát továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek legalább egy fent említett, elsősorban előnyösnek említett csoportot hordoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az (la)-(lg) csoportba tartozó vegyületek, ahol a közelebbről nem említett csoportok és paraméterek az (I) általános képlet értelmezésénél megadott jelentéssel bírnak:
csoport
Ar és Ar' jelentése p-metil-szulfonamido-fenil-csoport ;
(Ib) csoport
Ar és Ar' jelentése p-nitrofenil-csoport ;
(le) csoport
Ar és Ar' jelentése p-amino-fenil-csoport;
(Id) csoport n értéke
2, p értéke 1, vagyis a heterociklikus csoport piperidincsoportot jelent;
csoport n értéke és p értéke 3, vagyis a heterociklikus csoport hexahidro-azepin-csoportot jelent;
(lf) csoport n értéke 0 és p értéke 2, vagyis a heterociklikus csoport pirrolidincsoportot jelent;
(lg) csoport q értéke 2 és m értéke 0, és n és p értéke az (Id)-(If) csoportban megadott.
Előnyös vegyületek továbbá az (Ih), valamint (Iah)-(Igh) csoportba tartozó vegyületek, amelyek az (la)-(lg) csoportnak felelnek meg, amelyen belül Y jelentése oxigénatom és X jelentése közvetlen kötés.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állítjuk elő (például Houben-Weyl.· Methoder dér Orga nischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; J. March:
Adv. Org. Chem., 3. kiadás, J. Wiley and Sons, New York (1985)), amelynek során az adott reakcióhoz ismert és megfelelő reakciókörülményeket alkalmazunk. Ennek során alkalmazhatunk önmagában ismert, a leírásban közelebbről nem emlí tett változatokat is.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási
anyagok kívánt esetben in situ előállíthatok, amelynek során ezeket a reakcióelegyből nem kell izolálni, hanem azonnal tovább reagáltathatók.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek, illetve ismert eljárásokkal előállíthatok. Az Y helyén oxigénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok például, ha a (II) általános képletnek megfelelő, de a -Y-Ar rész helyett például hidroxilcsoportot, reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportot, klóratomot vagy brómatomot tartalmazó vegyületet, amelynek szekunder nitrogénatomja ismert védőcsoporttal van védve, fenollal vagy ennek szubsztituált származékával, illetve megfelelő fenoláttal reagáltatunk az éter-szintézisnél szokásos és ismert körülmények között. Ennek során előnyösen alkalmazható a Mitsonubo-reakció (J. Am. Chem. Soc. 104, 6876 (1982)).
Egyes (II) általános képletű vegyületek (az Y helyén közvetlen kötést tartalmazó vegyületek) előállíthatok például benzil-pirrolidinből vagy -piperidinből, illetve fenil-pírrólidinből vagy -piperidinből az aromás rész szubsztituálásával, előnyösen nitrálásával, és adott esetben ezt követő redukcióval és további átalakítással.
A (II) általános képletű szubsztituált fenil-vegyületek általában ismertek vagy az ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját aminok szokásos alkilezésével végezzük. Eljárhatunk úgy, hogy a reagenseket oldószer nélkül együtt megolvasztjuk, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban. Lehetséges továbbá az is, hogy a vegyületeket inért oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazhatók például szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol; ketonok, így aceton vagy butanon; alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol vagy n-butanol; éterek, így tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; amidok, így dimetil-formamid (DMF) vagy N-metil-pirrolidon,· nitrilek, így acetonitril, és adott esetben a fenti oldószerek egymással vagy vízzel képzett elegyei. Az eljárást előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük, ami lehet például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát, vagy -hidrogén-karbonát, vagy valamely más, gyenge savval képzett alkálifém- vagy alkáliföldfémsó, például kálium-, nátrium- vagy kalciumsó, valamint szerves bázis, így trietilamin, dimetil-anilin, piridin vagy kinolin, vagy az amin-komponens feleslege. A reakcióidő az alkalmazott körülményektől függően néhány perc és 14 nap között változhat, a reakcióhőmérséklet mintegy 0-150 °C, általában 20-130 °C.
Lehetséges továbbá, hogy az Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű benzol-származékkal reagáltatunk.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok például, ha ciklikus amint, például piperidinolt, pirrolidinolt, prolinolt vagy hidroxi-metil-csoporttal vagy halogén- 10 -metil-csoporttal szubsztituált ciklikus amint, ahol a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom, fenil-alkil-bromiddal vagy -kloriddal (ahol az alkilcsoport előnyösen etilcsoport vagy propilcsoport), illetve fenoxi-alkil-bromiddal vagy -kloriddal, ahol az aromás rész egy vagy kettő, az Ar jelentésében megadott csoporttal szubsztituálva lehet, N-alkilezés közben reagáltatunk.
Az (V) általános kepletü benzol-származékok általában ismertek, és az aromás vegyületek szubsztituálására alkalmas eljárásokkal előállíthatok.
A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületekkel általában az éter-szintézisnél szokásos körülmények között reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazhatók a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál említett vegyületek. Ugyanúgy hasonló reakcióidőt és hőmérsékletet alkalmazunk. Az eljárás előnyösen megvalósítható a Mitsonubo-reakció körülményei között azodikarbonsav-diészter és trifenil-foszfin alkalmazásával, amelynek során Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Megjegyezzük, hogy a (IV) és (V) általános képletű vegyületek Mitsonubo körülmények között történő reagáltatása során a ciklikus aminrész gyűrűje egy szénatommal beszűkülhet vagy kitágulhat, így például pirrolidin-származékból piperidin-származék vagy piperidin-származékból hexahidro-azepin-származék, illetve fordítva, piperidin-származékból pirrolidin-származék képződhet.
··· 9
- 11 Az öt- és hattagú, illetve hat- és héttagú heterociklikus rendszereket tartalmazó termékelegy preparatív kromatográfiásan Kiesel-gélen könnyen szétválasztható.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy, hogy egy (Va) általános képletű benzol-származékot (VI) általános képletű ciklikus aminnal reagáltatunk. Az (Va) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatók, például aromás vegyületek ismert elektrofil szubsztitúciójával.
A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatók például a megfelelő ciklikus aminból az oldalláncban található szabad hidroxilcsoport éterezésével, valamint a heterociklikus vegyület N-alkilezésével, adott esetben a szükséges védőcsoportok eltávolítása után a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál ismertetett körülmények között .
Az (Va) általános képletű vegyületeket és a (VI) általános képletű vegyületeket a (IV) és (V) képletű vegyületek reakciójával analóg módon reagáltatjuk azzal a különbséggel, hogy ebben az esetben átrendeződés nem lép fel.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy, hogy az (I) általános képletnek megfelelő, de egy vagy több 6¾ csoport helyett egy vagy több redukálható csoportot tartalmazó vegyületet redukálunk, előnyösen -80 °C és +250 °C közötti hőmérsékleten, legalább egy inért oldószerben.
Redukálható (hidrogénatommal helyettesíthető) csoport-
- 12 ként előnyösen alkalmazható az oxigénatom a karbonilcsoportban, hidroxilcsoportban, aril-szulfonil-oxi-csoportban (például p-toluol-szulfonil-oxi-csoportban), N-benzol-szulfonil-csoportban, N-benzil-csoportban vagy O-benzil-csoportban.
Reduktív módon (I) általános képletű vegyületté alakíthatók az olyan vegyületek, amelyek csak egy fent említett csoportot, illetve az olyan vegyületek, amelyek egymás mellett kettő vagy több, fent említett csoportot tartalmaznak. Ehhez előnyösen naszcensz hidrogént vagy komplex fémhidridet alkalmazunk, vagy a redukciót hidrogéngázzal végezzük átmeneti fémkatalizátor jelenlétében.
Ha redukálószerként naszcensz hidrogént használunk, akkor ez előállítható például úgy, hogy fémeket gyenge savval vagy bázissal kezelünk. így például alkalmazható cink és alkálifém lúg, vagy vas és ecetsav elegye. Alkalmazható továbbá nátrium vagy más alkálifém alkoholban, így etanolban, izopropanolban, butanolban, amil- vagy izoamil-alkoholban vagy fenolban. Alkalmazható továbbá aluminium/nikkel ötvözet lúgos/vizes oldatban, adott esetben etanol jelenlétében. A naszcensz hidrogén előállítására felhasználható továbbá a nátrium- vagy alumínium-amalgám vizes/alkoholos vagy vizes oldatban. A reakció megvalósítható heterogén fázisban is, ahol előnyösen egy vizes fázist és egy benzolos vagy toluolos fázist használunk.
Redukálószerként előnyösen alkalmazhatók továbbá a komplex fémhidridek, így LiAlH4, NaBH4, diizobutil-alu13 minium-hidrid vagy NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2, valamint diborán, adott esetben katalizátor, így BF3, AICI3 vagy LiBr jelenlétében. Oldószerként ennek során alkalmazhatók éterek, így dietil-éter, di-n-butil-éter, THF, dioxán, diglime vagy 1,2-dimetoxi-etán, valamint szénhidrogének, így benzol. Ha redukálószerként NaBH4 komplexet használunk, akkor oldószerként előnyösen alkalmazható az alkohol, így metanol vagy etanol, továbbá víz, valamint vizes alkohol. Ebben az eljárásban a redukciót előnyösen -80 °C és +150 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A savamid-származékokban előforduló karbonilcsoport előnyösen redukálható CH2-csoporttá LÍAIH4 segítségével THFben mintegy 0-66 °C közötti hőmérsékleten.
Lehetséges továbbá az is, hogy a redukciót hidrogéngázzal végezzük átmeneti fémkatalizátor, így Raney-nikkel vagy Pd jelenlétében. Ilymódon a klór-, bróm- vagy jódatom, SH-csoport és egyes esetekben hidroxilcsoport hidrogénatomra cserélhető. Hasonlóképpen, a nitrocsoport katalitikus hidrogénezéssel, így Pd/H2 segítségével metanolban aminocsoporttá alakítható.
A fentieken kívül, az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók.
A fenilgyűrű például, amennyiben mellékreakcióval nem kell számolni, Friedel-Crafts reakcióval klórozható, brómozható vagy alkilezhető, amelynek során a megfelelő haló14 gént vagy alkil-kloridot, illetve alkil-bromidot Lewis-sav katalizátor, így AICI3, FeBr3 vagy Fe jelenlétében 30-150 °C közötti, előnyösen 50-150 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben, például szénhidrogénben, THF-ben vagy széntetrakloridban az átalakítandó (I) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Lehetséges továbbá az is, hogy az Ar vagy Ar' helyén aminocsoporttal szubsztituált csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet aminok alkilezésénél vagy acilezésénél szokásos módon a megfelelő, Ar, illetve Ar' helyén -ΝΗΆ vagy -NHAc képletű csoportot tartalmazó vegyületté a1akitünk.
Az (I) általános képletű bázis savval reagáltatva a megfelelő savaddiciós sóvá alakítható. Ehhez a reakcióhoz különösen azok a savak alkalmasak, amelyek fiziológiailag alkalmas sókat képeznek. így például felhasználhatunk szervetlen savakat, igy kénsavat, hidrogén-halogenideket, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, például ortofoszforsavat, salétromsavat, szulfaminsavakat, ezenkívül alkalmazhatunk szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbonsavat, szulfonsaat vagy kénsavat. A savak közül megemlítjük a hangyasavat, az ecetsavat, a propionsavat, a pivalinsavat, a dietil-ecetsavat, a malonsavat, a borostyánkősavat, a pimelinsavat, a fumársavat, a maleinsavat, a tej savat, a borkősavat, az almasavat, a benzoesavat, a szalicilsavat, a 2-fenil-propionsavat, a citromsavat, a glü-
konsavat, az aszkorbinsavat, a nikotinsavat, az izonikotinsavat, a metán- vagy etán-szulfonsavat, az etán-diszulfonsavat, a 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, a benzol-szulfonsavat, a para-toluol-szulfonsavat, a naftalin-mono- és -diszulfonsavat és a lauril-kénsavat.
A szabad (I) általános képletű bázisok kívánt esetben a sóból erős bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal kezelve felszabadíthatok, amennyiben a molekulában nem fordul elő több savas csoport.
A (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetria centrummal rendelkezhetnek. Ezért előállításuk során kaphatunk racemátokat, vagy, amennyiben optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, optikailag aktív formát is. A kapott racemátokat kívánt esetben ismert eljárással mechanikusan vagy vegyi úton optikai antipódokra választhatjuk szét. így a racemátból optikailag aktív elválasztószer segítségével diasztereomereket is képezhetünk.
Elválasztószerként például optikailag aktív savak felelnek meg, amelyek közül megemlítjük a borkősav, a dibenzoil-borkősav, a diacetil-borkősav, a kámfor-szulfonsav, a mandulsav, az almasav vagy a tej sav D vagy L formáját. A diasztereomerek különböző formáit ismert eljárással, például frakcionált kristályosítással választhatjuk el, és a (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáit a diasztereomerekből ismert módon szabadíthatjuk fel. Az enantiomerek elválasztása lehetséges ezenkívül preparatív kromatográfiás eljárással is. Álló fázisként előnyösen alkalmazható a Kiesel-gél, míg mozgó fázisként etil-acetát/heptán, illetve diklórmetán/metanol elegy.
A (I) általános képletü vegyületeket és fiziológiailag alkalmas sóikat gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk. Ez az eljárás nem kémiai eljárás. Ehhez a fenti vegyületeket legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal, és adott esetben egy vagy több egyéb hatóanyaggal összekeverve megfelelő kiszerelési formájú készítménnyé alakítjuk.
A találmány körébe tartozik tehát az eljárás is gyógyszerkészítmények előállítására, valamint maguk a gyógyszerkészítmények amelyek legalább egy (I) általános képletü vegyületet és/vagy annak egy fiziológiailag alkalmas sóját tartalmazzák.
Az ilyen készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerkészítményként lehet használni. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek megfelelnek enterális, például orális, parenterális vagy helyi alkalmazáshoz és amelyek az újonnan előállított vegyületekkel nem reagálnak. Az ilyen anyagok közül példaként megemlítjük a következőket: víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikol, zselatin, szénhidrogének, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy vazelin. Enterális alkalmazáshoz különösen megfelelnek tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, oldatok, cseppek vagy szuppozitóriumok, a parenterális alkalmazáshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. A helyi alkalmazáshoz kenőcsök, * · · *
- 17 krémek vagy porok felelnek meg. A találmány szerinti vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizált anyagot használhatjuk például injekciós készítmények előállítására.
Az adott készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat is, például csusztatószert, konzerválószereket, stabilizálószert és/vagy nedvesítőszert, emulgeátorokat, sókat az ozmotikus nyomás befolyásolása érdekében, puffereket, színezékeket, ízanyagokat és/vagy aromákat. Kívánt esetben a készítmények tartalmazhatnak egy vág több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is.
Az (I) általános képletü vegyületek és ezek fiziológiailag alkalmas sói emberek és állatok terápiás kezelésére alkalmazhatók. Előnyösen alkalmazhatók arrhythmia és tachikardia kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket általában az ismert antiarrhythmiás gyógyszerekhez hasonlóan, így az apridinhez, flekainidhez vagy amiodaronhoz hasonlóan adagoljuk, előnyösen adagolási egységenként 1 és 100 mg közötti, különösen előnyösen 2 és 20 mg közötti dózisban.
A napi dózis előnyösen mintegy 0,02 és 2 mg/kg testtömeg közötti. Az egyes pacienseknél az adott dózis azonban számos tényezőtől függ, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, az életkortól, a testtömegtől, az általános egészségi állapottól, a nemtől, a beteg táplálkozásától, az adagolás időpontjától és módjától, a beteg kiválasztási sebességétől, a gyógyszerkombinációtól és az előbetegség súlyosságától. Előnyös az orális adagolás.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltárni kör a példákra korlátozódna. A példákban szokásos feldolgozáson a következőket értjük:
Szükség esetén a reakcióelegyhez vizet vagy hígított nátrium-hidroxid oldatot adunk, szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, kloroformmal vagy diklórmetánnal extraháljuk, elválasztjuk a fázisokat, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az elegyet leszűrjük, a szürletből az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással Kiesel-gélen és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A példákban az optikai forgatóképességet ellenkező értelmű megjelölés hiányában metanolban (c = 1) mérjük. Ha egy adott példánál két anyag keletkezik, akkor ezeket egymástól mindig elválasztjuk.
1. példa mmól 1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-piperidinol (előállítható 3-piperidinolból p-nitrofenetil-bromiddal vagy p-nitrosztirollal végzett alkilezéssel), 4 mmól p-nitrofenol, 4 mmól trifenil-foszfin és 4 mmól dietil-azodikarboxilát 100 ml THF-ben felvett oldatát 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A szokásos feldolgozás után a maradékot Kiesel-gélen egymás után diklór-metán/metanol 99:1 eleggyel és etil-acetát/metanol 99:1 eleggyel kromatografáljuk.
így előállítható:
(a) 1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-(p-nitrofenoxi-metil)-pirrolidin, (b) 1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi)-piperidin.
2. példa
Az 1. példával analóg módon (-)-1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-prolinolból kiindulva állíthatók elő a következő vegyületek, ahol a kromatografálást Kiesel-gélen etil-acetát/heptán 7:3 eleggyel, majd diklór-metán/metanol 99:1 eleggyel eluálva végezzük:
(a) (-)-1-(2-nitrofenil-etil)-2-(p-nitrofenoxi-metil)-pirrolidin [α]20Ό = -98,4°, (b) (+)-1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi)-piperidin [a]20 d = +37,2°.
(+)-1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-prolinolból analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
(a) (+)-1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-(p-nitrofenoxi-metil)-pirrolidin [a]20 D = +97,8°, (b) (-) -1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi)-piperidin [a]20 D = -36,6°.
·»·· ·· · ·· · • · · ♦ • » « · ·
9·· ··· ·
3. példa
Az 1. példával analóg módon 1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-hidroxi-metil-piperidinből kiindulva p-nitrofenollal 60 órás reakcióidővel állíthatók elő a következő vegyületek (a tisztítást Kiesel-gélen metil-terc-butil-éterrel, majd heptán/aceton 7:3 eleggyel végezzük):
1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-(p-nitrofenoxi-metil)-piperidin, valamint
1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi)-hexahidro-azepin.
Ezeket fumársawal reagáltatva, majd etil-acetát/diizopropil-éter elegyből kristályosítva állíthatók elő a következő vegyületek:
(a) 1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-(p-nitrofenoxi-metil)-piperidin- fumarát, olvadáspont: 122 °C;
(b) 1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi)-hexahidro-azepin-fumarát, olvadáspont: 137 °C.
4. példa
Az 1. példával analóg módon p-nitrofenolból kiindulva a következő reagensekkel állíthatók elő a megadott vegyületek:
1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-hidroxi-metil-piperidinnel (tisztítás Kiesel-gélen metil-terc-butil-éterrel, majd < **·« · ·*»· ·· » ·· · • · 9 · • · · · · ··· ·· ··· ·
- 21 heptán/aceton 7:3 eleggyel) az
1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi-metil)-piperidin;
1-(2-p-nitrofenil-etil)-4-piperidinollal (tisztítás Kiesel-gélen heptán/aceton 7:3 eleggyel, majd etil-acetát/metanol 19:1 eleggyel) az
1-(2-p-nitrofenil-etil)-4-(p-nitrofenoxi)-piperidin;
(-)-1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-pirrolidinollal (tisztítás Kiesel-gélen metil-terc-butil-éter/petrol-éter/metanol 25:24:1 eleggyel) a ( + ) -1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi)-pirrolidin olvadáspont: 97 °C, [o?]20D = +13,8° (dioxán) .
5. példa
Az 1. példával analóg módon 1-benzhidril-azetidint (előállítható benzhidril-amin és l-klór-2,3-epoxi-propán reakciójával) N-(4-hidroxi-fenil)-ftálimiddel reagáltatva a szokásos feldolgozás után (tisztítás Kiesel-gélen diizopropil-éter/metanol 49:1 eleggyel) l-benzhidril-3-[4-(1,3-dioxo-2-izoindolinil)-fenoxi]-azetidint kapunk.
A benzhidrilcsoportot hidrogéngázzal 1 tömeg%-os Pd/C katalizátoron toluolban szobahőmérsékleten lehasítva 3-[4-(1,3-dioxo-2-izoindolinil)-fenoxi]-azetidint kapunk.
6. példa mmól 3-[4-(1,3-dioxo-2-izoindolinil)-fenoxi]-azetidin 40 ml diklór-metánban felvett oldatához egy ekvivalens p-nitrofenetil-bromidot adunk, és 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A szokásos feldolgozás után l-(2-p-nitrofenil-etil)-3-[4-(1,3-dioxo-2-izoindolinil)-fenoxi] -azetidint kapunk.
7. példa
0,9 g 1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-[4-(1,3-dioxo-2-izoindolinil)-fenoxi]-azetidin 50 ml THF-ben felvett oldatához 0,5 g hidrazint adunk. 2 órán keresztül forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. így 1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi)-azetidint kapunk.
8. példa mmól p-nitrofenol 15 ml DMF-ben felvett oldatához 22 mmól nátrium-hidridet adunk, és 30 percen keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 18 mmól 1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-klór-metil-piperidin (előállítható a piperidinol-származékból tionil-kloriddal DMF-ben és diklór-metánban halogénezve) 20 ml DMF-ben felvett oldatát adjuk hozzá, és 4 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot végül bepároljuk, a maradékot toluolban felvesszük, 2n nát23 rium-hidroxid oldattal mossuk, és 2n sósav-oldattal extraháljuk. A szokásos feldolgozás után Kiesel-gélen metil-terc-butil-éterrel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így (a) 1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-(p-nitrofenoxi-metil)-piperidint;
(b) 1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi)-hexahidro-azepint kapunk.
9. példa mmól 1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-(p-nitrofenoxi-metil)-pirrolidint 15 g Raney-nikkelen 400 ml THF-ben 7 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten és 3 bar nyomáson hidrogénezünk. Az oldatot ezután bepároljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. így 1-(2-p-amino-fenil-etil)-2-(p-amino-fenoxi-metil)-pirrolidint kapunk.
Analóg módon Raney-nikkelen végzett katalitikus redukcióval állíthatók elő a következő vegyületek:
1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi)-piperidinből az 1- (2-p-aminofenil-etil) -3- (p-amino-fenoxi) -piperidin,· (-)-1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-(p-nitrofenoxi-metil)-pírrólidinból a (-)-1-(2-p-aminofenil-etil)-2-(p-amino-fenoxi-metil)-pirrolidin;
(+)-1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi)-piperidinből a (+)-1-(2-p-amino-fenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi)-piperidin;
ι
- 24 ( + ) -1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-(p-nitrofenoxi-metil)-pírrólidinből a (+)-1-(2-p-amino-fenil-etil)-2-(p-amino-fenoxi-metil)-pirrolidin;
(-)-1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi)-piperidinből a (-)-1-(2-p-amino-fenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi)-piperidin;
1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-(p-nitrofenoxi-metil)-piperidinből az 1-(2-p-amino-fenil-etil)-2-(p-amino-fenoxi-metil)-piperidin;
1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi)-hexahidro-azepinből az 1-(2-p-amino-fenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi)-hexahidro- az epin ,·
1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi-metil)-piperidinből az 1-(2-p-amino-fenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi-metil)-piperidin,·
1-(2-p-nitrofenil-etil)-4-(p-nitrofenoxi)-piperidinből az 1-(2-p-amino-fenil-etil)-4-(p-amino-fenoxi)-piperidin;
(+)-1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-(p-nitrofenoxi)-pirrolidinből a (+)-1-(2-p-amino-fenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi)-pirrolidin.
10. példa mmól 1-(2-p-amino-fenil-etil)-2-(p-amino-fenoxi-metil)-pirrolidin 40 ml száraz piridinben felvett oldatához kevertetés közben, nitrogén atmoszférában és jeges hűtés közben 5-10 °C hőmérsékleten 39 mmól mezil-kloridot cseJ
- 25 pegtetünk, és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot végül etil-acetáttal hígítjuk, a kapott csapadékot elválasztjuk, és etil-acetát/nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyben felvesszük. A szokásos feldolgozás után Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 49:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-2-(p-metil-szulfonamido-fenoxi-metil)-pirrolidint kapunk.
Olvadáspont: 61-63 °C.
Mezil-kloriddal reagáltatva analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
1-(2-p-amino-fenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi)-piperidinből az 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-3-(p-metil-szulfonamido-fenoxi)-piperidin olvadáspont: 148-149 °C;
(-)-1-(2-p-amino-fenil-etil)-2-(p-amino-fenoxi-metil)-pirrolidinből a (-)-1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-2-(p-metil-szulfonamido-fenoxi-metil)-pirrolidin [a]20D = -73,9°;
(+)-1-(2-p-amino-fenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi)-piperidinből a ( + )-1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-3-(p-metil-szulfonamido-fenoxi)-piperidin olvadáspont: 168 °C [Qf] 20D = +31,8°;
(+)-1-(2-p-amino-fenil-etil)-2-(p-amino-fenoxi-metil)-pirrolidinből a (+)-1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-2-(p-metil-szulfonamido-fenoxi-metil)-pirrolidin [a]20D = -72,0°;
(-)-1-(2-p-amino-fenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi)-piperidinből a (-)-1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-3-(p-metil-szülfonamido-fenoxi)-piperidin olvadáspont: 168 °C [a]20 d = -32,7°;
1-(2-p-amino-fenil-etil)-2-(p-amino-fenoxi-metil)-piperidinből az 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-2-(p-metil-szulfonamido-fenoxi-metil)-piperidin;
1-(2-p-amino-fenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi)-hexahidro-azepinből az 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-3-(p-metil-szulf onamido-f enoxi)-hexahidro-az epin;
1-(2-p-amino-fenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi-metil)-piperidinből az 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-3-(p-metil-szulfonamido-fenoxi-metil)-piperidin olvadáspont: 199-200 °C;
1-(2-p-amino-fenil-etil)-4-(p-amino-fenoxi)-piperidinből az 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-4-(p-metil-szulfonamido-fenoxi)-piperidin olvadáspont: 182-183 °C;
(+)-1-(2-p-amino-fenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi)-pirrolidinből a (+)-1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-3-(p-metil-szulfonamido-fenoxi)-pirrolidin olvadáspont: 199-200 °C [a]20D = +7,3° (dioxán).
11. példa mmól 1-(2-p-amino-fenil-etil)-3-(p-amino-fenoxi)-pirrolidin 45 ml száraz piridinben és 45 ml ecetsav-anhidridben felvett elegyét 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A szuszpenziót jeges hűtés közben vízzel hígítjuk, 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, zavarosodásig 2n nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és a szokásos módon feldolgozzuk. Metanolból átkristályosítva 1-(2-p-acetamido-fenil-etil)-3-(p-acetamido-fenoxi)-pirrolidint kapunk.
Olvadáspont: 213-214 °C.
A következőkben a gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be példákkal, amelyek (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag alkalmas sóját tartalmazzák.
A példa
Injekció előálitása
100 g (I) általános képletű hatóanyag és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 1 kétszer desztillált vízben felvett oldatát 2 n sósavval pH = 6,5 értékre állítjuk, sterilen szűrjük, injekciós üvegekbe töltjük, liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden injekciós üveg 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B példa
Szuppozitórium előállítása mg (I) általános képletű hatóanyagot összeolvasztunk
100 g szójalecitinnel és 1400 g kakóvajjal, formákba öntjük és hagyjuk kihűlni. Minden szuppozitórium 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C példa
Oldat előállítása g (I) általános képletű hatóanyag, 9,38 g NaH2PC>4x2H2O, 28,48 g Na2HPO4X12H2O és 0,1 g benzalkónium-klorid 940 ml kétszer desztillált vízben felvett oldatát pH = 6,8 értékre állítjuk, 1 1 térfogatra feltöltjük és besugárzással sterilizáljuk. Az oldat szemcseppként alkalmazható.
D példa
Kenőcs előállítása
500 mg (I) általános képletű hatóanyagot aszeptikus körülmények között elkeverünk 99,5 g vazelinnel.
E példa
Tabletta előállítása kg (I) általános képletű hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnéziumsztearát keverékét szokásos módon tablettává préseljük. Egy tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
F példa
Drazsé előállítása
Az E példában leírtak szerint eljárva tablettákat préselünk, amelyeket ezután szokásos módon egy szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal látunk el.
G példa
Kapszula előállítása kg (I) általános képletű hatóanyagot szokásos módon kemény zselatinból készült kapszulákba töltünk olymódon, hogy egy kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
H példa
Ampulla előállítása kg (I) általános képletű hatóanyag 60 ml kétszer desztillált vízzel készített oldatát ampullákba töltjük, majd aszeptikus körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk.
Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
1. (I) általános képletű ciklikus amin-származékok és ezek fiziológiailag alkalmazható sói, a képletben
Szabadalmi igénypontok
Ar és Ar' jelentése egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy -N02, -NH2, -Hal, -CF3, -A, -NHS02A vagy -NHAc képletű csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport,
X és Y jelentése egymástól függetlenül oxigénatom vagy közvetlen kötés,
m értéke 0 vagy 1,
n értéke 0, 1 vagy 2,
P értéke 0, 1, 2 vagy 3,
q értéke 2 vagy 3,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom
Ac jelentése 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, 8-10 szénatomos aralkanoilcsoport vagy 7-11 szénatomos aroilcsoport.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    Ar és Ar' jelentése egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy -N02, -NH2, -Hal, -CF3, -A, -NHS02A vagy -NHAc képletű csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, X és Y jelentése egymástól függetlenül oxigénatom vagy közvetlen kötés, m értéke 0 vagy 1, n értéke 0, 1 vagy 2, P értéke 0, 1, 2 vagy 3, q értéke 2 vagy 3, A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom Ac jelentése 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, 8-10 szénatomos aralkanoilcsoport vagy 7-11 szénatomos aroilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik enantiomerje.
  3. 3. 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely lehet:
    (a) 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-3-p-metil-
    -szulfonamido-fenoxi-piperidin, (b) 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-2-(p-metil-
    -szulfonamido-fenoxi-metil)-pirrolidin, (c) 1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-p-nitrofenoxi-pirrolidin, (d) 1-(2-p-acetamido-fenil-etil)-3-p-acetamido-fenoxi-pirrolidin, (e) 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-3-p-metil-szulfonamido-fenoxi-pirrolidin, (f) 1-(2-p-nitrofenil-etil)-2-(p-nitrofenoxi-metil)-piperidin, (g) 1-(2-p-nitrofenil-etil)-3-p-nitrofenoxi-hexahidro-azepin, (h) 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-2-(p-metil-szulfonamido-fenoxi-metil)-piperidin, (i) 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil) -3-p-metil-
    -s zulf onamido-fenoxi-hexahidro-azepin, (j) 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-4-p-metil-
    -szulfonamido-fenoxi-piperidin, (k) 1-(2-p-metil-szulfonamido-fenil-etil)-3-(p-metil-szulfonamido-fenoxi-metil)-piperidin.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
    Ar, Y, m, n és p jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    Ar, X és q jelentése a fenti,
    L jelentése hidroxilcsoport, klóratom, brómatom, vagy egy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport, vagy Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben
    Ar, X, L, m, n, p és q jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    Ar jelentése a fenti,
    Z jelentése hidroxilcsoport vagy egy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport, így savas karakterű csoport, vagy egy (Va) általános képletű vegyületet, a képletben
    Ar' és Z jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    Ar, Y, L, m, n, p és q jelentése a fenti, vagy egy, az (I) általános képletnek megfelelő, de egy vagy több CH2 csoport helyett egy vagy több redukálható csoportot tartalmazó vegyületet (I) általános képletű vegyűletté redukálunk, és/vagy az (I) általános képletű vegyületben az Ar és/vagy Ar' helyén álló csoportot más csoporttá alakítjuk, és/vagy a bázikus (I) általános képletű vegyületet savval fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóvá alakítjuk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, és/vagy ennek fiziológiailag alkalmazható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal megfelelő készítménnyé alakítunk.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazza.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói alkalmazása gyógyszerkészítmény előállításához.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói alkalmazása betegségek kezelésére.
HU9403010A 1993-10-20 1994-10-19 Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing thereof HUT72294A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4335718A DE4335718A1 (de) 1993-10-20 1993-10-20 Cyclische Aminderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403010D0 HU9403010D0 (en) 1994-12-28
HUT72294A true HUT72294A (en) 1996-04-29

Family

ID=6500552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403010A HUT72294A (en) 1993-10-20 1994-10-19 Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing thereof

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0649838A1 (hu)
JP (1) JPH07188162A (hu)
KR (1) KR950011408A (hu)
CN (1) CN1107469A (hu)
AU (1) AU7588394A (hu)
CA (1) CA2118375A1 (hu)
CZ (1) CZ257794A3 (hu)
DE (1) DE4335718A1 (hu)
HU (1) HUT72294A (hu)
NO (1) NO943961L (hu)
PL (1) PL305487A1 (hu)
RU (1) RU94038254A (hu)
SK (1) SK125994A3 (hu)
TW (1) TW275062B (hu)
ZA (1) ZA948211B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
GB9725541D0 (en) * 1997-12-02 1998-02-04 Pharmacia & Upjohn Spa Amino-benzothiazole derivatives
AU2001290873B2 (en) * 2000-09-11 2006-07-27 Sepracor Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
DE10135043A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte 3-Heteroaryl(amino- oder oxy)-pyrrolidin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung als Herbizide oder als Pflanzenwachstumsregulatoren
AU2002360561A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
GB8720910D0 (en) * 1987-09-05 1987-10-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
HU207310B (en) * 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
GB8929331D0 (en) * 1989-12-29 1990-02-28 Shell Int Research Piperidine derivatives
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
FR2681319B1 (fr) * 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5202346A (en) * 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO943961D0 (no) 1994-10-19
EP0649838A1 (de) 1995-04-26
DE4335718A1 (de) 1995-04-27
KR950011408A (ko) 1995-05-15
JPH07188162A (ja) 1995-07-25
PL305487A1 (en) 1995-05-02
ZA948211B (en) 1995-06-12
HU9403010D0 (en) 1994-12-28
NO943961L (no) 1995-04-21
CZ257794A3 (en) 1995-11-15
RU94038254A (ru) 1996-09-10
CA2118375A1 (en) 1995-04-21
SK125994A3 (en) 1995-05-10
TW275062B (hu) 1996-05-01
CN1107469A (zh) 1995-08-30
AU7588394A (en) 1995-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0345808B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US4943578A (en) Piperazine compounds
JP2902701B2 (ja) 新規な１，２―シクロヘキシルアミノアリールアミド類
EP0096838B1 (en) 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments
HU214578B (hu) Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
CA1242439A (en) 1-¬(AMINOALKYL AND AMINOALKYLAMINO)CARBONYL AND THIOCARBONYL|-.alpha.,.alpha.-DIARYLPYRROLIDINE, PIPERIDINE AND HOMOPIPERIDINEACETAMIDES AND ACETONITRILES
KR900005022B1 (ko) 1-(아미노알킬)-α, α-디아릴 피롤리딘-, 피페리딘- 및 호모피페리딘-아세트아미드 및 아세토니트릴, 및 이의 제조방법
CA1257277A (en) Aryloxymethylpyrrolidinols and piperidinols having antidepressant, antiarrhythmic or hypotensive activity
JPS626545B2 (hu)
HUT72294A (en) Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing thereof
TW401417B (en) 4-Aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives
EP0589971A1 (en) Compounds
US3840529A (en) 1-(1-(3-substituted-1-propenyl)-4-piperidyl)-2-oxobenzimidazolines
US5059688A (en) 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepine preparation
US4139620A (en) 1-Substituted-3-aminoethoxypyrrolidines and use thereof
US5495022A (en) Piperidines and piperazines
EP0724578A1 (en) Amine derivatives as calcium channel antagonists
US4585785A (en) Cis and trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines used as anti-arrhythmics
HU195652B (en) Process for preparing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
US4268515A (en) Spiro[dihydrobenzofuran-piperidines and-pyrrolidines], pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
US4546105A (en) Pyrrolylaminopiperidines, compositions thereof and methods of use
EP0119540B1 (en) Substituted alkylamine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz (b,e)-oxepins, a process for the preparation and intermediates thereof and their use as medicaments
EP0141968B1 (en) Pyrrolylaminopiperidines, a process for their preparation and their use as medicaments
US4812451A (en) 1-(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl)-α,.alpha.
US4794181A (en) 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal