SK12072001A3

SK12072001A3 - Použitie PDE4 inhibítora na výrobu farmaceutického prostriedku s riadeným uvoľňovaním, farmaceutický prostriedok a spôsob jeho výroby

Info

Publication number: SK12072001A3
Application number: SK1207-2001A
Authority: SK
Inventors: Patrick G. Faulkner; Jaime J. Lucca; Thomas J. Wrzosek
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1999-02-23
Filing date: 2000-02-22
Publication date: 2002-01-07
Also published as: IL144603A0; HK1043045A1; EP1154758A4; PL350287A1; US20030211152A1; CN1347314A; NZ527716A; MA25386A1; HUP0200134A2; CO5150233A1; WO2000050011A1; EA200100906A1; OA11836A; BG105905A; CN1195496C; TR200102448T2; BR0008382A; TWI224013B; KR20010112279A; CZ20013025A3

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku s riadeným alebo postupným uvoľňovaním, určenej na dodávanie PDE4 inhibítora, ktorý prednostne inhibuje alebo viaže jednu formu izozýmu fosfodiesterázy, označeného ako 4 (v ďalšom PDE4), pričom vykazuje rovnaké alebo výhodne menšie viazanie alebo inhibíciu druhej formy tohto enzýmu.

Doterajší stav techniky

V oblasti chorôb dýchacích ciest sú nápadné prinajmenšom dve choroby tým, že sa zvyšuje frekvencia ich výskytu a ťažko sa liečia, astma a chronické obštrukčné pľúcne ochorenie alebo COPD. Hoci tieto choroby majú rôzne etiológie a rôzne patológie, predstavujú spoločnú výzvu: poskytnúť účinné profylaktické liečenie alebo poskytnúť jednorazové vysokoúčinné liečenie symptómov, najmä také, ktoré má minimálne vedľajšie účinky. Jeden zo súčasných prístupov spočíva v novej generácii liečiv, zacielených na cyklické nukleotidové fosfodiesterázy.

Cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE) reprezentujú skupinu enzýmov, ktoré hydrolyzujú všadeprítomné sekundárne mediátory, adenozín-3',5'-monofosfát (cAMP) a guanozín-S'.S'-monofosfát (cGMP) na ich zodpovedajúce neúčinné 5'monofosfátové metabolity. Verí sa, že existuje najmenej sedem rozličných tried PDE izozýmov, z ktorých každý má jedinečné fýzikálne a kinetické charakteristiky a každý reprezentuje produkt inej skupiny génov. Tieto sa rozlišujú použitím arabských číslic 1 až 7.

Cieľovým enzýmom na použitie v prostriedkoch podľa tohto vynálezu je PDE4 izozým vo všetkých svojich rozličných formách a v celej oblasti jeho distribúcie vo všetkých bunkách. Je to cAMP-selektívny enzým s malým K_m (cAMP K_m = 1 - 5 μΜ), ktorý vykazuje nízku aktivitu voči cGMP (K_m >100 μΜ). Členy tejto triedy izozýmov majú zaujímavú vlastnosť, že existujú vo dvoch alebo viacerých

-2·· · ·· ·· ·· ·· · · · ·· ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· navzájom nekonvertovateľných alebo pomaly konvertovateľných formách, ktoré viažu rolipram a iné PDE 4 inhibítory s rádovo rozdielnymi účinnosťami. Teda ten istý produkt génu môže existovať vo viac než jednom katalytický účinnom konformačnom stave. Dôležité je, že vzájomné pomery rôznych viažucich foriem sa môžu meniť v závislosti od typu buniek tkaniva. Napríklad zápalové bunky môžu obsahovať pomerne vysoký podiel formy, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou, zatiaľ čo mozgové a temenné bunky môžu obsahovať pomerne vysoký podiel formy, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou. PDE inhibítory, ktoré sa v súčasnosti používajú na liečenie zápalov a ako bronchodilatančné látky, liečivá ako teofylín a pentoxyfylín, inhibujú PDE izozýmy rovnako vo všetkých tkanivách. Tieto zlúčeniny vykazujú vedľajšie účinky, pravdepodobne preto, lebo neselektívne inhibujú všetky triedy PDE izozýmov vo všetkých tkanivách. Chorobný stav, na ktorý sa zameriavame, sa dá takýmito zlúčeninami účinne liečiť, pritom sa ale môžu prejaviť nežiaduce vedľajšie účinky. Ak by sme sa im vedeli vyhnúť alebo ich minimalizovať, zvýšilo by to celkový terapeutický efekt tohto prístupu k liečeniu určitých chorobných stavov. Hoci podľa teórie by izozým-selektívne PDE inhibítory mali predstavovať zlepšenie v porovnaní s neselektívnymi inhibítormi, dodnes testované selektívne inhibítory stále vykazujú vedľajšie účinky, vyvolané ako rozšírenie inhibície konkrétneho izozýmu v nesprávnom alebo v nezacielenom tkanive. Napríklad klinické štúdie so selektívnym PDE4 inhibítorom rolipramom, ktorý sa vyvíjal ako antidepresívum, indikujú, že má psychotropné účinky a vyvoláva gastrointestinálne účinky, napríklad záhu, nutkanie na dávenie a vracanie. Existujú indikácie, že vedľajšie účinky denbufylínu, ďalšieho PDE4 inhibítora, zacieleného na liečenie multiinfarktovej demencie, môžu taktiež zahrnovať záhu, nutkanie na dávenie a vracanie. Predpokladá sa, že tieto vedľajšie účinky nastávajú v dôsledku inhibície PDE4 v špecifických oblastiach CNS a gastrointestinálneho systému.

Zistilo sa však, že určité zlúčeniny, ktoré silne konkurujú forme, viažucej rolipram s vysokou afinitou (HPDE4), majú viac vedľajších účinkov alebo silnejšie vedľajšie účinky než tie, ktoré silne konkurujú LPDE4 (forma, viažuca rolipram s nízkou afinitou). Sú teraz k dispozícii údaje, ktoré indikujú, že zlúčeniny sa dajú nasmerovať na formu PDE4, viažucu rolipram s nízkou afinitou, a že táto forma je odlišná od viažucej formy, pre ktorú je rolipram viazačom s vysokou afinitou. Zistilo

-3• Φ · ···· · · ·

Φ Φ Φ ···· 9 9 • ···· · · · ··· · Φ · • 9 ·9 · · · • ••Φ · ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ sa, že existujú rôzne SAR pre inhibítory, pôsobiace na formu, viažucu rolipram s vysokou afinitou, versus formu, viažucu rolipram s nízkou afinitou. Okrem toho sa ukazuje, že tieto dve formy majú odlišné funkcie. Tak sa ukazuje, že zlúčeniny, ktoré interagujú s formou, viažucou rolipram s nízkou afinitou, vykazujú protizápalovú aktivitu, zatiaľ čo tie, ktoré interagujú s formou, viažucou rolipram s vysokou afinitou, vyvolávajú vedľajšie účinky, alebo sa tieto vedľajšie účinky prejavujú intenzívnejšie.

Užitočným dôsledkom týchto zistení je, že teraz je možné identifikovať zlúčeniny, ktoré prednostne inhibujú cAMP katalytickú aktivitu, kde enzým je vo forme, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou, čím sa znížia vedľajšie účinky, ktoré sú zjavne spojené s inhibíciou formy, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou. Toto poskytuje výborný terapeutický index vis-á-vis protizápalovej a/alebo bronchodilatačnej aktivity versus vedľajšie účinky.

Hoci doteraz nebol nikto schopný nájsť zlúčeninu, ktorá by vôbec nemala nežiaduce CNS vedľajšie účinky na všetkých možných dávkových úrovniach, zistila sa prinajmenšom jedna zlúčenina, ktorá vyhovuje vyššie opísaným kritériám, a síce kyselina c/s-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]cyklohexán-1-karboxylová.

A zatiaľ čo má táto zlúčenina terapeutický pomer väčší než 0,1 a dá sa podávať orálne a dosahuje efektívny terapeutický účinok pri COPD pri určitých dávkach, zistilo sa, že tak, ako sa zvyšujú hladiny v krvi so zvýšenými hladinami dávok, začínajú sa prejavovať nežiaduce vedľajšie účinky, ako napríklad tie, ktoré sa pripisujú CNS aktivite. Študovalo sa zvyšovanie začiatočnej dávky, aby sa určilo, či sa dá dosiahnuť lepšie liečenie zvyšovaním krvných hladín na vyššiu koncentráciu na dlhšiu dobu, pretože choroby dýchacích ciest sú často chronické, nie epizódne.

To platí zvlášť pre COPD. Zistilo sa, že dávková hladina a dĺžka účinného liečenia bez vedľajších účinkov sa dá dosiahnuť s použitím prostriedku s riadeným alebo postupným uvoľňovaním. Prostriedky s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu umožňujú podať v jedinej dávkovej forme niekoľkonásobok množstva PDE4 inhibítora, než sa dá podať ináč, a dosiahnuť tak začiatočné, terapeuticky efektívne hladiny v krvi, ako aj udržať tieto hladiny v krvi dlhšiu dobu. PDE4 inhibítory, najmä PDE4-špecifické inhibítory sú užitočné pri liečení iných chorôb, najmä v oblasti zápalov (napríklad astma, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie, zápalové

-4·· · ·· ·· ·· ·· · · · · · ··· · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ochorenie čriev, reumatoidná artritída), postihnutí, súvisiacich s faktorom nekrotizujúcim nádory a s poruchami vedomia (napríklad multiinfarktová demencia, dysfunkcia vedomia alebo mŕtvica). Tento vynález je užitočný aj pri liečení týchto chorôb. Tieto prostriedky a tu opísaný spôsob sa tiež dajú použiť pri profylaktickom liečení. V týchto prostriedkoch sa tiež môžu s PDE4 inhibítorom kombinovať ďalšie terapeutické a profylaktické látky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie PDE4 inhibítora na výrobu farmaceutického prostriedku s riadeným uvoľňovaním bez škodlivých účinkov na účinné liečenie zápalu u cicavcov, ktoré zahrnuje zmiešanie farmaceutický prijateľného vehikula, schopného vytvoriť prostriedok s riadeným uvoľňovaním s terapeuticky účinným množstvom PDE4 inhibítora, ktoré ak by sa podalo ako prostriedok s okamžitým uvoľňovaním, by spôsobilo škodlivé účinky.

Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka spôsobu podania PDE4 inhibítora v množstve, profylaktický účinnom až do asi 24 hodín, ktoré nespôsobuje vracanie, na použitie v profylaxii choroby, ktorá sa dá odvrátiť podaním PDE4 inhibítora, pričom tento spôsob zahrnuje zmiešanie uvedenej zlúčeniny s najmenej jedným farmaceutický prijateľným vehikulom, ktoré je schopné vytvoriť prostriedok s riadeným uvoľňovaním, obsahujúci uvedenú zlúčeninu.

Z iného hľadiska sa tento vynález týka zlepšeného spôsobu, ako zabrániť prepuknutiu alebo liečiť útrapy ľudí v dôsledku chorôb, ktoré sa dajú liečiť inhibovaním PDE4 enzýmu, pričom toto zlepšenie zahrnuje zmiešanie a/alebo podanie prostriedku s riadeným uvoľňovaním, ktoré obsahuje uvedenú zlúčeninu s najmenej jedným farmaceutický prijateľným vehikulom, ktoré je schopné vytvoriť prostriedok s riadeným uvoľňovaním s uvedenou zlúčeninou, pričom uvedený prostriedok má profil uvoľňovania, ktorý poskytuje účinnú, vracanie nespôsobujúcu koncentráciu uvedeného liečiva u uvedeného subjektu až do asi 24 hodín.

Z ešte iného hľadiska sa tento vynález týka výroby farmaceutický prijateľnej dávkovej formy, ktorou je prostriedok s riadeným uvoľňovaním, ktorá zahrnuje zmiešanie PDE4 inhibítora s najmenej jedným vehikulom, ktoré je schopné vytvoriť

-5·· · ·· ·· ·· ··· ···· · · · ··« · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ···· · ·· ·· ·· · prostriedok s riadeným uvoľňovaním s uvedenou zlúčeninou, pričom uvedená dávková forma má profil uvoľňovania, ktorý poskytuje terapeuticky účinnú, vracanie nespôsobujúcu koncentráciu uvedeného liečiva u uvedeného subjektu až do asi 24 hodín.

Z ešte iného hľadiska sa tento vynález týka spôsobu liečenia zápalu alebo rozšírenia priedušiek, najmä v súvislosti s liečením astmy alebo COPD, podaním prostriedku s riadeným uvoľňovaním, ktorý obsahuje PDE4 inhibítor, pričom uvedený prostriedok má profil uvoľňovania, ktorý poskytuje terapeuticky účinnú, vracanie nespôsobujúcu koncentráciu uvedeného liečiva u uvedeného subjektu až do asi 24 hodín.

Tento vynález sa týka tiež stabilného prostriedku s riadeným uvoľňovaním, obsahujúceho Carbopol polymér, liečivo, dihydrogenfosforečnan vápenatý, voliteľne iné vehikulá a medzi asi 0,5 až 2,0 % hmotn. vody.

Vynález pokrýva prostriedky s riadeným uvoľňovaním, ktoré obsahujú PDE4 inhibítor, najmä inhibítor, ktorý je špecifický pre PDE4. Výhodnou skupinou inhibítorov sú tie, ktoré majú IC50 pomer (vysoké/nízke viazanie) asi 0,1 alebo väčší, ako je ďalej opísané v US prihláške 08/456 274, taktiež v konaní, a v jej zverejnenej PCT prihláške s poradovým číslom, zverejnenej 5. januára 1995 ako W095/00139; táto prihláška je sem celá zahrnutá odkazom, ako keby tu bola celá uvedená. Výhodným štandardom pre PDE4-špecifické inhibítory, ktoré sa dajú použiť v tomto vynáleze, je ten, kde zlúčenina má IC50 pomer asi 0,1 alebo väčší; pričom uvedený pomer je pomer IC50 hodnoty pre konkurujúce viazanie 1nM [³H]R-rolipramu k forme PDE4, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou, k IC50 hodnote pre inhibíciu PDE4 katalytickej aktivity formy, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou s použitím 1 μΜ [³H]-cAMP ako substrátu.

Do týchto prostriedkov môžu byť zahrnuté iné PDE4 inhibítory, vrátane tých, ktoré sú uvedené v US patente 5 552 438, vydanom 3. septembra 1996. Tento patent a zlúčeniny, ktoré opisuje, sú sem v celosti zahrnuté odkazom. Najzaujímavejšou zlúčeninou, ktorá je opísaná v US patente 5 552 438, je kyselina c/s-4kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]cyklohexán-1-karboxylová a jej soli, estery, prekurzory alebo fýzikálne formy. Iné PDE4 inhibítory, ktoré môžu byť zaujímavé, zahrnujú: AWD-12-281 od firmy Astra (Hofgen, N. a ďalší, 15^th EFMC

-6·· · ·· ·· ·· ··· ···· · « ··· · · · · · « • ···· · · · ··· · · « • · · · · · « ···· · ·· ·· ··

Int. Symp. Med. Chem. (Sept. 6-10, Edinburgh) 1998, Abst. P. 98); 9-benzyladenínový derivát, označený ako NCS-613 (INSERM); D-4418 od firiem Chiroscience a Schering-Plough; benzodiazepínový PDE4 inhibítor, identifikovaný ako Cl1018 (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); benzodioxolový derivát Kyowa Hakko, opísaný vo WO 9916766; V-11294A od firmy Napp (Landells, L. J. a ďalší, Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst. P2393); roflumilast (CAS referenčné číslo 162401-32-3) a ftalazinón (WO 9947505) od firmy Byk-Gulden; a zlúčenina, identifikovaná ako T440 (Tanabe Seiyaku; Fujii, K. a ďalší, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1). 162, 1998). Výhodnými zlúčeninami podľa tohto vynálezu sú tie, ktoré majú IC₅o pomer väčší než 0,5, a najmä tie, ktoré majú tento pomer väčší než 1,0. Najvýhodnejšími zlúčeninami sú roflumilast a kyselina c/'s-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]cyklohexán-1 -karboxylová.

Do týchto prostriedkov sa tiež môžu včleniť iné liečivá, ktoré sú užitočné pri liečení chorôb, súvisiacich s PDE4. Príkladmi iných liečiv podľa kategórií sú liečivá, ktoré liečia: zápalové choroby dýchacích ústrojov, ako sú bronchodilatančné látky, antagonisty leukotriénového receptora a inhibítory leukotriénovej biosyntézy; nerespiračné zápalové choroby, ako je choroba dráždivého čreva (IBD); imunomodulačné liečivá, liečivá na zlepšenie vedomia; liečivá na liečenie reumatoidnej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, dnavej artritídy a iných artritických stavov; sepsy; septického šoku; endotoxického šoku; gramnegatívnej sepsy; syndrómu toxického šoku; syndrómu respiračnej poruchy u dospelých; mozgovej malárie; silikózy; pľúcnej sarkoidózy; liečivá na liečenie chorôb resorpcie kostí; reperfúznych zranení; graft-versus-host reakcie; odmietnutia aloimplantátu; horúčky a myalgie v dôsledku infekcie, ako je chrípka, sekundárna kachexia pri infekcii alebo malignite, sekundárna kachexia pri ľudskom syndróme získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, ARC (miernejšie forma AIDS); tvorby keloidov; tvorby tkaniva jazvy; Crohnovej choroby; ulceróznej kolitídy; záhy; autoimúnnych chorôb, ako je skleróza multiplex, autoimúnna cukrovka a systémový lupus erythematosus; liečivá na liečenie kvasinkových a hubových infekcií.

Exemplárnymi typmi zlúčenín na liečenie respiračných chorôb sú leukotriénové antagonisty; mukolytiká; antitusiká a expektoranciá; antibiotiká; orálne

-7·· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · alebo inhalované betaagonisty; inhibítory fosfodiesterázy iné než PDE4-špecifické inhibítory; nosové dekongestanty; inhibítory elastázy; proteínové liečivá, ako napríklad IL4, IL5, IL8 a IL13 monoklonálne protilátky; anti-lgE; alebo orálne alebo inhalované kortikosteroidy. Zvlášť výhodnými kombinovanými liečbami je použitie terapeutického množstva kortikosteroidu, betaagonistu, anticholinergika, inhalovaného kromónu, leukotriénového antagonistu alebo antibiotika na liečenie sekundárnych infekcií.

Tieto prípravky sa nazývajú prostriedkami s riadeným uvoľňovaním. Táto fráza má zahrnovať akýkoľvek prostriedok, ktorý sa dá charakterizovať tak, že má profil uvoľňovania, ktorý uvoľní časť jeho náplne liečiva buď v niekoľkých časových okamihoch alebo spojito s časom. Tento typ prostriedku sa niekedy tiež opisuje ako prostriedok s postupným uvoľňovaním alebo systém podávania s nie okamžitým uvoľňovaním. Na ďalšiu ilustráciu a vysvetlenie sa tieto podávacie systémy môžu charakterizovať ako systémy s: i) oneskoreným uvoľňovaním, ii) riadeným alebo predĺženým uvoľňovaním, iii) miestne špecifickým uvoľňovaním alebo iv) receptorovým uvoľňovaním. Podrobnejšie vysvetlenie týchto rozličných systémov možno nájsť v podobných prácach, ako sú Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, Mack Publishing Co. Easton, Pennsylvania, USA 18042 alebo neskoršie dodatky, alebo Drugs and Pharmaceutical Sciences, v. 29: Controlled Drug Del i ve ry: Fundamentals and Applications (Riadené podávanie liečiv: Základy a aplikácie), Second Edition, Editori: Joseph R. Robinson a Vincent H. Lee, vydal Marcel Dekker Inc.

Výhodnými uskutočneniami tohto vynálezu sú prostriedky s oneskoreným uvoľňovaním alebo prípravky s riadeným alebo s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sa podávajú orálne. Rovnako by mohol byť účinný čapík. Týchto niekoľko systémov môže byť závislých od rozpúšťania, ako ilustrujú z obalu rozpúšťané produkty alebo z matrice rozpúšťané produkty. Alebo sa môžu formulovať s použitím osmotických systémov alebo ionomeničových živíc. Najvýhodnejším prístupom je poskytnúť orálny produkt s riadeným uvoľňovaním na báze technológie rozpúšťania z matrice.

Prípravky s riadeným uvoľňovaním, použité v tomto vynáleze, sa dajú pripraviť voľbou vehikúl z ľubovoľného počtu materiálov, ktoré poskytujú požadovaný profil riadeného uvoľňovania, potrebný na to, aby sme sa vyhli vedľajším

-8·· · ·· ·· ·· ··· ···· ·· • · · · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ···· · ·· ·· ·· účinkom, pričom sa poskytne užitočná terapeutická koncentrácia liečiva. Bez toho, aby sme sa chceli obmedzovať, výhodným prístupom je použitie technológie rozpúšťania z matrice na základe polymérov kyseliny akrylovej. Tieto materiály majú nepatentovaný názov karbomér. Sú to polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou, pripravené zosieťovaním akrylových kyselín s látkami, podobnými alylsacharóze alebo alyléterom pentaerytritolu. Takéto polyméry sú tiež známe pod názvami akritamér alebo karbopol. Chemickým názvom a CAS registračným číslom pre túto triedu je karboxypolymetylén [54182-57-9]. Príkladmi karbomérov sú karbomér 910 [91315-32-1], karbomér 934 [9007-16-3], karbomér 934P [9003-01-4] a karbomér 940 [76050-42-5]. Tieto polyméry obsahujú medzi 56 a 68 % skupín karboxylových kyselín, vztiahnuté na suchý základ. Zmes dvoch alebo viacerých karbomérov s rôznymi molekulovými hmotnosťami sa dá použiť na modifikovanie a úpravu rýchlosti uvoľňovania. Príklady sú uvedené ďalej. Okrem toho môže výhodný prostriedok obsahovať spojivo, plnivá, mastivá a podobne.

Cieľom je pripraviť prostriedok, ktorý bude uvoľňovať liečivo spôsobom, ktorý poskytne terapeuticky účinnú koncentráciu v rozsahu, ktorý lieči COPD alebo inú, PDE4-modulovanú chorobu po dobu viacerých hodín, ktorá však nie je tak vysoká, aby spustila sekundárnu reakciu, ako je psychotropná aktivita, a aby vyvolala gastrointestinálne účinky, napríklad záhu, nutkanie na dávenie alebo vracanie. Teda účinná prísada bude v prípravku prítomná v množstve, ktoré postačuje na poskytnutie koncentrácie v krvnom riečisku, ktorá vyvolá terapeutickú odpoveď po dobu až do 24 hodín, merané od času podania, alebo keď sa orálny prípravok skonzumuje. Výhodným časovým rámcom na uvoľňovanie liečiva je taký, pri ktorom sa uvoľnenie vyvolá do asi 12 hodín. Množstvo liečiva musí nevyhnutne závisieť od účinnosti liečiva, ktoré sa podáva, jeho biologickej dostupnosti, metabolických dispozícií, rýchlosti klírensu a podobne. Vysoko účinné liečivo, ktoré sa dobre absorbuje, rýchlo sa nemetabolizuje a neodstráni zo systému, bude nevyhnutne určovať koncentráciu na spodnom konci spektra kontinua možných dávok liečiva, ktoré sa dajú použiť s daným súborom vehikúl. Zlúčenina, ktorá vyžaduje vyššiu koncentráciu, aby spôsobila terapeutickú odpoveď, alebo ktorá sa dobre neabsorbuje, bude musieť byť prítomná vo vyššej koncentrácii. Nedajú sa určiť presné parametre pre všetky zlúčeniny; pre účinné zlúčeniny, ktoré majú byť

-9·· · ·· ·· ·· ··· · · · ··· ··· ···· ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ···· · ·· ·· ·· · pokryté týmto vynálezom, niekedy bude užitočné testovať a modifikovať vehikulum a liečivo pri optimalizovaní množstva a rýchlosti uvoľňovania daného prostriedku.

Na účely tohto vynálezu je výhodné vyrobiť výrobok, ktorý obsahuje medzi asi 1 mg až 200 mg, výhodnejšie 5 až 100 mg, najvýhodnejšie medzi 5 alebo 10 až 60 mg účinnej prísady. Ďalšie výhodné dávkové množstvá, ktoré spadajú do týchto rozsahov, sú 10,15, 20, 30,40, 50, 60, 70, 80 alebo 90 mg na jeden prípravok.

Výhodnými vehikulami na ovplyvnenie rýchlosti uvoľňovania sú karboméry, najmä kombinácia dvoch alebo viacerých rôznych karbomérov. Zvlášť výhodnými sú tie karboméry, ktoré sú známe ako karbopoly a vyrába ich BF Goodrich. Výhodnými karbomérmi sú: Carbomer 934P (Carbopol 974P) a Carbomer 941P (Carbopol 971 P).

Výhodný prostriedok bude mať medzi 1 až 25 % hmotn. PDE4 inhibítora, výhodne to bude množstvo medzi 3 a 20 %, a voliteľne množstvo medzi asi 5 a 15 %. Iné špecifické množstvá sú uvedené v príkladoch ďalej. Čo sa týka karbomérov, na realizovanie efektu riadeného uvoľňovania sa môže použiť jeden alebo viaceré z nich. Je výhodné použiť v danom prostriedku dva karboméry. Keď sa pripravuje výhodný prostriedok, ktorý obsahuje vyššie uvedenú kyselinu, použije sa jeden alebo oba z dvoch karbomérov v rozsahu medzi 0 a 9 % pre každý z nich. Tieto percentá sú hmotnostnými percentami. Ďalšie špecificky výhodné percentá karbomérov sú uvedené v príkladoch ďalej.

Nasledujúce príklady uvádzame, aby sme ilustrovali, ako vyrobiť a použiť farmaceutický prostriedok podľa vynálezu. V žiadnom prípade nemajú obmedziť rozsah vynálezu žiadnym spôsobom ani do žiadnej miery. Ďalšie uskutočnenia vynálezu sú opísané v patentových nárokoch.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 je diagram stopy odpovede, znázorňujúci účinky zmeny komponentov.

Obr. 2 znázorňuje stopy odpovedí pre šesť komponentov prostriedku s riadeným uvoľňovaním.

·· · ·· ·· ··· ···· ··· e · · · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ·

-10Obr. 3A a 3B sú vrstevnicové diagramy, pripravené s použitím trojuholníkového súradnicového systému, pričom sa tri komponenty udržiavajú konštantné a tri komponenty sa menia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Návrh experimentu

Šesť komponentov na priame stlačenie, ktoré sa skúmali v tejto štúdii, zahrnovalo liečivo a päť vehikúl. Tieto komponenty s 1 % hmotn. stearanu horečnatého tvoria prostriedok. Uvedenými piatimi vehikulami boli karbopol 971 P, karbopol 974P (vyrobené firmou BF Goodrich), bezvodá laktóza na priame tabletovanie, bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý a mikrokryštalická celulóza. Na všetky vehikulové komponenty sa nasadili horné obmedzenia.

Hladiny komponentov sa dajú vyjadriť tromi rôznymi spôsobmi. Po prvé sa dajú vyjadriť ako skutočné komponenty. V tomto prípade by sa vyjadrili v mg. Relatívne hodnoty sú komponenty, vyjadrené ako percentá alebo zlomky celkového obsahu komponentov:

Relatívne = skutočné/(celkové množstvo skutočných)

Ri = Aí/ΣΑϊ

Posledné hodnoty komponentov sa nazývajú pseudo-komponenty. Pseudokomponenty sú definované ako:

pseudo = (relatívne - L,)/(1 - L) kde Lj = spodné obmedzenie relatívnej hodnoty a L = súčet spodných obmedzení relatívnych hodnôt.

Pseudo-komponenty sa vo všeobecnosti používajú pri prispôsobovaní modelov kvôli lepšej matematickej stabilite vzhľadom na pôvodné jednotky. Komponenty a obmedzenia komponentov sú zhrnuté v tabuľke 1.

-11 ·· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ···· ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · ·

Tabuľka 1

Obmedzenia komponentov

Komponent	Skutočné (mg)	Pseudo
Liečivo'	10 až 40	0 až 0,105
Carbopol 971P	Oaž 21	0 až 0,073
Carbopol 974P	Oaž 21	0 až 0,073
A-Tab	0 až 281	0 až 0,979
Laktóza	0 až 281	0 až 0,979
Avicel PH 102	0 až 45	Oaž 0,157

‘kyselina c/s-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]cyklohexán-1-karboxylová

Príklad 2

Voľba priebehu experimentu

Vytvoril sa zoznam kandidátskych bodov. Zoznam zahrnoval vrcholy extrémov, stredy hrán, ťažiská plôch, axiálne stredy a celkové ťažisko. Počet behov sa zvolil podľa typu alebo stupňa modelu, ktorý sa mal spresniť. Konštrukcia druhého poriadku so 6 komponentami obsahuje 21 členov. Na spresnenie modelu bolo potrebných prinajmenšom toľko bodov konštrukcie ako členov. Pridanie ďalších bodov na odhadnutie chyby a testovanie nesúladu s modelom viedlo celkove k 28 behom. Začínajúc s kandidátskym zoznamom bodov a s použitím programu na D-optimalizáciu sa zvolil súbor bodov, ktorý minimalizuje varianciu koeficientov spresneného modelu. Behy, ktoré sa zvolili, sú uvedené v tabuľke 2.

-12·· · · ·· • · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · ··· · • · · · · ···· · ·· ·· ·· ·

Tabuľka 2

Liečebné kombinácie experimentálnych behov v reálnych komponentoch

Std Ord	Beh č.	Typ	A: liečivo*	B: Carbopol 971	C: Carbopol 974	D: A-Tab	E: laktóza	F: Avicel
20	1	Stred hrany	10	0	13,5	0	228,5	45
25	2	Vrchol	10	0	21	266	0	0
13	3	Stred plochy	25	13,5	0	0	258,5	0
23	4	Axiálny CB	17,5	13,875	3,375	59	169,5	33,75
16	5	Vrchol	10	6	0	236	0	45
2	6	Vrchol	40	21	0	0	236	0
7	7	Vrchol	40	0	21	191	0	45
12	8	Stred plochy	25	0	6	243,5	0	22,5
5	9	Vrchol	40	0	21	0	191	45
18	10	Stred plochy	40	10,5	10,5	0	213,5	22,5
10	11	Stred hrany	10	0	21	110,5	110,5	45
26	12	Stred plochy	25	10,5	10,5	251	0	0
6	13	Vrchol	10	0	21	0	266	0
9	14	Stred hrany	40	0	21	118	118	0
19	15	Vrchol	10	0	6	281	0	0
27	16	Vrchol	10	0	6	281	0	0
1	17	Vrchol	10	21	0	0	221	45
17	18	Vrchol	40	6	0	251	0	0
3	19	Vrchol	10	21	0	221	0	45
8	20	Stred hrany	40	21	0	95,5	95,5	45
15	21	Stred plochy	25	10,5	10,5	251	0	0
21	22	Vrchol	40	0	6	0	251	0
28	23	Vrchol	40	6	0	251	0	0
4	24	Vrchol	10	0	21	266	0	0
24	25	Axiálny CB	32,5	3,375	13,875	154,5	59	33,75
11	26	Stred hrany	10	6	0	0	258,5	22,5
22	27	Axiálny CB	17,5	13,875	3,375	192	59	11,25
14	28	Stred hrany	10	21	0	133	133	0

-13·· · • · · • · • · ···· «·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · « · · · ·

Príklad 3

Príprava prostriedku s riadeným uvoľňovaním

Miešanie

Zmesi sa vyrobili v súlade s tabuľkou 2, vehikulá a liečivo sa umiestnili do miešača a miešali sa. Potom sa pridal stearan horečnatý a miešalo sa ďalšie 3 minúty. Počas procesu miešania vehikulá a liečivo zmiešali, prešli sitom a potom sa miešali znova.

Lisovanie

Približne 350 mg každej zmesi sa zlisovalo do tabliet. Použil sa cieľový tlak na tabletu 10 kp.

Príklad 4

Fyzikálne merania - rozpúšťanie

Na rozpúšťanie sa pripravili tri výlisky z každého prostriedku. Tieto sa analyzovali s použitím prístroja USP Apparatus II, 50 ot./min., lopatky, 900 ml pufra s pH 7,5. Vzorky (20 ml, objem sa nahradil) sa odobrali po 1, 3, 5, 8 a 12 hodinách a potom sa analyzovali na kyselinu c/s-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]cyklohexán-1-karboxylovú s použitím UV.

Príklad 5

Analýza rýchlostí uvoľňovania: Prispôsobenie modelu - smernica rozpúšťania

Zistilo sa, že % odpovede rozpustením má lineárny priebeh s časom (h). Preto sa za odpoveď na dosiahnutie rozpustenia vzala smernica krivky rozpúšťania, vyjadrená v %/h.

Modelom, ktorý sa prispôsoboval údajom, bol Scheffeho model druhého poriadku v tvare:

y = βιΧι + β₂Χ2 + β3Χ3 + ... + βΐ2ΧΐΧ2 + βΐ3ΧΐΧ3 + β23Χ2Χ3 + ... , ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·0 ·· ·

-14·· · • · · • · · • ···· • · ···· · kde Xi sú zlomky komponentov, β, koeficienty reprezentujú lineárne miešanie komponentov. Ak je prítomné len lineárne miešanie, odpoveď pre akúkoľvek danú zmes je súčtom príspevkov všetkých komponentov, βη členy reprezentujú nelineárne miešanie. Tieto nelineárne členy druhého poriadku reprezentujú buď synergizmus alebo antagonizmus medzi oboma komponentami.

Konečný model po zmenšení počtu nevýznamných členov je uvedený v tabuľke 3. Do modelu sa zahrnuli všetky členy lineárneho miešania a osem členov druhého poriadku. Tento model sa vytvoril po vylúčení výsledkov troch behov na základe ich vysokých rezíduí. Vysvetlením pre tieto mimo ležiace hodnoty je to, že pre niektoré z prostriedkov sa tablety náhle zlomili a nezostali celé, ako zostala väčšina prostriedkov.

Tabuľka 3

ANOVA pre zdroj redukovaného kvadratického modelu zmesi	Suma štvorcov	DF	Stredná kvadratická hodnota	F hodnota	Prób > F
Model	966,74	13	74,36	134,49	< 0,0001
Rezíduum	6,08	11	0,55
Nesúlad	4,52	7	0,65	1,66	0,3274
Čistá chyba	1,56	4	0,39
Cor Celkové	972,82	24

Efektívna hodnota	0,74	R-kvadrát	0,9937
Dep stredná hodnota	9,76	Adj. R-kvadrát	0,9864
C. V.	7,62	Pred R-kvadrát	0,9584

Komponent	Odhad koeficienta	DF	Štandardná odchýlka	t pre H_o koef. = 0	Prób > Itl
A - liečivo	66,94	1	13,10	nie	aplikovateľné
B-Carbopol 971	-579,21	1	104,62	nie	aplikovateľné
C - Carbopol 974	219,63	1	12,52	nie	aplikovateľné

-15·· · ·· · ·· ··· ···· ··· ··· · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·

D-A-Tab	4,43	1	0,73	nie	aplikovateľné
E - laktóza	4,16	1	1,12	nie	aplikovateľné
F - Avicel	66,38	1	9,83	nie	aplikovateľné
AC	-1342,97	1	178,59	-7,52	< 0,0001
AD	-62,27	1	14,55	-4,28	0,0013
BC	-3549,35	1	411,12	-8,63	< 0,0001
BD	717,19	1	125,77	5,70	0,0001
BE	589,14	1	121,61	4,84	0,0005
CF	-435,26	1	151,08	-2,88	0,0149
DE	-11,62	1	2,77	-4,20	0,0015
DF	-54,08	1	9,48	-5,71	0,0001

Existujú silné korelácie medzi koeficientami modelu. To je spôsobené širokou rozdielnosťou v rozsahoch obmedzení. Výsledným priestorom konštrukcií je úzky kúsok s veľmi zlými vlastnosťami. Praktickým výsledkom je to, že niektoré členy sa dajú vymeniť s malým účinkom na zdanlivý súhlas modelu. Interpretácia modelu sa najlepšie urobí graficky tak, že sa predpovedaná odpoveď reprezentuje ako funkcia komponentov.

Sumárna štatistika pre model je zhrnutá v tabuľke 3 vyššie. Štatistika nenaznačuje žiadny nesúhlas modelu. Adjustovaný R-kvadrát bol 0,986, čo znamená, že takmer všetky zmeny v údajoch sú vysvetlené modelom.

Príklad 6

Interpretácia modelu - účinky komponentov, rozpúšťanie

Existujú dve grafické reprezentácie, zakladajúce sa na predpovedanom modeli, ktoré sú užitočné na pochopenie účinkov zmeny množstiev komponentov. Týmito dvoma grafickými nástrojmi sú grafy stôp odpovedí a vrstevnicové grafý. Grafy stôp odpovedí znázorňujú účinky zmeny každého komponentu pozdĺž myslenej čiary od referenčnej zmesi k spodnému viazanému vrcholu L-pseudokomponentového systému. Táto smerová zmena v zložení, nazývaná Peipelov smer, je znázornená na obr. 1 čiarkovanou čiarou.

-16·· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ·

Obr. 2 znázorňuje stopy odpovedí pre všetkých šesť komponentov. Os x reprezentuje zmenu tohto komponentu v jeho rozsahu v konštrukčnom priestore od nízkej po vysokú hodnotu vzhľadom na referenčnú zmes. Z grafu možno vidieť, že oba karbopoly majú najprudší alebo najväčší účinok na rozpúšťanie. Ich účinky sú navzájom opačné. Zväčšovanie obsahu karbopolu 971 znižuje rýchlosť rozpúšťania, zatiaľ čo zväčšovanie obsahu karbopolu 974 ju zväčšuje. Ak sa pridá viac liečiva, rýchlosť rozpúšťania sa zníži. Zväčšenie obsahu Α-Tab alebo laktózy má približne rovnaký účinok na znižovanie rýchlosti rozpúšťania. A nakoniec zvýšenie obsahu avicelu zvyšuje rýchlosť rozpúšťania. Referenčná zmes, použitá na vytvorenie údajov, na ktorých sa zakladá obrázok na obr. 2, je uvedená v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Referenčná zmes

Carbopol 971	5,00
Carbopol 974	10,00
A-Tab	140,50
Laktóza	111,57
Avicel	19,93

Vrstevnicové grafy sa dajú urobiť s použitím trojuholníkového súradnicového systému tak, že sa obsah troch komponentov udržiava konštantný a mení sa obsah zvyšných troch. Niekoľko rôznych vrstevnicových grafov je znázornených na obr. 3A a 3B. Na vrstevnicových grafoch vidieť prakticky tie isté informácie ako na grafoch stôp.

Predpovede - potvrdenie

S použitím redukovaného Scheffeho modelu rozpúšťania 2. poriadku sa našiel prostriedok, ktorý vyhovuje cieľovému rozpúšťaniu 11 %/h (tabuľka 5). Žiaduci bol prostriedok, ktorý neobsahovala žiadnu laktózu alebo avicel (mikro-17·· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · kryštalická celulóza). Zistilo sa, že predpovedaná hodnota 11,45 %/h bola v dobrom súhlase so skutočnou hodnotou 11,1 %/h.

Tabuľka 5

Modelové predpovede pre prostriedok s cieľovým rozpúšťaním a výsledky

Komponent	Názov	Hladina
A	Liečivo	10
B	Carbopol 971	5
C	Carbopol 974	10
D	A-Tab	272
E	Laktóza	0
F	Avicel	0
	Celkom =	297

Parameter	Hodnota
Predpoveď	11,45
SE stredná	0,39
95 % Cl spodná	10,59
95 % Cl horná	12,31
SE Pred	0,84
95 % PI spodná	9,6
95 % PI spodná	13,3
Skutočná	11,1

Príklad 7

Prostriedok s riadeným uvoľňovaním

-18·· · • · · • · · • ···· •

···· · ·· ·· • · · · • · I · • · · · · · · • · · • e ·· ·· • · · • · • · • · • · ·

Tri sady prostriedku s riadeným uvoľňovaním sa pripravili s použitím metód miešania a lisovania, opísaných v príklade 3. Jedna sada sa formulovala tak, aby poskytla veľkú rýchlosť uvoľňovania. Druhý a tretí prostriedok sa navrhli tak, aby poskytli strednú a malú rýchlosť uvoľňovania. Špecifické detaily pre každú sadu tabliet sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6 Tabletové prísady

	Rýchla	Stredná	Pomalá
	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Liečivo (SB207499)	3,3	3,3	3,3
Dihydrogenfosforečnan vápenatý (bezvodý)	88,0	88,5	88,5
Carbomer 934P	5,4	3,3	0,0
Carbomer 941P	0,0	1,6	4,9
Stearan horečnatý	1,0	1,0	1,0
Opadry White OY-S-9603	2,4	2,4	2,4
Vyčistená voda	podľa potreby	podľa potreby	podľa potreby

Opadry White sa suspendoval vo vyčistenej vode a táto suspenzia sa použila na potiahnutie tabliet; voda sa odstránila počas procesu poťahovania a netvorila súčasť konečného produktu.

Tieto prostriedky poskytli in-vitro údaje o rozpúšťaní (uvoľnené %), uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7

Profil uvoľňovania v závislosti od času

-19·· I ·· ·· ·· ··· · · · · ··· ··· · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ·

Oas (h)	Rýchla	Stredná	Pomalá
0	0	0	0
1	21	15,3	8
2	41	28	15
3	68	43	22
5	97	68	36
8	100	87	51
12	100	98	69
18	-	-	90
24	-	-	101

Príklad 8

Prostriedok s riadeným uvoľňovaním - rôzne náplne liečiva

S použitím metód experimentálnej konštrukcie, opísaných v príklade 1, sa určili viaceré zloženia na prípravu 5 rôznych koncentrácií liečiva, ktoré mali požadovaný profil rozpúšťania. S použitím metód miešania a lisovania, opísaných v príklade 3, sa pripravili tablety s prísadami a množstvami, ktoré sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8

Zloženie tabliet

Komponent	Hmotnosť komponentu v miligramoch
Liečivo (SB207499)	20	30	40	50	60
Dihydrogenfosforečnan vápenatý	259	249	239	229	219
Carbomer 934P	9	9	9	9	9
Carbomer 941P	9	9	9	9	9
Stearan horečnatý	3	3	3	3	3
Opadry White OY-S-9603	7,5	7,5	7,5	7,5	7,5

-20·· · ·· ·· ·· ··· ···· ···

III ···· · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ···· · ·· ·· ··

Vyčistená voda	podľa potreby	podľa potreby	podľa potreby	podľa potreby	podľa potreby
Celková hmotnosť tablety (mg)	307,5	307,5	307,5	307,5	307,5

Typický profil rozpúšťania pre tieto tablety je uvedený v tabuľke 9.

Tabuľka 9 Profil rozpúšťania

Cas (h)	Uvoľnené %
0	0
1	9
3	38
5	63
8	83
12	95

Príklad 9

Prostriedky s riadeným uvoľňovaním

Tablety s riadeným uvoľňovaním sa pripravili tak, že obsahovali päť rôznych náplní liečiva. Prísady a množstvo každej prísady na jednu náplň liečiva sú uvedené v tabuľke 10. Tablety sa pripravili tak, ako je opísané v príklade 3.

Tabuľka 10

Zloženie prostriedkov s riadeným uvoľňovaním • ·

-21 ·· · • · · • · · • ···· • · ·· t · · ·· ·· • · · · • · · · • · ·· · • · · ·· ·· ··

Komponenty jadra tablety	20 mg	30 mg	40 mg	50 mg	60 mg
kyselina c/s-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]cyklohexán-1 karboxylová	20,0	30,0	40,0	50,0	60,0
Dihydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý (A-Tab)	259,0	249,0	239,0	415,0	498,0
Carbomer 934P (Carbopol 947P)	9,0	9,0	9,0	15,0	18,0
Carbomer941 (Carbopol 971 P)	9,0	9,0	9,0	15,0	18,0
Stearan horečnatý	3,0	3,0	3,0	5,0	6,0

Celková hmotnosť jadra tablety	300,0	300,0	300,0	500,0	600,0

Poťahovací komponent
White Opadry (OY-S-9603)	7,5	7,5	7,5	12,5	15,0

Celková hmotnosť AFC tablety	307,5	307,5	307,5	512,5	615,0

Príklad 10

Stabilizovaný prostriedok

Nízke hladiny vlhkosti v určitých prípravkoch s riadeným uvoľňovaním na báze Carbopol-u môžu ohroziť stabilitu aktívnej prísady, kyseliny c/'s-4-kyano-4-[3(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]cyklohexán-1-karboxylovej. Vysoké hladiny vlhkosti môžu ohroziť rýchlosť uvoľňovania takýchto prostriedkov. Reprezentatívny prostriedok s riadeným uvoľňovaním na báze karbopolov je uvedená v tabuľke 11.

-22·· · ·· ·· ·· •·· ···· ··· ··· ···· · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · ·

Tabuľka 11

Karboxylová kyselina	30 mg
Dihydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý (A-Tab®)	249 mg
Carbopol 971 P®	9 mg
Carbopol 974P®	9 mg
Mg stearan	3 mg
Opadry® White	7,5 mg

Celkove	307,5 mg

Ak v tomto príkladnom prostriedku klesne hladina vlhkosti pod asi 0,5 %, pozoruje sa určitá degradácia kyseliny. Kombinácia kyseliny c/s-4-kyano-4-[3(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]cyklohexán-1 -karboxylovej s dihydrogenfosforečnanom vápenatým sa ukazuje byť nestabilnou, keď sa vlhkosť zo systému odstráni. Analýzy degradovaných tabliet naznačujú, že sa cykiopentyloxyskupina štiepi a vedie k tvorbe cyklopenténu a kyseliny c/s-4-kyano-4-[3-hydroxy-4-metoxyfenyl]cyklohexán-1-karboxylovej. Nie je známe, prečo k tomu dochádza, keď je hladina vlhkosti pod 0,5 %, ani nie je známe, ako tomu zabrániť, s výnimkou toho, že sa udržiavajú špecifikované hladiny hydratácie.

Naopak, ak hladina vlhkosti v tomto prostriedku stúpne nad asi 2,0 %, rýchlosť uvoľňovania liečivej látky z tablety sa zmení oproti pôvodnej.

Optimálna hladina vlhkosti bude v rozsahu asi 0,8 až 1,3 % hmotn., výhodne v rozsahu asi 0,9 až 1,2 % hmotn. Tento rozsah sa dá použiť v celom rozsahu koncentrácií dihydrogenfosforečnanu vápenatého, prítomného v prostriedkoch, pripravených podľa tohto vynálezu.

Spôsob merania hladiny vlhkosti v tejto reprezentatívnej tablete bol nasledovný:

Analýza sa uskutočnila s použitím prístroja Omnimark MARK2 Moisture Analyzer. Táto jednotka určuje obsah vlhkosti s použitím infračerveného tepla na vysušenie vzorky pri programovanej teplote 120 °C s pohotovostnou teplotou 80 °C. Počíta percentuálnu stratu pri sušení zo začiatočnej hmotnosti a konečnej hmotnosti

-23·· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ···· · ·· ·· ·· · vzorky. Výsledky sa automaticky vytlačia ako % hmotn., keď sa analýza skončí. Analýza obyčajne trvá 2 až 3 minúty na jedno meranie vzorky s hladinou vlhkosti nižšou než 1,5 % hmotn.

Použila sa homogénna a reprezentatívna vzorka. Pre každé meranie sa použila nasledujúca príprava vzorky:

- tablety sa podrvili na jemný prášok s použitím mažiara a tíčika.

- použili sa približne 2 gramy vzorky na určenie vlhkosti.

- vzorka sa rovnomerne naniesla na misku, aby sa získala tenká vrstva, ktorá pokrývala čo najviac povrchu.

Príklad 11

Príprava perličiek s riadeným uvoľňovaním

Drobné (cukrové) perličky sa umiestnia do poťahovacieho stroja s fluidným lôžkom. Na perličky sa nastrieka vodná suspenzia kyseliny c/s-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]cyklohexán-1 -karboxylovej a vhodného spojiva (napríklad povidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza) a zmáčadla, ak je to potrebné (napríklad tween 80). Nanesie sa poťahovací roztok (napríklad etylcelulóza), aby sa znížila rýchlosť uvoľňovania kyseliny. Rýchlosť uvoľňovania liečiva je nepriamo úmerná hmotnosti naneseného filmu. Tieto perličky s riadeným uvoľňovaním kyseliny sa potom môžu podávať rôznymi spôsobmi dospelým alebo detským pacientom.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie PDE4 inhibítora na výrobu farmaceutického prostriedku s riadeným uvoľňovaním bez škodlivých účinkov na účinné liečenie zápalu u cicavcov, ktoré zahrnuje zmiešanie farmaceutický prijateľného vehikula, schopného vytvoriť prostriedok s riadeným uvoľňovaním s terapeuticky účinným množstvom PDE4 inhibítora, ktoré ak by sa podalo ako prostriedok s okamžitým uvoľňovaním, by spôsobilo škodlivé účinky.
2. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že uvedeným inhibítorom je PDE4-špecifický inhibítor.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že prostriedkom je orálny prostriedok.
4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa t ý m, že prostriedok obsahuje množstvo PDE4 inhibítora, ktoré má terapeutický účinok až do 24 hodín po podaní.
5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa t ý m, že PDE4 inhibítor má IC50 pomer približne 0,1 alebo väčší; pričom uvedený pomer je pomer IC50 hodnoty pre konkurujúce viazanie 1nM [³H]R-rolipramu k forme PDE4, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou, k IC50 hodnote pre inhibíciu PDE4 katalytickej aktivity formy, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou, s použitím 1 μΜ [³H]-cAMP ako substrátu.
6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa t ý m, že inhibítorom je AWD-12-281, D-4418, CI-1018, V-11294A, roflumilast alebo T-440.
7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa t ý m, že inhibítorom je kyselina c/s-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-25·· · ·· ·· ·· ·· ···· ·· ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · cyklohexán-1 -karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, hydrát, polymorf, solvát, ester alebo prekurzor.
8. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa t ý m, že prostriedok s riadeným uvoľňovaním zahrnuje z obalu alebo z matrice rozpúšťaný prostriedok, osmotický systém alebo ionomeničovú živicu.
9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa t ý m, že inhibítor je prítomný v množstve medzi 10 mg a 60 mg.
10. Farmaceutický prostriedok na účinné liečenie zápalu u cicavcov s PDE4 inhibítorom, pričom sa zabráni škodlivým účinkom, vyznačujúci sa tým, že spôsob jeho prípravy zahrnuje zmiešanie farmaceutický prijateľného vehikula, schopného vytvoriť prostriedok s riadeným uvoľňovaním s terapeuticky účinným množstvom PDE4 inhibítora, ktoré ak by sa podalo ako prostriedok s okamžitým uvoľňovaním, by spôsobilo škodlivé účinky.
11. Prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom je PDE4-špecifický inhibítor.
12. Prostriedok podľa nároku 10 alebo 11,vyznačujúci sa tým, že je vo forme orálneho prostriedku.
13. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje také množstvo PDE4 inhibítora, ktoré má terapeutický účinok až do 24 hodín po podaní.
14. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 13, vyznačujúci sa t ý m, že PDE4 inhibítor má IC₅o pomer približne 0,1 alebo väčší; pričom uvedený pomer je pomer IC₅o hodnoty pre konkurujúce viazanie 1nM [³H]Rrolipramu k forme PDE4, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou, k IC50 hodnote pre ·· · ·· ·· ·· ··· ···· · · · ··· ···· · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ·

-26inhibíciu PDE4 katalytickej aktivity formy, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou, s použitím 1 μΜ [³H]-cAMP ako substrátu.
15. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 14, vyznačujúci sa t ý m, že inhibítorom je AWD-12-281, D-4418, CI-1018, V-11294A, roflumilast alebo T-440.
16. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 14, vyznačujúci sa t ý m, že inhibítorom je kyselina c/s-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-cyklohexán-1 -karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, hydrát, polymorf, solvát, ester alebo prekurzor.
17. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 16, vyznačujúci sa t ý m, že prostriedok s riadeným uvoľňovaním zahrnuje z obalu alebo z matrice rozpúšťaný prostriedok, osmotický systém alebo ionomeničovú živicu.
18. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 17, vyznačujúci sa t ý m, že inhibítor je prítomný v množstve medzi 10 mg a 60 mg.
19. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku na účinné liečenie zápalu u cicavcov s PDE4 inhibítorom, pričom sa zabráni škodlivým účinkom, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje zmiešanie farmaceutický prijateľného vehikula, schopného vytvoriť prostriedok s riadeným uvoľňovaním s terapeuticky účinným množstvom PDE4 inhibítora, ktoré ak by sa podalo ako prostriedok s okamžitým uvoľňovaním, by spôsobilo škodlivé účinky.
20. Spôsob podľa nároku 19, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že inhibítorom je PDE4-špecifický inhibítor.
21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že prostriedkom je orálny prostriedok.

-27·· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · ·· • ···· · · · ··· · · • · · · · · ·
22. Spôsob podľa nároku 19, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že prostriedok obsahuje také množstvo PDE4 inhibítora, ktoré má terapeutický účinok až do 24 hodín po podaní.
23. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že PDE4 inhibítor má IC50 pomer približne 0,1 alebo väčší; pričom uvedený pomer je pomer IC50 hodnoty pre konkurujúce viazanie 1nM j³H]R-rolipramu k forme PDE4, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou, k IC50 hodnote pre inhibiciu PDE4 katalytickej aktivity formy, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou, s použitím 1 μΜ [³H]-cAMP ako substrátu.
24. Spôsob podľa nároku 19, vy z n a č u j ú c i sa t ý m, že inhibítorom je AWD-12-281, D-4418, CI-1018, V-11294A, roflumilast alebo T-440.
25. Spôsob podľa nároku 19, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že inhibítorom je kyselina c/s-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-cyklo-hexán-1 -karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo prekurzor.
26. Spôsob podľa nároku 19, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že prostriedok s riadeným uvoľňovaním zahrnuje z obalu alebo z matrice rozpúšťaný prostriedok, osmotický systém alebo ionomeničovú živicu.
27. Spôsob podľa nároku 19, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že prostriedok s riadeným uvoľňovaním obsahuje polymér kyseliny akrylovej.
28. Spôsob podľa nároku 19, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že prostriedok s riadeným uvoľňovaním obsahuje najmenej dva karbopoly s rôznymi molekulovými hmotnosťami a uvedeným inhibítorom je kyselina c/s-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)4-metoxyfenyl]cyklohexán-1-karboxylová, ktorá je prítomná v množstve medzi 10 mg a 60 mg.

-28·· · ·· ·· ·· • · · ···· ··· ··· ···· · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · ·
29. Stabilný farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje vehikulum s riadeným uvoľňovaním, dihydrogenfosforečnan vápenatý, PDE4-špecifický inhibítor v množstve 10 mg až 60 mg, voliteľne iné vehikulá a medzi asi 0,5 a 2,0 % hmotn. vody.
30. Prostriedok podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že vehikulom s riadeným uvoľňovaním je polymér kyseliny akrylovej.

t· •
31. Prostriedok podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kyselinu c/s-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]cyklohexán-1-karboxylovú, asi 0 až 10 % hmotn. Carbopol-u 971 P, 0 až 10 % hmotn. Carbopol-u 974P, ďalšie farmaceutický prijateľné vehikulá na doplnenie do 100 % hmotn.
32. Prostriedok podľa nároku 30, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že kyselina je prítomná v množstve 30 mg alebo 60 mg a voda je prítomná v množstve medzi 0,9 a 1,2 % hmotn.