SK104796A3 - 12,13-epoxy-tylosine derivatives and manufacturing process thereof - Google Patents
12,13-epoxy-tylosine derivatives and manufacturing process thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK104796A3 SK104796A3 SK1047-96A SK104796A SK104796A3 SK 104796 A3 SK104796 A3 SK 104796A3 SK 104796 A SK104796 A SK 104796A SK 104796 A3 SK104796 A3 SK 104796A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- epoxy
- dihydro
- mycarosyl
- dimethylacetal
- oxime
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov tylozínu, nových syntetických produktov z triedy makrolidov, vykazujúcich antimikrobiálnu aktivitu. Presnejšie povedané, tento vynález sa týka 12,13-epoxy-tylozínových derivátov, ktoré je možné vyjadriť všeobecným vzorcom I
kde R znamená O, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl, a-------znamená jednoduchú väzbu ;
kde R znamená NOH, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a ....... znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu;
a zlúčenín vzorca II
OH
kde R znamená H alebo mycarozyl a spôsobu prípravy uvedených zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Doteraz bola vyskúšaná séria modifikácií v diénovej časti 16-členného tylozínového kruhu. Je známe, že pridanie tiolov poskytuje 11-tioétery tylozínu (S. Omura US patent 4 594 338). Je tiež známe, že katalytickou hydrogenáciou diénu a oximáciou v polohe C-9 a C-20 boli pripravené 10,11,12,13-tetrahydroderiváty tylozínu, respektíve ich oxímy (A. Naranda US 5 023 240).
Je známe, že selektívna oxidácia tylozínu poskytuje 12,13-epoxy-deriváty (A.K. Mallams US 4 808 575). Boli tiež pripravené dihydro a tetrahydro deriváty iných 16-členných makrolidov obsahujúcich 12,13-epoxidovú štruktúru. Je tiež známe, že katalytická hydrogenácia maridomycínu poskytuje 13-hydroxy10,11,12,13-tetrahydromaridomycín (M. Murol, Chem. Pharm. Bull. 24, (1976) 450), kde redukcia C10 - C n dvojitej väzby je sprevádzaná otvorením oxiránového kruhu, zatiaľ čo katalytická hydrogenácia rosamycínu poskytuje 10,11dihydroderivát so zachovanou 12,13-epoxy-štruktúrou. Je tiež známe, že C-20 aldoxímy boli pripravené oximáciou rosamycínu a jeho 12,13-diepoxy-derivátu (H. Reinmann US 4 056 616).
V doteraz známom stave techniky nie sú opísané 10,11-dihydro-deriváty 12,13epoxy-tylozínu a ich C-9 oxímy, oxímy 12,13-epoxy-tylozínu, ani 10,11-dihydro12,13-epoxy-zlúčeniny s 9,11 -epoxyimínovým mostíkom a nie je tiež opísaný spôsob prípravy týchto zlúčenín.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že deriváty 12, 13-epoxy-tylozínu vzorca I
kde R znamená O, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, kde R2 znamená H alebo mycarozyl a-----znamená jednoduchú väzbu kde R znamená NOH, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a-----znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu a zlúčeniny vzorca II
W
OH
kde R znamená H alebo mycarozyl, môžu byť pripravené spôsobom, pri ktorom sa zlúčenina vzorca III
A/ kde R znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R1 znamená H alebo mycarozyl a R2 znamená N(CH3)2 alebo N-O(CH3)2 pokiaľ R1 znamená H, podrobí v organickom rozpúšťadle, predovšetkým v nižšom Ci-C3 alifatickom alkohole, hydrogenácii v prítomnosti 2 až 5 % hmotn. paládia na aktívnom uhlí a pri tlaku vodíka 0,2 až 0,5 MPa pri teplote okolia po dobu 5 až 8 hodín, a potom sa prípadne získaná zlúčenina vzorca I, v ktorom R znamená O, R1 znamená CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a --- znamená jednoduchú väzbu, podrobí oximácii pôsobením 3 až 6 ekvivalentov hydroxylamín hydrochloridu v pyridíne alebo nižšom alkohole s prídavkom zásady, ako je pyridín (alebo Na2CO3), v prúde dusíka pri izbovej alebo refluxnej teplote po dobu 3 až 7 hodín, pričom sa prípadne hydrolyzuje acetálová skupina v zmesi acetonitrilu a 0,2 N HC1 (1 : 1) alebo v zmesi acetonitrilu a 1% trifluóroctovej kyseliny vo vode (1 : 2) pri teplote okolia po dobu 2 hodín.
B/ kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H alebo mycarozyl a R2 znamená N(CH3)2 sa podrobí oximačnej reakcii, ktorá je opísaná vyššie, a získané nasledujúce produkty:
- zlúčenina vzorca I, kde R znamená NOH, R1 znamená CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a — znamená dvojitú väzbu , a
- zlúčenina vzorca II, kde R je H alebo mycarozyl, sa chromatograficky oddelia na silikagélovej kolóne a prípadne sa podrobia hydrolýze acetálovej skupiny opísaným spôsobom.
V tomto vynáleze sa nové zlúčeniny izolujú z vodných alkalických roztokov obvyklou extrakciou halogénovanými uhľovodíkmi ako je tetrachlórmetán, chloroform alebo metylénchlorid a odparením na suchý zvyšok.
Pokiaľ je to nutné, vykoná sa oddelenie reakčného produktu alebo prečistenie pre spektrálnu analýzu na silikagélovej kolóne (Silicagel 60 Merck Co., 230 - 400 mesh/ ASTH alebo 60 - 230 mesh/ASTH) pomocou systému rozpúšťadiel metylénchlorid-metanol-hydroxid amónny, A (90:9:1,5) alebo B(90:9:0,5).
Identifikácia nových zlúčenín bola vykonaná UV a NMR spektroskopiou.
Nové zlúčeniny vykazujú antibakteriálnu účinnosť a môžu sa použiť ako medziprodukty pre prípravu nových derivátov tylozínu.
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady, ktoré však neznamenajú žiadne obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
10,1 l-dihydro-12,13-epoxy-tylozín-20-dimetylacetál (1)
12,13-Epoxy-tylozín-20-dimetylacetál (2,4 g, 2,4 mmól) sa rozpustí v 240 ml etanolu, pridá sa 10 % Pd/C (0,72 g) a zmes sa hydrogenuje pri teplote okolia pod tlakom vodíka 0,2 MPa po dobu 8 hodín. Po ukončení reakcie sa katalyzátor oddelí filtráciou, etanol sa odparí pri zníženom tlaku až k vysušeniu produktu, ktorý sa potom chromatografuje na silikagélovej kolóne.
Výťažok: 1,25 g (52 %) Rf (A) 0,65 ‘H-NMRÍCDCb) ppm 5,10(lH,d, 1 ’4,58(lH,d, 14,24(lH,d,ľ),
3,64(3H,s,3”’OMe), 3,51(3H,s,2,,,OMe),
3,39 (3H,s,20-OMe), 3,24((3H,s,20-OMe),
2,52(6H,s, NMe2), 1,34(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 212,31(s,C-9), 170,48(s,C-l), 103,27(d,C-l')
102,94(d,C-20), 99,36(d,C-l ’), 96,54(d,C-l ) 60,66(q,3’OMe), 59,28(s,C-12), 58,30(q,2OMe), 58,27(d,C-13), 53,2l(q,20-OMe), 50,43(q,20-OMe), 33,87(t,C-10), 28,95(t, C-ll), 18,36(q, C-22).
Príklad 2
10,1 l-dihydro-12,13-epoxy-t y lozín (2)
12,13-epoxy-tylozín (2g, 2,1 mmól) sa rozpustí v 200 ml etanolu, pridá sa 10 % Pd/C (0,4 g) a hydrogenuje sa pri teplote okolia a tlaku vodíka 0,4 MPa po dobu 7 hodín. Produkt sa izoluje postupom opísaným v príklade 1.
Výťažok: 0,92 g (46 %) Rf(A) 0,54 ’H-NMRÍCDCls) ppm 9,67(lH,s,CHO), 5,09(lH,d, 1), 4,58(lH,d,ľ 1 ·)
4,25(lH,d, 1'), 3,65(3H,s,3 ’OMe), 3,50(3H,s,2’ ’OMe),
2,5 l(6H,s,NMe2), 1,23(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 212,33(s,C-9), 202,86(d,C-20), 170,46(s,C-l), 103,25(d,C-ľ), 99,36(d,C-ľ), 96,74(d,C-l),
60,66(q,3’OMe), 59,29(s,C-12), 58,37(q,2'”OMe;d,C-13), 33,87(t,C-10), 28,95(t,C-l 1), 18,36(q,C-22).
Príklad 3
10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín-20-dimetylacetál (3)
Metóda A
12,13-epoxy-desmykozín-N-oxid-dimetylacetál (2,5 g, 2,9 mmól) sa rozpustí v 250 ml etanolu, pridá sa 1,25 g 10% Pd/C a hydrogenuje sa pri teplote okolia a tlaku vodíka 0,5 MPa po dobu 7 hodín. Produkt sa izoluje postupom opísaným v príklade 1.
Výťažok: 1,27 g (52 %) Rf(A) 0,57 ’H-NMRÍCDClj) ppm 4,56 (lH,d,ľ), 4,25(lH,d, 1’), 3,64(3H,s,3”OMe)
3,51 (3H,s,2’OMe), 3,38(3H,s,20-OMe), 3,22(3H,s,20OMe), 2,52(6H,s,NMe2), 1,33(3H,s, 12-CH3);
,3C-NMR(CDC13) ppm 212,3 l(s,C-9), 170,25(s,C-l), 103,23(d,C-l'),
102,80 (d,C-20), 99,34(d,C-ľ”), 60,45(q,3’OMe),
59,27(s,C-12), 58,28(q,2”'OMe), 58,23(d,C-13), 53,25(q,20-OMe), 50,45(q,20-OMe), 33,88(t,C-10), 28,99(t,C-l 1), 18,38(q,C-22).
Metóda B
12,13-epoxy-desmykozín-20-dimetylacetál (3 g, 3,6 mmól) sa rozpustí v 250 ml etanolu, pridá sa 0,6 g 10% Pd/C a hydrogénuje sa pri teplote okolia a tlaku vodíka 0,5 MPa po dobu 8 hodín. Produkt sa izoluje postupom opísaným v príklade 1 a je identický s produktom získaným metódou A.
Príklad 4
10,1 l-Dihydro-12,13-epoxydesmykozín
12,13-Epoxydesmykozín (2,4 g, 3 mmól) sa rozpustí v 100 ml etanolu, pridá sa 0,72 g 10% Pd/C a hydrogénuje sa pri teplote okolia a tlaku vodíka 0,3 MPa po dobu 8 hodín. Produkt sa izoluje postupom opísaným v príklade 1.
Výťažok: 1,3 g (54 %) Rf(A) 0,45 lH-NMR(CDCl3) ppm 9,65(lH,s,CHO), 4,55(lH,d,ľ), 4,24(lH,d, 1') 3,64(3H,s,3'OMe), 3,51(3H,s,2’OMe),
2,5 l(6H,s,NMe2), 1,34(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 212,30(s,C-9) 202,36(d,C-20), 170,27(s,C-l)
103,29(d,C-ľ), 99,34(d,C-ľ”), 60,47(q,3'OMe), 59,28(s,C-12), 58,27(q,2'OMe; d,C-13), 33,89(t,C-10), 28,97(t,C-l 1), 18,37(q,C-22).
Príklad 5
10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-tylozínoxím-20-dimetylacetál (5)
Zlúčenina 1(3 g, 3 mmól) sa rozpustí v 39 ml pyridínu, pridá sa hydroxylamín hydrochlorid (1,25 g, 18 mmól) a mieša sa v prúde dusíka pri teplote okolia po dobu 7 hodín. Reakčný roztok sa zriedi 150 ml vody, alkalizuje sa na pH 9 slO % NaOH a pri zníženom tlaku sa odparí na tretinový objem. Extrahuje sa chloroformom (2 x 60 ml pre pH 6, 2 x 60 ml pre pH 9,5). Spojené extrakty s pH
9,5 sa premyjú nasýteným roztokom NaHCO3, sušia sa s (K2CO3) a odparia sa na suchý zvyšok.
Výťažok: 1,83 g (61,3 %), Rf (A) 0,45 ’H-NMRÍDMSO) ppm 10,23(lH,s,9-NOH), mizne s primiešaním D2O,
4,99(lH,d, 1), 4,45(lH,d, ľ ), 4,22(lH,d, ľ), 3,49(3H,s,3'”OMe), 3,45(3H,s,2’OMe), 3,23(3H,s,20OMe), 3,14(3H,s,20-OMe), 2,46(6H,s,NMe2), 1,25(3H,s, 12CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 173,19(s,C-1), 161,69(s,C-9), 104,17(d,C-l')
102,06(d,C-20), 100,64(d,C-ľ), 96,65(d,C-l’'), 62,30(s,C12), 61,69(d,C-13), 61,43(q,3’OMe), 59,09(q,2’OMe), 16,32(q,C-22).
Príklad 6
10,1 l-Díhydro-12,13-epoxy-desmykozín-oxím-20-dimetyl-acetál (6)
Zlúčenina 3 (2 g, 2,4 mmól) sa rozpustí v 20 ml metanolu, pridá sa 0,64 g Na2CO3, hydroxylamín hydrochlorid (0,84 g, 12,3 mmól) a mieša sa pod prúdom du- síka pri refluxnej teplote 3 hodiny. Reakčný roztok sa potom vyleje do 60 ml vody a izoluje sa z neho produkt gradientovou extrakciou, ako je opísané v príklade
5.
Výťažok: 1,1 g (0,54 %), Rf(A) 0,33 'H-NMR(DMSO) ppm 10,22(lH,s,9-NOH), mizne s primiešaním D2O,
4,43(1H,D, ľ ), 4,19(lH,d, ľ), 3,47(3H,s,3’OMe), 3,43(3H,s,2 ’OMe), 3,21(3H,s,20-OMe), 3,12(3H,s,20OMe), 2,42(6H,s,NMe2), 1,24(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 172,98(s,C-l), 161,62(s,C-9), 103,98(d,C-l’), 102,05(d,C20), 100,51(d,C-l’), 62,27(s,C-12), 61,73(d,C-13), 61,42(q,3'OMe), 59,09(q, 2'OMe), 16,30(q,C-22).
Príklad 7
10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-tylozín-oxím (7)
10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín-oxím (8)
Zlúčenina (5) (2 g, 2 mmól) sa rozpustí v zmesi 20 ml acetonitrilu a 20 ml
0,2N HC1 a mieša sa pri teplote okolia po dobu 2 hodín. Reakčný roztok sa zriedi 20 ml vody, zalkalizuje na pH 9 NaOH, extrahuje chloroformom (2 x 30 ml), suší (K2CO3) a odparí sa na suchý zvyšok. Surový produkt sa chromatografuje na silikagélovej kolóne.
Výťažok: 0,64 g (34 %) zlúčeniny 7, Rf(B) 0,30 ’H-NMR(DMSO) ppm 10,23 (lH,s,9-NOH), mizne s primiešaním D2O, 9,67(lH,s,CHO), 4,95(lH,d,l), 4,45(lH,d, 1'),
4,2 l(lH,d, ľ), 3,49(3H,s,3’OMe), 3,45(3H,s,2’’OMe), 2,47(6H,s,NMe2), 1,25(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 203,1 l(d,C-20), 173,18(s,C-l), 161,65(s,C-9), 104,15(d,ΟΙ'), 100,62(d,C-ľ ”), 96,63(d,C-l), 62,30(s,C-12),
61,76(d,C-13), 61,42(q,3'OMe), 59,25(q,2’OMe), 16,46(q,C-22);
a 0,35 g (23 %) zlúčeniny 8, Rf(B) 0,22 ‘H-NMR(DMSO) ppm 10,21(lH,s,9-NOH), mizne s primiešaním D2O, 9,68(lH,s,CHO), 4,43(lH,d, 1'), 4,18(lH,d, ľ), 3,46(3H,s,3 ’OMe), 3,43(3H,s,2 OMe), 2,45(6H,s,NMe2), 1,22(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 202,98(d,C-20), 172,97(s,C-l), 161,63(s,C-9), 103,98(d,Cľ), 100,33(d,C-l'), 62,29(s,C-12), 61,73(d,C-l 3),
1,40(q,3’OMe), 59,23(q,2’OMe), 16,45(q,C-22).
Príklad 8
10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín-oxím (8)
Zlúčenina (6) (1,3 g, 1,5 mmól) sa rozpustí v zmesi 13 ml acetonitrilu a 26 ml 1% trifluóroctovej kyseliny vo vode a mieša sa pri teplote okolia po dobu 2 hodín. Izolácia produktu sa vykonáva rovnako, ako je opísané v príklade 7.
Výťažok: 1 g (81 %) zlúčeniny identických spektrálnych vlastností ako je zlúčenina 8 z príkladu 7.
Príklad 9
12,13-Epoxy-desmykozín-oxím-20-dimetylacetál (9)
9-Hydroxy-10,1 l-dihydro-12,13-epoxy-9,1 l-(epoxyimino)-desmy kozín-20dimetylacetál (10)
12,13-epoxy-desmykozín-oxím-20-dimetylacetál (2 g, 2,4 mmól) sa rozpustí v ml pyridínu, pridá sa hydroxylamín hydrochlorid (1,0 g, 14,4 mmól) a mieša sa v prúde dusíka pri teplote okolia po dobu 4 hodín. Reakčný roztok sa zriedi so 160 ml vody, zalkalizuje na pH 9 s 10% NaOH a extrahuje sa chloroformom (2 x 80 ml). Spojené extrakty sa sušia a odparia na suchý zvyšok. Surový produkt (1,76 g) sa chromatografuje na silikagélovej kolóne sústavou rozpúšťadiel A.
Výťažok: 0,43 g (24 %) zlúčeniny 9, Rf(A) 0,38 'H-NMR(DMSO) ppm 10,42(lH,s,9-NOH), mizne s primiešaním D2O,
6,58(lH,d, 11), 6,43(lH,d, 10), 4,46(lH,d, ľ ”),
4,23(lH,d,ľ), 3,50(3H,s,3’OMe), 3,45(3H,s,2’OMe),
3,23(3H,s,20-OMe), 3,14(3H,s,20-OMe), 2,47(6H,s,NMe2);
I3C-NMR(CDC13) ppm 172,82(s,C-1), 158,86(s,C-9), 136,33(d,C-l 1), 115,86(d,C10), 104,15(d,C-ľ), 102,12(d,C-20), 100,58(d,C-ľ ), 63,94(d,C-13), 61,43(q,3’OMe), 59,38(s,C-12), 59,ll(q,2’OMe), 14,8 l(q,C-22);
a 0,83 g (47 %) zlúčeniny 10, Rf(A) 0,32 ’H-NMRIDMSO) ppm 4,45(lH,d, 1 ’), 4,22(lH,d, 1’), 3,49(3H,s,3'’’OMe),
3,45(3H,s,2’OMe), 3,23(3Hs,20-OMe), 3,14(3H,s,20-OMe), 2,46(6H,s,NMe2);
13C-NMR(CDC13) ppm 170,04(s,C-l), 110,23(s,C-9), 104,08(d,C-l’),
102,51(d,C-20), 100,24,d,C-ľ ”), 63,37(d,C-13), 61,44(q,3’”OMe), 60,67(s,C-12), 59,13(q,2 ’OMe), 54,34(d,C-l 1), 15,24(s,C-22);
Claims (17)
1. Deriváty 12,13-epoxy-tylozínu vzorca I kde R znamená O, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2. R2 znamená H alebo mycarozyl a — znamená jednoduchú väzbu;
kde R znamená NOH, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a — znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu a zlúčeniny vzorca II
II kde R znamená H alebo mycarozyl.
2. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-tylozín-20-dimetylacetál.
3. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-tylozín.
4. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín-20-dimetylacetál.
5. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín.
6. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-tylozín-oxím-20-dimetylacetál.
7. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín-oxím-20-dimetylacetál.
8. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-tylozín-oxím.
9. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín-oxím.
10. 12,13-Epoxy-tylozín-oxím-20-dimetylacetál.
11. 12,13-Epoxy-desmykozín-oxím-20-dimetylacetál.
12. 12,13-Epoxy-tylozín-oxím.
13. 12,13-Epoxy-desmykozín-oxím.
14. 9-Hydroxy-10,1 l-dihydro-12,13-epoxy-9,1 l-epoxyimino-tylozín-20dimetylacetál.
15. 9-Hydroxy-10,1 l-dihydro-12,13-epoxy-9,1 l-epoxyimino-desmykozín-20-dimetylacetál.
16. Spôsob výroby derivátov 12,13-epoxy-tylozínu vzorca I kde R znamená O, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a --- znamená jednoduchú väzbu, kde R znamená NOH, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a --- znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, a zlúčenín vzorca II kde R znamená H alebo mycarozyl, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca III
III mycarozyl = i OH kŕ---------CH3
A/ kde R znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R znamená H alebo mycarozyl
H, a R2 znamená N(CH3)2 alebo N-O(CH3)2 pokiaľ R1 znamená podrobí v organickom rozpúšťadle, predovšetkým v nižšom Cj-C3 alifatickom alkohole, hydrogenácii v prítomnosti 2 až 5 % hmotn. paládia na aktívnom uhlí a pri tlaku vodíka 0,2 až 0,5 MPa, pri teplote okolia po dobu 5 až 8 hodín, a potom sa prípadne získaná zlúčenina vzorca I, v ktorom R znamená O, R znamená CH(OCH3)2, R znamená H alebo mycarozyl a --- znamená jednoduchú väzbu podrobí oximácii pôsobením 3 až 6 ekvivalentov hydroxylamín hydrochloridu v pyridíne alebo nižšom alkohole s prídavkom zásady, ako je pyridín (alebo Na2CO3), v prúde dusíka pri izbovej alebo refluxnej teplote po dobu 3 až 7 hodín, pričom sa prípadne hydrolyzuje acetálová skupina:
B/ kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H alebo mycarozyl a R2 znamená N(CH3)2 podrobí oximačnej reakcii, ktorá je vyššie opísaná, a získané nasledujúce produkty:
- zlúčenina vzorca I, kde R znamená NOH, R1 znamená CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a — znamená dvojitú väzbu a
- zlúčenina vzorca II, kde R je H alebo mycarozyl, sa chromatograficky oddelia na silikagélovej kolóne a prípadne podrobia hydrolýze acetálovej skupiny.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že hydrolýza sa vykonáva v zmesi acetonitrilu a 0,2N HC1(1:1) alebo acetonitrilu a 1% kyseliny trifluóroctovej vo vode (1 : 2) pri teplote okolia po dobu 2 hodín.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR950449A HRP950449A2 (en) | 1995-08-14 | 1995-08-14 | Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK104796A3 true SK104796A3 (en) | 1997-04-09 |
SK282511B6 SK282511B6 (sk) | 2002-10-08 |
Family
ID=10946293
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1047-96A SK282511B6 (sk) | 1995-08-14 | 1996-08-09 | Deriváty 12,13-epoxy-tylozínu a spôsob ich výroby |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5688924A (sk) |
EP (1) | EP0792885A3 (sk) |
JP (1) | JPH09183790A (sk) |
CN (1) | CN1062867C (sk) |
BA (1) | BA96113A (sk) |
BG (1) | BG63309B1 (sk) |
CA (1) | CA2183049A1 (sk) |
CZ (1) | CZ229096A3 (sk) |
HR (1) | HRP950449A2 (sk) |
HU (1) | HUP9602080A3 (sk) |
PL (1) | PL182429B1 (sk) |
RO (1) | RO115526B1 (sk) |
SI (1) | SI9600250A (sk) |
SK (1) | SK282511B6 (sk) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP960509A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof |
HRP980496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
US7247617B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4056616A (en) * | 1976-03-05 | 1977-11-01 | Schering Corporation | Rosamicin derivatives and method of using same |
AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
US4808575A (en) * | 1986-06-23 | 1989-02-28 | Schering Corporation | 12,13-oxoderivatives of macrolides |
IT1217839B (it) * | 1988-06-17 | 1990-03-30 | Ausimont Spa | Microemulsioni del tipo olio in acqua elettricamente conduttrici,a base di composti perfluorurati,usate come catolita in processi elettrochimici |
CN1022981C (zh) * | 1989-09-09 | 1993-12-08 | 中国科学院广州化学所 | 二醋酸纤维素微孔滤膜的制造方法 |
JPH04164093A (ja) * | 1990-10-25 | 1992-06-09 | Mercian Corp | 新タイロシン誘導体 |
-
1995
- 1995-08-14 HR HR950449A patent/HRP950449A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-07-25 BA BA960113A patent/BA96113A/bs unknown
- 1996-07-29 EP EP96112219A patent/EP0792885A3/en not_active Withdrawn
- 1996-07-29 HU HU9602080A patent/HUP9602080A3/hu unknown
- 1996-08-01 CZ CZ962290A patent/CZ229096A3/cs unknown
- 1996-08-09 CA CA002183049A patent/CA2183049A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-09 SK SK1047-96A patent/SK282511B6/sk unknown
- 1996-08-12 BG BG100779A patent/BG63309B1/bg unknown
- 1996-08-13 RO RO96-01642A patent/RO115526B1/ro unknown
- 1996-08-13 US US08/696,178 patent/US5688924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-13 PL PL96315675A patent/PL182429B1/pl unknown
- 1996-08-13 SI SI9600250A patent/SI9600250A/sl unknown
- 1996-08-14 JP JP8232518A patent/JPH09183790A/ja active Pending
- 1996-08-14 CN CN96109447A patent/CN1062867C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ229096A3 (en) | 1997-03-12 |
HUP9602080A3 (en) | 1998-04-28 |
BG63309B1 (bg) | 2001-09-28 |
HUP9602080A2 (en) | 1997-05-28 |
CA2183049A1 (en) | 1997-02-15 |
PL182429B1 (pl) | 2002-01-31 |
SI9600250A (en) | 1997-04-30 |
HRP950449A2 (en) | 1997-12-31 |
RO115526B1 (ro) | 2000-03-30 |
BG100779A (en) | 1997-09-30 |
BA96113A (bs) | 2000-05-02 |
JPH09183790A (ja) | 1997-07-15 |
PL315675A1 (en) | 1997-02-17 |
SK282511B6 (sk) | 2002-10-08 |
EP0792885A2 (en) | 1997-09-03 |
HU9602080D0 (en) | 1996-09-30 |
CN1148047A (zh) | 1997-04-23 |
EP0792885A3 (en) | 1998-01-14 |
US5688924A (en) | 1997-11-18 |
CN1062867C (zh) | 2001-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP920491A2 (en) | O-methyl derivatives of azitromycin a, methods and intermediates for obtaining them; methods for the preparation and use thereof as pharmaceutical preparations | |
EP0287082B1 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
SK104796A3 (en) | 12,13-epoxy-tylosine derivatives and manufacturing process thereof | |
EP0985679B1 (en) | New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation | |
RU2173689C2 (ru) | Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения | |
US5922684A (en) | Polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation | |
EP1175428B1 (en) | 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation | |
SMALL et al. | Acetomorphine and acetocodeine | |
CZ211798A3 (cs) | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby | |
MXPA97005190A (en) | Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra | |
MXPA99006221A (en) | Improved process in a single step for the preparation of 7,16-dioxa-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11, 13,15-hexametilbiciclo [11.2.1] hexadeca-1 (2) -en-8-ona, from erythromycin | |
HRP940257A2 (en) | Preparation and properties of certain tylosin derivatives |