SK104796A3 - 12,13-epoxy-tylosine derivatives and manufacturing process thereof - Google Patents

12,13-epoxy-tylosine derivatives and manufacturing process thereof Download PDF

Info

Publication number
SK104796A3
SK104796A3 SK1047-96A SK104796A SK104796A3 SK 104796 A3 SK104796 A3 SK 104796A3 SK 104796 A SK104796 A SK 104796A SK 104796 A3 SK104796 A3 SK 104796A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
epoxy
dihydro
mycarosyl
dimethylacetal
oxime
Prior art date
Application number
SK1047-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282511B6 (sk
Inventor
Amalija Narandja
Nevenka Lopotar
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of SK104796A3 publication Critical patent/SK104796A3/sk
Publication of SK282511B6 publication Critical patent/SK282511B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov tylozínu, nových syntetických produktov z triedy makrolidov, vykazujúcich antimikrobiálnu aktivitu. Presnejšie povedané, tento vynález sa týka 12,13-epoxy-tylozínových derivátov, ktoré je možné vyjadriť všeobecným vzorcom I
kde R znamená O, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl, a-------znamená jednoduchú väzbu ;
kde R znamená NOH, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a ....... znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu;
a zlúčenín vzorca II
OH
kde R znamená H alebo mycarozyl a spôsobu prípravy uvedených zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Doteraz bola vyskúšaná séria modifikácií v diénovej časti 16-členného tylozínového kruhu. Je známe, že pridanie tiolov poskytuje 11-tioétery tylozínu (S. Omura US patent 4 594 338). Je tiež známe, že katalytickou hydrogenáciou diénu a oximáciou v polohe C-9 a C-20 boli pripravené 10,11,12,13-tetrahydroderiváty tylozínu, respektíve ich oxímy (A. Naranda US 5 023 240).
Je známe, že selektívna oxidácia tylozínu poskytuje 12,13-epoxy-deriváty (A.K. Mallams US 4 808 575). Boli tiež pripravené dihydro a tetrahydro deriváty iných 16-členných makrolidov obsahujúcich 12,13-epoxidovú štruktúru. Je tiež známe, že katalytická hydrogenácia maridomycínu poskytuje 13-hydroxy10,11,12,13-tetrahydromaridomycín (M. Murol, Chem. Pharm. Bull. 24, (1976) 450), kde redukcia C10 - C n dvojitej väzby je sprevádzaná otvorením oxiránového kruhu, zatiaľ čo katalytická hydrogenácia rosamycínu poskytuje 10,11dihydroderivát so zachovanou 12,13-epoxy-štruktúrou. Je tiež známe, že C-20 aldoxímy boli pripravené oximáciou rosamycínu a jeho 12,13-diepoxy-derivátu (H. Reinmann US 4 056 616).
V doteraz známom stave techniky nie sú opísané 10,11-dihydro-deriváty 12,13epoxy-tylozínu a ich C-9 oxímy, oxímy 12,13-epoxy-tylozínu, ani 10,11-dihydro12,13-epoxy-zlúčeniny s 9,11 -epoxyimínovým mostíkom a nie je tiež opísaný spôsob prípravy týchto zlúčenín.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že deriváty 12, 13-epoxy-tylozínu vzorca I
kde R znamená O, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, kde R2 znamená H alebo mycarozyl a-----znamená jednoduchú väzbu kde R znamená NOH, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a-----znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu a zlúčeniny vzorca II
W
OH
kde R znamená H alebo mycarozyl, môžu byť pripravené spôsobom, pri ktorom sa zlúčenina vzorca III
A/ kde R znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R1 znamená H alebo mycarozyl a R2 znamená N(CH3)2 alebo N-O(CH3)2 pokiaľ R1 znamená H, podrobí v organickom rozpúšťadle, predovšetkým v nižšom Ci-C3 alifatickom alkohole, hydrogenácii v prítomnosti 2 až 5 % hmotn. paládia na aktívnom uhlí a pri tlaku vodíka 0,2 až 0,5 MPa pri teplote okolia po dobu 5 až 8 hodín, a potom sa prípadne získaná zlúčenina vzorca I, v ktorom R znamená O, R1 znamená CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a --- znamená jednoduchú väzbu, podrobí oximácii pôsobením 3 až 6 ekvivalentov hydroxylamín hydrochloridu v pyridíne alebo nižšom alkohole s prídavkom zásady, ako je pyridín (alebo Na2CO3), v prúde dusíka pri izbovej alebo refluxnej teplote po dobu 3 až 7 hodín, pričom sa prípadne hydrolyzuje acetálová skupina v zmesi acetonitrilu a 0,2 N HC1 (1 : 1) alebo v zmesi acetonitrilu a 1% trifluóroctovej kyseliny vo vode (1 : 2) pri teplote okolia po dobu 2 hodín.
B/ kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H alebo mycarozyl a R2 znamená N(CH3)2 sa podrobí oximačnej reakcii, ktorá je opísaná vyššie, a získané nasledujúce produkty:
- zlúčenina vzorca I, kde R znamená NOH, R1 znamená CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a — znamená dvojitú väzbu , a
- zlúčenina vzorca II, kde R je H alebo mycarozyl, sa chromatograficky oddelia na silikagélovej kolóne a prípadne sa podrobia hydrolýze acetálovej skupiny opísaným spôsobom.
V tomto vynáleze sa nové zlúčeniny izolujú z vodných alkalických roztokov obvyklou extrakciou halogénovanými uhľovodíkmi ako je tetrachlórmetán, chloroform alebo metylénchlorid a odparením na suchý zvyšok.
Pokiaľ je to nutné, vykoná sa oddelenie reakčného produktu alebo prečistenie pre spektrálnu analýzu na silikagélovej kolóne (Silicagel 60 Merck Co., 230 - 400 mesh/ ASTH alebo 60 - 230 mesh/ASTH) pomocou systému rozpúšťadiel metylénchlorid-metanol-hydroxid amónny, A (90:9:1,5) alebo B(90:9:0,5).
Identifikácia nových zlúčenín bola vykonaná UV a NMR spektroskopiou.
Nové zlúčeniny vykazujú antibakteriálnu účinnosť a môžu sa použiť ako medziprodukty pre prípravu nových derivátov tylozínu.
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady, ktoré však neznamenajú žiadne obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
10,1 l-dihydro-12,13-epoxy-tylozín-20-dimetylacetál (1)
12,13-Epoxy-tylozín-20-dimetylacetál (2,4 g, 2,4 mmól) sa rozpustí v 240 ml etanolu, pridá sa 10 % Pd/C (0,72 g) a zmes sa hydrogenuje pri teplote okolia pod tlakom vodíka 0,2 MPa po dobu 8 hodín. Po ukončení reakcie sa katalyzátor oddelí filtráciou, etanol sa odparí pri zníženom tlaku až k vysušeniu produktu, ktorý sa potom chromatografuje na silikagélovej kolóne.
Výťažok: 1,25 g (52 %) Rf (A) 0,65 ‘H-NMRÍCDCb) ppm 5,10(lH,d, 1 ’4,58(lH,d, 14,24(lH,d,ľ),
3,64(3H,s,3”’OMe), 3,51(3H,s,2,,,OMe),
3,39 (3H,s,20-OMe), 3,24((3H,s,20-OMe),
2,52(6H,s, NMe2), 1,34(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 212,31(s,C-9), 170,48(s,C-l), 103,27(d,C-l')
102,94(d,C-20), 99,36(d,C-l ’), 96,54(d,C-l ) 60,66(q,3’OMe), 59,28(s,C-12), 58,30(q,2OMe), 58,27(d,C-13), 53,2l(q,20-OMe), 50,43(q,20-OMe), 33,87(t,C-10), 28,95(t, C-ll), 18,36(q, C-22).
Príklad 2
10,1 l-dihydro-12,13-epoxy-t y lozín (2)
12,13-epoxy-tylozín (2g, 2,1 mmól) sa rozpustí v 200 ml etanolu, pridá sa 10 % Pd/C (0,4 g) a hydrogenuje sa pri teplote okolia a tlaku vodíka 0,4 MPa po dobu 7 hodín. Produkt sa izoluje postupom opísaným v príklade 1.
Výťažok: 0,92 g (46 %) Rf(A) 0,54 ’H-NMRÍCDCls) ppm 9,67(lH,s,CHO), 5,09(lH,d, 1), 4,58(lH,d,ľ 1 ·)
4,25(lH,d, 1'), 3,65(3H,s,3 ’OMe), 3,50(3H,s,2’ ’OMe),
2,5 l(6H,s,NMe2), 1,23(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 212,33(s,C-9), 202,86(d,C-20), 170,46(s,C-l), 103,25(d,C-ľ), 99,36(d,C-ľ), 96,74(d,C-l),
60,66(q,3’OMe), 59,29(s,C-12), 58,37(q,2'”OMe;d,C-13), 33,87(t,C-10), 28,95(t,C-l 1), 18,36(q,C-22).
Príklad 3
10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín-20-dimetylacetál (3)
Metóda A
12,13-epoxy-desmykozín-N-oxid-dimetylacetál (2,5 g, 2,9 mmól) sa rozpustí v 250 ml etanolu, pridá sa 1,25 g 10% Pd/C a hydrogenuje sa pri teplote okolia a tlaku vodíka 0,5 MPa po dobu 7 hodín. Produkt sa izoluje postupom opísaným v príklade 1.
Výťažok: 1,27 g (52 %) Rf(A) 0,57 ’H-NMRÍCDClj) ppm 4,56 (lH,d,ľ), 4,25(lH,d, 1’), 3,64(3H,s,3”OMe)
3,51 (3H,s,2’OMe), 3,38(3H,s,20-OMe), 3,22(3H,s,20OMe), 2,52(6H,s,NMe2), 1,33(3H,s, 12-CH3);
,3C-NMR(CDC13) ppm 212,3 l(s,C-9), 170,25(s,C-l), 103,23(d,C-l'),
102,80 (d,C-20), 99,34(d,C-ľ”), 60,45(q,3’OMe),
59,27(s,C-12), 58,28(q,2”'OMe), 58,23(d,C-13), 53,25(q,20-OMe), 50,45(q,20-OMe), 33,88(t,C-10), 28,99(t,C-l 1), 18,38(q,C-22).
Metóda B
12,13-epoxy-desmykozín-20-dimetylacetál (3 g, 3,6 mmól) sa rozpustí v 250 ml etanolu, pridá sa 0,6 g 10% Pd/C a hydrogénuje sa pri teplote okolia a tlaku vodíka 0,5 MPa po dobu 8 hodín. Produkt sa izoluje postupom opísaným v príklade 1 a je identický s produktom získaným metódou A.
Príklad 4
10,1 l-Dihydro-12,13-epoxydesmykozín
12,13-Epoxydesmykozín (2,4 g, 3 mmól) sa rozpustí v 100 ml etanolu, pridá sa 0,72 g 10% Pd/C a hydrogénuje sa pri teplote okolia a tlaku vodíka 0,3 MPa po dobu 8 hodín. Produkt sa izoluje postupom opísaným v príklade 1.
Výťažok: 1,3 g (54 %) Rf(A) 0,45 lH-NMR(CDCl3) ppm 9,65(lH,s,CHO), 4,55(lH,d,ľ), 4,24(lH,d, 1') 3,64(3H,s,3'OMe), 3,51(3H,s,2’OMe),
2,5 l(6H,s,NMe2), 1,34(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 212,30(s,C-9) 202,36(d,C-20), 170,27(s,C-l)
103,29(d,C-ľ), 99,34(d,C-ľ”), 60,47(q,3'OMe), 59,28(s,C-12), 58,27(q,2'OMe; d,C-13), 33,89(t,C-10), 28,97(t,C-l 1), 18,37(q,C-22).
Príklad 5
10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-tylozínoxím-20-dimetylacetál (5)
Zlúčenina 1(3 g, 3 mmól) sa rozpustí v 39 ml pyridínu, pridá sa hydroxylamín hydrochlorid (1,25 g, 18 mmól) a mieša sa v prúde dusíka pri teplote okolia po dobu 7 hodín. Reakčný roztok sa zriedi 150 ml vody, alkalizuje sa na pH 9 slO % NaOH a pri zníženom tlaku sa odparí na tretinový objem. Extrahuje sa chloroformom (2 x 60 ml pre pH 6, 2 x 60 ml pre pH 9,5). Spojené extrakty s pH
9,5 sa premyjú nasýteným roztokom NaHCO3, sušia sa s (K2CO3) a odparia sa na suchý zvyšok.
Výťažok: 1,83 g (61,3 %), Rf (A) 0,45 ’H-NMRÍDMSO) ppm 10,23(lH,s,9-NOH), mizne s primiešaním D2O,
4,99(lH,d, 1), 4,45(lH,d, ľ ), 4,22(lH,d, ľ), 3,49(3H,s,3'”OMe), 3,45(3H,s,2’OMe), 3,23(3H,s,20OMe), 3,14(3H,s,20-OMe), 2,46(6H,s,NMe2), 1,25(3H,s, 12CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 173,19(s,C-1), 161,69(s,C-9), 104,17(d,C-l')
102,06(d,C-20), 100,64(d,C-ľ), 96,65(d,C-l’'), 62,30(s,C12), 61,69(d,C-13), 61,43(q,3’OMe), 59,09(q,2’OMe), 16,32(q,C-22).
Príklad 6
10,1 l-Díhydro-12,13-epoxy-desmykozín-oxím-20-dimetyl-acetál (6)
Zlúčenina 3 (2 g, 2,4 mmól) sa rozpustí v 20 ml metanolu, pridá sa 0,64 g Na2CO3, hydroxylamín hydrochlorid (0,84 g, 12,3 mmól) a mieša sa pod prúdom du- síka pri refluxnej teplote 3 hodiny. Reakčný roztok sa potom vyleje do 60 ml vody a izoluje sa z neho produkt gradientovou extrakciou, ako je opísané v príklade
5.
Výťažok: 1,1 g (0,54 %), Rf(A) 0,33 'H-NMR(DMSO) ppm 10,22(lH,s,9-NOH), mizne s primiešaním D2O,
4,43(1H,D, ľ ), 4,19(lH,d, ľ), 3,47(3H,s,3’OMe), 3,43(3H,s,2 ’OMe), 3,21(3H,s,20-OMe), 3,12(3H,s,20OMe), 2,42(6H,s,NMe2), 1,24(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 172,98(s,C-l), 161,62(s,C-9), 103,98(d,C-l’), 102,05(d,C20), 100,51(d,C-l’), 62,27(s,C-12), 61,73(d,C-13), 61,42(q,3'OMe), 59,09(q, 2'OMe), 16,30(q,C-22).
Príklad 7
10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-tylozín-oxím (7)
10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín-oxím (8)
Zlúčenina (5) (2 g, 2 mmól) sa rozpustí v zmesi 20 ml acetonitrilu a 20 ml
0,2N HC1 a mieša sa pri teplote okolia po dobu 2 hodín. Reakčný roztok sa zriedi 20 ml vody, zalkalizuje na pH 9 NaOH, extrahuje chloroformom (2 x 30 ml), suší (K2CO3) a odparí sa na suchý zvyšok. Surový produkt sa chromatografuje na silikagélovej kolóne.
Výťažok: 0,64 g (34 %) zlúčeniny 7, Rf(B) 0,30 ’H-NMR(DMSO) ppm 10,23 (lH,s,9-NOH), mizne s primiešaním D2O, 9,67(lH,s,CHO), 4,95(lH,d,l), 4,45(lH,d, 1'),
4,2 l(lH,d, ľ), 3,49(3H,s,3’OMe), 3,45(3H,s,2’’OMe), 2,47(6H,s,NMe2), 1,25(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 203,1 l(d,C-20), 173,18(s,C-l), 161,65(s,C-9), 104,15(d,ΟΙ'), 100,62(d,C-ľ ”), 96,63(d,C-l), 62,30(s,C-12),
61,76(d,C-13), 61,42(q,3'OMe), 59,25(q,2’OMe), 16,46(q,C-22);
a 0,35 g (23 %) zlúčeniny 8, Rf(B) 0,22 ‘H-NMR(DMSO) ppm 10,21(lH,s,9-NOH), mizne s primiešaním D2O, 9,68(lH,s,CHO), 4,43(lH,d, 1'), 4,18(lH,d, ľ), 3,46(3H,s,3 ’OMe), 3,43(3H,s,2 OMe), 2,45(6H,s,NMe2), 1,22(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDC13) ppm 202,98(d,C-20), 172,97(s,C-l), 161,63(s,C-9), 103,98(d,Cľ), 100,33(d,C-l'), 62,29(s,C-12), 61,73(d,C-l 3),
1,40(q,3’OMe), 59,23(q,2’OMe), 16,45(q,C-22).
Príklad 8
10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín-oxím (8)
Zlúčenina (6) (1,3 g, 1,5 mmól) sa rozpustí v zmesi 13 ml acetonitrilu a 26 ml 1% trifluóroctovej kyseliny vo vode a mieša sa pri teplote okolia po dobu 2 hodín. Izolácia produktu sa vykonáva rovnako, ako je opísané v príklade 7.
Výťažok: 1 g (81 %) zlúčeniny identických spektrálnych vlastností ako je zlúčenina 8 z príkladu 7.
Príklad 9
12,13-Epoxy-desmykozín-oxím-20-dimetylacetál (9)
9-Hydroxy-10,1 l-dihydro-12,13-epoxy-9,1 l-(epoxyimino)-desmy kozín-20dimetylacetál (10)
12,13-epoxy-desmykozín-oxím-20-dimetylacetál (2 g, 2,4 mmól) sa rozpustí v ml pyridínu, pridá sa hydroxylamín hydrochlorid (1,0 g, 14,4 mmól) a mieša sa v prúde dusíka pri teplote okolia po dobu 4 hodín. Reakčný roztok sa zriedi so 160 ml vody, zalkalizuje na pH 9 s 10% NaOH a extrahuje sa chloroformom (2 x 80 ml). Spojené extrakty sa sušia a odparia na suchý zvyšok. Surový produkt (1,76 g) sa chromatografuje na silikagélovej kolóne sústavou rozpúšťadiel A.
Výťažok: 0,43 g (24 %) zlúčeniny 9, Rf(A) 0,38 'H-NMR(DMSO) ppm 10,42(lH,s,9-NOH), mizne s primiešaním D2O,
6,58(lH,d, 11), 6,43(lH,d, 10), 4,46(lH,d, ľ ”),
4,23(lH,d,ľ), 3,50(3H,s,3’OMe), 3,45(3H,s,2’OMe),
3,23(3H,s,20-OMe), 3,14(3H,s,20-OMe), 2,47(6H,s,NMe2);
I3C-NMR(CDC13) ppm 172,82(s,C-1), 158,86(s,C-9), 136,33(d,C-l 1), 115,86(d,C10), 104,15(d,C-ľ), 102,12(d,C-20), 100,58(d,C-ľ ), 63,94(d,C-13), 61,43(q,3’OMe), 59,38(s,C-12), 59,ll(q,2’OMe), 14,8 l(q,C-22);
a 0,83 g (47 %) zlúčeniny 10, Rf(A) 0,32 ’H-NMRIDMSO) ppm 4,45(lH,d, 1 ’), 4,22(lH,d, 1’), 3,49(3H,s,3'’’OMe),
3,45(3H,s,2’OMe), 3,23(3Hs,20-OMe), 3,14(3H,s,20-OMe), 2,46(6H,s,NMe2);
13C-NMR(CDC13) ppm 170,04(s,C-l), 110,23(s,C-9), 104,08(d,C-l’),
102,51(d,C-20), 100,24,d,C-ľ ”), 63,37(d,C-13), 61,44(q,3’”OMe), 60,67(s,C-12), 59,13(q,2 ’OMe), 54,34(d,C-l 1), 15,24(s,C-22);

Claims (17)

1. Deriváty 12,13-epoxy-tylozínu vzorca I kde R znamená O, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2. R2 znamená H alebo mycarozyl a — znamená jednoduchú väzbu;
kde R znamená NOH, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a — znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu a zlúčeniny vzorca II
II kde R znamená H alebo mycarozyl.
2. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-tylozín-20-dimetylacetál.
3. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-tylozín.
4. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín-20-dimetylacetál.
5. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín.
6. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-tylozín-oxím-20-dimetylacetál.
7. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín-oxím-20-dimetylacetál.
8. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-tylozín-oxím.
9. 10,1 l-Dihydro-12,13-epoxy-desmykozín-oxím.
10. 12,13-Epoxy-tylozín-oxím-20-dimetylacetál.
11. 12,13-Epoxy-desmykozín-oxím-20-dimetylacetál.
12. 12,13-Epoxy-tylozín-oxím.
13. 12,13-Epoxy-desmykozín-oxím.
14. 9-Hydroxy-10,1 l-dihydro-12,13-epoxy-9,1 l-epoxyimino-tylozín-20dimetylacetál.
15. 9-Hydroxy-10,1 l-dihydro-12,13-epoxy-9,1 l-epoxyimino-desmykozín-20-dimetylacetál.
16. Spôsob výroby derivátov 12,13-epoxy-tylozínu vzorca I kde R znamená O, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a --- znamená jednoduchú väzbu, kde R znamená NOH, R1 znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a --- znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, a zlúčenín vzorca II kde R znamená H alebo mycarozyl, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca III
III mycarozyl = i OH kŕ---------CH3
A/ kde R znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R znamená H alebo mycarozyl
H, a R2 znamená N(CH3)2 alebo N-O(CH3)2 pokiaľ R1 znamená podrobí v organickom rozpúšťadle, predovšetkým v nižšom Cj-C3 alifatickom alkohole, hydrogenácii v prítomnosti 2 až 5 % hmotn. paládia na aktívnom uhlí a pri tlaku vodíka 0,2 až 0,5 MPa, pri teplote okolia po dobu 5 až 8 hodín, a potom sa prípadne získaná zlúčenina vzorca I, v ktorom R znamená O, R znamená CH(OCH3)2, R znamená H alebo mycarozyl a --- znamená jednoduchú väzbu podrobí oximácii pôsobením 3 až 6 ekvivalentov hydroxylamín hydrochloridu v pyridíne alebo nižšom alkohole s prídavkom zásady, ako je pyridín (alebo Na2CO3), v prúde dusíka pri izbovej alebo refluxnej teplote po dobu 3 až 7 hodín, pričom sa prípadne hydrolyzuje acetálová skupina:
B/ kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H alebo mycarozyl a R2 znamená N(CH3)2 podrobí oximačnej reakcii, ktorá je vyššie opísaná, a získané nasledujúce produkty:
- zlúčenina vzorca I, kde R znamená NOH, R1 znamená CH(OCH3)2, R2 znamená H alebo mycarozyl a — znamená dvojitú väzbu a
- zlúčenina vzorca II, kde R je H alebo mycarozyl, sa chromatograficky oddelia na silikagélovej kolóne a prípadne podrobia hydrolýze acetálovej skupiny.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že hydrolýza sa vykonáva v zmesi acetonitrilu a 0,2N HC1(1:1) alebo acetonitrilu a 1% kyseliny trifluóroctovej vo vode (1 : 2) pri teplote okolia po dobu 2 hodín.
SK1047-96A 1995-08-14 1996-08-09 Deriváty 12,13-epoxy-tylozínu a spôsob ich výroby SK282511B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR950449A HRP950449A2 (en) 1995-08-14 1995-08-14 Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK104796A3 true SK104796A3 (en) 1997-04-09
SK282511B6 SK282511B6 (sk) 2002-10-08

Family

ID=10946293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1047-96A SK282511B6 (sk) 1995-08-14 1996-08-09 Deriváty 12,13-epoxy-tylozínu a spôsob ich výroby

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5688924A (sk)
EP (1) EP0792885A3 (sk)
JP (1) JPH09183790A (sk)
CN (1) CN1062867C (sk)
BA (1) BA96113A (sk)
BG (1) BG63309B1 (sk)
CA (1) CA2183049A1 (sk)
CZ (1) CZ229096A3 (sk)
HR (1) HRP950449A2 (sk)
HU (1) HUP9602080A3 (sk)
PL (1) PL182429B1 (sk)
RO (1) RO115526B1 (sk)
SI (1) SI9600250A (sk)
SK (1) SK282511B6 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP960509A2 (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof
HRP980496B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof
US7247617B2 (en) * 2004-07-13 2007-07-24 Kosan Biosciences Incorporated Sixteen-member macrolide antiinfective agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4056616A (en) * 1976-03-05 1977-11-01 Schering Corporation Rosamicin derivatives and method of using same
AU551142B2 (en) * 1981-07-09 1986-04-17 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Tylosin derivatives
US4808575A (en) * 1986-06-23 1989-02-28 Schering Corporation 12,13-oxoderivatives of macrolides
IT1217839B (it) * 1988-06-17 1990-03-30 Ausimont Spa Microemulsioni del tipo olio in acqua elettricamente conduttrici,a base di composti perfluorurati,usate come catolita in processi elettrochimici
CN1022981C (zh) * 1989-09-09 1993-12-08 中国科学院广州化学所 二醋酸纤维素微孔滤膜的制造方法
JPH04164093A (ja) * 1990-10-25 1992-06-09 Mercian Corp 新タイロシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CZ229096A3 (en) 1997-03-12
HUP9602080A3 (en) 1998-04-28
BG63309B1 (bg) 2001-09-28
HUP9602080A2 (en) 1997-05-28
CA2183049A1 (en) 1997-02-15
PL182429B1 (pl) 2002-01-31
SI9600250A (en) 1997-04-30
HRP950449A2 (en) 1997-12-31
RO115526B1 (ro) 2000-03-30
BG100779A (en) 1997-09-30
BA96113A (bs) 2000-05-02
JPH09183790A (ja) 1997-07-15
PL315675A1 (en) 1997-02-17
SK282511B6 (sk) 2002-10-08
EP0792885A2 (en) 1997-09-03
HU9602080D0 (en) 1996-09-30
CN1148047A (zh) 1997-04-23
EP0792885A3 (en) 1998-01-14
US5688924A (en) 1997-11-18
CN1062867C (zh) 2001-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP920491A2 (en) O-methyl derivatives of azitromycin a, methods and intermediates for obtaining them; methods for the preparation and use thereof as pharmaceutical preparations
EP0287082B1 (en) Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof
SK104796A3 (en) 12,13-epoxy-tylosine derivatives and manufacturing process thereof
EP0985679B1 (en) New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation
RU2173689C2 (ru) Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения
US5922684A (en) Polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation
EP1175428B1 (en) 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation
SMALL et al. Acetomorphine and acetocodeine
CZ211798A3 (cs) Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby
MXPA97005190A (en) Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra
MXPA99006221A (en) Improved process in a single step for the preparation of 7,16-dioxa-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11, 13,15-hexametilbiciclo [11.2.1] hexadeca-1 (2) -en-8-ona, from erythromycin
HRP940257A2 (en) Preparation and properties of certain tylosin derivatives