SK103496A3

SK103496A3 - 2-(4-methoxyphenoxy)-3-pyridineamine, its pharmaceutical preparations and their use in therapy

Info

Publication number: SK103496A3
Application number: SK1034-96A
Authority: SK
Inventors: Gustavo E Aldoma; Susana E Piatti
Original assignee: Handforth Invest Ltd
Priority date: 1994-02-22
Filing date: 1995-02-13
Publication date: 1997-07-09
Also published as: PL177853B1; HU215395B; HUT76138A; HU9601946D0; AU683144B2; BG100791A; NO963441L; MX9603561A; JPH09508916A; MD960331A; CN1141628A; NZ281600A; CZ227896A3; AU1757295A; CZ285184B6; PL315974A1; BR9506859A; DE4405641C2; FI963271A; EP0746547A1

Description

2-(4-metoxyfenoxy)-3-pyridínamín, jeho farmaceutické preparáty a terapeutické použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového produktu 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínu, farmaceutického prípravku obsahujúceho tento produkt, postupu jeho prípravy a jeho terapeutického použitia, zvlášť ako účinnej protizápalovej látky pre vonkajšie použitie.

Doterajší stav techniky

Napriek veľkému počtu farmaceutický účinných zlúčenín v oblasti liečby zápalových ochorení ide výskum a vývoj nových produktov a nových foriem farmaceutických aplikácií stále dopredu. Je to hlavne kvôli tomu, že neste- roidné protizápalové preparáty užívané perorálne majú vedľajšie účinky v tráviacom trakte. Ak je zápal povrchový a lokálne ohraničený, je snaha tieto vedľajšie efekty minimalizovať pomocou vonkajšej aplikácie produktu. Tak napríklad ibuprofén (kyselina a-metyl-4-(2-metylpropyl)benzénoctová), jeden z najpoužívanejších orálne podávaných nesteroidných protizápalových produktov sa tiež aplikuje zvonku (viď US-A-5 210 099 alebo US-A-5 104 656).

Štruktúrne najbližší komerčne dostupný produkt k tomuto vynálezu je zrejme nimesulid alebo N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)metánsulfónamid, ktorý bol prvýkrát popísaný v dokumente US-A-3 840 597. V tomto patente sa už spomína jeho možná vonkajšia aplikácia vo forme krému alebo gélu. Okrem toho jeho vonkajšie použitie vo forme masti je predmetom neskoršieho patentu EP-A-0 532 900.

Zlúčenina 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridín, ktorej sa tento vynález týka, je vo všeobecnosti opísaná na strane 7 prihlášky patentu č. WO 92/13842 ako teoretická možnosť vo všeobecnom vzorci medziproduktu pri príprave derivátov typu N-(2-aryloxy-6-nitro)alkylsulfónamidu. Príprava tohto produktu a jeho vlastnosti však nie sú výslovne uvedené ani v spomínanom patente ani v žiadnom inom dokumente, pretože ide o novú chemickú zlúčeninu.

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je príprava 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínu a jeho farmaceutický využiteľných solí, medzi nimi zvlášť hydrochloridu.

Okrem 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínu sa tento vynález týka aj farmaceutických preparátov, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo produktu 3amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínu alebo jeho solí vhodných pre farmaceutické účely a potrebné množstvá vhodných pomocných látok. Výhodnými pomocnými látkami môžu byť tie látky, ktoré sú vhodné pre vonkajšiu aplikáciu vo forme krémov, gélov, mazadiel, mastí, očných kvapiek a pod. Vynález tiež zahrňuje použitie produktu 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínu alebo jeho soli vhodnej pre farmaceutické účely pri príprave liečiv pre liečbu zápalových príznakov.

Aj keď sa 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridín, na ktorý sa tento vynález vzťahuje, môže užívať aj vnútorne, je tento produkt mimoriadne výhodný pre vonkajšie použitie, pretože sa zistilo, že je zvlášť vhodný na liečenie zápalových kožných a očných ochorení, ako sú alergické a fotoalergické dermatitídy, spáleniny od slnka, žihľavky, ekzémy, atopická dermatitída, exfoliatívna dermatitída, psoriáza a pod.

Tento vynález opisuje postup prípravy 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínu, ktorý je charakteristický tým, že 2-(4-metoxyfenoxy)-3-nitropyridín sa katalytický hydrogenuje vo vhodnom rozpúšťadle. V praktickom uskutočnení vynálezu je katalyzátorom paládium na uhlíku a rozpúšťadlom je etylacetát. Vyššie uvedený východiskový materiál 2-(4-metoxyfenoxy)-3-nitropyridín sa výhodne získa reakciou 2-chlór-3-nitropyridínu a alkalickej soli 4-metoxyfenolu s použitím toluénu ako rozpúšťadla. Soli 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínu vhodné pre farmaceutické účely sa pripravujú reakciou so zodpovedajúcou kyselinou buď in situ alebo v nasledujúcich reakčných krokoch. Pre prípravu chloridu je výhodný hydrogenačný postup v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej v zmesi etylacetátu a etanolu.

Protizápalový účinok pri vonkajšej aplikácii 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínu sa porovnával s účinkom známych protizápalových produktov, ktorých vonkajšia aplikácia už bola popísaná. Konkrétnejšie, použil sa na jednej strane ibuprofén ako klasický a bežne používaný produkt, i keď Štruktúrne nie príliš podobný, a na druhej strane nimesulid ako novší, ale chemickou štruktúrou podobný produkt. Okrem toho sa vykonali dve štandardné skúšky dermatologického účinku, presnejšie edém myšieho ucha vyvolaný účinkom TPA a edém labky potkana vyvolaný karagénanom. V prvom prípade sa meria inhibičný účinok produktu pri jeho vonkajšej aplikácii na edém vyvolaný v uchu myši účinkom esteru kyseliny octovej s 12-O-tetradekanoylforbolom (TPA). V druhom prípade sa meria inhibičný účinok produktu pri jeho vonkajšej aplikácii na edém vyvolaný subplantárnou injekciou karagénanu do labky potkana. Výsledky týchto skúšok, ktoré sú uvedené v Tabuľke 1 ukazujú, že 3-amino-2-(4metoxyfenoxy)pyridín má prekvapujúco silný protizápalový účinok pri vonkajšom použití, oveľa silnejší než účinok dvoch referenčných produktov, čo je veľmi výhodné.

Tabuľka 1: Protizápalový účinok pri vonkajšej aplikácii, vyjadrený ako ústup zápalu v percentách

Produkt

Ibuprofén

Nimesulid

Skúška s TPA (1) 16 % %

Produkt podľa vynálezu 32 %

Skúška s edémom labky (2) 2,0 % %

%

Produkt podľa vynálezu = 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridín (1) 250 μg/ucho myši (2) 60 mg/labku potkana

Nasledujúce príklady sú určené na ilustráciu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1: Príprava 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pvridinu a jeho hydrochloridu

5,87 g 4-metoxyfenolu sa rozpustilo v 8 ml metanolu; pridalo sa 2,61 g KOH, zmes sa miešala 2 hodiny a odparilo sa rozpúšťadlo. Získaná tuhá látka sa rozpustila v 150 ml bezvodého toluénu. Za stáleho miešania sa v priebehu 4 hodín pri teplote 70 - 80 °C pridalo pod dusíkovou atmosférou 5 g 2-chlór-3nitropyridínu. Zmes sa potom 2 hodiny miešala pri normálnej teplote. Premyla sa 10 %-ným vodným roztokom NaOH a potom väčším množstvom vody. Na organickú fázu sa pôsobilo aktívnym uhlím 60 minút pri teplote miestnosti. Prefiltrovala sa a filtrát sa vysušil bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 7,4 g 2-(4-metoxyfenoxy)-3-nitropyridínu (výťažok 95 %) vo forme svetložltej tuhej látky, ktorá sa topila pri 105 - 107 °C za súčasného rozkladu.

6,40 g predchádzajúceho produktu sa rozpustilo v 160 ml etylacetátu; pridalo sa 100 mg suspenzie paládia na aktívnom uhlí obsahujúcom 50 % vody, pôsobením ktorého pri tlaku 35 psi počas 90 minút sa uskutočnila úplná hydrogenácia. Zmes sa sfiltrovala a po odparení rozpúšťadla a nasledujúcej rekryštalizácii z izopropanolu sa získalo 4,42 g (79 %) 3-amino-2-(4metoxyfenoxy)pyridínu, ktorý mal teplotu topenia 144 - 147 °C.

Hydrogenáciou vyššie uvedeného produktu v zmesi etylacetátu a etanolu ako rozpúšťadla a v prítomnosti koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa získal 3amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridíniumchlorid vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa topila pri 140-142 °C za súčasného rozkladu.

Príklad 2: Porovnávacia skúška protizápalového účinku pri vonkajšej aplikácii pomocou skúšky s edémom ucha vyvolaným TPA lpg TPA (12-O-tetradekanoylforbolacetátu) v 20 μΐ acetónu sa aplikovalo do ľavého ucha myší obidvoch pohlaví s hmotnosťou 25 ± 5 g. Roztok obsahujúci zakaždým 250 pg jedného z vyšetrovaných liečiv (nimesulid, ibuprofén alebo

3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridín) sa naniesol do pravého ucha. Po 6 hodinách sa obe uši odsekli a odvážili sa a zistil sa percentuálny úbytok hmotnosti, ktorého priemerné hodnoty boli 27 % pre nimesulid, 16 % pre ibuprofén a 32 % pre 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridín. Použitý postup bol v zásade zhodný s metódou, ktorú popísali J. M. Young a kol. (J. Invest. Dermatol. 1983, zv. 80, str. 48 - 52), ale merala sa hmotnosť a nie veľkosť ucha.

Príklad 3: Porovnávacia skúška protizápalového účinku pri vonkajšej aplikácii pomocou skúšky s edémom labky vyvolaným karagénanom

600 mg gélu sa aplikovalo zvonku na pravé zadné labky potkanov kmeňa Wistar oboch pohlaví s hmotnosťou 150 + 50 g, ktorý obsahoval placebo pri kontrolnej skupine zvierat alebo 30 g vyšetrovaného liečiva (nimesulid, ibuprofén alebo 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridín) pre ostatné zvieratá. Po 45 minútach bolo všetkým zvieratám subplantárne podané 0,05 ml 1% roztoku karagénanu vo fyziologickom soľnom roztoku, opäť do pravej labky. O dve hodiny neskôr sa zopakovala aplikácia liečiva, ako je uvedené vyššie. O jednu hodinu neskôr sa zistilo percentuálne zväčšenie liečenej labky v porovnaní s druhou labkou u neliečených zvierat i u zvierat liečených preparátmi. Počítala sa percentuálna strata hmotnosti, ktorej priemerné hodnoty boli 15 % pre nimesulid, 2 % pre ibuprofén a 42 % pre 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridín. Použila sa v podstate metóda, ktorú popísali C. A. Winter a kol. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, zv. 111, str. 544 - 547) s nevyhnutnými modifikáciami pre perkutánne podanie liečiva. Použil sa pletysmometer od výrobcu Ugo Basile, model 7150.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 3-Amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridín alebo jeho soľ vhodná pre farmaceutické účely.
2. 3-Amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínium hydrochlorid.
3. Farmaceutický preparát, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínu alebo jeho soli vhodnej pre farmaceutické účely spolu s potrebným množstvom pomocnej látky alebo látok.
4. Farmaceutický preparát podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že pomocná látka sa vyberie spomedzi látok bežne používaných pre vonkajšie aplikácie.
5. Použitie 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínu alebo jeho soli vhodnej pre farmaceutické účely na prípravu liečiva pre liečbu zápalových ochorení.
6. Použitie podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že zápalové ochorenia sú dermatologického typu, a tým, že liečivo je aplikované zvonku.
7. Spôsob prípravy 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínu, vyznačujúci sa tým, že 2-(4-metoxyfenoxy)-3-nitropyridín sa katalytický hydrogenuje vo vhodnom rozpúšťadle.

7. Spôsob prípravy 3-amino-2-(4-metoxyfenoxy)pyridínu, vyznačujúci sa tým, že 2-(4-metoxyfenoxy)-3-nitropyridín sa katalytický hydrogénuje vo vhodnom rozpúšťadle.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom použitým v reakcii je paládium na uhlíku a rozpúšťadlom je etylacetát.
9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že 2-(4-metoxyfenoxy)-3nitropyridín sa získa reakciou 2-chlór-3-nitropyridínu a 4-metoxyfenolátu draselného s použitím toluénu ako rozpúšťadla.