WO1992013842A1 - Sulfonamidopyridine compound - Google Patents

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WO1992013842A1
WO1992013842A1 PCT/JP1992/000011 JP9200011W WO9213842A1 WO 1992013842 A1 WO1992013842 A1 WO 1992013842A1 JP 9200011 W JP9200011 W JP 9200011W WO 9213842 A1 WO9213842 A1 WO 9213842A1
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WO
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group
pyridyl
carbon atoms
cyclohexyloxy
methanesulfonamide
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/000011
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Kensei Yoshikawa
Yutaka Ohuchi
Shiuji Saito
Yoh-Ichi Shimazaki
Katsuo Hatayama
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached

Definitions

  • the present invention relates to a sulfonamidoviridine compound having an anti-inflammatory action, an antipyretic action, an analgesic action, and an anti-allergic action.
  • Honoki The purpose of Honoki is to provide a new, highly safe, sulfonamide-type compound that has anti-inflammatory, antipyretic, analgesic and anti-allergic activities.
  • the inventors of the present invention have conducted extensive research and found that certain sulfonamidoviridine compounds have strong anti-inflammatory, antipyretic, analgesic and anti-allergic effects, and completed the present invention.
  • the present invention provides a formula
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a chlorine atom.
  • the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is a linear or branched alkyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.
  • An alkyl group having ⁇ to 5 carbon atoms is a straight-chain or branched-chain allyl ⁇ . Examples are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and an ethylpropyl group.
  • the alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms is a linear or branched alkenyl group, for example, a diaryl group, a propenyl group, or a 3-methyl-2-butenyl group.
  • An alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms is a linear or branched alkynyl tumor such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl. , Is an ispareryl group.
  • Alkyl groups having 2 to 5 carbon atoms which are S-substituted by alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms, are, for example, methoxyacetyl, ethoxyacetyl, propoxycetyl, methoxypropionyl, d Toxidipropionyl group, propoxypropionyl group, methoxybutyryl group, ethoxybutyryl group, propoxybutyryl group, methoxyvaleryl group, ethoxyvaleryl group, and propoxyvaleryl group.
  • alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms substituted by an alkanoyloxy group having 1 to 4 carbon atoms is, for example, a formyloxyacetyl group, an acetoxyacetyl group, a propionyloxyacetyl group.
  • petyryl xyl acetyl formyl xyl propionyl, acetoxypropionyl, propyl niloxy dipropionyl, petyryl xyl propionyl, formyl xiptyril, acetoxy butyryl, propionyl Xylbutyryl group, Butyryloxybutyryl group, Formyl Xylivaleryl group, Acetoxyvaleryl group, Propionyl group Xipaleryl group, and Petyryloxyvaleryl group.
  • Alkenyl groups having 3 to 7 carbon atoms are straight-chain or branched-chain alkenoyl groups, such as acryloyl, crotonyl, 3-butenoyl, and methyl alcohol. Loyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methylcrotenyl, and 2-heptenoyl.
  • An alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms is a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group, such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, and isopropoxycarbonyl.
  • the alkoxyalkyl group having several carbon atoms is, for example, a methoxydimethyl group, an ethoxymethyl group, a proviroxymethyl group, a methoxethyl group, or an ethoxyethyl group.
  • the cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms is a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group or a cyclohexylcarbonyl group.
  • An alkanesulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms is a methylsulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfinyl group or an isopropylsulfonyl group.
  • the cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms is a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group or a cyclooctyl group.
  • R 1 is a methyl group or an ethyl group
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms.
  • R 3 is a cycloalkyl group having 5-7 carbon atoms, off I nil Or a compound that is a phenyl group "substituted with one or two halogen atoms".
  • the most preferred compounds of the present invention are N- (2-cyclohexyloxy-1-6-nitro-3-pyridyl) -N-methylmethanesulfonamide, N-
  • R 1 is R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, a phenyl group or a phenyl group ⁇ substituted with one or two halogen atoms ''
  • the compound of formula (1) is not only highly potent in itself, but also preferable in that it is an intermediate for the production of the above-mentioned N-substituted sulfonamide pyridine compound [compound of formula (I) wherein R 2 is other than a hydrogen atom].
  • particularly preferred compounds are N- (2-cyclohexyloxy-6-nitro-3-pyridyl) methansulfonamide and N- (2-cyclohexyloxy-1-6-2-trough-3-bi). Lysyl) ethanesulfonamide, N- (2-cycloheptyl 6-nitro-13-pyridyl) methanesulfonamide, N— (6-nitro1-2-phenoxy-13-pyridyl) methanesulfone Amid, N— [2- (2-fluorophenoxy) -1-6-nitro-3-pyridyl] methanesulfonamide, N— [2-(3-fluorophenoxy) -16-two tro-3-pyrid [Jil] methanesulfonamide, N— [2- (4-fluorophenoxy) -16-2 tro-3-pyridyl] methansulfonamide, N— [2- (4-chlorophenoxy) -16— Two Toro 3 — Pyrid
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • R 1 and R 3 have the same meanings as above, and R 2 ′ is R 2 ⁇ other than a hydrogen atom.
  • Examples of the base in this reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Alkali gold / carbon bicarbonate such as alkali gold bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium metal, sodium amide and the like can be used.
  • This reaction is carried out without solvent or water, dihydroquinone, tetrahydrofuran, ethyl ether, Ishidomari ether, hexane,
  • the reaction can be performed with a solvent such as hexane, benzene, toluene, xylene, pyridine, N, N-dimethylformamide ', dimethylsulfoxide, dichloromethane, and chloroform.
  • the reaction can be accelerated by adding a quaternary ammonium salt such as potassium iodide or triethylbenzylammonium chloride, or a crown ether such as 18-crown-16 ether.
  • the reduction method may be a normal reduction method of reducing the nitro group to an amino form, such as catalytic reduction using palladium-carbon, Raney-nickel, platinum or the like as a catalyst, reduction using iron or tin, sodium sulfide, or the like. Reduction using ammonium chloride, reduction using sodium borohydride, lithium aluminum hydride, or the like can be used.
  • the solvent used in this reaction may be arbitrarily selected by a reduction method, but generally, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, water, acetic acid, ethyl ethyl dichloride, dioxane, tetrahydrofuran, and acetonitrile are used. Setonitrile or the like can be used.
  • the reaction When a sulfonic acid compound is used in this reaction, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a box mixture such as N, N'dicyclohexylcarposimide.
  • a reactive derivative When a reactive derivative is used, it is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base may be an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or the like, or triethylamine, 4- methylmorpholine, 1-methylbiperidine, viridin.
  • an organic base such as N.N-dimethylaminoviridine.
  • this reaction is usually carried out using dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, benzene, toluene, xylene, acetone, acetone, water, viridin, N In a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc .: Then, the compound of the formula (V) is converted into a compound using nitric acid or a nitrate to form a compound of the present invention wherein R 2 is a hydrogen atom in the formula (I) [the compound of the formula (Ia) ] Can be obtained.
  • the nitrate in this reaction includes sodium nitrate, potassium nitrate, iron nitrate and the like.
  • the reaction is carried out without a solvent or using acetic acid, acetic anhydride, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, dichloromethane, chloroform, benzene, dioxane, ethanol or the like as a solvent.
  • the compound of the present invention in which R 2 is other than a hydrogen atom [the compound of the formula (Ib)] can be obtained from the compound of the formula (Ia) as follows.
  • R 2 is an alkyl group having 5 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, an acetonyl group or a benzyl group.
  • a compound of the formula (lb) is prepared by converting a compound of the formula (Ia) into a compound of the formula (Ia) in the presence of a base.
  • R 4 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, an acetonyl group or a benzyl group.
  • X represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyl pheasant group or a P-toluenesulfonyl xy group.
  • examples of the base include sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, sodium amide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and the like.
  • Inorganic base or sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ptoxide, triethylamine, 4-methylmorpholine, 1-methylbiperidine, pyridine, ', N-dimethy Organic bases such as ruaminoviridine can be used.
  • this reaction was carried out in the following manner: a) Dichloromethane, black form, ethyl ethyl sulphate, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, benzene, toluene, xylene, acetone, acetonitrile, water, pyridine, It is performed in a solvent such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • R 2 is replaced by an alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an ⁇ alkanoyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms ''
  • a compound of the formula (lb), which is a benzyloxycarbonyl group or an C1-C3 alkenyl sulfonyl group (the compound of the formula (Ia) is
  • R 5 is an alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms, ⁇ substituted by an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or an alkanoyloxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • atoms 2-5 Arukanoiru group, three to seven carbon atoms amino Arukenoiru group, carbon atoms 2-7 amino alkoxy Cal Poni group, Shikuroa Rukirukaruponiru group having 4 to 7 carbon atoms, Benzoiru group, benzyl A carboxycarbonyl group or an alkanesulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a reactive derivative thereof for example, an acid halide, an acid anhydride or the like.
  • the reaction when the compound of the formula (Ia) is reacted with the compound of the formula (VII), is the reaction carried out in the presence of a condensing agent such as K-dicyclohexylcarpoimide? I like it.
  • a condensing agent such as K-dicyclohexylcarpoimide? I like it.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • sodium hydride, lithium hydride, calcium hydride, sodium amide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, carbonate are used as bases.
  • Inorganic bases such as potassium, sodium hydrogencarbonate, and potassium hydrogencarbonate, or sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium butoxide, triethylamine, 4-methylmorpholine, 1-methylbiperi Organic bases such as gin, pyridine, N, N-dimethylamino pyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-decene can be used.
  • this reaction is usually carried out with dichloromethane, chloroform, ethyl citrate, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, benzene, toluene, zidylene, acetate, and acetate nitrile.
  • the reaction is performed in a solvent such as water, viridine, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide.
  • Y represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and ⁇ has the same meaning as described above.
  • the compound can be obtained by subjecting a compound represented by the formula to a ring closure reaction in the presence of a base [ Formula (IX)].
  • examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Salts, alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, inorganic bases such as sodium metal, potassium potassium and sodium amide or triethylamine, 4-methylmorpholine, 1-methylbiperidine, pyridine, N And organic bases such as N-dimethylaminopyridine.
  • This reaction is carried out without solvent, or in water, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, petroleum ether, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethyl
  • the reaction can be carried out in a solvent such as sulfoxide, acetonitril, dichloromethane, and 1-port form.
  • the reaction is accelerated by adding a quaternary ammonium salt such as potassium iodide, triethylbenzylammonium chloride, or a crown ether such as 18-crown-16 ether. You can also.
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally in conventional dosage forms.
  • Dosage forms include tablets, powders, granules, powders, capsules, solutions, emulsions, suspensions, and injections, all of which can be manufactured by conventional methods.
  • the dosage When used as an anti-inflammatory, antipyretic or analgesic in humans, the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, administration route, etc., but is usually 20 to 100 mg per day.
  • Chloromethanesulfonylk was added to a solution of 16 g of pyridine containing 3.0 g of 3-amino-2-cyclohexylpyruxylidine obtained in Example 1 (1) to (2) under ice-cooling. 2.6 g of chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethanol to obtain 3.2 g of colorless prism crystals of N- (2-cyclohexylhexyl-3-pyridyl) chloromethansulfonamide. Obtained.
  • Acetic anhydride was added to the viridin 6.5 ml solution containing 1.0 g of N- (2-cyclohexyloxy-6-nitro-13-pyridyl) methansulfonamide obtained in Example 1 at room temperature at room temperature. 49 g, and after stirring for 2.5 hours, water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. The crystals were recrystallized from nor-pi-hexane to obtain yellow plate-like ⁇ -acetyl- ⁇ - (2-cyclohexylhexyl-1-6--2-tro-3-pyridyl) methanesulfonamide 0.95 s. .
  • Example 2 A solution of N- (2-cyclohexyloxy-1-6-thro-3-pyridyl) methanesulfonamide (1.0 g) and triethylamine (0.64 g) obtained in Example 1 was added to a 13 ml solution of dichloromethan ice-cooled. Below, 0.64 g of kuguchi ⁇ carbonate was added and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Water was added to the reaction solution, and after extraction with dichloromethane, the organic layer was washed with water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • N- (2-cyclohexyl-1-6-tert-pyridyl) chloromethansulfonamide obtained in Example 3, methoxymethyl chloride was reacted instead of methyl iodide.
  • N- (2-cyclohexyloxy-6-2-tro-3-pyridyl) -1-N-methoxymethylchloromethansulfonamide was obtained in the same manner as in Example 5.
  • N- (6-nitro-2-phenoxy-13-pyridyl) methylsulfonamide obtained in the same manner as in Example 2 was used, except that acrylyl iodide was reacted instead of methyl iodide.
  • N-aryl.N- (6-nitro-2-furinoxy-13-pyridyl) methanesulfonamide was obtained.
  • N- (2-cycloheptyl-6-2-di-3-1-pyridyl) methansulfonamide obtained in the same manner as in Example 1, N-acetyl--(2- Cycloheptyloxy 6-nitro 3-pyridyl) methansulfonamide was obtained.
  • N— [2- (4-fluorophenoxy) -16-nitro-3-pyridyl] methanesulfonamide obtained in Example 2 or the N— [2 -— ( 4-Chlorophenoxy) 1 6 -2 Tro 3 -pyridyl] Methanesulfonamide is the same as in Example 6, except that ⁇ -benzoic anhydride is reacted with brobionic anhydride or benzoic chloride instead of anhydride. The following compounds were obtained.
  • This compound has anti-inflammatory, antipyretic, analgesic, and anti-allergic effects, and has few side effects such as gastrointestinal disorders. It is.
  • Table 1 shows the results and the administered doses of the specimens.
  • Adjuvant arthritis was induced by subcutaneous injection of 0.7% mycobacterium tuberculosis suspended in liquid paraffin into the left leg of a Louis rat (7 per group). 15 to 18 days after adjuvant administration, using a well-developed arthritis rat, a sample suspended in a 5% aqueous solution of arabic gum was orally administered once a day for 4 days at a dose of 1 ml per 100 g body weight. The day after the final administration, the paw volume was measured, and the swelling inhibition rate was determined to examine the therapeutic effect. The dose of the test sample was 1 mg Z kg.
  • the adjuvant arthritis (pain) test was performed according to the method of Katsuno et al. [Chem. Pharm. Bui I., Vol. 23, No. 6, pp. 1184 (1975)]. Conducted in compliance. Lewis rats (10 per group) were injected subcutaneously with 0.7% mycopacteriam bergberg-Isis suspended in liquid paraffin into the left foot of the leg (adjuvant arthritis). Was triggered.

Abstract

To provide a novel sulfonamide compound having anti-inflammatory, antipyretic, analgesic and antiallergic activities. A sulfonamidopyridine compound represented by general formula (I) wherein R1 represents C¿1? to C3 alkyl or halogen-substituted C1 to C3 alkyl; R?2¿ represents hydrogen, C¿1? to C5 alkyl, C3 to C5 alkenyl, C1 to C5 alkanoyl, C2 to C5 alkanoyl substituted by C1 to C3 alkoxy or C1 to C4 alkanoyloxy, C3 to C7 alkenoyl, C2 to C7 alkoxycarbonyl, C2 to C4 alkoxyalkyl, acetonyl, C4 to C7 cycloalkylcarbonyl, benzyl, benzoyl, benzyloxycarbonyl or C1 to C3 alkanesulfonyl, or alternatively R?1 and R2¿ are combined with each other to represent C¿3? to C4 alkylene; and R?3¿ represents C¿4? to C8 cycloalkyl, phenyl or halogen-substituted phenyl.

Description

明 細 書  Specification
スルホンアミ ドビリジン化合物  Sulfonamidoviridine compound
^術分  ^ Operation
本発明は、 抗炎症作用、 解熱作用、 鎮痛作用、 抗アレルギー作用を有するスル ホンアミ ドビリジン化合物に関する。  The present invention relates to a sulfonamidoviridine compound having an anti-inflammatory action, an antipyretic action, an analgesic action, and an anti-allergic action.
背景技術 Background art
抗炎症作用、 解熱作用、 镇痛作用を有するスルホンアミ ド化合物に関しては、 米国特許第 3 , 8 4 0 , 5 9 7号明細書、 同第 3 , 8 0 6 , 0 2 4号明細書、 特 開昭 6 1 — 1 0 5 4 8号公報、 特開昭 6 3— 1 9 0 8 6 9号公報、 特開平 2— 2 6 8号公報に記載の化合物 [例えば、 N— ( 4 —二 卜 □— 2 —フ I ノ キシフエ二 ル） メタ ンスルホンアミ ド、 N— （ 2— シクロへキシルォキシー ^ ーニ トロフ ニ ニル） メ タンスルホンアミ ドなど] などが知られているが、 本発明のスルホンァ ミ ドビリジン化合物に関しては全く知られていない。  Sulfonamide compounds having anti-inflammatory, antipyretic and analgesic effects are described in U.S. Pat. Nos. 3,840,597, 3,806,024, and Compounds described in Japanese Unexamined Patent Publication No. Sho 61-105548, Japanese Unexamined Patent Publication No. Sho 63-19069, Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 2-268 [for example, N- (4—2 □ —2—F I-nonoxyphenyl) methansulfonamide, N— (2-cyclohexyloxy ^ -nitrotropininyl) methanesulfonamide, etc. are known, but the sulfone of the present invention is known. Nothing is known about midaviridin compounds.
本癸明の目的は、 抗炎症作用、 解熱作用、 鎮痛作用および抗アレルギー作用を 有し、 かつ安全性の高い、 新しいスルホンアミ ドタイプの化合物を提供すること I  The purpose of Honoki is to provide a new, highly safe, sulfonamide-type compound that has anti-inflammatory, antipyretic, analgesic and anti-allergic activities.
癸明の開示 Disclosure of Kishi
本癸明者らは、 銳意研究した結果、 ある種のスルホンアミ ドビリ ジン化合物が 強い抗炎症作用、 解熱作用、 鎮痛作用および抗アレルギ一作用を有することを見 いだし、 本発明を完成した。  The inventors of the present invention have conducted extensive research and found that certain sulfonamidoviridine compounds have strong anti-inflammatory, antipyretic, analgesic and anti-allergic effects, and completed the present invention.
すなわち、 本発明は、 式  That is, the present invention provides a formula
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
[式中、 R 1は Where R 1 is
( 1 ) 炭素原子数 1 〜 3個のアルキル基または  (1) an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or
( 2 ) ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1 〜 3個のアル土ル S を示し、 R2は (2) Ar earth S having 1 to 3 carbon atoms substituted with a halogen atom And R 2 is
( I ) 水素原子、  (I) a hydrogen atom,
( 2 ) 炭素原子数 1 ~ 5個のアルキル基、  (2) an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
( 3) 炭素原子数 3〜 5個のアルケニル基、  (3) an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms,
C 4 ) 炭素原子数 1 〜 5個のアル力ノィル基、  C 4) C 1 to C 5 alkynoyl group,
( 5 ) 炭素原子数〗 〜 3個のアルコキシ基もしくは炭素原子数 1 ~ 4個のアル力 ノィルォキシ基で置換された炭素原子数 2 ~ 5個のアルカノィル基、  (5) an alkoxy group having 2 to 3 carbon atoms or an alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,
( 6) 炭素原子数 3~7個のァルケノィル基、  (6) an alkenoyl group having 3 to 7 carbon atoms,
( 7) 炭素原子数 2〜7個のアルコキシカルボ二ル基、  (7) an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms,
(8) 炭素原子数 2〜4個のアルコキシアルキル基、  (8) an alkoxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms,
( 9 ) ァセ トニル基、  (9) acetonyl group,
( 1 0 炭素原子数 4〜 7個のシクロアルキルカルポニル基、  (10 cycloalkylcarbonyl groups having 4 to 7 carbon atoms,
( I I ) ベンジル基、  (II) a benzyl group,
( 1 2 ) ベンゾィル基、  (12) a benzoyl group,
( 1 3) ベンジルォキシカルポニル基もしくは  (13) a benzyloxycarbonyl group or
( 1 4) 炭素原子数 1 ~ 3個のアル力ンスル木ニル基  (1 4) Alkyl sulfur group with 1 to 3 carbon atoms
を示すか、 または R 1と R 2がー になって、 Or R 1 and R 2 become
( 1 5) 式 一 （C H2) n - (式中、 πは 3または 4を示す。 ） で表される基 を示し、 R3は (15) a group represented by the formula (CH 2 ) n-(wherein π represents 3 or 4), and R 3 represents
( 1 ) 炭素原子数 4〜8個のシクロアルキル基、  (1) a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms,
(2) フエニル基または  (2) a phenyl group or
(3) ハ□ゲン原子で置換されたフ： Lニル基  (3) H-substituted atom: L-nil group
を示す。 ] で表されるスルホンアミ ドピリジン化合物である。 Is shown. ] It is a sulfonamide pyridine compound represented by these.
以下、 本発明を詳細に説明する。  Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本癸明において、 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはョ ゥ索原子である。  In the present invention, the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a chlorine atom.
炭素原子数 1 ~ 3個のアルキル基とは直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であ リ、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基またはイソプロ ピル基である。  The alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is a linear or branched alkyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.
炭素原子数〗 ~ 5個のアルキル基とは直鎖状または分枝鎖^のアル ル δであ り、 例えばメチル基、 ェチル基、 プ 0 ビル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 1 一 ェチルプロ ビル基である。 An alkyl group having〗 to 5 carbon atoms is a straight-chain or branched-chain allyl δ. Examples are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and an ethylpropyl group.
炭素原子数 3 ~ 5個のアルケニル基とは直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基 であり、 例えぱァリル基、 プロぺニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基である。 炭素原子数 1 ~ 5個のアルカノィル基とは直鎖状または分枝鎖状のアル力ノィ ル腫であり、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ブチ リル基、 ィ ソブチリル基、 バレリル基、 イソパレリル基である。  The alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms is a linear or branched alkenyl group, for example, a diaryl group, a propenyl group, or a 3-methyl-2-butenyl group. An alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms is a linear or branched alkynyl tumor such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl. , Is an ispareryl group.
炭素原子数 1 〜 3個のアルコキシ基で S換された炭素原子数 2〜 5個のアル力 ノィル基とは、 例えぱメ トキシァセチル基、 エ トキシァセチル基、 プロポキシァ セチル基、 メ トキシプロ ピオニル基、 エ トキジプロ ピオニル基、 プロポキシプロ ピオニル基、 メ 卜キシブチリル基、 エ トキシブチリル基、 プロポキシブチリル基、 メ 卜キシバレリル基、 エ トキシバレリル基、 プロポキシバレリル基である。  Alkyl groups having 2 to 5 carbon atoms, which are S-substituted by alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms, are, for example, methoxyacetyl, ethoxyacetyl, propoxycetyl, methoxypropionyl, d Toxidipropionyl group, propoxypropionyl group, methoxybutyryl group, ethoxybutyryl group, propoxybutyryl group, methoxyvaleryl group, ethoxyvaleryl group, and propoxyvaleryl group.
炭素原子数 1 〜 4個のアルカノィルォキシ基で置換された炭素原子数 2〜 5個 のアルカノィル基とは、 例えばホルミルォキシァセチル基、 ァセ 卜キシァセチル 基、 プロ ピオニルォキシァセチル基、 プチリル才キシァセチル基、 ホルミル才キ シプロ ピオニル基、 ァセ トキシプロ ピオニル基、 プロ ビ才ニルォキジプロ ピオ二 ル基、 プチリル才キシプロ ピオニル基、 ホルミル才キシプチリル基、 ァセ トキシ ブチリル基、 プロ ピオ二ル才キシブチリル基、 ブチリ ルォキシブチリル基、 ホル ミル才キシバレリル基、 ァセ トキシバレリル基、 プロ ピオニル才キシパレリル基、 プチリルォキシバレリル基である。  An alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms substituted by an alkanoyloxy group having 1 to 4 carbon atoms is, for example, a formyloxyacetyl group, an acetoxyacetyl group, a propionyloxyacetyl group. Group, petyryl xyl acetyl, formyl xyl propionyl, acetoxypropionyl, propyl niloxy dipropionyl, petyryl xyl propionyl, formyl xiptyril, acetoxy butyryl, propionyl Xylbutyryl group, Butyryloxybutyryl group, Formyl Xylivaleryl group, Acetoxyvaleryl group, Propionyl group Xipaleryl group, and Petyryloxyvaleryl group.
炭素原子数 3 ~ 7個のアルケノィル基とは、 直鎖状または分枝鎖状のアルケノ ィル基であり、 例えばァク リロイル基、 クロ 卜ニル基、 3 —ブテノィ ル基、 メ夕 ク リ ロイル基、 3 —ペンテノィル基、 4一ペンテノィ ル基、 3 —メチルクロ 卜二 ル基、 2 —へプテノィル基である。  Alkenyl groups having 3 to 7 carbon atoms are straight-chain or branched-chain alkenoyl groups, such as acryloyl, crotonyl, 3-butenoyl, and methyl alcohol. Loyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methylcrotenyl, and 2-heptenoyl.
炭素原子数 2 ~ 7個のアルコキシカルポニル基とは直鎖状または分枝鎖状のァ ルコキシカルポニル基であり、 例えばメ トキシカルポニル基、 エ トキ ジカルボ二 ル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 n —プ トキシカ ルポニル基、 2 —メチルプロポキシカルポニル基、 n—ペンチル才キジ力ルポ二 ル基、 n —へキシルォキシカルボニル基である。 炭素原子数 個のアルコキシアルキル基とは、 例えばメ 卜キジメチル基、 エ トキシメチル基、 プロ ビルォキシメチル基、 メ トキシェチル基、 エ トキジェチ ル基である。 An alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms is a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group, such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, and isopropoxycarbonyl. A n-butoxycarbonyl group, a 2-methylpropoxycarbonyl group, an n-pentyl benzyl group, and an n-hexyloxycarbonyl group. The alkoxyalkyl group having several carbon atoms is, for example, a methoxydimethyl group, an ethoxymethyl group, a proviroxymethyl group, a methoxethyl group, or an ethoxyethyl group.
炭素原子数 4 ~ 7個のシクロアルキル力ルポニル基とは、 シクロプロ ビルカル ポニル基、 シクロブチルカルポニル基、 シクロペンチルカルポニル基またはシク 口へキシルカルポニル基である。  The cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms is a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group or a cyclohexylcarbonyl group.
炭素原子数 1〜 3個のアルカンスルホニル基とは、 メ夕ンスルホニル基、 エタ ンスルホニル基、 プロパンスル木ニル基またはィソプロ ビルスルホニル基である。 炭素原子数 4 ~ 8個のシクロアルキル基とは、 シク ロブチル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基またはシクロォクチル基である。 本発明の化合物のうち好ましいものは、 式 （ I ) において R 1がメチル基または ェチル基であり、 R 2が炭素原子数 1〜 5個のアルキル基、 炭素原子数 3〜5個の アルケニル基、 炭素原子数 1〜 5個のアルカノィル基、 メ トキシァセチル基、 ァ セ トキシァセチル基、 炭素原子数 3 ~ 7個のアルケノ ィル基、 炭素原子数 2〜ァ 個のアルコキシカルボニル基、 メ トキシメチル基、 ァセ トニル基、 炭素原子数 4 ~ 6個のシク口アルキルカルボ二ル基、 ベンゾィル基またはべンジルォキシカル ポニル基でぁリ、 R 3が炭素原子数 5〜 7個のシクロアルキル基、 フ Iニル基また は 「 1 ないし 2個のハロゲン原子で置換された」 フ Iニル基である化合物である。 さらに、 本発明の化合物のうち最も好ま しいものは、 N— （ 2 —シク ロへキシル ォキシ一 6—二 トロ一 3 —ピリ ジル） 一 N—メチルメタンスルホンアミ ド、 N—An alkanesulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms is a methylsulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfinyl group or an isopropylsulfonyl group. The cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms is a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group or a cyclooctyl group. Preferred among the compounds of the present invention are those wherein, in the formula (I), R 1 is a methyl group or an ethyl group, and R 2 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms. An alkanol group having 1 to 5 carbon atoms, a methoxyacetyl group, an acetoacetyl group, an alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, a methoxymethyl group, § Se Toniru group, carbon atoms 4-6 Sik mouth alkylcarbonyl group, Benzoiru group or base Njiruokishikaru Poniru group § Li, R 3 is a cycloalkyl group having 5-7 carbon atoms, off I nil Or a compound that is a phenyl group "substituted with one or two halogen atoms". In addition, the most preferred compounds of the present invention are N- (2-cyclohexyloxy-1-6-nitro-3-pyridyl) -N-methylmethanesulfonamide, N-
( π—プ ル） 一 N— ( 2—シクロへキシルォキシ _ 6—ニ トロ一 3 —ビリジル） メタンスルホンアミ ド、 N—ァリル一 N— ( 2—シク ロへキシル才キシ一 6 —二 トロー 3—ピリジル） メタンスルホンアミ ド、 N— （ 2—シクロへキシルォキシ 一 6—二 卜ロー 3 —ピリジル） 一 N—プレニルメ夕ンスルホンァミ ト'、 N—ァセ チルー N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 ト□— 3—ピリジル） メタンス ルホンアミ 卜'、 - ( 2—シク Οへキシル才キシ一 6—二 トロ一 3— ピリジル） — N—プロ ビ才ニルメ夕 ンスルホンアミ ド、 N—ブチリル一 N— （ 2 —シクロへ キシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリジル） メタンスルホンアミ ド、 N— （ 2— シク□へキジルォキシー 6—二 トロー 3 — ピリ ジル） 一 N—バレリルメタンス ホンアミ ド、 N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 卜ロー 3—ピ リ ジル） 一 N—イソブチリルメタンスルホンアミ ド、 N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6 一二 卜□一 3—ピリ ジル） 一 N—イソバレリルメタ ンスルホンアミ ド、 N— ( 2 ーシクロへキシルォキシ一 6 —二 ト 3 —ピリジル） 一 N—メ トキシァセチル メタンスルホンアミ ド、 N—ァセ 卜キジァセチルー N — （2 — シクロへキシル才 キシー 6 —二 トロー 3 — ピリ ジル） メ夕 ンスルホンアミ ド、 N —ァク リ ロイルー N - ( 2 —シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリ ジル） メタ ンスルホン アミ ド、 N—クロ 卜二ルー N— （2—シクロへキシル才キシ一 6—二 トロー 3 — ピリジル） メタンスルホンアミ ド、 N— （ 3—ブテノ ィル） 一 N— （ 2—シクロ へキシル才キシ一 6—二 卜ロー 3 —ピリ ジル） メタンスルホンアミ ド、 N— （ 2 ーシクロへキシルォキシ一 6 —二 トロー 3 — ピリ ジル） 一 N— ( 3 —ペンテノィ ル〉 一メ タンスルホンアミ ド、 N— （ 2 —シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリ ジル） 一 N—エ トキシカルポニルメタ ンスルホンアミ ド、 N — （ 2—シ クロへキシル才キシ一 6 —二 トロー 3— ピリ ジル） 一 N—プロポキシカルポニル メタンスルホンアミ ド、 N— （ n—ブ トキシカルポニル） 一 N— （ 2 —シク ロへ キシル才キシ一 6 —二 ト □— 3 —ピリ ジル） メタンスルホンアミ ド、 N— （ 2 — シクロへキシルォキシ一 6 —二 トロー 3 — ピリ ジル） 一 N—メ トキシメチルメ夕 ンスルホンアミ ド、 N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 卜□一 3—ピリ ジ ル） 一 N—シクロプロ ピルカルポニルメ タンスルホンアミ ド、 N—シクロプチル 力ルポ二ルー N— （2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリ ジル） メ タ ンスルホンアミ ド、 N—べンゾィルー N— （ 2—シクロへキシル才キシ一 6 — ニ トロ一 3—ピリ ジル） メタンスルホンアミ ド、 N—ベンジルォキジカルポニル - N - ( 2—シクロへキシル才キジ一 6—二 トロ一 3 — ピリ ジル） メ タ ンスルホ ンアミ ド、 N—ァセチルー N— （ 2—シクロへプチル才キシー 6—二 卜ロー 3 — ピリジル） メタンスルホンアミ ド、 N—ァリル一 N— （ 6 —ニ トロ一 2—フエノ キジ一 3—ピリ ジル） メ タンスルホンアミ ド、 N—ァセチルー N— [ 2 — （ 2 , 4 ージフルオロフヱノキシ） 一 6 —二 卜 ロー 3 — ピリ ジル] メ タ ンスルホンアミ ド、 N— [ 2 — （ 4—フルオロフエノキシ） 一 6—二 トロー 3—ピリ ジル] — N —プロ ピオニルメ タンスルホンアミ ドである。 また、 式 （ I ) において R 1がメチ ル基またはェチル基であり、 R 2が水素原子であり、 R 3が炭素原子数 5〜 7個の シクロアルキル基、 フエニル基または 「 1 ないし 2個のハロゲン原子で置換され ている」 フエニル基である化合物は、 それ自体強い薬効を有するばかりでなく、 前記 N—置換のスルホンアミ ドピリジン化合物 [式 （ I ) において R 2が水素原子 以外の化合物] の製造中間体となる点においても好ま しい。 このうち、 特に好ま しい化合物は、 N— （2 —シク口へキシルォキシ一 6—ニ トロ一 3—ピリジル） メ夕ンスルホンアミ ド、 N— （ 2—シク ロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ビ リ ジル） エタンスルホンアミ ド、 N— （ 2—シクロへプチル才キシー 6—二 トロ 一 3—ピリジル） メタンスルホンアミ ド、 N— （6—ニ トロ一 2—フエノキシ一 3 —ピリジル） メタンスルホンアミ ド、 N— [ 2— ( 2—フルオロフ エノキシ） 一 6—ニ トロ一 3—ピリ ジル] メタンスルホンアミ ド、 N— [ 2 - ( 3—フルォ 口フエノキシ） 一 6—二 トロー 3—ピリ ジル] メタンスルホンアミ ド、 N— [ 2 一 （4一フルオロフエノキシ） 一 6—二 トロー 3 —ピリジル] メ夕ンスルホンァ ミ ド、 N— [ 2— （4ークロロフエノキシ） 一 6—二 トロ一 3 — ピリ ジル] メ夕 ンスルホンアミ ド、 N— [ 2— （4ーブロモフエノキシ） 一 6 —二 卜ロー 3—ビ リジル] メタンスルホンアミ ド、 N— [ 2 - ( 2 , 4 —ジフルオロフエノキシ） 一 6—二 ト□— 3—ピリ ジル] メタンスルホンアミ ドである。 (π-Pull) -N- (2-cyclohexyloxy-6-nitro-13-viridyl) methanesulfonamide, N-aryl-1N- (2-cyclohexyl-6-2-trough 3-Pyridyl) methanesulfonamide, N- (2-cyclohexyloxy 1-6-2tro 3-pyridyl) 1-N-prenylmethone sulfonamide ', N-acetyl-N- (2-cyclohexyloxy-1) 6—2 □□ —3—Pyridyl) Methanesulfonamide ',-(2-cyclohexyl) 6-Nitro-3-pyridyl) — N-Probyl Nilmethansulfonamide, N-butyryl N— (2-cyclohexyloxy-1-6-thro-3-pyridyl) methanesulfonamide, N— (2-six-hexyloxy-6-two-tro-3—pyridyl) -1-N-valerylmethanes Honamide, N— (2-cyclohexyloxy-1-6-nitro-3-pyridyl) -1-N-isobutyrylmethanesulfonamide, N— (2-cyclohexyloxy-16-12- □□ 3 —Pyridyl) 1-N-isovaleryl methansulfonamide, N— (2-cyclohexyloxy 1-6—2 3—pyridyl) 1-N-methoxyacetyl methanesulfonamide, N—acetoxydiacetyl N— (2—cyclohexyl) Xyl 6-Nitro 3- 3-pyridyl) Mesulfone amide, N-Acrylic Royleu N- (2-cyclohexyloxy 1-6- 2-tro 3-pyridyl) methansulfon amide, N-crot N- (2-cyclohexyl) 6--2-trough 3-pyridyl methanesulfonamide, N— (3-butenoyl) -N— (2-cyclohexyl) N- (2-cyclohexyloxy 1- 6--2-trohyl 3-pyridyl) 1 N- (3-pentenyl) methanesulfonamide N— (2-cyclohexyloxy 1-6-2 tro 3-pyridyl) 1 N-ethoxycarbonyl methansulfonamide, N— (2—cyclohexyl methoxy 1 6—2 tro 3-pyridyl) 1 N-propoxycarbonyl methanesulfonamide, N— (n-butoxycarbonyl) -N- (2-cyclohexyl) 1-6-2- □ -3—pyridyl) methanesulfonamide, N— ( 2-Cyclohexyloxy 1-6-2-Throw 3-pyridyl) 1-N-Methoxymethylmethansulfonamide, N-(2-cyclohexyloxy 1-6-2-1-3-pyridyl) 1 N-cyclopropylcarbonylmethanesulfonamide, N-cyclobutyltyl N- (2-cyclohexyloxy-1-6-tro-3-pyridyl) methanesulfonamide, N-benzoyl-N- (2- Cyclohexyl 6-nitro-3-pyridyl) methanesulfonamide, N-benzyloxydicarbonyl-N- (2-cyclohexyl 6-nitro-3-pyridyl) Tansulfonamide, N-acetyl-N- (2-cycloheptyl 6--2-tro-3-pyridyl) Methanesulfonamide, N-aryl-1N- (6-nitro-12-phenophenyl-1) —Pyridyl) methanesulfonamide, N-acetyl-N— [2— (2,4 difluorophenoxy) 1-6—2tro 3—pyridyl] methansulfonamide, N— [2— ( 4-Fluorophenoxy) 1-6-2 tro 3-pyridyl] — N —propionyl methanesulfonamide. Further, in the formula (I), R 1 is R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, a phenyl group or a phenyl group `` substituted with one or two halogen atoms '' The compound of formula (1) is not only highly potent in itself, but also preferable in that it is an intermediate for the production of the above-mentioned N-substituted sulfonamide pyridine compound [compound of formula (I) wherein R 2 is other than a hydrogen atom]. Of these, particularly preferred compounds are N- (2-cyclohexyloxy-6-nitro-3-pyridyl) methansulfonamide and N- (2-cyclohexyloxy-1-6-2-trough-3-bi). Lysyl) ethanesulfonamide, N- (2-cycloheptyl 6-nitro-13-pyridyl) methanesulfonamide, N— (6-nitro1-2-phenoxy-13-pyridyl) methanesulfone Amid, N— [2- (2-fluorophenoxy) -1-6-nitro-3-pyridyl] methanesulfonamide, N— [2-(3-fluorophenoxy) -16-two tro-3-pyrid [Jil] methanesulfonamide, N— [2- (4-fluorophenoxy) -16-2 tro-3-pyridyl] methansulfonamide, N— [2- (4-chlorophenoxy) -16— Two Toro 3 — Pyridyl] Rufonamide, N— [2- (4-bromophenoxy) -16—2-tro-3-biridyl] methanesulfonamide, N— [2- (2,4-difluorophenoxy) -16— 2- □ -3-pyridyl] methanesulfonamide.
本発明の式 （ I ) の化合物は、 例えば以下のようにして製造することができる。 The compound of the formula (I) of the present invention can be produced, for example, as follows.
Figure imgf000009_0001
S〇 -RJ
Figure imgf000009_0001
S〇 -R J
R1 S 03 H ニトロ化R 1 S 0 3 H nitration
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
( V)  (V)
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0003
( l a ) ( I b)  (l a) (I b)
(反応工程図中、 R 1及び R3は前記と同意義であり、 R2' は水素原子以外の R2 ¾：不す。 ) (In the reaction process diagram, R 1 and R 3 have the same meanings as above, and R 2 ′ is R 2の other than a hydrogen atom.)
まず、 2—クロロー 3 —二 トロピリジン [式 （ II ) の化合物] を塩基存在下、 式 R 3 - 0 H First, 2-chloro-3 - Two Toropirijin presence of a base [Compound of formula (II)], wherein R 3 - 0 H
(式中、 R3は前記と同意義である。 ） で表される化合物と反応させることにより 式 （III) の化合物を得ることができる。 (Wherein, R 3 has the same meaning as described above.), Whereby a compound of the formula (III) can be obtained.
本反応における塩基と しては、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウムなどのアル カリ金属水酸化物、 水素化ナ トリウム、 水素化カリウムなどのアルカ リ金属水素 化物、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金厲炭酸塩、 炭酸水素ナ ト リウム、 炭酸水素カリウムなどのアルカ リ金/ ¾炭酸水素塩、 金属ナ ト リウム、 ナ ト リウムアミ ドなどを用いることができる。 本反応は、 無溶媒または水、 ジ才キ サン、 テ トラヒ ドロフラ ン、 ェチルエーテル、 石泊エーテ 、 へキサン、 シク へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ピリジン、 N , N—ジメチルホルム ァミ ト'、 ジメチルスルホキシド、 ジク□ロメタン、 クロ口ホルムなどの溶媒 で 行うことができる。 また、 本反応においては、 ヨウ化カリウム、 卜リエチルベン ジルアンモニゥムクロリ ドなどの 4級アンモニゥム塩、 1 8 -クラウン一 6 エー テルなどのクラウンエーテルなどを加えることにより反応を加速することもでき る。 Examples of the base in this reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium carbonate and potassium carbonate. Alkali gold / carbon bicarbonate such as alkali gold bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium metal, sodium amide and the like can be used. This reaction is carried out without solvent or water, dihydroquinone, tetrahydrofuran, ethyl ether, Ishidomari ether, hexane, The reaction can be performed with a solvent such as hexane, benzene, toluene, xylene, pyridine, N, N-dimethylformamide ', dimethylsulfoxide, dichloromethane, and chloroform. In this reaction, the reaction can be accelerated by adding a quaternary ammonium salt such as potassium iodide or triethylbenzylammonium chloride, or a crown ether such as 18-crown-16 ether. You.
次いで、 式 （》1 ) の化合物を還元して式 （IV ) の化合物とする。 遠元は二 トロ 基を還元してアミノ体とする通常の還元方法でよく、 たとえばパラジウム一炭素、 ラネ一ニッケル、 白金などを触媒として用いる接触還元、 鉄や錫を用いる還元、 硫化ナ トリウム一塩化アンモニゥムを Sいる還元、 水素化ホウ素ナ ト リウム、 水 素化リチウムアルミニウムなどを用いる還元などを用いることができる。 本反応 に用いる溶媒は、 還元法により任意に選択すればよいが、 一般的にはメタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール、 水、 酢酸、 齚酸ェチル、 ジ才キサ ン、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 ァセ トニ トリルなどを用いることができる。  Next, the compound of the formula (>> 1) is reduced to a compound of the formula (IV). The reduction method may be a normal reduction method of reducing the nitro group to an amino form, such as catalytic reduction using palladium-carbon, Raney-nickel, platinum or the like as a catalyst, reduction using iron or tin, sodium sulfide, or the like. Reduction using ammonium chloride, reduction using sodium borohydride, lithium aluminum hydride, or the like can be used. The solvent used in this reaction may be arbitrarily selected by a reduction method, but generally, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, water, acetic acid, ethyl ethyl dichloride, dioxane, tetrahydrofuran, and acetonitrile are used. Setonitrile or the like can be used.
引続き、 上記で得た式 （IV ) の化合物を式  Subsequently, the compound of formula (IV) obtained above is converted to a compound of formula (IV)
R 1 S O s H R 1 SO s H
(式中、 R 1は前記と同意義である。 ） で表されるスルホン酸化合物またはその 性誘導体 （たとえば、 酸ハロゲン化物、 酸無 物などである。 ） と反応させるこ とにより、 式 （V ) の化合物を得ることができる。 (Wherein, R 1 has the same meaning as described above.) Or a sulfonic acid compound represented by the following formula (for example, an acid halide, an acid anhydride, or the like). V) can be obtained.
本反応において、 スルホン酸化合物を使用する場合には N , N ' ージシクロへ キシルカルポジイミ ドなどの箱合剤の存在下に行うのが好ましい。 反応性誘導体 を使用する場合にば塩基存在下で行うのが好ましい。 ここで塩基としては水酸化 ナ トリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナ トリ ゥム、 炭酸水素カリウムなどの無機塩基または 卜リエチルァミン、 4—メチルモ ルホリン、 1 -メチルビペリジン、 ビリ ジン、 N . N—ジメチルアミ ノ ビリジン などの有機塩基を用いることができる。 また、 この反応は、 通常ジクロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 ジ才キサン、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 ェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 アセ トン、 ァセ トニ 卜リル、 水、 ビリ ジン、 N , —ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ドなどの溶媒中で行われる： 次いで、 式 （V ) の化合物を硝酸または硝酸塩を用いて二 卜口化することによ り、 式 （ I ) において R 2が水素原子である本癸明の化合物 [式 （ I a ) の化合物〕 を得ることができる。 When a sulfonic acid compound is used in this reaction, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a box mixture such as N, N'dicyclohexylcarposimide. When a reactive derivative is used, it is preferably carried out in the presence of a base. Here, the base may be an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or the like, or triethylamine, 4- methylmorpholine, 1-methylbiperidine, viridin. And an organic base such as N.N-dimethylaminoviridine. In addition, this reaction is usually carried out using dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, benzene, toluene, xylene, acetone, acetone, water, viridin, N In a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc .: Then, the compound of the formula (V) is converted into a compound using nitric acid or a nitrate to form a compound of the present invention wherein R 2 is a hydrogen atom in the formula (I) [the compound of the formula (Ia) ] Can be obtained.
本反応における硝酸塩とは、 硝酸ナ ト リウム、 硝酸カリウム、 硝酸鉄などであ る。 反応は無溶媒であるか、 または酢酸、 無水酢酸、 トリフル才口酢酸、 硫酸、 ジクロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 ジォキサン、 エタノールなどを溶媒 と して用いて行われる。  The nitrate in this reaction includes sodium nitrate, potassium nitrate, iron nitrate and the like. The reaction is carried out without a solvent or using acetic acid, acetic anhydride, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, dichloromethane, chloroform, benzene, dioxane, ethanol or the like as a solvent.
式 （ I ) において R 2が水素原子以外の本発明の化合物 [式 （ I b ) の化合物] は式 （ I a ) の化合物から次のようにして得ることができる。 In the formula (I), the compound of the present invention in which R 2 is other than a hydrogen atom [the compound of the formula (Ib)] can be obtained from the compound of the formula (Ia) as follows.
( 1 ) R 2が炭索原子数〗 〜 5個のアルキル基、 炭素原子数 3 〜 5個のアルケニル 基、 炭素原子数 2 ~ 4個のアルコキシアルキル基、 ァセ トニル基またはべンジル 基である式 （ l b ) の化合物は、 式 （ I a ) の化合物を塩基存在下、 式 (1) R 2 is an alkyl group having 5 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, an acetonyl group or a benzyl group. A compound of the formula (lb) is prepared by converting a compound of the formula (Ia) into a compound of the formula (Ia) in the presence of a base.
R 4 - X R 4 -X
(式中、 R 4は炭索原子数 1 ~ 5個のアルキル基、 炭素原子数 3 ~ 5個のアルケニ ル基、 炭素原子数 2 〜 4個のアルコキシアルキル基、 ァセ トニル基またはべンジ ル基を示し、 Xは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニル才キジ基 または P — トルエ ンスルホニル才キシ基を示す。 ） で表される化合物と反応させ ることにより得ることができる [式 （ VI ) ] 。 (In the formula, R 4 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, an acetonyl group or a benzyl group. X represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyl pheasant group or a P-toluenesulfonyl xy group.) Formula (VI)].
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(式中、 R R 3及び R 4は前記と同意義である。 ） (Wherein, RR 3 and R 4 are as defined above.)
ここで塩基としては水素化ナ トリウム、 水素化カリ ウム、 水素化カルシウム、 ナ トリウムアミ ド、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナ トリ ウム、 炭酸 カリウム、 炭酸水素ナ ト リウム、 炭酸水素カリウムなどの無機塩基またはナ トリ ゥムメ 卜キジ ド、 ナ ト リ ウムェ トキシ ド、 カ リ ウムプ トキシ ド、 ト リェチルアミ ン、 4一メチルモルホリ ン、 1 ーメチルビペリ ジン、 ピリ ジン、 ' , N一ジメチ ルアミノ ビリジンなどの有機塩基を用いることができる。 また、 この反応は、 a 常ジク□ロメ夕ン、 クロ口ホルム、 醉酸ェチル、 ジォキサン、 チ トラヒ ドロフラ ン、 ェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 アセ トン、 ァセ トニ トリ ル、 水、 ビリジン、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど の溶媒中で行われる。 Here, examples of the base include sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, sodium amide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and the like. Inorganic base or sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ptoxide, triethylamine, 4-methylmorpholine, 1-methylbiperidine, pyridine, ', N-dimethy Organic bases such as ruaminoviridine can be used. In addition, this reaction was carried out in the following manner: a) Dichloromethane, black form, ethyl ethyl sulphate, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, benzene, toluene, xylene, acetone, acetonitrile, water, pyridine, It is performed in a solvent such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
( 2 ) R 2が炭素原子数 1 ~ 5個のアルカノィル基、 「炭素原子数〗 〜 3個のアル コキシ基もしくは炭素原子数 1〜 4個のアル力ノィルォキシ基で 11換された」 炭 素原子数 2 ~ 5個のアルカノィル基、 炭素原子数 3 ~ 7個のアルケノィル基、 炭 素原子数 2 ~ 7個のアルコキシカルポニル基、 炭素原子数 4〜 7個のシクロアル キルカルボニル基、 ペンゾィル基、 ベンジルォキシカルポニル基または炭素原子 数 1 ~ 3個のアル力ンスル木ニル基である式 （ l b ) の化合物（ま、 式 （ I a ) の 化合物を、 式 (2) Carbon in which R 2 is replaced by an alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an `` alkanoyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms '' An alkanol group having 2 to 5 atoms, an alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyl group having 4 to 7 carbon atoms, a penzyl group, A compound of the formula (lb), which is a benzyloxycarbonyl group or an C1-C3 alkenyl sulfonyl group (the compound of the formula (Ia) is
R 5 - 0 H ( VII ) R 5 - 0 H (VII)
(式中、 R 5は炭素原子数 1 ~ 5個のアルカノィル基、 「炭素原子数〗 〜 3個のァ ルコキシ基もしくは炭素原子数 1 ~ 4個のアルカノィルォキシ基で置換された」 炭素原子数 2 ~ 5個のアルカノィル基、 炭素原子数 3〜 7個のアルケノィル基、 炭素原子数 2〜 7個のアルコキシカルポニル基、 炭素原子数4〜 7個のシクロア ルキルカルポニル基、 ベンゾィル基、 ベンジルォキシカルポニル基または炭素原 子数〗 〜 3個のアルカンスルホ二ル基を示す。 ） で表される化合物またはその反 応性誘導体 （例えば酸ハロゲン化物、 酸無水物などである。 ） と反応させること により得ることができる [式 （V«l ) ] 。 (In the formula, R 5 is an alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms, `` substituted by an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or an alkanoyloxy group having 1 to 4 carbon atoms. '') atoms 2-5 Arukanoiru group, three to seven carbon atoms amino Arukenoiru group, carbon atoms 2-7 amino alkoxy Cal Poni group, Shikuroa Rukirukaruponiru group having 4 to 7 carbon atoms, Benzoiru group, benzyl A carboxycarbonyl group or an alkanesulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms.) Or a reactive derivative thereof (for example, an acid halide, an acid anhydride or the like). [Equation (V «l)].
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(式中、 R R 3および R 5は前記と同意義である。 ） (Wherein, RR 3 and R 5 are as defined above.)
本反応において、 式 （ I a ) の化合物と式 （VII ) の化合物を反応させる場合に は K■ ージシクロへキシルカルポジイミ ドなどの縮合剤の存在下に行うのか' 好ま しい。 また、 式 （VII ) の化合物の反応性誘導体を反応させる場合には塩基存 在下で行うのが好ま しい。 ここで塩基と しては水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ウ ム、 水素化カルシウム、 ナ ト リ ウムアミ ド、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸ナ ト リウム、 炭酸カ リウム、 炭酸水素ナ ト リウム、 炭酸水素カ リ ウムなどの 無機塩基またはナ ト リウムメ 卜キシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド、 カ リ ウムブ トキ シ ド、 卜 リエチルァミン、 4一メチルモルホリ ン、 1 ーメチルビペリ ジン、 ピリ ジン、 N , N—ジメチルアミノ ビリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 , 4 , 0 ] 一 7 —ゥ ンデセンなどの有機塩基を用いることができる。 また、 この反応は、 通 常ジクロ ロメ夕ン、 ク 0 ロホルム、 齚酸ェチル、 ジ才キサン、 テ 卜ラ ヒ ドロフラ ン、 ェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 キジレン、 アセ ト ン、 ァセ トニ 卜 リ ル、 水、 ビリ ジン、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ドなど の溶媒中で行われる。 -In the present reaction, when the compound of the formula (Ia) is reacted with the compound of the formula (VII), is the reaction carried out in the presence of a condensing agent such as K-dicyclohexylcarpoimide? I like it. When reacting a reactive derivative of the compound of the formula (VII), the reaction is preferably carried out in the presence of a base. Here, sodium hydride, lithium hydride, calcium hydride, sodium amide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, carbonate are used as bases. Inorganic bases such as potassium, sodium hydrogencarbonate, and potassium hydrogencarbonate, or sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium butoxide, triethylamine, 4-methylmorpholine, 1-methylbiperi Organic bases such as gin, pyridine, N, N-dimethylamino pyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-decene can be used. In addition, this reaction is usually carried out with dichloromethane, chloroform, ethyl citrate, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, benzene, toluene, zidylene, acetate, and acetate nitrile. The reaction is performed in a solvent such as water, viridine, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide. -
( 3 ) R 1と R 2が一緒になって、 式 一 （C H 2 ) π— （式中、 nは前記と同意 義である。 ） で表される基を示す場合の式 （ I b ) の化合物は、 式 （ I a ) にお いて R 1の部分が式 C H2 )n Y (3) Formula (I b) wherein R 1 and R 2 together represent a group represented by the formula (CH 2 ) π— (wherein n is as defined above) In the compound of the formula (Ia), R 1 is a group represented by the formula CH 2 ) n Y
(式中、 Yは塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を示し、 πは前記と同意義で ある。 ） で表わされる基である化合物を塩基存在下、 閉環反応することにより得 ることができる [式 （IX ) ] 。 (In the formula, Y represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and π has the same meaning as described above.) The compound can be obtained by subjecting a compound represented by the formula to a ring closure reaction in the presence of a base [ Formula (IX)].
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(式中、 R 3及び nは前記と同意義である。 ） 本反応において塩基としては、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウムなどのアル カリ金属水酸化物、 水素化ナ トリウム、 水素化カリウムなどのアルカリ金属水素 化物、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、 炭酸水素ナ 卜 リウム、 炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、 金属ナトリウム、 金 展カリウム、 ナ トリウムアミ ドなどの無機塩基または トリェチルァミ ン、 4—メ チルモルホリン、 1 —メチルビペリジン、 ビリジン、 N , N—ジメチルアミノ ビ リジンなどの有機塩基を用いることができる。 本反応は、 無溶媒で、 または水、 ジ才キサン、 テ トラヒ ドロフラ ·ン、 ェチルエーテル、 石油エーテル、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ビリジン、 N , N—ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセ トニ トリル、 ジクロロメタン、 ク 1 口ホルムなどの溶媒中で行うことができる。 また、 本反応においては、 ヨウ化力 リウム、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロ リ ト'などの 4級アンモニゥム塩、 1 8—クラウン一 6 ェ一テルなどのクラウンエーテルなどを加えることにより 反応を加速することもできる。 (Wherein, R 3 and n are as defined above.) In this reaction, examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Salts, alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, inorganic bases such as sodium metal, potassium potassium and sodium amide or triethylamine, 4-methylmorpholine, 1-methylbiperidine, pyridine, N And organic bases such as N-dimethylaminopyridine. This reaction is carried out without solvent, or in water, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, petroleum ether, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethyl The reaction can be carried out in a solvent such as sulfoxide, acetonitril, dichloromethane, and 1-port form. In this reaction, the reaction is accelerated by adding a quaternary ammonium salt such as potassium iodide, triethylbenzylammonium chloride, or a crown ether such as 18-crown-16 ether. You can also.
本発明の化合物は、 経口的または非経口.的に慣用の投与剤形で投与することが できる。 剤形としては錠剤、 粉剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸 濁剤、 注射剤などであり、 いすれも常法により製造することができる。 人に対し て抗炎症剤、 解熱剤、 鎮痛剤として用いる場合、 その投与量は年齡、 体重、 症状、 投与轻路などによって異なるが、 通常 1 日当り 2 0 ~ 1 0 0 0 m gである。  The compounds of the present invention can be administered orally or parenterally in conventional dosage forms. Dosage forms include tablets, powders, granules, powders, capsules, solutions, emulsions, suspensions, and injections, all of which can be manufactured by conventional methods. When used as an anti-inflammatory, antipyretic or analgesic in humans, the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, administration route, etc., but is usually 20 to 100 mg per day.
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
次に、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。  Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
(実施例 1 )  (Example 1)
( 1 ) 粉末化した水酸化ナ トリウム 3 1 . 5 gおよびシクロへキサノール 2 3 . 7 gを含むトルエン 2 5 0 m I 懸濁液に、 氷冷下、 2—ク□□— 3—二 トロピリジ ン 2 5 . 0 gを 1 5分間かけて加え、 室温で〗 9時間攪拌した。 反応液に水を加え、 トルエンで抽出し、 有機 ϋを水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を浯縮して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒 ； η—へキサン ： 詐酸ェチル = 2 0 : 1 ) で精製し、 淡黄色油状の 2 —シクロへ キシルォキシ一 3—二 トロピリジン 2 8 . 6 gを得た。 N R ( C D C I 3) δ ( p p m ) ； (1) A suspension of powdered sodium hydroxide (31.5 g) and cyclohexanol (23.7 g) in toluene (250 ml) was added under ice-cooling. 25.0 g of tropipiridine was added over 15 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for about 9 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with toluene, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The oil obtained by condensing the solvent was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: η-hexane: ethyl sulphate = 20: 1) to give a light yellow oil of 2-cyclohexyloxyl. There were obtained 28.6 g of 3-nitropyridine. NR (CDCI 3 ) δ (ppm);
0. 6 9 ~ 2. 1 6 ( 1 0 H , m ) , 5. 3 2 ( 1 H , m) ,  0.6 9 to 2.16 (10H, m), 5.32 (1H, m),
6. 9 7 ( 1 H, d d， J = Λ H z , 7 H z ) ,  6.97 (1 H, d d, J = Λ H z, 7 H z),
8. 2 1 ( 1 H, d d, J = 1 H z, 7 H z ) ,  8.2 1 (1 H, d d, J = 1 Hz, 7 Hz),
8. 3 5 ( 1 H, d d, J = 1 H z, 4 H z )  8.35 (1 H, d d, J = 1 Hz, 4 H z)
( 2 ) 2 —シクロへキシルォキシ一 3—二 トロ ビリジン 2 7. 0 gおよび 5 %パラ ジゥム一炭素 1 . 4 gを含むエタノール 1 2 2 m I 溶液を水素雰囲気下、 室温で攪 拌し、 接触還元した。 パラジウム一炭素を ¾去後、 ¾液を留去して無色針状晶の 3—アミノー 2—シクロへキシルォキシビリジン 2 2. 6 gを得た。  (2) A 122 ml solution of ethanol containing 27.0 g of 2-cyclohexyloxy-3-nitroviridine and 1.4 g of 5% palladium-carbon was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere. Catalytic reduction was performed. After removing one carbon of palladium, the filtrate was distilled off to obtain 22.6 g of 3-amino-2-cyclohexyloxyviridine as colorless needles.
m. p. 6 7 〜 6 9 *C  m.p. 67-69 * C
( 3 ) 3—アミノー 2—シクロへキシルォキシピリジン 1 6 · 8 gを含むピリ ジン 8 8 m ! 溶液に、 氷冷下、 メタンスルホニルクロリ ド 1 1 . 0 gを 9分間かけて加 え、 同温度で 1 5分間攪拌後、 更に室温で 1 時間搜拌した。 反応液に水を加え、 析出物を濾取し、 水で洗浄した。 得られた粗結晶をエタノール— π—へキサンで 再結晶して無色プリズム晶の N— （ 2— ^クロへキシルォキシー 3— ピリジル） メタンスルホンアミ ド 1 9. 9 gを得た。  (3) Add 11.0 g of methanesulfonyl chloride over 9 minutes to an 88 m! Solution of pyridine containing 16.8 g of 3-amino-2-cyclohexyloxypyridine under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 15 minutes, the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration and washed with water. The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol-π-hexane to give 19.9 g of N- (2- ^ chlorohexyloxy-3-pyridyl) methanesulfonamide as colorless prisms.
m. p . 1 0 0 ~ 1 0 2 *C  m.p. 1 0 0 ~ 1 0 2 * C
( 4 ) N - ( 2—シクロへキシル才キシ一 3—ピリジル） メタンスルホンアミ ド 1 9. 5 gを含む酢酸 7 2 m I 溶液に、 9 5でに加熱下、 6 0 %硝酸 8. 0 gを 2 時間かけて加え、 更に 1 時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 水を加え、 析出物 を璩取し、 水で洗浄した。 得られた粗結晶をエタノールで再結晶して淡黄色プリ ズム晶の N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリジル） メタン スルホンアミ ド 1 2. 3 gを得た。  (4) N- (2-cyclohexyl-3--1-pyridyl) methanesulfonamide 60% nitric acid 8. 0 g was added over 2 hours, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was returned to room temperature, water was added, and the precipitate was collected and washed with water. The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol to obtain 12.3 g of pale yellow prismatic N- (2-cyclohexyloxy-16-2-tro-3-pyridyl) methanesulfonamide.
m. p. 1 5 5〜 1 5 6で 実施例 1 と同様にして下記の化合物を得た。  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 1 with m.p.
N - ( 2—シクロペンチルォキシー 6—二 卜ロー 3 —ピリジル） メ タ ンスルホ ンアミ ド  N- (2-cyclopentyloxy 6-nitro 3-pyridyl) methanesulfonamide
m. p. 1 5 0. 5〜 1 5 2で （ェタノールから再結晶. 以下、 1¾点の数値の次の 括弧内の溶媒名は、 その溶媒から再結晶したことを示す。 ） mp 1 50.5 to 1 52 at (recrystallized from ethanol. below, following 1¾ point numerical value The solvent name in parentheses indicates that it was recrystallized from that solvent. )
N— ( 2—シクロへプチルォキシー 6—二 トロー 3—ピリジル） メタンスルホ ンアミ ド N— (2-cycloheptyloxy 6-2-nitro 3-pyridyl) methanesulfonamide
m. p. 1 0 6~ 1 0 9 *C (エタノール一 π—へキサン） (実施例 2)  m.p.106 ~ 109 * C (ethanol-pi-hexane) (Example 2)
( 1 ) 2—クロロー 3—二 トロ ピリジン 2. 0 g、 4一フルオロフェノール 1 .4 gおよび炭酸力リウム 3.8 gを含むテ トラヒ ドロフラン 1 3 m l 懸濁液を 6時間 遠流した。 反応液を室温に戻し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水、 1 0 %炭酸ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗結晶をジクロロメタン一 π—へキサンで 再結晶し、 淡黄色針状晶の 2— （4一フルオロフ ^：ノキシ） — 3—ニ トロビリジ ン 2. 3 gを得た。  (1) A suspension of 13 ml of tetrahydrofuran containing 2.0 g of 2-chloro-3-nitropyridine, 1.4 g of 4-monofluorophenol and 3.8 g of lithium carbonate was circulated for 6 hours. The reaction solution was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, a 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude crystals obtained by distilling off the solvent were recrystallized from dichloromethane-π-hexane, and 2.3 g of light yellow needle-like crystals of 2- (4-fluorofluoro ^: nonoxy) -3-nitroviridine were obtained. Obtained.
(2) 2— （4一フルオロフエノキシ） 3—二 トロ ピリジンを実施例 1 ( 2 ) 〜 （4) と同様に反応させて、 Ν— [2— （4—フルオロフヱノキシ） 一 6—二 トロ一 3 -ピリジル] メタンスルホンアミ ドを得た。 (2) 2- (4-Fluorophenoxy) 3-nitropyridine was reacted in the same manner as in Examples 1 (2) to (4) to give Ν— [2 -— (4-fluorophenoxy) 1-6-2-tro-3-pyridyl] methanesulfonamide was obtained.
m. ρ . 1 4 5〜 1 46 *0 (エタノール一 n—へキサン） 実施例 2と同様にして、 下記の化合物を得た。  m.p.145-146 * 0 (ethanol-n-hexane) In the same manner as in Example 2, the following compound was obtained.
N - ( 6—二 トロー 2—フエノキシ一 3—ピリジル） メタンスルホンアミ ド m. p . 1 6 3 ~ 1 64で （エタノール一 π—へキサン） - [ 2— （4一クロ 口フエノキジ） 一 6—二 トロー 3— ピリジル； 1 メタンス ルホンァミ ド  N-(6-2 tro-2-phenoxy-1-pyridyl) methanesulfonamide m.p. 163-16-164 (ethanol-π-hexane)-[2- 6-two-trough 3-pyridyl; 1 methanesulfonamide
m. ρ . 1 5 2〜 1 53で （エタノール一 π—へキサン）  m. ρ. 152-153 (ethanol-pi-hexane)
Ν - [ 2— （4—ブロモフエノキシ） 一 6—二 トロ一 3—ピリジル 1メタンス ルホンアミ ド Ν-[2— (4-bromophenoxy) 1-6—2 tol 3-pyridyl 1 methanesulfonamide
m. ρ . 1 8 6. 5— 1 8 7. 5で （エタノール一 π—へキサン） W 9 1 m. ρ. 1 86.5-18.7.5 (ethanol-π-hexane) W 9 1
-15-  -15-
N - [ 2 — ( 2—フル才ロフエノキシ） 一 6—二 ト ロー 3 — ピリ ジル] メ タン スルホンアミ ド N-[2 — (2-full-year rophenoxy) 1 6-2 tro 3-pyridyl] methanesulfonamide
m. p . 1 5 8 ~ 1 5 9で （ェ夕ノール一 π—へキサン）  m.p. 158 to 159 (one-pi-hexane)
Ν - [ 2— （ 3—フルオロフエノキシ） 一 6—二 ト ロー 3—ピリ ジル] メ タン スルホンアミ ド Ν-[2- (3-fluorophenoxy) 1-6-2 tro 3-pyridyl] methanesulfonamide
m. p . 1 5 4. 5〜 1 5 6. 5 （エタ ノール一 π—へキサン）  m.p. 154.5 to 16.5.5 (ethanol-pi-hexane)
Ν - [ 2— （ 2, 4—ジフルオロフエ ノキシ） 一 6—ニ トロ _ 3—ピリ ジル] メタンスルホンアミ ド Ν-[2- (2,4-difluorophenoxy) -1-6-nitro-3-pyridyl] methanesulfonamide
m. p . 1 5 6 - 1 5 7で （エタノール一 π—へキサン）  m.p.156-157 (ethanol-pi-hexane)
Ν - [ 2 — （ 2, 3—ジフル才ロフエ ノキシ） 一 6 —ニ トロ一 3—ピリ ジル] メタンスルホンアミ 卜' Ν-[2— (2,3—diflurophenoxy) 1-6—nitro-3-3-pyridyl] methanesulfonamide '
m. p . 1 4 9 - 1 5 0 Ό (エタノール一 n—へキサン）  m.p. 149-150 (ethanol-n-hexane)
N - [ 2— （ 3, 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—二 トロー 3 — ピリ ジル] メ タ ンスルホンアミ ド N- [2— (3,4-dichlorophenoxy) 1-6-2 tro 3—pyridyl] methanesulfonamide
m. p . 1 5 3. 5 - 1 5 4. 5で （エタ ノール一 n—へキサン）  m.p. 1 53.5-14.5.5 (ethanol-n-hexane)
N— [ 6—二 卜ロー 2 — （ 2, 4, 5— 卜 リ クロロフエノキシ） 一 3— ピリ ジ ル] メ夕 ンスルホンアミ ド N— [6-two-trough 2— (2,4,5-trichlorophenoxy) -1-3-pyridyl] methansulfonamide
m. p . 1 8 1 ~ 1 8 2で （エタノール）  m.p. 18 1 to 18 2 (ethanol)
(実施例 3 ) (Example 3)
( 1 ) 実施例 1 ( 1 ：) 〜 （ 2 ) で得た 3—アミノ ー 2—シクロへキシル才キシピ リ ジン 3. 0 gを含むピリ ジン 1 6 m l 溶液に氷冷下、 クロロメ夕 ンスルホニルク ロ リ ド 2. 6 g を加え、 室温下、 1 . 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出物 を濾取後、 エタノールで再結晶して無色プリズム晶の N — （ 2 — シク ロへキシル 才キシ一 3—ピリ ジル） クロロメ夕 ンスルホンアミ ド 3. 2 g を得た。  (1) Chloromethanesulfonylk was added to a solution of 16 g of pyridine containing 3.0 g of 3-amino-2-cyclohexylpyruxylidine obtained in Example 1 (1) to (2) under ice-cooling. 2.6 g of chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethanol to obtain 3.2 g of colorless prism crystals of N- (2-cyclohexylhexyl-3-pyridyl) chloromethansulfonamide. Obtained.
(71. 卩 . 1 1 9 ~ 1 2 0で  (71.
( 2 ) N - ( 2—シクロへキシル才キシ一 3—ピリジル） クロ ロメ夕 ンスルホン アミ ドを実施例 1 ( 4 ) と同様に反応させて、 N— （ 2—シクロへキシルォキシ 一 6—二 ト 3—ピリジル） クロロメ夕ンスルホンアミ ド * 1 Z2エタノール を得た。 (2) N- (2-cyclohexyl-3--3-pyridyl) chlorinated sulfone The amide was reacted in the same manner as in Example 1 (4) to obtain N- (2-cyclohexyloxy-16- 2- 3-pyridyl) chloromethansulfonamide * 1Z2 ethanol.
m. p . 9 8— 9 9 °C (エタノール一 π—へキサン） 実施例 3と同様にして下記に示される化合物を得た。  m.p.98-99 ° C (ethanol-π-hexane) The following compounds were obtained in the same manner as in Example 3.
Ν - ( 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリジル） ェ夕ンスルホ ンアミ ド  Ν-(2-cyclohexyloxy 1-6-2 tro 3-pyridyl)
m. p. 1 08〜 1 1 0で （エタノール一 n—へキサン） - ( 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリジル） イソプロピル スルホンアミ ド  m.p. 108-110 at (ethanol-n-hexane)-(2-cyclohexyloxy-1-6-2 tro-3-pyridyl) isopropyl sulfonamide
m. p . 1 5 5. 5〜 1 5 6. 5 ¾ (エタノール）  m.p. 15.5.5 to 16.5.5 ¾ (ethanol)
N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 卜ロー 3—ピリジル） 一 3—クロ口 プロパンスルホンアミ ド N- (2-cyclohexyloxy-1-6-nitro-3-pyridyl) 1-3-chloro propanesulfonamide
m. p. 1 0 6〜 1 0 7で （エタノールう  m.p. 106 to 107 (ethanol
(実施例 4) (Example 4)
実施例 2 ( 1 ) 、 次いで実施例 1 (2 ) の方法で得た 3—アミノ ー 2—フエ ノ キシビリジンとイソプ0ピルスルホニルクロリ ドを実施例 3と同様に反応させて、 - (6—二トロー 2—フエノキシ一 3—ピリジル） イソプロピルスルホンアミ 卜'を得た。 .  The 2-amino-2-phenoxyviridine obtained by the method of Example 2 (1) and then the method of Example 1 (2) and isopylpyrusulfonyl chloride were reacted in the same manner as in Example 3 to obtain-(6- Nitrow 2-phenoxy-13-pyridyl) isopropylsulfonamide was obtained. .
m. p. 1 88〜 1 8 9で （エタノール一 π—へキサン）  m.p.188-189 (ethanol-pi-hexane)
(実施例 5 )  (Example 5)
6 0 %水素化ナ トリウム 0. 1 4 gを含む N, N—ジメチルホルムアミ ド 3. 5 m I懸濁液に室温下、 実施例 1 で得た N - (2—シク口へキシルォキシー 6—二 トロー 3—ビリジル） メタンスルホンアミ ド 1 . 0 gを加え、 4 5分間攪拌後、 ョ ゥ化メチル 0.9 gを加え、 2時間授拌した。 反応液に水を加え、 析出物を滹取後、 エタノール一 n—へキサンで再結晶して黄色板状晶の N— （2—シク□へキシル ォキシ一 6—二 ト□一 3 —ピリジル） 一 —メ チルメ タ ンスルホンア ミ ド ：； . S g を得た。 A 3.5 ml suspension of N, N-dimethylformamide containing 0.14 g of 60% sodium hydride was added at room temperature to the N- (2-cyclohexyloxy-6) obtained in Example 1 at room temperature. 1.0 g of methanesulfonamide was added, and after stirring for 45 minutes, 0.9 g of methyl iodide was added, followed by stirring for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected. The precipitate was recrystallized from ethanol-n-hexane, and N- (2-cyclohexyloxy-16-2-to-13-pyridyl) as yellow plate crystals was obtained. ) 1-Methyl methane sulfone amide:;. S g I got
ΓΠ . Ρ . 1 1 5 ~ 1 1 6  1 1 5 ~ 1 1 6
実施例 5と同様にして下記に示す化合物を得た。  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 5.
Ν - ( η -プチル） 一 Ν— ( 2—シク ロへキシル才キシー 6 —二 卜 ロー 3 — ピ リ ジル） メタンスルホンアミ ド  Ν-(η -butyl) 1-(2-cyclohexyl 6-2-3-pyridyl) methanesulfonamide
m. p . 6 8. 5〜 7 0で （エタ ノール）  m.p. 68.5 to 70 to 70 (ethanol)
N—ァリル一 N — （ 2 —シクロへキシル才キシ一 6—二 卜ロー 3 — ピリ ジル） メタンスルホンアミ ド N-aryl-1-N- (2-cyclohexyl-6-2-tro-3-pyridyl) methanesulfonamide
m. p . 9 7 ~ 9 8. 5で （エタ ノール）  m.p. 97-98.5 (ethanol)
N - ( 2—シクロへキシル才キシ一 6—二 トロー 3—ピリ ジル） 一 N —プレニ . ルメタンスルホンアミ ド N- (2-cyclohexyl) 1-6-2 tro 3-pyridyl) 1-N-prenylmethanesulfonamide
m. p . 1 2 5. 5〜 1 2 6. 5で （エタ ノール）  m.p. 1 25.5 to 1 26.5 (ethanol)
N—ベンジル一 N— （ 2—シクロへキ ノレォキシ一 6—二 卜ロー 3 — ピリ ジル） メタンスルホンアミ ド N-benzyl-1-N- (2-cyclohexanoloxy-6-2-tro 3-pyridyl) methanesulfonamide
m. p . 1 4 6. 5 ~ 1 4 7. 5 °0 (エタノール）  m.p. 1 46.5 to 14.7.5 ° 0 (ethanol)
N - ( 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリ ジル） 一 N—メ トキ シメチルメタンスルホンアミ ド N- (2-cyclohexyloxy-1-6-2-tro 3-pyridyl) -1-N-methoxymethylmethanesulfonamide
m. p . 8 8 ~ 8 9で （エタノール一 π—へキサン）  m.p. 88-89 (ethanol-pi-hexane)
N—ァセ 卜二ルー N — （ 2—シクロへキシル才キシ一 6—二 トロー 3 — ピリ ジ ル） メタ ンスルホンアミ ド N-Acetate N- (2-cyclohexyl 6--2-tro 3- 3-pyridyl) methanesulfonamide
m. p . 1 0 6. 5 - 1 0 7. 5で （エタ ノール）  m.p. 106.5-107.5 (ethanol)
(実施例 6 ) (Example 6)
実施例 1 で得た N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6 -ニ トロ一 3 — ピリ ジル） メタ ンスルホンアミ ド 1 . 0 gを含むビリ ジン 6. 5 m I 溶液に室温下、 無水酢酸 0. 4 9 g を加え、 2. 5時間攪拌後、 反応液に水を加え、 析出物を濾取後、 エタ ノール一 π—へキサンで再結晶して黄色板状晶の Ν—ァセチルー Ν— （ 2 -シク 口へキシル才キシ一 6—二 トロー 3—ピリジル） メタ ンスルホンアミ ド 0. 9 5 s を得た。Acetic anhydride was added to the viridin 6.5 ml solution containing 1.0 g of N- (2-cyclohexyloxy-6-nitro-13-pyridyl) methansulfonamide obtained in Example 1 at room temperature at room temperature. 49 g, and after stirring for 2.5 hours, water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. The crystals were recrystallized from nor-pi-hexane to obtain yellow plate-like Ν-acetyl-Ν- (2-cyclohexylhexyl-1-6--2-tro-3-pyridyl) methanesulfonamide 0.95 s. .
. ロ. 1 1 8〜 1 1 9 実施例 6と同様にして下記に示す化合物を得た。  B. 118 to 119 In the same manner as in Example 6, the following compounds were obtained.
N—べンゾィルー N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3 —ピリジ ル） メ夕 ンスルホンアミ ド  N—Benzoyl N— (2-cyclohexyloxy 1-6-2 tro 3-pyridyl)
m. p . 1 6 8〜 1 6 9 °C (エタノール） - ( 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3 —ピリジル） 一 N—プロ ビ 才ニルメタンスルホンアミ ド  m.p. 168-169 ° C (ethanol)-(2-cyclohexyloxy-1-6-2 tro-3 -pyridyl) -1 N-propyl N-methanesulfonamide
m. p . 1 8. 5〜 1 4 9. 5 "C (エタノール）  m.p. 18.5 to 14.9 "C (ethanol)
N—ブチリルー N— ( 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3 — ピリ ジル） メ夕ンスルホンアミ ド N-butylyl-N- (2-cyclohexyloxy-1-6-2 tro-3—pyridyl)
m. p . 1 4 0. 5— 1 4 2. 5で （エタ-ノール） - ( 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 卜ロ一 3—ピリジル） 一 N—パレリ ルメタンスルホンアミ ド  m.p. 140.5-142.5 in (Ethanol)-(2-cyclohexyloxy-l-6-2-toro-3-pyridyl) -N-Parrylmethanesulfonamide
m. p . 1 0 2〜 1 0 3 "C (エタノール） - ( 2—シクロへキシルォキシ一 6 -ニ トロ一 3—ピリ ジル） 一 N—イソブ チリルメ タンスルホンアミ ド  m.p. 102 to 103 "C (ethanol)-(2-cyclohexyloxy-6-nitro-3-pyridyl) -1-N-isobutyrylmethanesulfonamide
m. p . 1 6 6 ~ 1 6 7 *Ό (エタノール）  m.p. 16 6 ~ 16 7 * Ό (ethanol)
Ν - ( 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3 —ピリジル） 一 Ν—イソハ- レリルメ タンスルホンアミ ド Ν- (2-cyclohexyloxy-1-6-2 tro-3-pyridyl) 1-isoha-relylmethanesulfonamide
m. p . 1 3 4. 5 ~ 1 3 5. 5で （エタノール）  m.p. 1 34.5 to 13.5.5 (ethanol)
N— （ 2—シク□へキシル才キシ一 6—二 トロー 3 —ピリ ジル） 一 N—メ ト シァセチルメタンスルホンアミ ド m. p 1 0 9. 5. - 1 1 1 °C (エタノール） N— (2-six hexyl) 1—6—2 tro 3—pyridyl) 1—N-meth acetic acid methanesulfonamide m.p 1 0 9. 5.-1 1 1 ° C (ethanol)
N—ァセ トキシァセチルー N— （ 2— シクロへキシルォキシ一 6 —二 卜ロー 3 一ピリジル） メタ ンスルホンアミ ド N-acetoxyacetyl-N- (2-cyclohexyloxy-1-6-nitro-3-pyridyl) methanesulfonamide
m. p . 1 3 7. 5〜 1 3 8. 5で （エタノール）  m.p. 1 37.5 to 1 38.5 (ethanol)
N—ァク リロイルー N — （ 2—シクロへキシルォキ シ一 6—二 トロ ー 3 — ピリ ジル） メ タンスルホンアミ ド N-acrylylyl N — (2-cyclohexyloxy 1-6-2 tro 3 —pyridyl) methanesulfonamide
m. p . 1 5 6. 5 ~ 1 5 8で （エタノール）  m.p. 156.5-158 (ethanol)
N—ク ロ トニルー N—- ( 2—シクロへキシル才キシ一 6—二 卜ロー 3—ピリ ジ ル） メタ ンスルホンアミ ド N-crotonyl-N-- (2-cyclohexyl 6--2-tro-3-pyridyl) methanesulfonamide
m. p . 1 1 9〜 1 :2 1 で （エタノール） - -  m.p. 1 19 to 1: 21 (ethanol)--
N— （ 3—ブテノィル） 一 N— （ 2—シクロへキシル才キシ一 6—二 トロー 3 一ピリジル） メタンスルホンアミ ド N— (3-butenyl) -1-N— (2-cyclohexyl-6-2-tro-3-pyridyl) methanesulfonamide
m. p . 1 1 3〜 1 1 5で （エタノール） - ( 2—シクロへキシルォキシ一 6 —二 トロー 3 — ピリ ジル） 一 N—メ 夕ク リ ロイルメ夕 ンスルホンアミ ド  m.p. 1 13 to 1 15 at (ethanol)-(2-cyclohexyloxy 16-2 tro 3-pyridyl) 1 N-methacrylonitrile sulfonamide
m. p . 1 2 9 - 1 3 0. 5 °C (エタノール）  m.p. 1 2 9-1 30.5 .5 ° C (ethanol)
N - ( 2—シクロへキシルォキシ一 6 —ニ トロ一 3 —ピリ ジル） 一 N— （ 3 — ペンテノ ィル） メ タンスルホンアミ ド N- (2-cyclohexyloxy-6-nitro-3- 3-pyridyl) -1-N- (3-pentenoyl) methanesulfonamide
m. p . 1 1 7〜 1 1 9で （エタノール）  m. p. 117-119 (ethanol)
N - ( 2—シクロへキシル才キシ一 6 —二 トロー 3 — ビリ ジル） 一 N — ( 3 — メチルク ロ トニル） メタ ンスルホンアミ ド N-(2-cyclohexyl) 1-6-2-trough 3-viridyl)-N-(3-methylcrotonyl) methansulfonamide
m. p . 1 3 7. 5〜 1 3 8. 5で （エタノール） m.p. 1 37.5 to 1 38.5 (ethanol)
N— （ 2—シクロへキシル才キシ一 6 —ニ ト ロ一 3 —ピリ ジル） 一 N—シクロ プロ ビルカルボニルメ タ ンスルホンアミ ド N- (2-cyclohexyl-6-nitro-3-pyridyl) -1-N-cyclopropylcarbonylmethanesulfonamide
m. p . 1 9 5. 5〜 1 9 6. 5 °C (エタノール） N—シクロブチルカルポ二ルー N— （ 2—シケ口へキシルォキシ一 6—二 トロ 一 3—ピリジル） メタンスルホンアミ ト' m.p. 195.5-196.5 ° C (ethanol) N-cyclobutylcarbone-l-N- (2-hexyloxy-6-nitro-13-pyridyl) methanesulfonamide '
m. p . 1 6 6. 5〜 1 6 7. 5で （エタノール）  m.p. 166.5 to 16.7.5 (ethanol)
(実施例 7) (Example 7)
実施例 1 で得た N— ( 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリジル） メタンスルホンアミ ド 1 . O g及び トリェチルァミン 0. 6 4 gを含むジクロロメ 夕ン 1 3 m l 溶液に氷冷下、 ク口□炭酸ェチル 0 · 64 gを加え、 室温で 45分間 攬拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出後、 有機層を水、 飽和食塩 水の順で洗浄し、 嫠水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をェ夕 ノール一 n—へキサンで再結晶して黄色プリズム晶の N— （2—シク ロへキシル ォキシ一 6—ニ トロ一 3—ピリジル） 一 N—ェ トキシカルポニルメタ ンスルホン アミ ド 0.9 3 gを得た。  A solution of N- (2-cyclohexyloxy-1-6-thro-3-pyridyl) methanesulfonamide (1.0 g) and triethylamine (0.64 g) obtained in Example 1 was added to a 13 ml solution of dichloromethan ice-cooled. Below, 0.64 g of kuguchi □ carbonate was added and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Water was added to the reaction solution, and after extraction with dichloromethane, the organic layer was washed with water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was recrystallized from ethanol-n-hexane to obtain yellow prismatic N- (2-cyclohexyloxy-6-nitro-13-pyridyl) -1-N-ethoxy. 0.93 g of carbonyl methansulfonamide was obtained.
m. p. 1 2 2 ~ 1 24で 実施例 7と同様にして下記に示す化合物を得た。  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 7 with m.p. 122 to 124.
- ( 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 卜ロ _ 3—ビリジル） 一 N—プロポ キシカルポニルメタンスルホンアミ ド  -(2-cyclohexyloxy-1-6-nitro-3-biridyl) -1-N-propoxycarbonylmethanesulfonamide
m. p. 9 9. 5〜 1 0 1 （エタノール） -  m. p. 99.5-101 (ethanol)-
N - ( n—ブトキシカルポニル） 一 N— （2—シク ロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリジル） メタンスルホンアミ ド N- (n-butoxycarbonyl) -N- (2-cyclohexyloxy-l-6- 2-tro-3-pyridyl) methanesulfonamide
m. p. 7.2〜74*C (エタノール）  m. p. 7.2-74 * C (ethanol)
N - ( 2—シクロへキシルォキシ一 6—二トロ一 3—ピリジル） 一 N— （ 2— メチルプロポキシ力ルポニル） メタンスルホンアミ ド N- (2-cyclohexyloxy-1-6-nitro-3-pyridyl) -1-N- (2-methylpropoxyl-ponyl) methanesulfonamide
m. p. 9 8 ~ 9 9 ) (エタノール）  m. p. 98-99) (ethanol)
N—ベンジルォキジカルボ二ルー N— （2—シクロへキシルォキシ一 6—二 卜 □一 3— ピリジル） メタ ンスルホンアミ 卜' N-benzyloxydicarbonyl N- (2-cyclohexyloxy-1-6- □□ 3-pyridyl) methanesulfonamide '
m. D . 1 3 7. 5〜 1 3 9. 5で （エタノール） N - ( 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリジル） 一 N—メチル スルホニルメタ ンスルホンアミ ド m.D. 1 37.5 to 1 39.5 (ethanol) N- (2-cyclohexyloxy-1-6-2tro 3-pyridyl) -1-N-methylsulfonylmethanesulfonamide
m. p. 1 6 9 ~ 1 7 0 °C (ェ夕ノールージク □□メ タン）  m.p. 1 69-170 ° C (North □ □ methane)
(実施例 8) (Example 8)
実施例 3で得た N - ( 2—シクロへキシル才キシ一 6—二 ト□— 3—ピリ ジル） クロロメ 夕ンスルホンアミ ドを用い、 ョ ゥ化メチルの代わりにメ トキシメチルク □ リ ドを反応させた他は実施例 5と同様にして N— （ 2—シクロへキ シルォキシ — 6—二 トロー 3— ピリ ジル） 一 N—メ トキシメチルクロロメ夕ンスルホンアミ ドを得た。  Using N- (2-cyclohexyl-1-6-tert-pyridyl) chloromethansulfonamide obtained in Example 3, methoxymethyl chloride was reacted instead of methyl iodide. Other than the above, N- (2-cyclohexyloxy-6-2-tro-3-pyridyl) -1-N-methoxymethylchloromethansulfonamide was obtained in the same manner as in Example 5.
m. p. 1 0 5. 5〜 1 0 7で （エタノール一 n—へキサン） (実施例 9 )  m.p. 105.5 to 107 (ethanol-n-hexane) (Example 9)
実施例 2と同様にして得た N— （ 6—二 卜ロー 2—フエノキシ一 3 — ピリ ジル） メ夕ンスルホンアミ ドを用い、 ョゥ化メチルの代わりにョゥ化ァリルを反応させ た他は実施例 5と同様に して N—ァリル . N— ( 6—二 トロー 2—フ Iノキシ一 3—ピリ ジル） メタンスルホンアミ ドを得た。  N- (6-nitro-2-phenoxy-13-pyridyl) methylsulfonamide obtained in the same manner as in Example 2 was used, except that acrylyl iodide was reacted instead of methyl iodide. In the same manner as in Example 5, N-aryl.N- (6-nitro-2-furinoxy-13-pyridyl) methanesulfonamide was obtained.
m. p . 8 0〜8 1 "C (エタノール一 n—へキサン）  m.p. 80-81 "C (ethanol-n-hexane)
(実施例 1 0 ) (Example 10)
実施例 1 と同様にして得た N— （ 2—シクロへプチル才キシー 6—二 ト□一 3 一ピリジル） メタ ンスルホンアミ ドを用い、 実施例 6 と同様にして N—ァセチル - - ( 2—シクロへプチルォキシー 6—二 卜 ロー 3 — ピリ ジル） メ タ ンスルホ ンアミ ドを得た。  Using N- (2-cycloheptyl-6-2-di-3-1-pyridyl) methansulfonamide obtained in the same manner as in Example 1, N-acetyl--(2- Cycloheptyloxy 6-nitro 3-pyridyl) methansulfonamide was obtained.
m. p. 1 2 2 - 1 2 3 t) (エタノール）  m. p. 1 2 2-1 2 3 t) (ethanol)
(実施例 1 1 ) (Example 11)
実施例 3で得た N— （ 2—シクロへキシル才キシ一 6—二 卜ロ ー 3 — ピリ ジル） ク ロロメ 夕ンスルホンアミ ドまたは実施例 2と同様に して得た N— [ 2— ( 2 , 4—ジフルオロフエノキジ〉 一 6—ニ ト ロ一 3— ピリ ジル] メ タンスルホンアミ ドを用いて実施例 6と同様にして下記に示す化合物を得た。 N—ァセチルー N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリジル） ク□□メタンスルホンアミ ド N- (2-cyclohexyl-1-6-nitro-3-pyridyl) obtained in Example 3 Chlorome 1-sulfonamide or N- [2- () obtained in the same manner as in Example 2 2,4-Difluorophenokidi> 6- [1-nitro-3-pyridyl] methansulfonamide was used in the same manner as in Example 6 to obtain the following compound. N-Acetyl-N- (2-cyclohexyloxy 1-6-2 tro 3-pyridyl)
m. p. 1 2 1〜 1 2 2で （エタノール）  m. p. 1 2 1 to 1 2 2 (ethanol)
N—ァセチルー N— [ 2— （2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 6 —二 トロー 3—ピリジル] メタンスルホンアミ ド N-Acetyl-N— [2- (2,4-difluorophenoxy) 1 6—2 tro 3-pyridyl] methanesulfonamide
m. p. 1 84 ~ 1 85で （エタノール）  m. p. 184 to 185 (ethanol)
(実施例 1 2) (Example 1 2)
実施例 2で得た N— [ 2 - (4—フルオロフエノキシ） 一 6—二 トロ - 3 -ピ リジル] メタンスルホンアミ ドまたは実施例 2と同様にして得た N— [2— （4 —クロ 0フエノキシ） 一 6—二 トロー 3 —ピリジル〕 メタンスルホンァミ ト'を β い、 無水鲊酸の代わりに無水ブロビオン酸あるいは安息香酸クロリ ドを反応させ た他は実施例 6と同様にして下記に示す化合物を得た。  The N— [2- (4-fluorophenoxy) -16-nitro-3-pyridyl] methanesulfonamide obtained in Example 2 or the N— [2 -— ( 4-Chlorophenoxy) 1 6 -2 Tro 3 -pyridyl] Methanesulfonamide is the same as in Example 6, except that β-benzoic anhydride is reacted with brobionic anhydride or benzoic chloride instead of anhydride. The following compounds were obtained.
Ν - [ 2— （4一フルオロフエノキシ） 一 6—二 卜□— 3—ピリジル] 一 Ν— プロピオニルメタンスルホンアミ ド  Ν-[2- (4-Fluorophenoxy) 1 6-2 □□ 3-Pyridyl] 1-propionylmethanesulfonamide
m. p. 1 34 ~ 1 3 5 X (エタノール）  m. p. 1 34 ~ 1 35 X (ethanol)
N—べンゾィルー N— [2— （4ーク□□■フエノキシ） 一 6—二 ト□.— 3—ピ リジル] メタンスルホンアミ ド N—Venzoyl N— [2 -— (4 □□□ phenoxy) 1-6-2 □ .— 3-pyridyl] methanesulfonamide
m. p. 1 42〜 1 43 *0 (エタノール）  m.p. 142-143 * 0 (ethanol)
(実施例 1 3 ) (Example 13)
60 %水素化ナ トリウム 0.0 9 gを含むテ トラヒ ドロフラン 5 m l 懸濁液に室 温下、 実施例 3と同様にして得た N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロ 一 3—ピリジル） — 3—クロ口ブロパンスルホンアミ ド 0.8 0 g及びョゥ化カリ ゥム 0. 0 4 gを加え、 4. 5時間還流した。 反応液を室温に戻し、 3規定塩酸を 加え酸性とし、 鲊酸ェチルで抽出した。 有機餍を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラ ムクロマ トグラフィー （展開溶媒： n―へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精 ¾、 二タノ一ルー n—へキサンで再結晶して黄色プリズム晶の N— （ 2— シク Sへ シル才キ シー 6 —二 ト ロ ー 3 — ピ リ ジル） イ ソチアゾリジン一 1 , 1 ー ジ才キシ ド 0. 1 9 gを得た。 N- (2-cyclohexyloxy-1-6-2-nitro-13-pyridyl obtained in the same manner as in Example 3 in a 5 ml suspension of tetrahydrofuran containing 0.09 g of 60% sodium hydride at room temperature. 0.80 g of 3-pantone propanesulfonamide and 0.04 g of potassium iodide were added, and the mixture was refluxed for 4.5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, acidified by adding 3N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue obtained was subjected to silica gel chromatography (developing solvent: n-hexane: ethyl acetate = 2: 1), recrystallized from n-hexane and n-hexane to yellow prism N- (2-six S) 6-Nitro-3-3-pyridyl) isothiazolidine 1-1,1-dioxide 0.19 g was obtained.
m. p . 1 1 3 ~ 1 1 4 °C 産業上の利用可能性 m.p. 1 13 to 1 14 ° C Industrial applicability
本癸明の化合物は、 抗炎症作用、 解熱作用、 鎮痛作用、 抗アレルギー作用など を有し、 消化管障害などの副作用が少ないため抗炎症剤、 解熱剤、 鎮痛剤、 抗ァ レルギ一剤として有用である。  This compound has anti-inflammatory, antipyretic, analgesic, and anti-allergic effects, and has few side effects such as gastrointestinal disorders. It is.
次に、 試験例を挙げて本発明化合物の有用性を具体的に説明する。  Next, usefulness of the compound of the present invention will be specifically described with reference to test examples.
1. 抗炎症作用  1. Anti-inflammatory action
(試験例 1 ) 力ラゲニン足浮腫試験  (Test Example 1) Force lagenin foot edema test
力ラゲニン足浮腫試験はウィ ン夕一らの方法 [ P r o c . S o c . E x p. B i o I . M e d . , 第 1 1 1 卷， 第 5 4 4頁 （ 1 9 6 2年） ] に準拠して行った。 ウィスター系ラッ 卜 （ 1 群 6匹） を用い、 5 %アラビアゴム水溶液に懸濁した検 体 [本発明化合物 a ~ hおよび対照薬 （イ ン ドメ夕シ ン） ] を、 体重 1 0 0 g当 たり 1 m I の投与量で経口投与した。 1 1 間後、 1 %力ラゲニンを左肢足¾に 0. 1 m I 皮下投与した。 力ラゲニン投与 3時間後、 足容積を測定し、 その浮腫抑制 率を求めて抗.炎症作用を調べた。  Biol. Med., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol. 11, Vol. 11, pp. 544 (1962) ]. Using a Wistar rat (6 mice per group), a test substance [compounds a to h of the present invention and a control drug (indomecinine)] suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic was weighed 100 g. Oral administration was performed at a dose of 1 mI. After 1 minute, 1% strength lagenin was subcutaneously administered to the left limb foot 0 at 0.1 ml. Three hours after administration of force lagenin, the paw volume was measured, and its edema suppression rate was determined to examine its anti-inflammatory effect.
その結果および検体の投与用量を表 1 に示した。 Table 1 shows the results and the administered doses of the specimens.
表 1 table 1
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
注） a ： N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—ニ トロ一 3—ピリジル） メタン スルホンアミ ド Note) a: N— (2-cyclohexyloxy-6-nitro-3-pyridyl) methanesulfonamide
b ： N - [2— (2, 4—ジフル才 _ロフエノキシ一 6—二 卜□— 3—ピリジ ル） メタンスルホンアミ ド  b: N- [2— (2,4-difluid_lophenoxy-1-6-2 □ —3-pyridyl) methanesulfonamide
c ： N—ァセチルー N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3 — ピ リジル） メタンスルホンアミ ド  c: N-Acetyl-N- (2-cyclohexyloxy-1-6-tro-3-pyridyl) methanesulfonamide
d ： N - (2—シク口へキシルォキシー 6—二 ト□— 3—ピリジル） 一 N— プ□ ピオニルメ タンスルホンアミ ド  d: N- (2-cyclohexyloxy 6-2-di--3-pyridyl) 1 N-pion pionylmethansulfonamide
e ： N - (2—シクロへキシルォキシ一 6—二 卜口一 3—ピリジル） 一 N— イソブチリルメタンスルホンアミ ド  e: N- (2-cyclohexyloxy 1- 6- 2 1-pyridyl) 1-N-isobutyrylmethanesulfonamide
f ： N - (2—シク ロへキシルォキシ一 6—二 卜口一 3— ピリジル） 一 N— f: N- (2-cyclohexyloxy-1-6-nitro-1-3-pyridyl) -1-N—
(3—ペンテノ ィル） メ夕ンスルホンアミ ド (3—pentenoyl)
g ： N - (2—シクロへキシルォキシ一 6—ニ ト□— 3—ピリ ジル） 一 N— ェ トキシカリレポニルメタンスルホンアミ ト'  g: N- (2-cyclohexyloxy-6-nit □ -3-pyridyl) -1-N-ethoxycalireponylmethanesulfonamide '
： N - ( n—ブ トキシカルポニル） 一 N— （2 —シクロへキシルォキシ一 : N- (n-butoxycarbonyl) -N- (2-cyclohexyloxy-
6—二 トロー 3—ピリ ジル） メ タンスルホンアミ ド (試験例 2 ) アジュバン ト関節炎 （治療） 試験 6-two-trough 3-pyridyl) methanesulfonamide (Test Example 2) Adjuvant arthritis (treatment) test
アジュバン ト閨節炎 （治療） 試験はウ ィ ンダ一らの方法 [ A r ΐ h r i ΐ i s The adjuvant dysenteritis (treatment) test was conducted by Winder et al. [A r ΐ h ri ΐ i s
R h e u nr.. , 第 1 2卷， 第 4 7 2頁 （ 1 9 6 9年） ] に準拠して行つた。 ルイ ス系ラッ ト （ 1 群 7匹） の左肢足踣に、 流動パラフィ ンに懸濁した 0. 7 %マイ コパクテリゥム ッベルクローシスを皮下注射してァジュバン ト関節炎を惹起し た。 アジュバン ト投与 1 5 ~ 1 8日後、 充分発症した関節炎ラッ トを用い、 5 % アラ ビアゴム水溶液に懸濁した検体 [本発明化合物 a, c ~ eおよび gならびに 対照薬 （イ ン ドメ夕シン） ] を体重 1 0 0 g当り 1 m I の投与量で 1 日 1 回 4 日 間経口投与した。 最終投与の翌日足容積を測定し、 その腫脹抑制率を求めて治療 効果を調べた。 なお、 検体の投与用量は 1 m g Z k g とした。 Rhe eunr .., Vol. 12, Vol. 4, pp. 72 (1969)]. Adjuvant arthritis was induced by subcutaneous injection of 0.7% mycobacterium tuberculosis suspended in liquid paraffin into the left leg of a Louis rat (7 per group). 15 to 18 days after adjuvant administration, using a well-developed arthritis rat, a sample suspended in a 5% aqueous solution of arabic gum Was orally administered once a day for 4 days at a dose of 1 ml per 100 g body weight. The day after the final administration, the paw volume was measured, and the swelling inhibition rate was determined to examine the therapeutic effect. The dose of the test sample was 1 mg Z kg.
その結果を表 2に示した。 表 2  Table 2 shows the results. Table 2
Figure imgf000027_0001
注） 検体に用いた記号は試験例 1 に用いたものと同じである,
Figure imgf000027_0001
Note) The symbols used for the samples are the same as those used in Test Example 1.
2. 鎮痛作用 2. Pain relief
(試験例 3 ) アジュパン ト関節炎 （疼痛） 試験  (Test Example 3) Adjuvant arthritis (pain) test
アジュバン ト関節炎 （疼痛） 試験は、 葛野らの方法 [C h e m. P h a r m. B u i I . , 第 2 3巻， 第 6号， 第 1 1 84頁 （ 1 9 7 5年） ] に準拠して行つ た。 ルイス系ラッ 卜 （ 1 群 1 0匹） の左肢足踱に、 流動パラフィ ンに懸濁した 0. 7 %マイコパクテリゥム ッベルク□一シスを皮下注射してアジュバン ト関節炎 を惹起した。 アジュバン ト投与 1 5 ~ 1 8日後、 右後肢足関節の屈曲伸展刺激疼 痛に対して鴨啼反応を示す関節炎ラ トを用い、 5 %ァラビアゴム水溶液に懸;蜀 した検体 [本癸明化合物 c〜 eおよび対照薬 （イ ン ドメ夕シン） ] を体重〗 0 0 g当リ 1 m I の投与量で経口投与した。 投与後、 5時間目まで経時的に鳴啼反応 の有無を測定し、 その抑制率を求めて鎮痛作用を調べた。 なお、 検体の投与用量 は 0 . 3 m g Z k gとした。 The adjuvant arthritis (pain) test was performed according to the method of Katsuno et al. [Chem. Pharm. Bui I., Vol. 23, No. 6, pp. 1184 (1975)]. Conducted in compliance. Lewis rats (10 per group) were injected subcutaneously with 0.7% mycopacteriam bergberg-Isis suspended in liquid paraffin into the left foot of the leg (adjuvant arthritis). Was triggered. 15 to 18 days after administration of the adjuvant, using an arthritis rat showing a duck singing response to pain in the right hind leg ankle flexion and extension stimulation, suspended in a 5% arabia rubber aqueous solution; ~ E and a control drug (indomesin) were orally administered at a dose of 1 ml per 100 kg body weight. After administration, the presence or absence of a vocal reaction was measured over time up to 5 hours, and the analgesic effect was examined by determining the suppression rate. The dose of the specimen was 0.3 mg Z kg.
その結果を表 3に示した。 表 3  Table 3 shows the results. Table 3
Figure imgf000028_0001
注） 検体に用いた記号は試験例 1 に用いたものと同じである,
Figure imgf000028_0001
Note) The symbols used for the samples are the same as those used in Test Example 1.

Claims

s膏求の範囲 Scope of application
1. 式  1 set
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
[式中、 R1は Where R 1 is
( 1 ) 炭素原子数 1 ~ 3個のアルキル基または  (1) an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or
( 2 ) ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1 ~ 3個のアルキル基  (2) An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a halogen atom
を示し、 R2は And R 2 is
( 1 ) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
( 2 ) 炭素原子数 1 5個のアルキル基、  (2) an alkyl group having 15 carbon atoms,
( 3 ) 炭素原子数 3 5個のアルケニル基、  (3) an alkenyl group having 35 carbon atoms,
( 4 ) 炭素原子数 1 5個のアル力ノィル基、  (4) Alkynoyl group having 15 carbon atoms,
( 5 ) 炭素原子数 1 3個のアルコキシ基もしくは炭素原子数 1 〜 4個のアル力 ノィルォキシ基で置換された炭素原子数 2 ~ 5個のアルカノィル基、  (5) an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or an alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms substituted by an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,
( 6 ) 炭素原子数 3〜 7個のアルケノィル基、  (6) an alkenoyl group having 3 to 7 carbon atoms,
( 7 ) 炭素原子数 2〜7個のアルコキシカルポニル基、  (7) an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms,
(8) 炭素原子数 2〜 4個のアルコキシアルキル基、  (8) an alkoxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms,
( 9 ) ァセ トニル基、  (9) acetonyl group,
( 1 0) 炭素原子数 4〜 7個のシクロアルキルカルポニル基、  (10) a cycloalkylcarbonyl group having 4 to 7 carbon atoms,
( 1 1 ) ベンジル基、  (11) a benzyl group,
( 1 2 ) ベンゾィル基、  (12) a benzoyl group,
( 1 3 ) ベンジル才キシカルボニル基も しくは  (13) Benzyl carbonyl group or
( 1 4 ) 炭素原子数 1 〜 3個のアル力ンスルホニル基  (14) Alkyl sulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms
を示すか、 または R 1と R 2が一緒になつて、 Or R 1 and R 2 join together,
( 1 5 ) 式 一 （C H2) n - (式中、 πは 3または 4を示す。 ） で表される基 を示し、 R3は ( 1 ) 炭素原子数 4 ~8個のシクロアルキル基、 (15) a group represented by the formula (CH 2 ) n-(wherein π represents 3 or 4), and R 3 represents (1) a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms,
(2) フ エニル基または  (2) a phenyl group or
( 3) ハロゲン原子で置換されたフ Iニル基  (3) phenyl group substituted by halogen atom
を示す。 ] で表されるスルホンアミ ドビリジン化合物 c  Is shown. ] Sulfonamide pyridine compound c
2. 式 （ I ) において R 1がメチル基またはェチル基であり、 R2が炭素原子数 1 ~ 5個のアルキル基、 炭素原子数 3 ~ 5個のアルケニル基、 炭素原子数 1 ~ 5個 のアルカノィル基、 メ トキシァセチル基、 ァセ 卜キシァセチル基、 炭素原子数 3 〜了個のアルケノィル基、 炭素原子数 2〜7個のアルコキシカルボニル基、 メ 卜 キシメチル基、 ァセ 卜ニル基、 炭素原子数 4~ 6個のシクロアルキルカルポニル 基、 ベンゾィル基またはべンジルォキシカルボニル基であり、 R3が炭素原子数 5 〜 7個のシクロアルキル基、 フヱニル基または 「 1 ないし 2個のハ口ゲン原子で 置換されている」 フ： i:ニル基である請求の範囲第 1項記載のスルホンアミ ドビリ ジン化合物。 2. In the formula (I), R 1 is a methyl group or an ethyl group, and R 2 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, and 1 to 5 carbon atoms. Alkanol group, methoxyacetyl group, acetoxyacetyl group, alkenoyl group having 3 to 3 carbon atoms, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, methoxymethyl group, acetonyl group, carbon atom A cycloalkylcarbonyl group, a benzoyl group or a benzyloxycarbonyl group having 4 to 6 carbon atoms, wherein R 3 is a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, a phenyl group or a `` 1 or 2 2. The sulfonamide viridine compound according to claim 1, which is substituted with an atom.
3. 式 （ I ) の化合物が、 N— （2—シクロへキシルォキシ一 6—ニ トロ一 3— ピリジル） 一 N—メチルメタンスルホンアミ ド、 N— ( π—ブチル） 一 N— （ 2 ーシクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリジル） メタンスルホンアミ ド、 N—ァリルー N— (2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリジル） メ 夕ンスルホンアミ ド、 N— （2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3— ピリ ジル） 一 N—プレニルメ タンスルホンアミ ド、 N—ァセチル一 N— ( 2—シクロ へキシルォキシ一 6—二 ト 3—ピリ ジル） メタンスルホンアミ ド、 N— （2 ーシクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリジル） 一 N—プロ ピオ二ルメ夕 ンスルホンアミ ド、 N—ブチリルー N— （2—シクロへキシル才キシ一 6—二 卜 □— 3—ピリジル） メタ ンスルホンアミ ド、 N— （2—シクロへキシルォキシ一 6—二 ト ロ一 3—ピリジル） 一 N—ノマレリルメタンスルホンアミ ド、 N— （ 2— シク□へキシルォキシ一 6—二 卜ロー 3 —ピリ ジル） 一 N—イ ソブチ リルメ タ ン スルホンアミ ド、 N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリ ジル） 一 N—イソパレリルメタ ンスルホンアミ ド、 N — （ 2 —シクロへキシルォ シ一 6 —二 トロー 3— ピリジル） 一 N—メ トキシァセチルメ夕ンスルホンアミ ド、 N ーァセ 卜キジァセチルー N— （ 2—シク ロへキシル才キシ一 6—二 卜ロー 3—ビ リ ジル） メタンスルホンアミ ド、 N—ァク リ ：：ィルー N— （ 2 —シク ロへキシル · ォキシ一 6 —二 トロー 3 — ピリ ジル） メ タンスルホンアミ ド、 N—ク ロ トニルー N - ( 2 —シクロへキシル才キシ一 6—二 ト□一 3— ピリジル） メタ ンスルホン アミ ド、 N— （ 3—ブテノィル） 一 N— （ 2—シクロへキシル才キシ一 6—二 卜 □一 3— ピリジル） メタ ンスルホンアミ ド、 N — （ 2—シクロへキシル才キシ一 6 —二 トロー 3— ピリジル） 一 N— （3 —ペンテノィル） 一メ タンスルホンアミ ド、 N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロー 3—ピリ ジル） 一 N—エ ト キシカルポニルメタンスルホンアミ ド、 N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6 — ニ トロ一 3 — ピリ ジル） 一 N—プロポキシカルポニルメタンスルホンアミ ド、 N 一 （ n—ブ トキシカ ^ポニル） 一 N— （ 2 —シクロへキシルォキシ一 6 —二 トロ 一 3—ピリジル） メタンスルホンアミ ド、 N— （ 2—シクロへキシル才キシ一 6 一二 トロー 3 — ビリジル） 一 N —メ トキシメチルメタ ンスルホンアミ ド、 N — ( 2—シク ロへキシルォキシ一 6—二 トロ ー 3—ピリジル） 一 N—シク ロプロ ビル カルポニルメタンスルホンアミ ド、 N—シクロブチルカルポ二ルー N — （ 2 —シ クロへキシルォキシ一 6 —二 卜□— 3 — ピリジル） メ タンスルホンアミ ド、 N — ベンゾィルー N— （ 2—シクロへキシル才キシ一 6—二 卜□一 3—ピリ ジル） メ 夕ンスルホンアミ ド、 N—ベンジルォキシカルポ二ルー N— （ 2 —シクロへキジ ルォキシー 6 —二 ト□一 3— ピリ ジル） メタンスルホンアミ ド、 N—ァセチルー - ( 2 —シクロへプチル才キシー 6—二 ト□— 3—ピリ ジル） メタ ンスルホン アミ ド、 N—ァリルー N — ( 6—二 トロー 2—フエノ キシ一 3 — ピリ ジル） メ タ ンスルホンアミ ド、 N—ァセチルー N— [ 2 — ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 6—二 卜□— 3—ピリ ジル] メタンスルホンアミ ドまたは N — [ 2 — （4 ーフ ルオロフ エノキジ） 一 6 —ニ トロ一 3 — ピリ ジル] — N—プロ ビ才ニルメタ ンス ルホンァミ ドである請求の範囲第 1 項記载のスルホンアミ ドビリ ジン化合物。 3. When the compound of the formula (I) is N- (2-cyclohexyloxy-6-nitro-13-pyridyl) -N-methylmethanesulfonamide, N- (π-butyl) -N- (2-cyclo Hexyloxy-1-6-2 tro-3-pyridyl) Methanesulfonamide, N-arylu N- (2-cyclohexyloxy-1-6-2 tro3-pyridyl) Mesulfone amide, N— (2-cyclohexyloxy-1) 6-2-Tro 3-Pyridyl) 1 N-Prenylmethansulfonamide, N-Acetyl-1-N- (2-cyclohexyloxy-1 6-2-3-Pyridyl) Methanesulfonamide, N— (2-Cyclo Hexyloxy 1-6-2 tro-3-pyridyl) 1-N-propionyl sulfone amide, N-butylyl-N- (2-cyclohexyl 6-2 □-3-pyridyl) methance Honamide, N- (2-cyclohexyloxy-1-6--3-pyridyl) -N-Nomareryl methanesulfonamide, N- (2-cyclohexyloxy-1-6-2-tro-3 N- (2-cyclohexyloxy-1-6--2-tro-3-pyridyl) -1-N-isopararylmethane sulfonamide, N- (2-cyclohexyloxy) 1 N-isobutyrylmethane sulfonamide 6-Nitro-3-pyridyl) 1-N-Methoxyacetylmethylsulfonamide, N-acetoxydiacetyl-N- (2-cyclohexyl) 6-2-Nitro-3-bilidylmethanesulfonamide, N —Acri :: Iru N— (2—Cyclohexyl-6—2—Tro 3—Pyridyl) methanesulfonamide, N—Crotonyl N— (2—Cyclohexyl) 6-2-2 □ -1 3-pyridyl) methansulfonamide, N— (3-butenoyl) -1-N— (2-cyclohexyl-1-6-pyridyl-3-pyridyl) methansulfonamide, N— (2-cyclohexyl-1-6-thr-3-pyridyl) -N- (3-pentenyl) -methansulfonamide, N- (2-cyclohexyloxy-1-6-thr-3-pyridyl) One N—D Xycarbonylmethanesulfonamide, N— (2-cyclohexyloxy16-nitro-13-pyridyl) -N-propoxycarbonylmethanesulfonamide, N- (n-butoxyca ^ ponyl) -N— ( 2-Cyclohexyloxy 1-6-Nitro-1-Pyridyl) Methanesulfonamide, N-(2-cyclohexyloxy-1-12 Trow 3-Viridyl)-1 N-Methoxymethylmethansulfonamide, N — (2-cyclohexyloxy-1-6-thro-3-pyridyl) -1-N-cyclopropylcarbonylmethanesulfonamide, N-cyclobutylcarbonyl N — (2-cyclohexyloxy-1-6—2 □ —3—Pyridyl) methanesulfonamide, N—Benzoyl N— (2-cyclohexyl) 6—2 □□ 3-Pyridyl) Even sulfone amide, N-benzyloxycarbonyl N- (2-cyclohexyloxy 6-di-to-3-3-pyridyl) methane sulfone amide, N-acetyl- (2-cycloheptyl 6 —Nito □ —3—Pyridyl) methansulfonamide, N—arylu N— (6-Nitro-2-phenoxy-1 3—pyridyl) methansulfonamide, N—acetyl-N— [2— (2 , 4-Difluorophenoxy) 1-6—2 □□ —3—Pyridyl] methanesulfonamide or N— [2— (4-Fluoroenoxy) 1-6—Nitro-3-3—Pyridyl] —N — The sulfonamidoviridine compound according to claim 1, which is a sodium nitramide sulfonamide.
4 . 式 （ I ) において R 1がメチル基またはェチル基であり、 R 2が水素原子であ り、 R 3が炭索原子数 5 〜 7個のシク□アルキル基、 フ ヱニル基または 「 〗 ないし 2個のハ□ゲン原子で置換されている」 フ Iニル基である請求の範固苐〗 項記載 のスルホンアミ ト 'ピリジン化合物。 4. In the formula (I), R 1 is a methyl group or an ethyl group, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, a phenyl group or a “〗” Not The sulfonamito'pyridine compound according to claim 1, which is substituted with two halogen atoms.
5. 式 （ I ) の化合物が N— （2—シクロへキシルォキシ一 6—二 卜□— 3—ビ リジル） メタンスルホンアミ ド、 N— （ 2—シクロへキシルォキシ一 6—二 トロ 一 3—ピリジル） ェ夕ンスルホンアミ ド、 N— （ 2—シクロへプチルォキジ一 6 一二 トロ一 3—ビリジル） メ夕ンスルホンアミ ド、 N— （ 6—二 トロー 2—フエ ノキシ一 3—ピリジル） メタンスルホンアミ ト'、 N - [ 2 - ( 2—フル才口フエ ノキシ） 一 6—ニ トロ一 3—ピリジル〕 メタンスルホンアミ ド、 N— [2— （3 —フルォロフエノキシ） 一 6—二 トロー 3—ピリジル] メタンスルホンアミ ド、 N - [2— (4—フルオロフエノキシ〉 一 6—二 ト□— 3—ピリジル] メタ ンス ルホンアミ ド、 N - [2— (4—クロロフエノキシ） 一 6—二 トロー 3—ピリジ ル] メ夕ンスルホンアミ ド、 N— [2— （4—ブロ乇フエノキシ） 一 6—二 トロ — 3—ピリジル] メタンスルホンアミ ドまたは N— [ 2 - (2, 4—ジフル才口 フエノキシ） 一 6 -ニ ト□— 3—ピリジル] メタンスルホンアミ ドである請求の 範囲第 1 項記载のスルホンアミ ドピリジン化合物。 5. When the compound of the formula (I) is N- (2-cyclohexyloxy-1-6- □ --3-bilidyl) methanesulfonamide, N— (2-cyclohexyloxy-16-2-nitro-13-) Pyridyl) sulfone amide, N— (2-cycloheptyloxy 1-612-toro 3-biridyl) Mesulfone amide, N— (6-2-trough 2-phenoxy-13-pyridyl) methanesulfonamide ', N- [2- (2-full phenoxy) -1-6-nitro-3-pyridyl] methanesulfonamide, N- [2- (3-fluorofluorenoxy) -16-two tro 3-pyridyl] methanesulfonamide, N- [2- (4-fluorophenoxy) 1-6-2-to □ -3-pyridyl] methansulfonamide, N- [2- (4-chlorophenoxy) 1-6-2 tro 3-pyridyl] sulfone amide, N— [2 (4-Brophenoxy) 1-6-nitro-3 -pyridyl] methanesulfonamide or N- [2- (2,4-diflulic phenoxy) 1-6-nit □ -3-pyridyl] methanesulfone 4. The sulfonamide pyridine compound according to claim 1, which is an amide.
目的： 消炎作用、 解熱作用、 謓痛作用及び抗アレルギー作用などを有する新しい スルホンアミ ドタイプの化合物を提供する。 Objective: To provide a new sulfonamide-type compound having anti-inflammatory, antipyretic, anti-allergic and antiallergic effects.
構成： 式 Consists of: Expression
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(式中、 R 1は炭素原子数 1 ~ 3個のアルキル基または 「ハロゲン原子で置換され た」 炭素原子数〗 〜 3個のアルキル基を示し、 R 2は水素原子、 炭素原子数〗 〜 5 個のアルキル基、 炭素原子数 3〜 5個のアルケニル基、 炭素原子数 1 ~ 5個のァ ルカノィル基、 「炭素原子数 1 ~ 3個のアルコキシ基もしく は炭素原子数 1 〜 4 個のアルカノィルォキジ基で置換された」 炭素原子数 2 ~ 5個のアルカノィル基、 炭索原子数 3 ~ 7個のアルケノィル基、 素原子数 2〜 7個のアルコキシ力ルポ ニル基、 炭素原子数 2〜 4個のアルコキシアルキル基、 ァセ トニル基、 炭素原子 数 4 ~ 7個のシクロアルキルカルポニル基、 ベンジル基、 ベンゾィル基、 ベンジ ルォキシカルポ二ル基もしくは炭素原子数 1 3個のアルカンスルホ二ル基を示 すか、 または R 1と R 2が一緒になつて、 炭素原子数 3〜 4個のアルキレン基を示 し、 R 3は炭素原子数 4〜 8個のシクロアルキル基、 フ Iニル基または 「ハロゲン 原子で S換された」 フヱ二ル基を示す。 ） で表されるスルホンアミ ドピリジン化 合物。 (Wherein, R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkyl group having〗 to 3 carbon atoms substituted with a halogen atom, and R 2 represents a hydrogen atom, a carbon atom〗 5 alkyl groups, alkenyl groups of 3 to 5 carbon atoms, alkanoyl groups of 1 to 5 carbon atoms, `` alkoxy groups of 1 to 3 carbon atoms or 1 to 4 carbon atoms Alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms, alkenoyl group having 3 to 7 carbon atoms, alkoxyl carbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbon atom 2 to 4 alkoxyalkyl groups, acetonyl groups, cycloalkylcarbonyl groups having 4 to 7 carbon atoms, benzyl groups, benzoyl groups, benzyloxycarbonyl or alkane sulfonyl groups having 13 carbon atoms Or R 1 and R 2 Taken together represents an alkylene group having 3 to 4 carbon atoms, and R 3 is a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a phenyl group or a “halogen atom-substituted” phenyl group. A sulfonamide pyridine compound represented by the following formula:
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