SI9620112A - Kalander z oblikovalnim trakom - Google Patents

Abstract

Opisan je stroj in postopek izdelave ploskih oblikovancev, zlasti tablet, iz sestavka za proizvod, vsebujočega aktivne sestavine, s kalandriranjem taline. S tem v zvezi dovaja polnilno sredstvo sestavek za proizvod k vsaj enemu paru valjev, sestoječemu iz dveh protismerno vrtečih se kalandrirnih valjev. Stroj obsega krožeč oblikovalni trak, ki prehaja med valja, pri čemer ima oblikovalni trak na svoji površini poglobitve za sprejem sestavkov za proizvod in pri čemer so omenjene poglobitve kontinuirane odprtine v traku.ŕ

Description

Kalander z oblikovalnim trakom

Predloženi izum se nanaša na stroj in postopek za izdelavo ploskih oblikovancev, zlasti tablet, iz sestavka za proizvod, vsebujočega aktivne sestavine.

Znani postopek izdelave tablet je talilno kalandriranje. Tovrsten postopek je opisan npr. v DE-A 17 66 546 in US-A 4,880,585. Princip tega postopka je uležiščenje aktivne sestavine v talino nosilca, npr. maščobnih snovi ali v vodi topnih termoplastičnih polimerov. Talino se izdela iz zmesi aktivne sestavine, polimera in po potrebi drugih pomožnih sestavin, ki se jih tali npr. v ekstrudeiju, in kot talino v temu sledečem oblikovalnem kalanderju oblikuje v tablete, ki se strdijo s hlajenjem. Oblikovalni kalander obsega par nasproti vrtečih se oblikovalnih valjev, ki imata na svoji površini gravure (poglobitve), ustrezajoče polovični obliki zahtevane tablete. Tablete se oblikuje v območju stika obeh valjev s kombiniranjem sestavkov tablet v poglobitvah v prvem valju s tistimi v nasprotnih poglobitvah v drugem valju.

Vendar pa ima ta postopek izdelave tablet pomanjkljivosti. Tako je npr. zgradba valjev zelo zahtevna. Poglobitve so vrezane v valja in se jih mora v večini primerov naknadno polirati, da bi se dobilo površino tablete z naj večjo gladkostjo. Izdelava takšnih valjev je zelo draga, kajti poglobitve je potrebno vnesti z veliko natančnostjo. Razlog za to je dejstvo, da valja se mora nastaviti tako, da si dve poglobitvi vedno ležita nasproti karseda natančno. Ta pogoj je zlasti težko doseči pri zelo majhnih pogobitvah.

Poleg tega tak stroj ni fleksibilen, kajti če npr. želimo z istim strojem izdelovati različne oblike in/ali velikosti tablet, je to mogoče le s celotno zamenjavo valjev in temeljito prenastavitvijo. Vendar pa se zlasti na področju zdravil od strojev za izdelavo tablet zahteva veliko fleksibilnost v smislu različnih velikosti in oblik tablet.

Iz CH-A 530 944 je znan stroj za izdelavo ploskih oblikovancev, obsegajoč vsaj eno polnilno sredstvo za dovod sestavka za proizvod, vsaj en par valjev, sestoječ iz dveh kalandrskih valjev, vrtečih se v nasprotno smer, kjer stroj obsega krožeč oblikovalni trak, prednostno nepretrgan trak, ki prehaja med valjema para valjev, pri čemer oblikovalni trak na svoji površini obsega poglobitve za sprejem sestavka proizvoda. Znani stroj se uporablja za izdelavo sorazmerno velikih oblikovancev.

Naloga predloženega izuma je ustvariti stroj za izdelavo ploskih oblikovancev iz sestavka za proizvod, vsebujočega aktivno sestavino, ki je po eni strani cenejši od znanih strojev in po drugi zagotavlja večjo fleksibilnost. Naloga izuma je tudi zagotoviti enostaven in fleksibilen postopek izdelave tablet.

Ugotovili smo, da je ta naloga izpolnjena s strojem za izdelavo ploskih oblikovancev iz sestavka za proizvod, vsebujočega aktivno sestavino, ki ima vsaj eno polnilno sredstvo za dovod sestavka za proizvod, vsaj en par valjev, sestoj eč iz dveh v nasprotni smeri vrtečih se kalandrimih valjev, pri čemer stroj obsega krožeč oblikovalni trak, prednostno kot nepretrgan trak, ki prehaja med valjema para valjev, pri čemer oblikovalni trak na svoji površini obsega poglobitve za sprejem sestavka za proizvod, ki je karakterističen po tem, da so poglobitve kontinuirane odprtine v oblikovalnem traku.

Valja sta razporejena tako, da imata med svojima zunanjima površinama režast prehod. Nadalje ustreza najmanjša razdalja med zunanjima površinama para valjev v bistvu debelini oblikovalnega traku. Sestavek za proizvod se dovaja, prednostno kot širok pramen proizvoda, vzporedno s smerjo gibanja oblikovalnega traku v koritasto votlino med valjema. Oblikovalni trak in sestavek za proizvod nadalje prehajata v vedno bolj ozko območje med kalandrimima valjema, pri čemer se sestavek za proizvod prisilno vnese v poglobitve v oblikovalnem traku. Razmik med valjema v bistvu določa tlak, ki se ga izvaja na sestavek za proizvod in s tem debelino oblikovancev, izdelanih na tak način.

Uporaba oblikovalnega traku vodi k znatno večji fleksibilnosti pri proizvodnji tablet. Tako se sedaj lahko tablete različnih oblik in izmer izdeluje zgolj z zamenjavo oblikovalnega traku v stroju, medtem ko se za različne izmere tablet uporabi ista stiskalna valja. Stroj se da seveda izdelati z nižjimi stroški, kajti poglobitve v oblikovalnem traku ni več potrebno vnesti z veliko natančnostjo, saj je za vsako tableto sedaj potrebna le ena poglobitev. S tem se odpravi zahtevno nastavitev komponent, gibljivih v nasprotnih smereh.

Zlasti so ekonomični oblikovalni trakovi, izdelani iz plastike, saj se da poglobitve v njih izdelati z oblikovanjem. Seveda pa je v tem primeru potrebno poskrbeti, da je plastika pri temperaturah, ki se pojavljajo med izdelavo tablet, dimenzijsko stabilna.

Odprtine se prednosto izdela s prebijanjem, tako da je mogoče izdelati vsakršno želeno obliko tablete, odvisno od uporabljenega prebijalnega orodja. Sestavek za proizvod, ki je med izdelavo tablet prisilno vnesen v kalupe, pride pri tem izvedbenem primeru v stik z obema zunanjima površinama para kalandrimih valjev, tako da imajo v tem primeru tablete, ki se jih izdeluje, dve ploski površini.

Očitno je, da so poglobitve ali odprtine v oblikovalnem traku vnešene na tak način, da se sestavek za proizvod da z minimalno izgubo pretvoriti v oblikovance proizvodov.

Poglobitve ali odprtine, ki se jih uporablja prednostno, so tiste, ki imajo, gledano od zgoraj, krožno, ovalno ali heksagonalno obliko.

Odprtine imajo na svojih robnih površinah lahko tudi npr. mostiče, ki so izdelani z ustreznimi utori v prebijalnem pestiču, tako da se lahko izdela tablete z zarezami.

Oblikovalni trak lahko sestoji iz kakršnegakoli primernega materiala, prednostno pa iz kovine, zlasti prednostno iz jekla, plastike ali gume. Če se uporabi oblikovalni trak iz sorazmerno togega materiala, debelina traku v bistvu ustreza želeni debelini tablet. Debelejše oblike tablet torej zahtevajo debelejši trak, kije lahko, kjer je primemo, v obliki zgibno povezanega traku, tako da lažje prehaja okoli upogibalnih valjev stroja. Mogoče pa je tudi, da se uporabi oblikovalne trakove iz elastičnega materiala, ki je tedaj tudi lahko debelejši od želene debeline tablet. V tem primeru je oblikovalni trak zlasti debelejši kot reža med kalandrimima valjema. Oblikovalni trak se, medtem ko se pomika med valja, vse bolj stiska, tako da se na tabletne oblikovance lahko izvaja različen tlak, odvisno od razdalje med kalandrimima valjema.

Kalandrima valja imata prednostno gladki zunanji površini. Če se zahteva tabletne oblikovance s povečanim površinskim območjem, pa sta npr. mogoča tudi kalandrima valja, katerih površini imata določeno hrapavost.

Prednostno sta uporabljena kalandrima valja z nadzorovanjem temperature. To je zaradi tega, če se uporabi sestavek za proizvod, ki je pri visoki temperaturi plastičen in se pri hlajenju strdi, je prednostno, da se uporabi hlajena kalandrima valja. Po drugi strani pa so znani tudi sestavki za proizvod, ki so plastični v vlažnem stanju in trdni v suhem, tako da se v tem primem prednostno uporabi kalandrima valja, ki se ju da segreti. Valja sta temu ustrezno uporabljena za hlajenje ali sušenje sestavka za proizvod. Sestavek za proizvod je v toplotnem stiku s tema valjema v različnih časovnih dolžinah, odvisno od premera valjev. Tlačna valja sta vsenamensko orodje, ki je prednostno toplotno prevodno, stabilno glede na stiskalno silo in nevtralno glede na uporabljeno snov. Za ustvarjanje različnih kontaktnih tlakov se da razdaljo med valjema nastaviti.

Pri enostavnem izvedbenem primem ima stroj le eno polnilno sredstvo za sestavek za proizvod. Lahko pa je tudi zaželeno, da se izdela npr. večplastne tablete, tako da imajo drugi izvedbeni primeri lahko tudi množico polnilnih sredstev, ki tvorijo množico pramenov proizvodov. Te pramene proizvodov se lahko sočasno dovaja paru valjev. Mogoče pa je tudi, da oblikovalni trak prehaja skozi množico parov valjev, pri čemer se v tem primem posameznim parom valjev zapovrstjo dovaja različne pramene proizvodov. Razdalja med pari valjev je v tem primem prednostno nastavljena tako, daje kontaktni tlak najnižnji za prvi par valjev in najvišji za zadnji par. Na tak način izdelane tablete so torej večplastne tablete.

Mogoče pa je tudi, da se tablete prevleče s tankim zaščitnim filmom, npr. proti difuziji odpornim polimerom, da se doseže specifično sprostitev aktivne sestavine. Mogoče je ustvariti zaščitne filme, ki topijo in sprostijo aktivno sestavino le pod določenimi okoljnimi pogoji (npr. glede na pH ali temperaturo). Prevleka lahko služi tudi kot zakritje slabega okusa ali svetlobni stabilizator. Če se mora celotno tableto prevleči z zaščitnim filmom, se to v splošnem izvede v ločenem zaporednem koraku ob uporabi znanih postopkov nanašanja prevleke. Po izumu pa je tudi mogoče, da se eno ali dve kopreni filma skupaj s talino dovaja v valjčno razporeditev na tak način, da je talina razporejena med koprenama filma. Rezultat tega so tablete, ki so na svojih zgornjih in/ali spodnjih straneh opremljene s primernimi zaščitnimi filmi. Zaščitni filmi na zgornjih in spodnjih straneh niso nujno enaki. V primeru večplastnih tablet lahko zaščitni filmi vodijo npr. k različnemu sproščanju aktivne sestavine.

Prednostno uporabljena polnilna sredstva so ekstruderji in/ali ogrevane polnilne zagozde.

Stroj po izumu se lahko uporabi za kontinuirano izdelavo tablet ali peletastih oblikovancev. Stroj je izjemno vsestranski, kajti osnovna valjčna oprema ostane nespremenjena, zamenjati je potrebno le oblikovalni trak. Glede na uporabljeni oblikovalni trak in izmere poglobitev ali odprtin sega področje proizvodov, ki se jih lahko izdela, od zelo majhnih peletastih proizvodov do tablete, ki tehta 1 gram in več. Oblikovanci imajo robne kote 90° ali manj, kar pospeši izluščenje tablet, zlasti tistih s krhkimi sestavki proizvodov. Odprtine v oblikovalnem traku so prednostno razmaknjene tako, da med proizvodnjo ne pride do tvorbe spojenih tablet. Naknadno ločevanje tablet je tako nepotrebno.

Toma sklopitev s pogonom s tlačnimi valji pomeni, da je ločen pogon za oblikovalni trak nepotreben. Dolžino oblikovalnega traku se lahko spreminja v okviru širokih meja. Izkazalo se je za zlasti prednostno, da to omogoča podaljšanje zadrževalnega časa tablet v kalupih kot se zahteva, tako da ni potrebno izluščenje tablet, ki se še niso ohladile (strdile).

Potem ko proizvodi zapustijo kalandrimi valj, se jih da iz oblikovalnega traku zlahka odstraniti z upogibanjem koluta, kjer pa je smotrno pa z uporabo ozobljenega valja. To se zlasti nanaša na primer oblikovalnih trakov s kontinuiranimi odprtinami, kajti v tem primeru je mogoč dostop do tablet z zgornje in spodnje strani ter se jih da zlahka potisniti iz traku.

Ploski oblikovanci, ki se jih da izdelati s kalandrom z oblikovalnim trakom, so zlasti primerni za uporabo kot tablete. Primerne v tej zvezi so zlasti IR tablete, tj. tablete, ki hitro sprostijo aktivno sestavino (takojšnja sprostitev), SR tablete, tj. tablete s počasnim sproščanjem aktivne sestavine (počasna sprostitev), tablete z odloženim delovanjem, tj. tablete z odloženo sprostitvijo aktivne sestavine, podjezične (sublingvalne) tablete, katerih aktivne sestavine se absorbirajo skozi ustno sluznico (oralno mukozo) in so zato primerne za raztopitev pod jezikom, pastile ali topljive tablete.

Tablete, ki se jih da izdelati na ta način, se lahko seveda uporabi na področju zdravil ali prehrane (npr. v obliki vitaminskih tablet), mogoče pa jih je uporabiti tudi na področju zaščite pridelkov in mnogo industrijskih področjih.

Predloženi izum se nanaša tudi na postopek izdelave ploskih oblikovancev iz sestavka za proizvod, ki vsebuje aktivno sestavino, pri čemer oblikovalni trak, zasnovan s poglobitvami, prehaja med protismemo vrtečima se valjema para kalandrimih valjev, pri čemer se tvori vsaj en pramen proizvoda, sestoječ iz sestavka, vsebujočega aktivno sestavino, prednostno kot širok pramen, pri čemer se ta pramen proizvoda dovaja k paru valjev in sestavek za proizvod se, ko je vnesen med valja para valjev, prisilno vnese v poglobitve, oblikovance pa se odstrani iz poglobitev, ko preidejo skozi par valjev. Zahtevani kontaktni tlak, s katerim je sestavek za proizvod stisnjen, je pred tem določen z nastavitvijo medsebojne razdalje dveh valjev. Odmik valjev drug od drugega, tj. najmanjša razdalja med njunima zunanjima površinama, naj bi prednostno ne bil večji od debeline uporabljenega oblikovalnega traku. V primeru zlasti elastičnega oblikovalnega traku je mogoče režo med valjema izbrati tako, daje znatno manjša od debeline traku, s čimer se na sestavek za proizvod lahko izvaja višji tlak.

Pri drugi izvedbi postopka po izumu preide pramen proizvoda skozi množico zaporednih parov valjev. Mogoče je tudi tvoriti niz različnih pramenov proizvodov, ki se jih sočasno dovaja k paru valjev ali zaporedno k nizu parov valjev. Varianta te izvedbe predvideva, da se da s koekstruzijo¹ izdelati večplastno talino, ki celo v talini obsega zahtevano zaporedje plasti poprej opisane tablete.

Sestavek proizoda je plastičen, ko je vroč ali vlažen, odvisno od zahtevane tablete. Glede na način proizvodnje je par valjev bodisi ogrevan ali hlajen, da bi se dobilo trdne, dimenzijsko stabilne tablete.

Tablete so izdelane iz zmesi, ki vsebuje eno ali več farmacevtsko aktivnih sestavin in eno ¹ ekstruzijsko oblikovanje plastičnih ali kovinskih proizvodov, kjer se dva ali več kompatibilnih polnilnih materialov v fizikalni zmesi dovaja skozi isto ekstrudimo matrico

Ί ali več običajnih pomožnih snovi in ki zaradi taljenja ali zmehčanja vsaj ene komponente postane pastozna ali viskozna in s tem takšna, da sejo da ekstrudirati.

To obsega zlasti zmesi, ki vsebujejo farmakološko sprejemljive polimere (pri čemer je temperatura steklastega prehoda zmesi pod temperaturo razkroja vseh komponent v zmesi), npr. polivinilpirolidon (PVP), sopolimere N-vinilpirolidona (NVP) in vinil acetata, sopolimere vinil acetata in krotonske kisline, delno hidroliziran polivinil acetat, polivinil alkohol, etilen/vinil acetatne sopolimere, polihidroksietil metakrilat, sopolimere metil metakrilata in akrilne kisline, celulozne estre, celulozne etre, polietilenglikol ali polietilen. K-vrednosti (v skladu s: H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), 58-64 in 71-74) polimerov so v območju od 10 do 100, prednostno 12 do 70, zlasti 12 do 35, in za PVP prednostno 12 do 35, zlasti 12 do 17.

Polimerno vezivo se mora zmehčati ali taliti v celotni zmesi vseh komponent v območju od 50 do 180°C, prednostno 60 do 130°C, tako da se sestavek da ekstrudirati. Zato mora biti temperatura steklastega prehoda zmesi pod 180°C, prednostno pod 130°C. Če je potrebno, le-to znižamo s konvencionalnimi farmakološko sprejemljivimi plastificimimi pomožnimi snovmi, kot so npr. dolgoverižni alkoholi, etilen glikol, propilen glikol, trimetilolpropan, trietilen glikol, butandioli, pentanoli, heksanoli, polietilen glikoli, silikoni, estri aromatskih karboksilnih kislin (npr. dialkil ftalati, estri trimelitinske, benzojske in tereftalne kisline) ali estri alifatskih dikarboksilnih kislin (npr. dialkil adipati, estri sebacinske, azelainske, citronske in vinske kisline) ali estri maščobnih kislin.

Primeri konvencionalnih farmacevtskih pomožnih snovi, katerih skupna količina je lahko do 100 mas.% polimera, so:

polnila ali sredstva za povečanje volumna, kot so silikati ali diatomejske zemlje, magnezijev oksid, aluminijev oksid, titanov oksid, stearinska kislina ali njene soli, npr. magnezijeva ali kalcijeva sol, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, smukec, saharoza, laktoza, škrob žitaric ali koruzni škrob, krompirjeva moka, polivinil alkohol, posebno v koncentraciji od 0,02 do 50%, prednostno 0,20 do 20%, glede na celotno maso zmesi;

maziva, kot npr. aluminijevi in kalcijevi stearati, smukec in silikoni v koncentraciji od 0,1 do 5%, prednostno 0,1 do 3%, glede na celotno maso zmesi;

barvila, kot npr. azo barvila, organski ali anorganski pigmenti ali barvila naravnega izvora, pri čemer so anorganski pigmenti prisotni v koncentraciji od 0,01 do 10%, prednostno 0,5 do 3%, glede na celotno maso zmesi;

tekočnostna pomožna sredstva, kot npr. živalske ali rastlinske maščobe, posebno v hidrogenirani obliki, in tiste, ki so trdne pri sobni temperaturi. Točka tališča teh maščob znaša prednostno 50°C ali več. Prednostni so trigliceridi C]₂, Ci₄, C]₆ in C_]8 maščobnih kislin. Mogoče je tudi, da uporabimo voske, kot je kamavbov vosek. Te maščobe in voske lahko prednostno zmešamo same ali skupaj z mono- in/ali digliceridi ali fosfatidi, zlasti lecitinom. Mono- in digliceridi so prednostno izvedeni iz zgoraj navedenih tipov maščobnih kislin. Celotna količina maščob, voskov, mono- in digliceridov in/ali lecitinov je od 0,1 do 30%, prednostno 0,1 do 5%, glede na celotno maso sestavka za vsako plast;

stabilizatorji, kot npr. antioksidanti, svetlobni stabilizatorji, hidroksiperoksidni razkroje- valci, sredstva za vezanje radikalov in stabilizatorji proti mikrobnim napadom.

Nadalje je mogoče, da dodamo omakalna sredstva, varovalna sredstva, dezintegrante, adsorbente, sredstva za ločevanje iz kalupa in pogonska sredstva (prim. npr.: H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

Pomožne snovi pomenijo za namen predloženega izuma tudi snovi za izdelavo trdne raztopine s farmacevtsko aktivno sestavino. Primeri teh pomožnih snovi so pentaeritritol in pentaeritritol tetraacetat, polimeri, kot npr. polietilen in polipropilenoksidi in njihovi blok sopolimeri (poloksameri), fosfatidi, kot npr. lecitin, homo- in sopolimeri vinilpirolidona, površinsko aktivna sredstva, kot npr. polioksietilen 40 stearat, in citronska ter jantarna kislina, žolčne kisline, steroli in drugo, kot je navedeno npr. v: J.L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, (1986) 69-88.

Farmacevtske pomožne snovi se nanašajo tudi na dodatke baz in kislin za nadzorovanje topnosti aktivne sestavine (glej npr.: K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51 (1989) 98-101).

Edini pogoj za prikladnost pomožnih snovi je ustrezna toplotna stabilnost.

Farmacevtsko aktivne sestavine pomenijo za namen predloženega izuma vse snovi s kakršnimkoli farmacevtskim učinkom in minimalnimi stranskimi učinki, dokler se ne razkrojijo pri pogojih predelave. Količina aktivne sestavine na dozirno enoto in koncentracija se lahko spreminjata v širokih mejah, odvisno od učinkovitosti in hitrosti sproščanja. Edini pogoj je, da zadostujeta za dosego želenega učinka. Tako je lahko koncentracija aktivne sestavine v območju od 0,1 do 95, prednostno 20 do 80, zlasti 30 do 70 mas.%. Možno je tudi, da uporabimo kombinacije aktivnih sestavin, npr. ibuprofena/ kofeina. Aktivne sestavine za namen predloženega izuma so tudi vitamini in minerali, kot tudi sredstva za obdelovanje pridelkov in insekticidi. Vitamini vključujejo vitamine skupine A, skupine B, pri čemer so mišljene poleg B_b B₂, B₆ in B_l2 ter nikotinske kisline in nikotin amida tudi spojine z lastnostmi vitamina B, kot npr. adenin, holin, pantotenska kislina, biotin, adenilna kislina, folna kislina, orotska kislina, pangamska kislina, kamitin, p-aminobenzojska kislina, mio-inozitol in liponska kislina, in vitamin C, vitamini skupine D, skupine E, skupine F, skupine H, skupine I in J, skupine K in P. Aktivne sestavine za namen predloženega izuma vključujejo tudi peptidna terapevtska sredstva.

Postopek v smislu predloženega izuma je prikladen za predelovanje naslednjih aktivnih sestavin, kot so npr.:

acebutolol, acetilcistein, acetilsalicilna kislina, aciklovir, alprazolam, alfakalcidol, alantoin, alopurinol, ambroksol, amikacin, amilorid, aminoocetna kislina, amiodaron, amitriptilin, amlodipin, amoksicilin, ampicilin, askorbinska kislina, aspartam, astemizol, atenolol, beklometazon, benserazid, benzalkonijev hidroklorid, benzokain, benzojska kislina, betametazon, bezafibrat, biotin, biperiden, bisoprolol, bromazepam, bromheksin, bromokriptin, budezonid, bufeksamak, buflomedil, buspiron, kofein, kafra, kaptopril, karbamazepin, karbidopa, karboplatin, cefaklor, cefaleksin, cefatroksil, cefazolin, cefiksim, cefotaksim, ceftazidim, ceftriakson, cefuroksim, selegilin, kloramfenikol, klorheksidin, klorfeniramin, klortalidon, holin, ciklosporin, cilastatin, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, klaritromicin, klavulanska kislina, klomibramin, klonazepam, klonidin, klotrimazol, kodein, holestiramin, kromoglicinska kislina, cianokobalamin, ciproteron, dezogestrel, deksametazon, dekspantenol, dekstrometorfan, dekstropropoksifen, diazepam, diklofenak, digoksin, dihidrokodein, dihidroergotamin, dihidroergotoksin, diltiazem, difenhidramin, dipiridamol, dipiron, dizopiramid, domperidon, dopamin, doksiciklin, enalapril, efedrin, epinefrin, ergokalciferol, ergotamin, eritromicin, estradiol, etinilestradiol, etopozid, Eucalyptus globulus, famotidin, felodipin, fenofibrat, fenoterol, fentanil, flavin-mononukleotid, flukonazol, flunarizin, fluorouracil, fluoksetin, flurbiprofen, furosemid, galopamil, gemfibrozil, gentamicin, Ginkgo biloba, glibenklamid, glipizid, klozapin, Glycyrrhiza glabra, grizeofolvin, gvajfenezin, haloperidol, heparin, hialuronska kislina, hidroklorotiazid, hidrokodon, hidrokortizon, hidromorfon, ipratropinijev hidroksid, ibuprofen, imipenem, indometacin, joheksol, jopamidol, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, izotretinoin, ketotifen, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak, labetalol, laktuloza, lecitin, levokamitin, levodopa, levoglutamid, levonorgestrel, levotiroksin, lidokain, lipaza, imipramin, lizinopril, loperamid, lorazepam, lovastatin, medroksiprogesteron, mentol, metotreksat, metildopa, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol, mikonazol, midazolam, minociklin, minoksidil, mizoprostol, morfin, multivitaminske zmesi ali kombinacije in mineralne soli, N-metilfedrin, naftidrofuril, naproksen, neomicin, nikardipin, nicergolin, nikotinamid, nikotin, nikotinska kislina, nifedipin, nimodipin, nitrazepam, nitrendipin, nizatidin, noretisteron, norfloksacin, norgestrel, nortriptilin, nistatin, ofloksacin, omeprazol, ondanzetron, pankreatin, pantenol, pantotenska kislina, paracetamol, penicilin G, penicilin V, fenobarbital, pentoksifilin, fenoksimetilpenicilin, fenilfrin, fenilpropanolamin, fenitoin, piroksicam, polimiksin B, povidon-jod, pravastatin, prazepam, prazosin, prednizolon, prednizon, bromokriptin, propafenon, propranolol, proksifilin, pseudoefedrin, piridoksin, kinidin, ramipril, ranitidin, reserpin, retinol, riboflavin, rifampicin, rutozid, saharin, salbutamol, salkatonin, salicilna kislina, simvastatin, somatotropin, sotalol, spironolakton, sukralfat, sulbaktam, sulfametoksazol, sulfasalazin, sulpirid, tamoksifen, tegafur, teprenon, terazosin, terbutalin, terfenadin, tetraciklin, teofilin, tiamin, tiklopidin, timolol, traneksamska kislina, tretinoin, triamkinolon acetonid, triamteren, trimetoprim, trokserutin, uracil, valprojska kislina, vankomicin, verapamil, vitamin E, folinska kislina, zidovudin.

Prednostne aktivne sestavine so ibuprofen (kot racemat, enantiomer ali obogaten enantiomer), ketoprofen, flurbiprofen, acetilsalicilna kislina, verapamil, paracetamol, nifedipin ali kaptopril.

V nekaterih primerih se lahko tvorijo trdne raztopine. Izraz trdne raztopine je strokovnjakom znan, npr. iz literature, navedene na začetku. V trdnih raztopinah farmacevtsko aktivnih sestavin v polimerih je aktivna sestavina prisotna v molekulami disperziji v polimeru.

Farmacevtsko zmes nato stalimo na običajen način, prednostno v ekstrudegu, in vodimo v oblikovalni tračni kalander, kot je opisano npr. v US-A 4,880,585. Če je potrebno, tablete ohladimo po kalandriranju, npr. v zračni ali hladilni kopeli.

V primeru lepljivih ali zelo viskoznih materialov, ki se zelo težko odstranijo iz kalupa ali pa sploh ne, je prikladno, da uporabimo sredstvo za ločevanje iz kalupa, npr. silikonsko olje ali silikonsko barvo.

Prednostne izvedbene stroja po izumu so v nadaljevanju razložene s pomočjo priloženih skic, kjer kaže sl. 1 pogled na shematsko prikazan kalander z oblikovalnim trakom po izumu, sl. 2 oblikovalni trak, znan iz stanja tehnike, ki prehaja med kalandrimima valjema stroja s sl. 1, v detajlnem pogledu in v vzdolžnem prerezu, sl. 3 izvedbeni primer oblikovalnega traku po predloženem izumu v pogledu kot na sl. 2.

Na sl. 1 je prikazan kalander 10 z oblikovalnim trakom po izumu, kjer oblikovalni trak 12 prek odklonskih valjev 18 prehaja med kalandrimima valjema 14, 16. Za izdelavo plastičnega sestavka za proizvod je uporabljen ekstruder 20, pri čemer se sestavek prednostno izdela kot širok pramen 22. Kalandrima valja 14, 16, oblikovalni trak 12 in pramen 22 proizvoda imajo prednostno enako širino. Smer kroženja oblikovalnega traku 12 in smer vrtenja valjev 14 in 16 so označeni s puščicami. Pramen 22 proizvoda se vzporedno s smerjo gibanja oblikovalnega traku 12 dovaja v koritasto poglobitev 26 med valjema 14 in 16.

Oblikovalni trak 12 ima na svoji površini poglobitve 24 ali odprtine 30, kot je razvidno s sl.

in 3.

Na sl. 2 je prikazan oblikovalni trak 12 iz stanja tehnike, ki obsega poglobitve 24. Oblikovalni trak 12 in sestavek 22 za proizvod prehajata skupaj v vedno bolj ozko režo med valjema 14 in 16, pri čemer se sestavek 22 za proizvod prisilno vnese v poglobitve 24 oblikovalnega traku 12. Če se npr. sestavek za proizvod dovaja v vročem, plastičnem stanju, je mogoče, da se vsaj enega od valjev 14, 16 hladi, tako da se sestavek za proizvod ohladi ob prehodu med valjema v poglobitvah 24, kar se odraža v trdnih oblikovancih 28, ki se jih zatem lahko odstrani iz poglobitev.

Na sl. 3 je prikazan enak detajl kot na sl. 2 kalandra z oblikovalnim trakom po izumu, prikazanega na sl. 1, z oblikovalnim trakom 12 na sl. 3, ki po drugi izvedbi izuma obsega kontinuirane odprtine 30, v katere se prisilno vnese sestavek 22 za proizvod, ko prehaja med valjema 14 in 16 stroja. Oblikovanci 28, izdelani v tem primeru, imajo dve gladki površini. Odprtine 30 v oblikovalnem traku 12 so prednostno izdelane s prebijanjem oblikovalnega traku. Kot se očitno vidi na sl. 3 imajo tako nastali oblikovanci 28 robne kote, ki v bistvu znašajo 90°. V primeru na ta način oblikovanih tablet se da vsakršen štrleč sestavek za proizvod zlahka odluščiti.

Claims (1)

1. Stroj za izdelavo ploskih oblikovancev (28) iz sestavka (22) za proizvod, ki vsebuje aktivno sestavino, pri čemer omenjeni stroj obsega vsaj eno polnilno sredstvo (20) za dovod sestavka za proizvod, vsaj en par valjev (14, 16), sestoječ iz dveh protismemo vrtečih se kalandrimih valjev in krožeč oblikovalni trak (12), ki prehaja med valjema (14, 16), pri čemer oblikovalni trak obsega na svoji površini poglobitve za sprejem sestavka za proizvod, značilen po tem, da so omenjene poglobitve kontinuirane odprtine (30).

   Stroj po zahtevku 1, značilen po tem, da imajo odprtine (30) na svojem obrobju mostiče, ki so obrnjeni navznoter, da tvorijo zareze v oblikovancih.

   Stroj po zahtevku 1, značilen po tem, daje debelina oblikovalnega traku (12) vsaj takšna kot zahtevana debelina oblikovanca (28).

   Stroj po zahtevku 1, značilen po tem, da imata kalandrima valja (14, 16) gladko zunanjo površino.

   Stroj po zahtevku 1, značilen po tem, da se da temepraturo kalandrimih valjev (14, 16) krmiliti.

   Stroj po zahtevku 1, značilen po tem, da se da razmik valjev (14, 16) para valjev spremeniti.

   Stroj po zahtevku 1, značilen po tem, da stroj (10) obsega niz polnilnih sredstev (20) za različne sestavke za proizvod.

   Stroj po zahtevku 1, značilen po tem, da so polnilna sredstva (20) ekstruderji in/ali polnilni klini, ki se jih da segrevati.

   Postopek izdelave ploskih oblikovancev iz sestavka za proizvod, ki vsebuje aktivno

   9.

   sestavino, značilen po tem, da oblikovalni trak s poglobitvami, zasnovanimi kot kontinuirane odprtine, prehaja med protismemo vrtečima se valjema para kalandrimih valjev, je zahtevani kontaktni tlak dveh valjev nastavljen, se tvori vsaj eden pramen proizvoda, sestoječ iz sestavka, ki vsebuje sktivno sestavino, se ta proizvod dovaja k paru valjev, pri čemer se sestavek za proizvod prisilno vnese v odprtine, se oblikovance odstrani iz odprtin.

   10. Postopek po zahtevku 9, značilen po tem, da pramen proizvoda prehaja med nizom parov valjev.

   11. Postopek po zahtevku 9, značilen po tem, da se tvori niz pramenov proizvoda, ki se jih sočasno dovaja k paru valjev ali zaporedoma k nizu parov valjev.

   12. Postopek po zahtevku 9, značilen po tem, da se dovaja sestavek za proizvod, ki je plastičen, kadar je vroč, in postane trden, ko se shladi.

   13. Postopek po zahtevku 9, značilen po tem, da je vsaj eden par valjev hlajen.

   14. Postopek po zahtevku 9, značilen po tem, daje uporabljen sestavek za proizvod, ki je plastičen, kadar je vlažen, in postane trden, ko se posuši.

   15. Postopek po zahtevku 14, značilen po tem, daje vsaj eden par valjev ogrevan.