SI9210327A - Trdni pripravki pentoksifilina s kontroliranim sproščanjem - Google Patents

Abstract

Opisani so trdni pripravki pentoksifilina s kontroliranim sproščanjem, ki vsebujejo od 50 do 98% pentoksifilina, od 2 do 30%, prednostno od 6 do 25% hidroksipropilmetil-celuloze HPMC, pri čemer kot HPMC uporabimo kombinacijo HPMC različnih molskih mas v takem razmerju, da imajo njihove vodne disperzije viskoznost od 4000 do 120000 mPas, od 0,2 do 1,2% polietilengiikolas polimerizacijsko stopnjo od 4000 do 8000, od 0,1 do 10% amorfnega sicilijevega dioksida in potrebne pomožne snovi, ter imajo trdnost od 50 do 200 N. V posameznem pripravku je od 200 do 1400 mg pentoksifilina.

Description

Za zdravilne pripravke, kijih uporabljajo v terapiji kroničnih obolenj, je zaželeno, da s svojim režimom apliciranja čim manj obremenjujejo paciente. To pa pomeni, da imajo ti zdravilni pripravki takšno kinetiko sproščanja zdravilne učinkovine, ki zagotavlja ustrezne koncentracije v plazmi oz. na mestu delovanja daljši čas, vsaj v časovnem intervalu med dvema aplikacijama. Takšne zahteve se dajo relativno dobro izpolniti tudi s pripravo zdravilne oblike, iz katere se bo učinkovina sproščala z difuzijo iz poroznega matriksa, t.j. s Higuchijevo kinetiko, kjer se učinkovina raztaplja v linearni odvisnosti od t¹⁷². Prednost takšne kinetike je, da jo lahko zelo dobro kontroliramo, s tem pa lahko dosežemo želeno hitrost raztapljanja oz. preko definirane hitrosti raztapljanja tudi potrebno hitrost absorpcije.

Pentoksifilin in njegovi derivati sodijo med zdravilne učinkovine, pri katerih je zelo zaželeno njihovo kontrolirano in upočasnjeno raztapljanje. S tem se preprečijo velika nihanja v plazemskih koncentracijah in s tem pogojene stranske učinke.

Izum temelji na izdelavi matriks sistema, iz katerega se učinkovina raztaplja linearno v odvisnosti od t^1/2.

Znani so pripravki ksantinov z dodatki tvorcev hidrogelov in polivinilpirolidona kot solubilizatorja in veziva (DE 2520978 in US 4,189,469), ki naj bi ščitili sluznico prebavil pred iritativnim delovanjem ksantinov.

Glede na relativno visoko koncentracijo zdravilne učinkovine v farmacevtskem pripravku in njeno zmerno topnost (77 mg/ml, pri 25 °C) je potrebna specifična sestava, ki ob minimalnih dodatkih pomožnih snovi zagotovi želeno opisano kinetiko sproščanja.

Predmet predloženega izuma so trdni pripravki pentoksifilina s kontroliranim sproščanjem, ki vsebujejo od 50 do 98% pentoksifilina, od 2 do 30%, prednostno od 6 do 25% hidroksipropilmetilceluloze HPMC, pri čemer kot HPMC uporabimo kombinacijo HPMC različnih molskih mas v takem razmerju, da imajo njihove vodne disperzije viskoznost od 4000 do 120000 mPas, od 0,2 do 1,2% polietilenglikola s polimerizacijsko stopnjo od 4000 do 8000, od 0,1 do 10% amorfnega silicijevega dioksida in potrebne pomožne snovi, ter imajo trdnost od 50 do 200 N.

V tabeli 1 je podana kvalitativna sestava trdne zdravilne oblike s pentoksifilinom v smislu izuma, s katero dosežemo opisano kinetiko in hitrost sproščanja.

TABELA 1 sestavina namen vgradnje pentoksifilin hidroksipropilmetilceluloza polietilenglikoli koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat zdravilna učinkovina vezivo in regulator sproščanja vezivo antistatik in drsljivec drsljivec

Uporabljene surovine so standardne farmacevtske kvalitete.

Pripravek v smislu izuma lahko pripravimo npr. z mokro granulacijo z vodo v hitrem mešalcu ali s suho granulacijo, prednostno na prvi način.

V mešalcu homogeniziramo zdravilno učinkovino z regulatorjem hitrosti sproščanja, nato zmes granuliramo z vodno raztopino veziva. Granulat sušimo in po dodatku drsljivcev komprimiramo. Izdelana jedra tablet prevlečemo z običajnimi postopki.

Trden pripravek pentoksifilina s kontroliranim sproščanjem v smislu izuma vsebuje od 200-do 1400 mg pentoksifilina, prednostno 400 do 600 mg.

Izum pojasnjujemo z izvedbenimi primeri 1 do 8, prikazanimi v tabelah 2 in 3. Iz tabele 2 je razvidno, da že majhen dodatek izbranih pomožnih snovi, to je vseh snovi razen učinkovine, (skupno 6 do 30%) omogoči sproščanje učinkovine po želeni kinetiki, na samo hitrost raztapljanja učinkovine pa močno vplivajo spremembe v koncentraciji in vrsti vdelanih pomožnih snovi.

Na hitrost raztapljanja bistveno vpliva tudi trdnost zdravilne oblike, ker se s spreminjenjem sile pri tabletiranju spremeni tudi poroznost oblike. Pri predloženem izumu je za dosego želenega učinka bistveno, da je trdnost'jeder tablet od 50 do 200 N. Trdnost se določa po znani metodi, opisani v farmakopeji.

Pri jedrih tablet različne trdnosti je sicer hitrost sproščanja različna, mehanizem pa je enak (v odvisnosti od t^1/2), kot je razvidno iz tabele 3.

TABELA 2:

Snov	primer št. 1 %	primer št. 2 %	primer št. 3 %	primer št. 4 %
pentoksifilin	90,40	88,30	83,28	74,07
hidroksipropilmetil
celuloza	8,53	10,54	15,72	25,10
polietilenglikol	0,87	0,85	0,80	0,71
amorfni silicijev
dioksid	0,09	0,09	0,09	0,08
magnezijev stearat	0,11	0,22	0,10	0,09
	%	%	%	%
čas	raztoplje-	raztoplje-	raztoplje-	raztoplje-
	nega	nega	nega	nega
	pentoksifi-	pentoksifi-	pentoksifi-	pentoksifi-
	lina	lina	lina	lina
po 60 minutah	20,20	18,00	16,20	12,10

po 180 minutah	42,10	37,80	31,00	25,40
po 360 minutah	61,70	56,80	48,60	38,20
po 540 minutah	77,60	73,70	63,10	48,80
po 720 minutah	84,40	86,30	74,20	59,60

TABELA 3:

VPLIV TRDNOSTI IZDELANIH JEDER TABLET (N) NA HITROST SPRO ŠČANJA PENTOKSIFILINA (v %)

čas	primer št.5	primer št.6	primer št.7	primer št.8
	50 N	110 N	150 N	200 N
po 60 minutah	22,70	17,60	16,20	14,80
po 180 minutah	42,10	34,90	31,00	29,40
po 360 minutah	61,50	53,00	48,60	46,30
po 540 minutah	75,60	67,60	63,10	59,80
po 720 minutah	86,00	79,80	74,20	70,50

Za

KRKA, tovarna zdravil, p.o.:

PATENTNA PISARNA LJUBLJANA |

Claims (2)

1. Trdni pripravki pentoksifilina s kontroliranim sproščanjem, označeni s tem, da vsebujejo od 50 do 98% pentoksifilina, od 2 do 30%, prednostno od 6 do 25% hidroksipropilmetilceluloze HPMC, pri čemer kot HPMC uporabimo kombinacijo HPMC različnih molskih mas v takem razmerju, da imajo njihove vodne disperzije viskoznost od 4000 do 120000 mPas, od 0,2 do 1,2% polietilenglikola s polimerizacijsko stopnjo od 4000 do 8000, od 0,1 do 10% amorfnega silicijevega dioksida in potrebne pomožne snovi, ter imajo trdnost od 50 do 200 N.

2. Pripravki po zahtevku 1, označeni s tem, da vsebujejo od 200 do 1400 mg pentoksifilina.