SI8311706A8 - Postopek za pripravo 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina - Google Patents
Postopek za pripravo 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina Download PDFInfo
- Publication number
- SI8311706A8 SI8311706A8 SI8311706A SI8311706A SI8311706A8 SI 8311706 A8 SI8311706 A8 SI 8311706A8 SI 8311706 A SI8311706 A SI 8311706A SI 8311706 A SI8311706 A SI 8311706A SI 8311706 A8 SI8311706 A8 SI 8311706A8
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- group
- trifluoromethylphenyl
- tetrahydropyridine
- pyridyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Pronalazak je iz oblasti farmaceutske industrije .
Oznaka pronalaska prema Medjunarodnoj klasifikaciji je C 07 D 211/70 ;
A 61 K 31/44.
Tehnički problem
Pronalazak rešava tehnički problem sinteze novih 4- (3-trifluoromentilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Stanje tehnike
Poznato je da je glavno jedinjenje sa anoreksigenskom dejstvom amfetamin koji ispoljava svoju aktivnost preko centralnog biohemijskog mehanizma dejstva na nivou dopaminergičnih i noradrenirgičnih sistema.
Amfetamin i njegovi derivati imaju važne nedostatke pošto njihov stimulativni efekat na centralni nervni sistem kao i mogučnost navikavanja i farmakozavisnosti mogu predstavljati potencijalnu opasnost za pacijenta. Vršena su proučavanja Za iznalaženje derivata amfetamina u kojima bi bilo izvršeno razdvajanje izmedju stimulativnog efekta i anoreksigenskog dejstva. Uvodjenje trifluorometil grupe u položaj meta fenil grupe etilamfetamina vodilo je do dobijanja proizvoda, obdarenog sa sjajnom anoreksigenskom aktivnošču, koje se ovde kasnije označava sa uobičajenim internacionalnim imenom fenfluramin i koji, pored toga što je stimulant, ima izvesno sedativno dejstvo.
Prednost fe-fluramina i njegovih derivata u odnosu na amfetamin i njegove derivate posledica je različitog mehanizma dejstva. Tako, anoreksija izazivana amfitaminom izgleda da je poledica oslobadjanja cerebralnog noradrenalina, dok anoreksigensko dejstvo fenfluramina zavisi od oslobadjanja endogenog serotonina centralnih neurona (Ann. C. Sullivan et al., Appetite Regulation and Its Modulation by Drugs. NUTRITION AND DRUG INTERRELATION, 1978, Academic Press, 21-28) i inhibiranja hvatanja serotonina.
-2Takodje je pozanto da fenfluramin, u dozama koje su vrlo bliske anoreksigenskim dozama, izaziva značajno smanjivanje cerebralnih nivoa seretonina (Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 1967,170, 270) i da see trajno osiromašivanje serotoninom može smatrati znakom potencijalne neurotoksičnosti (C.D. Morgan et al., Life Sci. 1972, Part I, 11,83).
Opis rašenja tehnickog problema sa primerima izvodjenja
Sadašnji promalazak odnosi se na postupak za dobijanje novih 4- (3trif luorometi ifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina formule
u kojoj R predstavlja piridil grupu piridil-1 -oksidnu grupu ili grupu naftil, nesupstituisanu ili supstituisanu sa alkil grupom koja sadrži od 1 do 4 ugljenikova atoma i Alk predstavlja pravi ili račvasti alkilenski radikal koji sadrži od 2 do 4 ugljenikova atoma kao i na njihove farmaceutski prihvatljivije soli koje imaju radikalnu anoreksigensku aktivnost.
Sada je nadjeno da 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridini gornje formule I, i njihove soli, pokazuju značajnu anoreksigensku aktivnost koja je pračena vrlo slabom toksičnošču. Na biohemijskom planu, jedinjenja gornje formule I i njihove soli dejstvuju preko različitog mehanizma dejstva od amfetamina i fenfluramina pošto ne izazivaju nikakvu stimulaciju centralnog nervnog sistema niti oslobadjanje neuronalnog serotonina. Odredjenije, jedinjenja gornje formule I pokazuju veliki afinitet za post-sinaptičke reoeptore serotonina što donosi anoreksigensku aktivnost bez sekundarnih efekata usled osiromašavanja serotoninom.
Sadašnji pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje 4-(3trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina gornje formule I i njihovih soli. Pomenuti postupak se karakteriše time što reaguje, u organskom rastvaraču i na temperaturi izmedju 20 i 200°C , 4-(3 trifluorometilfeniO-I^.S^-tetrahidropirimidin formule I.
sa jedinjenjem formule X-R, gde R ima gore dato značenje a X predstavlja grupu hloro-, bromo- ili jodoalkil koja ima 1 do 4 atoma ugljenika ili neku elektrofilnu grupu, kao što su metansulfoniloksi ili p-toiuolsulfoniloksi, ili takodje kada se R razlikuje od eventualno supstituisane naftil grupe, vinil grupu kaja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe ili sa etil grupom.
-34-(3-Trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin koji se koristi kao polazni proizvod je dobro poznat u leteraturi.
Kao preferencijalan organski rastvarač koristi se alifatični alkohol koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, kao što su metanol, etanol, a-butanol, n-pentanol, ali se mogu koristiti i drugi rastvarači kao što su heksan, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, sulfolan, acetonitril, piridin i slični.
Reakcija se podesno vrši u prisustvu nekog baznog sredstva za kondenzacija kao što je trietilamin, naročito u slučaju kada je reagens R-X halogenski derivat.
Reakciona temperatura može varirati izmedju obične temperature (oko 20°C) i 200°C a zavisno od nje varira i reakciono vreme. Uglavnom posle 4 do 5 časova zagrevanja na 100-150°C, reakcija je završena pa se tako dobljeni finalni proizvod može izolovati prema konvencionalnim tehnikama i eventualno transformisati u soli jednostavnom salifikacijom u nekom takvom organskom rastvaraču kao što je neki alkohol, poželjno izopropanol ili etanol, neki kao što je 1,2-dimetoksietan, etilacetat ili neki ugljovodonik, kao što je heksan.
Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju netoksične soli sa mineralnim ili organskim kiselinama kao što su hlorhidratne, bromhidratne, sukcinatne, tartaratne, citratne, fumaratne, maleatno 4, 4'-metilenbis- (3-hidroksi -2naftoatne), 2-naftalinsulfonatne, metansulfonatne, p-toluolsulfonatne i slične.
4-(3-Trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridini iz sadašnjeg nalaska pokazuju značajnu anoreksigensku aktivnost i selektivni su, pa su bez ikakvog efekta amfetaminskog tipa. Selektivnost njihovog anoreksigenskog dejstva demonstrirana je odsustvom sekundarne farmakološke aktivnosti, kao što su sedativna aktivnost, okscitacija i inhibirajuče dejstvo lokomotivne aktivnosti.
Anoreksigenska aktivnost procenjena je postupkom uzimanja hrane na pacovima. Koriste se ženke pacova težine 200 gr. odbijene od hrane tokom 10 dana, onda im je dopušteno da se hrane 4 časa i izvršena je proizvoljna selekcija osmog dana. Na kraju desetog dana, životinje su proizvoljno podeljene u kontrolnu grupu tretiranu samo sa nosačem i u više tretiranih grupa. Tretiranje je vršeno intra-peritonealnim ili oralnim putem 30 minuta ili 1 čas pre davanja hrane i zatim je merena količina utrošene hrane za vreme prvog časa.
Tablica I prikazuje za sedam reprezentativnih jedinjenja iz pronalaska :
-akutnu toksičnost, izraženu kao LD 50 na pacovu oralnim ili intra-peritonealnim putem (podatak A);
-noreksigensku aktivnost, izraženu kao oralna ili intraperitonealna doza koja inhibira za 50% uzimanje hrane (ID 50, podatak B);
-4-odnos izmedju akutne toksičnosti i anoreksigenske aktivnosti, koja izražava terapeutski indeks polazeči od akutne toksičnosti ( podatak A/B).
Kao reprezentativni primeri iz sadašnjeg pronalaska koriste se sledeča jedinjenja:
-hlorhidrat 1 -/2-(2-piridi l)etil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (jedinjenje iz Primera 1),
-hlorhidrat 1 -/2-(3-piridil)etil/-4-(3-triflulrometiIfeniI )-1,2,3,6-tetrahidropiridina Gedinjenje iz Primera 2),
-hlorhidrat 1 -/2-(4-piridil)etil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina Gedinjenja iz Primera 3),
-hlorhidrat 1 1 -/2-(6-meti l-2-piridi l)eti l/-4-(3-trif luorometilfen il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina Gedinjenja iz Primera 4),
-hlorhidrat 4-/2-/4-(3-trif luorometi Ifeni l)-1,2,3,6-tetrahidropirid 1 -i l/etil/piridin
1-oksida Gedinjenje iz Primera 5),
-hlorhidrat 1 -/2-(1 -mafti l)eti l/-4-(3-trif luorometi Ifeni l)-1,2,3,6-tetrahidropiridina Gedinjenje iz Primera 6),
-hlorhidrat 1 -/2-(2-naftil)eti l/4-(3-trif luorometi Ifeni I)-1,2,3,6-tetrahidropiridina Gedinjenje iz Primera 7).
TABLICA I
| Jedinjenje | način davanja | A | B | A/B |
| LD50 | ID50 | |||
| mg/kg | mg/kg |
| Primer | 1 | i.p. os | 107.8 195.3 | 1.99 3.49 | 54.2 56.0 |
| Primer | 2 | os | 227.2 | 1.77 | 128.4 |
| Primer | 3 | os | 288.7 | 5.82 | 49.6 |
| Primer | 4 | os | 202.5 | 5.69 | 35.6 |
| Primer | 5 | os | -300 | 1.71 | -175.5 |
| Primer | 6 | os | > 600 | 4.75 | > 126.3 |
| Primer | 7 | os | > 800 | 10.44 | >76,6 |
| Fenfluramin | i.p. | 102.1 | 1.58 | 64.6 |
-5Iz tablice se vidi da reprezentativni proizvodi iz sadašnjeg pronalaska pokazuju dobru anoreksigensku aktivnost sa slabom toksičnošču. Izvesna jedinjenja su, na planu terapeutskog indeksa, bolja od referentnih jedinjenja.
Na biohemijskom planu, 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridini iz sadašnjeg pronalaska i njihove soli razlikuju se od fenfluramina i njegovih derivata po mehanizmu dejstva. Tako jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska imaju vrlo dobar afinitet za postsinaptičke receptore serotonina sa vrlo slabim efektima na pre-sinične mehanizme, kao što je oslobadjanje serotonina, na koje, nasuprot dejstvuje fenfluramin. Mehanizam dejstva jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska vodi do značajne anoreksigenske aktivnosti i do smanjenih sekundarnih efekata.
Odredjeno, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, in vivo, ne izazivaju osiromašavanje serotoninom na centralnom nivou. Postoji samo minimalna mogucnost prilikom produženog koriščenja jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska da se izazovu sekundarni efekti na centralnom nivou.
Donja tablica II daje cerebralne nivoe serotonina u procentima u odnosu na serotonin, posle intraperitonealnog davanja ili oralnog davanja četiri reprezentativna jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska. Odredjivanje cerebralnih nivoa, prema postupku iz Curzon et Grean ( Sr.J. Pharmacol. 1970, 39, 653), vršeno je dva časa posle davanja. Fenfluramin je koriščen kao referentni proizvod.
TABLICA II način
Jedinjenje davanja doza Cerebralni nivoi setotonimg/kg na, % u odnosu na kontrole
| Primer 1 | i.p. | 1.625 | 93 + 7 |
| 3.25 | 85 + 1 | ||
| 7.5 | 98 +10 | ||
| Primer 2 | os | 2.0 | 113+5 |
| Primer 3 | os | 2.5 | 132oo + 7 |
| 5.0 | 134oo + 2 | ||
| 10.0 | 1260 + 5 | ||
| Primer 4 | os | 5.69 | 119 + 6 |
| Fenfluramin | i.p | 7.5 | 53oo +.4 |
| os | 8.0 | 75oo + 5 |
o značajan P 0.05 oo zančajan P 0.01
-6Iz tablice se vidi da proizvodi prema pronalasku u dozi koja je veča od snoreksigenske ID50 , ne smanjuju cerebralne nivoe srotonina, dok fenfiuramin izaziva značajno smanjivanje cerebralnog serotonina.
Afinitet jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska za post-sinaptičke receptore serotonina odredjena je postupkom iz Peroutka et Snyder (Holectl. Pharmacol. 1979, 16, 687) koji se sastoji u inkubaciji kortiko membrana pacova sa fiksiranom koncentracijom 3H-serotonina u prisustvu različitih koncentracija proizvoda. Tablica III pokazuje moiarnu koncentraciju pet reprezentativnih proizvoda iz sadašnjeg pronalaska koji daju 50% inhibiranje specifičnog vezivanja serotononergičnog receptora (CI50), to jeste, meru proizvoda da interaguje sa vezivanjem 3H-seretonina za njegov receptor. Fenfluramin se koristi kao referentno jedinjenje.
TABLICA lil
| Jedinjenje | H-serotoninsko vezivanje (2mcM) CI50 /M/ |
| Primer 1 | 1.2 x108 |
| Primer 2 | 9.2x10-9 |
| Primer 3 | 5.4x10 θ |
| Primer 4 | 1.4x10 |
| Primer 6 | 1.5x10^ 4.5x10 6 |
| Fenfluramin |
Iz tablice se vidi da jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska imaju vrlo dobar afinitet za serotoninergični post-sinaptički receptor dok je afinitet referentnog jedinjenja za isti receptor malo slabiji.
Jedinjenja gornje formule i su malo toksična i mogu se koristiti kao lekovi.
Tako se, prema jednom drugom od njegovih aspekata, sadašnji pronalazak odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže, kao aktivne sastojke,
4-(3-trifluorometilfenil-1,2,3,6-tetrahidropiridine gornje formule I, kao i njihove fermaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama.
U farmaceutskim preparatima iz sadašnjeg pronalaska za oralno, podjezično, potkožno, intramuskularno, intravenozno, transdermalno ili rektalno davanje, aktivni sastojci gornje formule I mogu se davati u obliku doznih jedinica, u smeši sa klasičnim farmaceutskim nosilima, životinjama izmedju ostalog i
-Ί ljudima, za lečenje preteranog apetita. Dozne jedinice za odgovarajuče davanje sadrže oblike za oralno davanje kao što su komprimovane tablete, pilule, praškovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije, zatim oblike za podjezično ili bukalno davanje, oblike za potkožno, intramuskularno ili intravenozno davanje i oblike za rektalno dananje.
U cilju postizanja željenog anoreksigenskog efekta, doza aktivnog principa može varirati izmedju 0.1 i 100 mg. na kg. telesne težine na dan.
Svaka dozna jedinica može sadržati od 1 do 500 mg. aktivnog sastojka u kombinaciji sa nekim farmaceutskim nosačem. Ova dozna jedinica može se davati 1 do 4 puta na dan.
Kada se pravi čvrst preparat u obliku komprimovane tablete meša se glavni aktivan sastojak sa nekim farmaceutskim nosačem kao što su želatin, škrob, laktoza, magnezijum-stearat, talk, gumiarabika ili analozi. U tablete se primeša saharoza ili druge odgovarajuče supstance ili se još može tratirati na takav način da se da produžena ili zadržana aktivnost tako da se vrši oslobadjanje aktivnog sastojka na predodredjeni način.
Preparat u obliku pilula dobija se mešanjem aktivnog sastojka sa nekim razblaživačem i prevodjenjem dobljene smeše u meke ili tvrde pilule.
Preparat u obliku sirupa ili eliksira može sadržati aktivan sastojak zajedno sa nekim odulkorantom, poželjno akaloričnim, metilparabenom i propilaparabenom kao antisepticima, kao i sa nekim sredstvom koje daje aromu ili odgovarajuču boju.
Praškovi ili dispergujuče granule u vodi mogu sadržati aktivan sastojak u smeši sa sredstvima za dispergovanje ili sredstvima za emulgovanje.ili sa sredstvima za suspendovanje, kao i sa polivinilpirolidonom i sličnim sredstvima, a isto tako i sa edulkorantima ili sa sredstvima za korekciju ukusa.
Za rektalno davanje koriste se supozitorije koje se prave sa osnovama koje se tope na rektalnoj temperaturi, na primer, sa kakao buterom ili sa polietilanglikolima.
Za parenteralno davanje, koriste se vodene suspenzije, izotonski slani rastvori ili sterilni rastvori i rastvori za inekcije koji sadrže farmakološki kompatibilna sredstva za dispergovanje i/ili emulgovanje, na primer, propilenglikol ili butilenglikol.
Aktivan princip može se isto tako formulisatl u oblik mikrokapsula sa jednim ili više nosača ili aditiva.
Preparati iz sadašnjeg pronalaska mogu sadržati, pored 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina iz sadašnjeg pronalaska ili jedne od njegovih
-8farmaceutski prihvatljivih soli, druge aktivne sastojke kao što su, na primer, sredstva za smirivanje, antidepresanti, hipolipemianti, antidiabetici ili drugi lekovi koji se mogu koristiti u tretiranju gojaznosti.
Sledeči primeri ilustruju pronalazak bez ograničavanja.
PRIMER 1
Zagreva se na refluksu tokom 24 časa smeša 7.2 g 4-(3-trifluorometiI)1,2,3,6-tetrahidropiridina, 6,4g trietilamina, 5.63 g hlorhidrata 2-(2-hloroetil) piridina u 50 ml etanola, zatim se koncentruje rakciona smeša do suva. Skupi se ostatak u 3000 ml etiletra, filtruje se, ispere se rastvor 3 puta sa po 50 ml vode i suši se preko anhidrovanog natrijum-sulfata. Zakišeljavnjem tako dobijenog rastvora sa rastvorom gasovitog hlorovodonika u fzopropanolu, dobija se talog (7 g) koji kristališe iz 150 ml etanola. Tako se dobija 5 g hlorhidrata 1 -/2-(2-piridi l)eti l/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina; t.t.206-208°C.
PRIMER 2
a) Meša se 1 čas na običnoj temperaturi suspenzija 11.3 g 3-piridiladetat -p-nitrofenila i 10 g 4-(3-trifluoromitilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina u 150 ml etanola, zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rastvori se ostatak u detietiletri, ispira se rastvor sa vodom, zatim sa natrijum-hidrodsidom i opet sa vodom, zatim se suši preko anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentruje. Tako se dobija 8 g 1-(3-piridilacetil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6tetrahidropiridina, u obliku ulja koje se koristi za sledecu reakciju.
b) U suspenziju 1.7 g litijum-aluminijum-hidrida u 30 ml amhidrovanog dietiletra dodaje se, u partijama, suspenzija 8 g 1-(3-piridilacetil)-4-(3trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Temperatura se održava ispod 25°C. Reakciona smeša se meša 1 čas na istoj temperaturi, zatim se lagano doda voda. Filtruje se i zakiseli se organski rastvor sa zasičenim rastvorom hlorovodonika u izopropanolu. Dobija se talog (7 g) koji kristališe iz ameše izopropanol :14:1. Tako se dobija 5 g hlorhidrata 1-/2-(3-piridil)etii/-4-(3trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina ; t.t. 217-219°C.
PRIMER 3
Zagreva se 6 časova na refluksu smeša 7.2 g 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6tetrahidropiridina, 3.2 g 4-vinilpiridina. 0.5 ml sirčetne kiseline i 50 ml 95% etanola, zatim se koncentruje tačno do suva. Rastvori se ostatak u 100 ml acetona i filtruje se preko ugljenika. Zakišeljavanjem rastvora sa rastvorom gasovitog hlorovodonika u izopropanolu, dobija se 6 g hlorhidrata 1-/2-(4piridil)etil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina koji posle kristalizacije iz izopropanola, daje 5.5 g čistog proizvoda ; t.t. 240-245°C.
-9PRIMER 4
Radeči kao stoje opisano u Primeru 1, reakcijom 5.7 g 4-(3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiredina sa 5.2 g hlorhidrata 2-(2-hloroetil)-6-metilpiridina u prisustvu 7.5 ml trietilamina u 60 ml etanola, na refluksu tokom 18 časova, dobija se 3.5 g hlorhidrata 1 -/2-(6-metil-2-piridil)-etil/-4-(3-trifluorometilfenil) 1,2,3,6-tetrahidropiridina ; t.t. 207-210°C.
PRIMER 5
Radeči kao što je opisano u Primeru 3, reakcijom 5.7 g 4-(3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina sa 2.5 g 4-vinilpiridin 1-oksida u 25 ml n-pentilalkohola, na refluksu tokom 24 časa, dobija se 3.5 g hlorhidrata 4-/2-/4-(trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il/etil/piridin 1-oksida ; t.t. 158-160°C.
PRIMER 6
a) U rastvor 7.5 g 4-(3-trifluorometilfenil)-1.2.3.6-tetrahidropiridina i 4.6 ml trietilamina u 40 ml metilenhlorida, dodaje se ukapavanjem na 0°C,
6.75 g 1 -naftilacetilhlorida u 30 ml metilenholorida, zatim se meša na 0°C 2 časa. Doda se voda, odvoji se organska faza, ispira se više puta sa vodom i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Tako se dobija 11 g sirovog proizvoda koji posle kristalizacije iz 95% etanola daje 8 g 1-(1-naftilacetil)-4(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina ; t.t. 137-140°C.
b) U smešu 1.2 g litijum-aluminijum-hidrida i 30 ml androvanog dietiletra dodaje se ukapavanjem na 25-30°C suspenzija 7.5 g 1-(nafti laceti 1)4-(3trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina u 100 ml anhidrovanog dietiletra, zatim se meša 2 časa na običnoj temperaturi, razori se sa vodom višak litijum-aluminijum-hidrida i eliminiše se vodena faza. Etarska faza se ispira sa vodom, suši se preko anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Ostatak se sakupi u izopropanolu, tretira se rastvor sa rastvorom gasovitog hlorovodonika u izopropanolu i talog se kristališe tri puta iz apsolutnog etanola. Tako se dobija 3.5 g hlorhidrata 1-/2-(1 -naftil)eti 1/-4-(3trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina ; t.t. 238-240°C.
PRIMER 7
a) Radeči kao što je opisano u Primeru 6 a), reakcijom 7 g 4-(3trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina i 6.15 g 2-naftilacetilhlorida u metilenhloridu, dobija se 9 g 1-(2-naftilacetil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6tetrahidropiridina; t.t. 125-130°C.
b) Prema načinu rada koji je opisan u Primeru 6 b), redukcijom proizvoda dobijenog gore sa 1.5 g litijum-aluminijum-hidrida dobija se 5.5 g hlorhidrata
1-/2-(2-naftil)etil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina ; t.t. 255260°C.
-10PR1MER8
Radeči kao što je opisano u Primeru 1, reakcijom 4-(3-trifluorometilfenil) 1,2,3,6-tetrahidropiridina sa 4-(2-hloroetil)piridinom, 4-(3-hloropropil) piridinom, 4-(4-hlorobutil)piridinom, 2-(2-hloro-1-metiletil)piridinom, 2-(2hloro-2-metiletil)piridinom, 4-(3-hloropropil)piridinom 1-oksidom i 4-(4- hlorobutil)piridin 1-oksidom, dobijaju se :
-hlorhidrat 1 -/2-(4-piridil)etil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin ; -hlorhidrat 1 -/3-(4-piridil)propil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin -hlorhidrat 1-/4-(4-piridil)butil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin ; -hlorhidrat 1 -/2-(2-piridi l)propi l/-4-(3-trif luorometilfeni l)-1,2,3,6-tetrahidropiridin -hlorhidrat 1 -/1 -meti l-2-(2-pi ridi l)eti l/-4-(3-trifluorometilfeni l)-1,2,3,6-tetrahidropiridin ;
-hlorhidrat 4-/3-/4-(3-trifluorometi Ifeni l)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -i l/propil/piridin 1 -oksid ;
-hlorhidrat 4-/4-/4-(3-trif luorometi lfenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -i l/butil/piridin
1-oksid.
Na sličan način, reagujuči 4-(3-trifl uorometi Ifeni l)-1,2,3,6-tetrahidropiran sa 1 -(2-hloroetil)naftalinom, 1 -(3-hloropropil)naftalinom, 1 -(4-hlorobutil)naftal inom, 2-(2-hloroetil)naftalinom, 2-(3-hloropropil)naftalinom, 2-(4-hlorobutif)naftalinom i 2-(2-hloropropil) -naftalinom, dobijaju se :
-hlorhidrat 1 -/2-(1 -naftil)etil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina ; -hlorhidrat 1 -/3-(1 -naftiljpropi l/-4-(3-trifl uorometi lfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina ;
--hlorhidrat 1 -/4-(1 -nafti I) buti l/-4-(3-trif i uorometi Ifeni l)-1,2,3,6-tetrahidropiridina ;
hlorhidrat 1 -/2-(2-naftil)etil/-4(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidronaftalina ; -hlorhidrat 1 -/3-(2-nafti l)propil/-4-(3-trif luorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropirididina;
-hlorhidrat 1 -/4-(2-naftil)buti l/-4-(3-trif luorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina; -hlorhidrat 1 -/1 -metil-2-(2-naftil)etil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6tetrahidropiridina.
PRIMER 9
a) Prema načinu rada koji je opisan u Primeru 6 a), reagujuči 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin sa hloridom 2-piridilsirčetne kiseline, hloridom 3-(2-piridil)propionske kiseline, hloridom 1-naftilsirčetne kiseline, hloridom 2-(1-naftil)propionske kiseline, hloridom 2-naftilsirčetne kiseline i hloridom 2-(2-nafti)propionske kiseline u metilenhloridu, dobijaju se :
-1 (2-piridilacetil)-4-(3-trifluorometi Ifeni l)-1,2,3,6-tetrahidropiridin ;
-1 -/3-(2-piridil)propionil/-4-(3-trifiuorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin ;
-1 -(1 -naftilacetil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin ;
-1 -/3-(1 -nafti l)propioni I/-4-(3-trifl uorometi Ifeni l)-1,2,3,6-tetrahidropiridin ;
-11 - 1-(2-naftilacetil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin;
-1 -/3-(2-naftil)propionil/-4-(3-trif luorometi lfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin.
b) Radeči prema načinu rada koji je opisan u Primeru 6 b), redukcijom tako dobljenih proizvoda sa litijum-aluminijum-hidridom, dobijaju se :
- hlorhidrat 1-/2-(2-piridil)etil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin
- hlorhidrat 1-/3-(2-piridil)propil /-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin ;
- hlorhidrat 1 -/2-(1 -naftil)etil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin ;
- hlorhidrat 1-/3-(1-naftil)propil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin ;
- hlorhidrat 1 -/2-(2-naftil)etil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
- hlorhidrat 1-/3-(2-naftil)propil/-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
PRIMER 10
Naprave se pilule na bazi jedinjenja iz Primera 1 do 9 koje imaju sledeči sastav:
aktivan princip 15 mg laktoza 120 mg magnezijum-stearat 5 mg prisnim mešanjem šarže gornjih sastojaka i prevodjenjem smeše u tvrde želatinske pilule.
PRIMER 11
Naprave se komprimovane tablete na bazi jedinjenja iz Primera 1 do 9, koje imaju sledeči sastav.:
aktivan princip 20 mg laktoza 20 mg mikrokristalnična celuloza 30 mg sušeni kukuruzni škrob 40 mg magnezijum-stearat 5 mg
Mlevenjem aktivnog sastojka do prosečne dimenzije deliča 0.4 mm i propuštanjem kroz sito sa otvorima0.4 mm, mešanjem mlevene supstance sa drugim sastojcima i sabljanjem da se naprave tablete.
Na sličan način prave se komprimovane tablete koje sadrže 40 gr aktivnog sastojka.
-12PRIMER 12
Radeči kao što je opisano u gornjem Primeru 11, napravljene su komprimovane tablete koje imaju sledeči sastav :
aktivni princip 50 mg laktoza 95 mg kukuruzni škrob 100 mg talk 4.5 mg magnezijum-stearat 0.5 mg
PRIMER 13
Naprave se supozitorije na bazi jedinjenja iz Primera 1 do 9 koje imaju sledeči sastav:
aktivan princip 50 mg laktoza 250 mg osnova za supozitorije g.s.p. 1.7 mg
Meša se aktivna supstanca sa laktozom, i onda se smeša primeša jednobrano u suspenziju stopljene mase za supozitorije. Izlije se suspenzija u kalupe, hladi se da se obrazuju supozitorije težine 1.7 g.
-13Navod
Prijavilac navodi da je najbolji njemu poznat način za primenu pronalaska u industriji izložen u sledečem primeru :
Zagreva se na refluksu tokom 24 časa smeša 7.2 g 4-(3-trifluorometil)1,2,3,6-tetrahidropiridina, 6.4 g trietilamina, 5.63 g hlorhldrata 2-(2-hloroetil) piridina u 50 ml etanola, zatim se koncentruje reakciona smeša do suva. Sakupi se ostatak u 3000 ml etiletra, filtruje se ispere se rastvor 3 puta sa po 50 ml vode i suši se preko anhidrovanog natrijum-sulfata. Zakišeljavanjem tako dobijenog rastvora sa rastvorom gasovitog hlorovodonika u izopropanolu, dobija se talog (7 g) koji kristališe iz 150 ml etanola. Tako se dobija 5 g hlorhldrata 1 -/2-(2-piridi l)eti l/-4-(3-trifluorometi Ifeni l)-1,2,3,6-tetrahidropiridina; t.t. 206-208°C.
Claims (1)
- Postupak za dobijanje 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina formule:u kojoj R predstavlja piridil grupu, piridil 1-oksidnu grupu ili naftil grupu, nesupstituisanu ili supstituisanu sa alkil grupom koja sadrži od 1 do 4 ugljenikova atoma, a Alk predstavlja alkilensku grupu pravog ili račvastog niza koja sadrži od 2 do 4 ugljenikova atoma, i njihovih farmaceutski prihvatijivih soli, naznačen time, što reaguje u organskom rastvaraču kao što je alifatični alkohol koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, na temperaturi od 20 do 200°C, 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin formule:sa jedinjenjem formule X-R, gde R ima gore dato značenje a X predstavlja grupu hloro-, bromo- ili jodoalkil koja ima od 1 do 4 ugljenikova atopma, ili elektrofilnu grupu, ili takodje, kada R ima različito značenje od eventualno supstituisane naftil grupe, vinil grupu koja je nesupstituisana ili supstitusana sa 1 do 2 metil grupe ili sa etil grupom, pa se eventualno tako dobijeni proizvod transformiše u njegovu farmaceutski prihvatljivu so.SANFOI, S. A. .Francuska Zastupa :Srdja M. Popovič-15-ApstraktOpisana je postupak za dobijanje novih 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6tetrahidropiridina koji imaju anoreksigensku aktivnost, formule :u kojoj R predstavlja piridil grupu, piridil 1-oksidnu grupu ili naftil grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana alkil grupom koja sadrži od 1 do 4 ugljenikova atoma, i Alk predstavlja alkilensku grupu pravog ili račvastog niza koja sadrži od 2 do 4 ugljenikova atoma, reakcijom 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6tetrahidropiridina sa piridilalkilhalogenidom, piridil-1-oksid halogenidom ili naftilalkilhalogenidom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8214169A FR2531707A1 (fr) | 1982-08-16 | 1982-08-16 | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| YU1706/83A YU44750B (en) | 1982-08-16 | 1983-08-16 | Process for making 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI8311706A8 true SI8311706A8 (sl) | 1995-12-31 |
Family
ID=26223051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI8311706A SI8311706A8 (sl) | 1982-08-16 | 1983-08-16 | Postopek za pripravo 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HR (1) | HRP931008B1 (sl) |
| SI (1) | SI8311706A8 (sl) |
-
1983
- 1983-08-16 SI SI8311706A patent/SI8311706A8/sl unknown
-
1993
- 1993-06-29 HR HR931008A patent/HRP931008B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP931008B1 (en) | 1996-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1245662A (en) | Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4710500A (en) | 1-(4'-fluorophenyl)-3,5-substituted indoles useful in the treatment of psychic disorders and pharmaceutical compositions thereof | |
| RU2086549C1 (ru) | Производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пеперазина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| KR100296837B1 (ko) | 5h-티아졸로[3,2-a]피리미딘유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| DE60100506T2 (de) | 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin rezeptoren v1b oder v1b und v1a | |
| US20010047002A1 (en) | Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists | |
| JP2003528810A (ja) | メラノコルチン−４受容体結合化合物及びその使用方法 | |
| JPH05502682A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| EP0021973B1 (fr) | Aminopipéridines anorexigènes, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| CA2187214C (en) | Aminostilbazole derivative and medicine | |
| DE60004671T2 (de) | Neue piperazinylalkylthiopyrimidine derivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung | |
| CH646696A5 (de) | Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung. | |
| FR2501506A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine | |
| DE4226527A1 (de) | 1,4-Benzodioxanderivate | |
| SI8311706A8 (sl) | Postopek za pripravo 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina | |
| WO1992013853A1 (en) | Pharmaceutical agent | |
| US4472408A (en) | Substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines having an anorectic activity | |
| DE602004012268T2 (de) | Imidazol-Derivate und ihre Verwendung in der Behandlung von mGluR5-Rezeptor vermittelten Krankheiten | |
| JPS63316778A (ja) | ３−ヘテロアルキル−２，４−キナゾリンジオン、３−ヘテロアリ−ル−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３ｈ）−オン、３−ヘテロアリ−ルアルキル−４−キナゾリノン | |
| US4446133A (en) | 1-Phenyl-4-carbamoyl piperazine compounds, process for preparation thereof and utilizations thereof | |
| JPH0770035A (ja) | 抗潰瘍および不安寛解活性を有する塩基性エーテルおよびその製造法 | |
| EP1323713A1 (en) | 5-phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis | |
| JPH01104053A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑製剤としての置換ピリジン類 | |
| US4366160A (en) | Imidazole derivatives | |
| JPS63280066A (ja) | ３―アミノ―４―エチルチオキノリンまたは製薬的に使用しうるその酸付加塩を含む抗不安薬 |