SI8112109A8 - Postopek za pripravo spojine 9-halo-7-okso-2,3-dihidro-7h-pirido/1,2,3-de/ /1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline - Google Patents

Postopek za pripravo spojine 9-halo-7-okso-2,3-dihidro-7h-pirido/1,2,3-de/ /1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline Download PDF

Info

Publication number
SI8112109A8
SI8112109A8 SI8112109A SI8112109A SI8112109A8 SI 8112109 A8 SI8112109 A8 SI 8112109A8 SI 8112109 A SI8112109 A SI 8112109A SI 8112109 A SI8112109 A SI 8112109A SI 8112109 A8 SI8112109 A8 SI 8112109A8
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
dihydro
benzoxazine
oxo
pyrido
methyl
Prior art date
Application number
SI8112109A
Other languages
English (en)
Inventor
Isao Hayakawa
Tokyuki Hiramitsu
Yoshiaki Tanaka
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP55121540A external-priority patent/JPS5746986A/ja
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of SI8112109A8 publication Critical patent/SI8112109A8/sl

Links

Landscapes

  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Tehnični problem
Obstajala je potreba po ugotovitvi novega, tehnološko naprednega postopka za pripravo novih, antibakterijsko učinkovitih spojin 9-halo-7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido/l,2,3-de//1,4/— benzoksazin-6-karboksilne kisline, z dobrimi dobitki in z zadovoljivo čistočo.
Stanje tehnike
Spojine s formulo (I), definirane v nadaljevanju in dobljene po postopku v smislu izuma, so nove, zato postopek za njihovo pripravo še ni bil opisan. Kot informacijo pa navajamo naslednje objave:
ZDA patenta 3 θθ3 522 in 3 984 548 opisujeta 9-fluoro3-metil-7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido/1,2,3-de//i,4/benzoksazin-6karboksilno kislino, japonska patentna prijava (OPI) št. 138582/1979 opisuje l-etil-6-fluoro-4-okso-7-(4-metil-1-piperazinil)kinolin3-karboksilno kislino in japonska patentna prijava (OPI) št. 76875/1979 opisuje 8-(4-metil-1-piperazinil)-9-fluoro-5-metil6,7-dihidro-1-okso-1H,5H-benz(ij)kinolidin-2-karboksilno kislino (pri čemer se kratica OPI”, kot jo tukaj uporabljamo, nanaša na objavljeno, nepreizkušeno patentno prijavo).
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo novih antibakterijsko učinkovitih snovi, t.j. derivatov«9-halo-7-okso2,3-dihidro-7H-pirido/1,2,3-de//1,4>benzoksazin-6-karboksilne kisline s formulo (D
kjer X predstavlja atom halogena, R predstavlja atom vodika ali alkilno skupino ‘z 1 do 6 atomi ogljika in Z predstavlja monosubstituirano aminsko skupino, disubstituirano aminsko skupino ali ciklično substituirano aminsko skupino, ki lahko vsebuje nadaljnji hetero atom, substituirana aminska skupina pa je lahko nadalje substituirana z enim ali več substituentov, izbranih iz skupine, ki sestoje iz hidroksila, alkila z 1 do 6 atomi ogljika, amino, hidroksialkila z 1 do 6 atomi ogljika, monoalkilamino in dialkilamino z 1 do 6 atomi ogljika v vsakem alkilnem delu, ter farmacevtsko sprejemljivih soli teh derivatov. Primeri za mo no-substituirano amino skupino vključujejo monoetilamino ali monometilamino, primeri za di-substituirano amino skupino pa vključujejo dietilamino ali dimetilamino. Izraz ciklično substituirana amino skupina
- 5 se nanaša na 4- do 7-členski obroč, primeri pa vključujejo azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil in homopiperazinil (heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il). Podrobneje pomeni substituent Z npr. 4-metil-1-piperazinil,
1-piperazinil, 1-pirolidinil, 5-hidroksi-1-pirolidinil, 1-piperidinil ,4-(hidroksi-1-piperidinil, 5-hidroksi-1-piperidinil, 4-morfolinil, 4-(2-hidroksietil)piperazinil, 3,5-dimetil-1-piperazinil, 4-dimetilamino-1-piperidinil, homopiperazinil, 1-pirazolidinil, 2-metil-1-pirazolidinil, N-(2-hidroksietil)amino, N-(2-hidroksietil)-K-metil amino, hidrazil in metilhidrazil.
Spojina, dobljena v smislu izuma, lahko tvori kislinsko adicijsko sol z anorgansko ali organsko kislino, kot klorovodikovo žveplovo ali metansulfonsko kislino ter podobnim in lahko tvori ustrezen karboksilat z natrijem, kalijem in podobnim.
V primeri z zgoraj opisanimi znanimi spojinami kažejo spojine s formulo (I) odličnejšo antibakterijsko učinkovitost proti gram-negativnim in gram-pozitivnim bakterijam, pa tudi nižjo toksičnost.
v smislu izuma pripraviti s spodaj
Spojine ae da pojasnjeno reakcijo
kJer imajo X,- R in Z zgoraj opisani pomen.
Reakcijo se da izvesti s segrevanjem spojine s formulo (II) z aminom s formulo (III) pri temperaturi od okoli 30 do 200'°C, prednostno od 70 do 150 °C, v prisotnosti primernega organskega polarnega topila, kot dimetilsulfoksida,3ulfolana,. dimetilformamida, dimetilacetamida ali vode. Zaželeno je, da izvedemo reakcijo v prisotnosti sprejemnika kisline, kot trietilamina, dimetilanilina, kalijevega karbonata in podobnega, pri molskem razmerju 1,0 do 1,2 mola sprejemnika kisline na en mol spojine s formulo (II). Ker je surovina s formulo (III) sama amin, lahko tudi učinkuje kot sprejemnik kisline. V takem primeru je zaželeno, da uporabimo dva ali več molov amina s formulo (III) proti enemu molu spojine s formulo (II)
- 5 Kadar uporabimo nek drug sprejemnik kisline, kot npr.
trietilamin, je lahko primerno, da uporabimo amin s formulo (III) v molskem razmerju 1,0 do 1,2 mola na mol spojine s formulo (II).
Reakcijo normalno dokončamo v obdobju 1 do 48 ur in proizvod se da izolirati in očistiti z običajnimi tehnikami, kot uparjenjem, filtracijo, ekstrakcijo, kromatografijo, prekristalizacijo in njihovimi kombinacijami. Kadar proizvod oborimo s hlajenjem reakcijske zmesi ga npr. zberemo s filtracijo in če ne pride do obarjanja, reakcijsko zmes koncentriramo do suhega ob zmanjšanem pritisku in preostanek stresamo z zmesjo kloroforma in vode, nakar pridobimo proizvod s koncentriranjem kloroformnega sloja. Kadar je proizvod obarvan ali vsebuje nekatere stranske proizvode, pa lahko izvedemo nadaljnje čiščenje s kromatografijo na silikagelu ali s prekristalizacijo.
Izhodne spojine s formulo (II) postopka za pripravo spojin v smislu izuma so nove spojine in se jih da pripraviti iz znane spojine (A) [J. Amer. Chem. Soc., 81, 94-101 (1959) po spodaj prikazani metodi.
V formulah pomeni X atom halogena.
Kadar 2,3,4-trihalonitrobenzen (A) hidroliziramo v prisotnosti kalijevega hidroksida, trietilamina in podobnega, proizvedemo 2,3i-dihalo-6-nitrofenol (B). Spojino (B) segrevamo z 1,2-dihalogenoetanom pri temperaturi od okoli 30 do okoli 150 °C, prednostno od 80 do 120 °C, ob mešanju v organskem polarnem topilu, kot etanolu, dimetilformamidu, dimetilsulfoksidu, v prisotnosti sprejemnika kisline, kot je anorganska baza, npr. kalijev karbonat in natrijev karbonat,
- 7 ali organska baza, npr. trietilamin in N,N-dimetilanilin, da proizvedemo spojino s formulo (C). Nitro skupino spojine (C) nato reduciramo z običajno redukcijo ob uporabi natrijevega ditionita ali železa-klorovodikove kisline, ali pa s katalitsko redukcijo z Ranejevim nikljem in proizvedemo spojino s formulo (D), če spojino (D) segrevamo pri temperaturi od okoli 50 do 150 °0 v prisotnosti sprejemnika kisline, ki ga uporabimo pri načinu (B) do (C), v polarnem topilu kot etanolu ali dimetilformamidu, dobimo derivat benzoksazina (E). Derivat benzoksazina (E) segrevamo z dietil-etoksimetilenmalonatom pri temperaturi od okoli 80 do 150 °C v prisotnosti topila, kot etanola, ali v odsotnosti topila, da proizvedemo spojino (F), če izvedemo reakcijo sklenitve obroča s segrevanjem spojine (F) pri temperaturi od okoli 120 do 150 °C v polifosforovi kislini ali njenem estru, pripravimo triciklično spojino (G). Esterski del spojine (G) hidroliziramo po običajni metodi z uporabo kisline ali baze, pri čemer dobimo izhodno spojino s formulo (II), kjer je substituent R vodik. Spojine (B) do (G) so tudi nove spojine.
V primeru, da je substituent R v formuli (II) alkil, se da izhodni material s formulo (II) pripraviti po nekoliko drugačnem postopku. Pri tem spojino s formulo (B), opisano zgoraj, segrevamo s halometilalkilketonom, kot monokloracetonom, pri temperaturi od 50 do 150 °C, v pri- 8 šotnosti sprejemnika kisline, kot kalijevega karbonata ali natrijevega karbonata, v polarnem topilu, kot acetonu, alkoholih ali dimetilformamidu, prednostno v prisotnosti katalitske količine kalijevega jodida, da proizvedemo spojino s formulo (H).
X (H) f N02
OCH2CO-alkil
Kadar spojino (H) katalitsko obdelamo z Raneyevim nikljem ali paladijem na oglju, poteka redukcija nitro skupine, sklenitev obroča ob dehidraciji iz nastale aminoskupine ter okso skupine in hidrogeniranje nastale dvojne vezi istočasno ter dobimo spojino s formulo (J).
Spojino (J) se da pretvoriti v izhodni material s formulo (II), kjer je substituent R alkil, po metodi, kot v primeru, ko je R vodik.
Antibakterijska učinkovitost (in vitro) spojin v smislu izuma (9-fluoro-10-(4-metil-'1-piperazinil)-3metil-7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,5-de][1,4]benzo- 9 ksazin-6-karboksilne kisline (Ia), 9-fluoro-3-®etil-7-okso1O-(1-piperazinil)-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzo ksazin-6-karboksilne kisline (Ib), 9-fluoro-10-(3-hidroksi1-pirolidinil)-3-metil-7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,
3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilne kisline (Ic) in 9-kloro3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-okso-2,3-dihidro-7H“ pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilne kisline (Id)) je prikazana v naslednjih tabelah 1 in 2 v primeri s pipemidinsko kislino (8-etil-5,8-dihidro-5-okso-2-(1-piperazinil)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilno kislino znanim antibakterijskim zdravilom) (okrajšano kot PPA. v tabeli 1).
— |J - o
G co
Minimalna inhibitorska koncentracija (MIC, ^ng/ml) rt
H (0
H
LA O v V- v oo A- OJ
·· e» e
o O O o o o
00 lo •rl 00 LA
o- IA P v £>· O
r» ♦* to r r» e
o v Φ O o o
•P •rl
G
LA
OJ o
e*
LA LA CA 00 00 CA IA CA
O O V A OJ A* cs IA A V IA
♦» ·» e» ·* «* «k e*
o o O o o o O OJ o A o
v
A
OJ LA LA O O O *» ·* v? ° °
T- oj r*> r »
O O O o
LO (0 CA LO
OJ LA G A lA OJ
•H «·
o v* •P O sr O
CO
O
P •rl
G
<1 LO LA lR LO LA LA OJ LA Irt OJ LA LA OJ LA LA Ol
A ·* ·* r» •k r «. «k
A ST V LO lO v LO lA O OJ o LO
OJ O v O r- r* •rl
S
N
G co bC
G
O rl
G p
co φ
rt
W g
•rl r*I O o •rl rt o
•rl rt o
to
W o
v ν- Ο V A LO O A L~ rt CA LO A 1 A A LO
A o O O OJ A O O LO
O LA OJ O OJ
LA O> s- A H «· O
LA Ο- CO r v co H * co O
ΚΟ OJ Φ r to CO Φ EH
<* v~ V (0 Φ e* o G G
(0 A •P (0 to G (0 Φ Φ
OJ r G o G •rl •rl G bD r
<» to o (0 Φ bD O G O CO
•rl to •rl b O o G to (0 F>> •rl
G •H r-l G rt co G A A rt .
Φ G •H Φ O Φ Φ Φ to •rl
G to rt G O <0 CO G C0 -P
K bD (0 A G G o G rt
Φ r—1 G Φ co to to o O G
rt P •rl ca -P B (0 to o O to
cp > B h O G G o o
CO rt CO CO o o o o co
r-1 to to Φ rt •rl B B rt o G
r·1 G G •rl o -P O O P*j •P rt
Φ Φ Φ to G co rt rt rt A rt
bD -P •P rt Φ G G G A Φ •rl
•rl o o Φ -P G Φ φ (0 G O
rt 03 fi £ ΰ G W Φ 03 to rt co rt •P 03 -P 03 10 A
·· s-\ G β ho CO 1 co to •P N G
H <P
A G
C0 •P
G •
Φ CO G
rt G G
-P >o
o G oo
B to v
Φ
rt 0 co
o R N
«P P -P O
o r-f H O
F»> 1 o-
•P A
Φ
•rl G •P
O to G
O G A
03 rt
co O
G rt S
co A (0
A G
co CO •P
rt G rt
•rl •P G rt
rt G rt
o G •rt
P -P
Φ rt G
B G •P
•P rt o
G co s
rt G •P
G A
co (0 Φ
rt rt O
G o
co P TO
-P Φ •P
(0 s G
o co Φ •P
A G rt
i—1 CO
O •P rt
G >o
Φ rt rt
>0 φ s
o G
rt NLO
o CO o
A G
Ki cu co i—l
Φ
P co
H * i—l bo r>
o
H a
N>
CO
Ό •rl
O
CO p
S
Φ o
rt o
4S co
Λ1
0}
P o
-p •rl •rl
Λ ri •rl
CO ri (—I
CO a
•rl ri •rl
S
LfS LfS LA Ό| O O O τι—II · *· » ·
O cu
LfS
O
LfS r L· (U (U Lf\ r ω o cu o trs trs trs cr\ co σ\ co coOOOc-KSr-v-CNirsKSLfSroopooooocuov-o H y|| VH τcu
KS ri •rl o
a •rl
Pl
Φ o
Ό •rl
P
Φ
-P
Λ5 co &
t co o
v §
o •Γ3
KS τ~ Pi CD KS CO
τ- ω trs KS KS τ-
KS τ- Ο τ- o | CD ri
O Ο O Ο cu A o o cD o η
irs trs CU O cu •P N
a LfS o v KS r H r o ri
φ O oo V CO H co o •rl o
N ►o e> CD cu Φ co co Φ ej « o
•rl K co V V CO Φ *· g V* ri ri «4 1
fl H cu KS •H co co ri co φ φ P Cn
CO 3 r ri o ri •P •P P h0 r Φ KS
b£ •rl r CO o co φ bO o ri O co i—l
P •rl P (0 •rl a o o ri co co ?>i •P i—l •P
O r—1 Φ •rl i—1 ri (P co P Pl P rp :ri p
O ri P •rl φ ϋ φ φ Φ co •P S P
•H O M C0 & ri o co co ri CO -P
ri Φ ho C0 Pl P P o ri P > o
P CO i—l l—l P Φ co co co o o ri a
m •rl «H ri •rl CO •P a CO co o o co o C0
φ •P > a i—1 o ri ri o o ri P
en o C0 i—l co co o o o o co φ •P
•rl r—1 ω CO Φ & •rl B a i—1 o ri >o A
P i—1 ri ri •rl o •P o o i>» P tP o
Φ Φ φ φ CO P CO Tj rP P i—1 rd M
A bO -P -P rO Φ P ri ri P Φ •P o P
O •rl o o Φ -P P Φ Φ co P co A •P
m Λ P P i—l ri Φ co co P •P CO
W CO p Pc s W cQ Pi Pi co co A M
Kot je razvidno iz tabel 1 in 2 kaže spojina v smislu izuma večji antibakterijski učinek na testne organizme kot znano zdravilo. Poleg tega kažejo spojine v smislu izuma zelo majhno toksičnost. Tako npr. je akutna toksičnost (LD^0) spojine (Ia) 380 mgAs P^i miši (i.v.).
Po drugi strani pa znane spojine 8-(4-metil-1piperazinil)-9-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-1-okso-1H, 5Hbenz[ij]kinolizin-2-karboksilna kislina (japonska patentna prijava (OPI) št. 76875/1979) in 1-etil-6-fluoro-4-okso-7(4-metil-1-piperazinil)kinolin-3-karboksilna kislina (japonska patentna prijava (OPI) št. 138582/1979) kažejo sorazmerno veliko toksičnost [135 mg/kg oziroma 225 mg/kg pri miši (i.v.)]. Čeprav ima PPA nizko toksičnost [ΒΡ^θ = 610 do 649 mg/kg pri miši (i.v.)], je antibakterijska učinkovitost PPA mnogo šibkejša kot pri spojinah v smislu izuma, kar je razvidno iz zgornje tabele.
Predloženi izum nadalje pojasnjujemo z naslednjimi primeri. V kolikor ni označeno drugače, so deli, odstotki, razmerja in podobno utežni.
- 13 PRIMER 1
Priprava izhodnega materiala:
g 2,3,4-trifluoronitrobenzena raztopimo v 150 ml dimetilsulfoksida ter tej zmesi dokapavamo raztopino 10 %-nega kalijevega hidroksida, pri čemer vzdržujemo temperaturo pri 18 do 20 °C. Nato zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi in dodamo reakcijski zmesi 1 1 vode, nakar jo stresamo s kloroformom. Vodni sloj nakisamo s klorovodikovo kislino in ekstrahiramo s kloroformom. Ekstrakt izperemo z vodo in sušimo, nakar kloroformni sloj koncentriramo. Preostanek očistimo s kromatografijo na koloni silikagela, da dobimo 5,8 g
2,3-difluoro-6-nitrofenola kot rumenega olja.
7,9 g 2,3-difluoro-6-nitrofenola, 50»1 g 1,2..dibromoetana in 18,7 g kalijevega karbonata dodamo k 80 ml dimetilformamida in zmes mešamo 2,5 ur pri temperaturi okoli
I do 100 °C (temperatura kopeli). Reakcijsko zmes koncentriramo do suhega v vakuumu in ostanek porazdelimo med etilacetatom in vodo. Sloj organskega topila izperemo z vodo in sušimo, nakar ga uparimo. Preostanek raztopimo v benzenu in ga očistimo s kromatografijo na koloni silikagela, da dobimo 7,7 g 2-(2-bromoetoksi)-3,4-difluoronitrobenzena kot svetlorumeno olje.
NMR (CDCl^) : cT(ppm)
3,75 (2H, t, J φ-7Ηζ, -CHpBr)
4,62 (2H, t, J = 7Hz, -OCH2-)
6,92 - 7,04 in 7,65 - 7,93 (oziroma 1H, m, C^-H in Οθ-Η}
1,74 g tega proizvoda raztopimo v 30 ml metanola in raztopino 6,44 g natrijevega ditionita, raztopljenega v 15 ml vode, dodamo tej raztopini. Zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Metanol uparimo in ostanek ekstrahiramo s kloroformom. Potem, ko ekstrakt izperemo z vodo in sušimo, uparimo topilo, da dobimo 0,44 g 2-(2-brometoksi)-3,4difluoroanilina.
NMR (CDC15) : (f (ppm)
3,6? (2H, t, J = 6Hz, -CHgBr)
3,90 (2H, s, NHg)
4,42 (2H, t, J = 6Hz, -OCHg-)
6,30 - 6,90 (2H, m, C5-H in C6-H)
1,82 g tega proizvoda in 3,03 g kalijevega karbonata dodamo k 10 ml dime til formamida in zmes mešamo 1 uro pri okoli 80 do 100 °C (temperatura kopeli). Reakcijsko zmes dodamo k ledeno-mrzli vodi in ekstrahiramo z etilacetatom. Potem ko ekstrakt izperemo z vodo in sušimo, oddestiliramo topilo pri sobni temperaturi|da dobimo 1,21 g 7,8-čLifluoro-2,3-dihidro4H-[1,4]benzoksazina s tal. 48 do 54 °C.
NMR (CDClj) : cT(ppm)
3,38 (2H, t, J = 5,5Hz, -NHCHg-)
3,70 (1H, b.s., NH)
4,28 (2H, t, J = 5,5Hz, -OCHg-)
6,17 - 6,80 (2H, m, C5-H, C6-H)
- 15 Zmes 1,1 g tega proizvoda in 1,38 g dietil-etoksimetilenmalonata mešamo 2 uri pri temperaturi okoli 130 do 135 °C (temperatura kopeli).
Proizvedeni etanol uparimo in ostanku dodamo 20 g etilpolifosfata. Zatem zmes mešamo 1,5 ure pri temperaturi okoli 140 do 145 °C (temperatura kopeli). Reakcijsko zmes dodamo k ledeno-mrzli vodi in jo ekstrahiramo s kloroformom. Ekstrakt popolnoma izperemo z vodo. Po sušenju topilo uparimo in ostanek prekristaliziramo iz etilaoetata. Dobimo 1,3 g e til-9,10-difluoro-7-dkso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de] [1,4]benzoksazin-6-karboksilata kot brezbarvne iglice s tal. 265 do 266 °C.
NMR ( 'CF^COOH) : cT(ppm)
1,58 (3H, t, J - 7,5 Hz, -CHgCH^)
4,76 (2H, q, J = 7,5 Hz, -CHgCH^)
4,96 (4H, b.s., -CHg-CHg-)
8,17 (1H, q, c8-h)
9,55 (1H, s, C5-H)
1,15 g tega proizvoda dodamo k 12
trirane klorovodikove kisline in ocetne kisline (1:4 vol.) in zmes mešamo 4 ure pri 100 do 110 °C (temperatura kopeli). Po hlajenju oborjene kristale zberemo s filtracijo, izperemo z vodo, metanolom in kloroformom,da dobimo 0,78 g 9,10difluoro-7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3“de][1,4]-benzoksazin-6-karboksilne kisline kot brezbarvne iglice s tal. nad 300 °C.
- 16 Analiza za C^H^FNO^
Izrač.: C 53,9*, H 2,64, N 5,24
Ugot.: 053,81, H 2,73, N 5,26
NMR (CF5COOH) : cf(ppm)
5,0 (4H, b.s., -CH2CH2-)
8,17 (1H, q, C8-H)
9,45 (1H, s, C5-H)
PRIMER 2
Priprava izhodnega materiala:
5,8 g 2,3-difluoro-6-nitrofenola, 5,0 S monokloroacetona, 8,0 g kalijevega karbonata in0,8g kalijevega jodida dodamo k 100 ml acetona in zmes vzdržujemo 4 ure ob refluksu. Po odstranitvi netopnega materiala s filtracijo topilo uparimo in ostanek porazdelimo med kloroformom in vodo. KLoroformni sloj speremo z vodo in sušimo, nakar topilo uparimo. Ostanek obdelamo z n-heksanom, da dobimo 5,0 S 2-acetoniloksi-3,4difluoronitrobenzena kot svetlorumene kristale s tal. 61 °C.
7,1 g tega proizvoda raztopimo v 200 ml etanola in tej zmesi dodamo 14 ml Raneyevega niklja. Zmes katalitsko reduciramo pri normalnem atmosferskem tlaku. Po odstranitvi katalizatorja s filtracijo in uparjenju topila raztopimo ostanek v kloroformu in ga razbarvamo s prehodom skozi kolono kremeničnega gela, da dobimo 5,1 g 7»8-difluoro-2,3-dihidro3-metil-4H-benzoksazina v obliki svetlorumenega olja.
- 17 Zmes 4,8g tega proizvoda in 5,3 6 dietil-etoksimetilenmalonata segrevamo 1 uro pri temperaturi okoli 140 do 145 °C·(temperatura kopeli). Po reakciji etanolni proizvod odstranimo z uparjenjem, da dobimo oLjnat proizvod. Dodamo mu 35 g etilpdlifdGfeta 'in zmes mešamo 1 uro pri temperaturi od okoli 140 do 145 °C. (temperatura kopeli). Po hlajenju dodamo reakcijsko zmes k ledeno-mrzli vodi. Oborino ekstrahiramo z 200 ml kloroforma, ta način dela 3-krat izvedemo in ekstrakte združimo ter izperemo s 5 % raztopino kalijevega hidroksida in vodo.
Kloroformni sloj sušimo z natrijevim sulfatom, da dobimo 5,1 g etil-9,10-difluoro-3-metil-7-okso-2,3dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilata kot bel prah s tal. 261 °C.
4,0 g tega proizvoda raztopimo v 50 ml zmesi koncentrirane klorovodikove kisline in ocetne kisline (1:4 vol.) in to zmes vzdržujemo 3 ure ob refluksu na oljni kopeli.
Po ohlajenju oborjene kristale zberemo s filtracijo in temeljito izperemo z vodo. Kristale izperemo z zmesjo etanola in etra (volumsko razmerje 1/4) in sušimo v vakuumu, da dobimo 3,7 g 9,10-difluoro-3-metil-7-okso-2,3-dihidro7H-pirido[1,2,3-deO[1,4]benzoksazin-6-karboksilne kisline kot prozorne ploščice s tal. nad 300 °C.
PRIMER 3
1,0 g 9,10-difluoro-3-metil-7-okso-2,3-dihidro7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilne kisline in 2,85 g N-metilpiperazina dodamo k 15 ml dimetilsulfoksida.
Zmes mešamo pri temperaturi okoli 100 do 110 °C (temperatura kopeli) 12 ur in reakcijsko zmes koncentriramo do suhega v vakuumu, nakar dodamo 4-0 ml vode k preostanku. Nato proizvod ekstrabiramo s kloroformom. Ekstrakt sušimo in koncentriramo do suhega v vakuumu. Preostanek prekristaliziramo iz etanola, da dobimo 550 mg 9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6karboksilne kisline kot brezbarvne iglice s tal. 250 do 257 °C (ob razpadu).
Analiza za C18H2OFNA
Izrač.: 0 59,82, H 5,58, N 11,63
Ugot.: C 59,62, H 5,59, N 11,65PRIMER 4
140 mg 9,10-difluoro-3-metil-7-okso-2,3-dihidro7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilne kisline in 404 mg 4-hidroksipiperidina dodamo k 2 ml dimetilsulfoksida. Zmes mešamo pri temperaturi od okoli 100 do 110 °C (temperatura kopeli) 5,5 ur in reakcijsko zmes koncentriramo do suhega v -Vakuumu. Preostanku dodamo vodo in zmes nevtraliziramo z razredčeno klorovodikovo kislino, da dobimo oborino. Oborino zberemo s filtracijo, izperemo z vodo in nato prekristaliziramo
- 19 iz etanola, da dobimo 66 mg 9-flnoro-10-(4-hidroksi-1piperidinil)-3-metil-7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de] [1,4)benzoksazin-6-karboksilne kisline s tal. 220 do 240 °C (ob razpadu).
Analiza za C18H19FN2°5
Izrač.: C 59,66, H 5,29, N 7,73
Ugot.: C 59,24, H 5,26, N 7,65
PRIMER 5
843 mg 9>10-difluoro-5-metil-7-okso-2,3-dihidro7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilne kisline in 646 mg 3-hidroksipirolidina dodamo k 10 ml dimetilsulfoksida. Zmes mešamo pri temperaturi okoli 100 do 110 °C (temperatura kopeli) 1 uro in reakcijsko zmes nato koncentriramo do suhega v vakuumu. Preostanku dodamo vodo in ne topno snov zberemo s filtracijo.
Snov prekristaliziramo iz zmesi kloroforma in etanola, da dobimo 450 mg 9-fluoro-10-(3-hidroksi-1-pirolidinil)-3-metil-7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilne kisline s tal. 278 do 280 °C (ob razpadu).
Analiza za C^H^FN^O^
Izrač.: 058,61, H 4,92, N 8,04
Ugot.: 058,45, H 5,10, N 7,94
- 20 PRIMER 6
Na enak način kot pri primeru $ proizvedemo 9-fluoro-10-(l-horaopiperazinil)-3-metil-7-okso-2,3-dihidro7H-pirido[1,2,3-de] [1,4]benzo!zaksazin-6-karboksilno kislino s tal. 230 do 234 °C (ob razpadu). Ta proizvod raztopimo v razredčeni klorovodikovi kislini in raztopino koncentriramo v vakuumu. Preostanku dodamo etanol. Kristale, ki se obore, zberemo s filtracijo in jih izperemo z etanolom, da dobimo hidroklorid 9“fluoro-10-(l-homopiperazinil)-3“®etil-7“Okso2,3-dihidro-7H-piridoCl,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karbo~ ksilne kisline s tal. 285 do 290 °C (ob razpadu).
Analiza za Ο^θΗ^φΡΝ^Ο^.ΗΟΐ.H^O . Izrač.: 051,99, H 5,57, N 10,10
Ugot.: C 51,61, H 5,25, N 10,10
PRIMER 7
133 mg 9,10-difluoro-7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilne kisline in 0,2 ml metilhidrazina dodamo k 3 ml dimetilformamida. Zmes mešamo pri temperaturi od okoli 100 do 110 °C (temperatura kopeli) v teku 7 ar. Reakcijsko zmes koncentriramo do suhega v vakuumu in ostanek obdelamo z vodo. Netopno snov zberemo s filtracijo in prekristaliziramo iz etanola, da dobimo 30 mg 9-fluoro-10-(l-metilhidrazil)-7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-del[1,4]benzoksazin-6-karboksilne kisline kot rumene prizme s tal. 239 do 242 °C.
Analiza za C^H^PN^O^
Izrač.: 053,24, H 4,13, N 14,33
Ugot.: 053,89, H 4,22, N 14,22
PRIMER 8
Priprava izhodnega materiala:
10,5 g (0,05 molov) 2,4-dikloro-3-fluoronitrobenzena raztopimo v 30 ml dimetilsulfoksida in dodamo zmesi 8 ml 10 % vodne raztopine natrijevega hidroksida, nakar zmes mešamo 20 ur pri temperaturi 60 do 70 °C. Po končani reakciji dodamo 200 ml vode in nepresnovijeni izhodni material odstranimo z ekstrakcijo z dietiletrom. Vodni sloj nakisamo z ocetno kislino in ekstrahiramo z dietiletrom. Etrni ekstrakt sušimo nad natrijevim sulfatom in eter oddestiliramo. Nastali preostanek očistimo s kromatografijo na koloni silikagela (100 g) ob uporabi kloroforma kot eluenta, da dobimo 3,4 g (35,5 %-en dobitek) 3-kloro-2-fluoro-6-nitrofenolas tal. 73 °C.
Zmes 3 g (15,7 mmolov) 3-kloro-2-fluoro-6-nitrofenola, ml kloroacetona in 300 mg kalijevega jodida v 50 ml acetona vzdržujemo 6 ur ob refluksu in krepkem mešanju. Po ohlajenju odstranimo vso netopno snov s filtracijo, nakar filtrat koncentriramo in očistimo s kromatografijo na koloni silikagela (20 g) ob uporabi kloroforma kot eluenta, da dobimo 2,5 g (54,5 %-en dobitek) 2-acetoniloksi-4-kloro-3-fluoronitrobenzena kot olje,
2,3 g (7,9 mmolov) 2-acetoniloksi-4-kloro-3-fluoronitrobenzena raztopimo v 30 ml etanola in katalitsko reduciramo v prisotnosti 2 g Raneyevega niklja. Po končani redukciji
- 22 katalizator odstranimo s filtracijo in filtrat koncentriramo. Nastali preostanek očistimo s kromatografijo na koloni silikagela (20 g) ob uporabi kloroforma kot eluenta, da dobimo
1,2 g (75,5 %-en dobitek) 7-kloro-8-fluoro-3-nietil-2,3dihidro-4H-1,4-benzoksazina kot olje.
Zmes 1,11 g (5,5 molov) 7-kloro-8-fluoro-3-metil2,3-d.ihidro-4H-1,4-benzoksazina in 1,4 g (6,2 mmolov) dietil-etoksimetilen-malonata mešamo 2 uri ob segrevanju na 130 do 140 °C (temperatura kopeli). Ko potrdimo izginotje izhodne benzoksazinske spojine s tankoslojno kromatografijo dodamo reakcijski zmesi 5 g etilpolifosfata in ponovno pustimo, da zmes reagira 1 uro pri 140 °C (temperatura kopeli). Po hlajenju dodamo zmesi 20 ml vode in tvorjeno oborino ekstrahiramo s 150 ml kloroforma. KLoroformni ekstrakt sušimo z natrijevim sulfatom in nato kloroform oddestiliramo. Preostanek očistimo s kromatografijo na koloni silikagela (20 g) ob uporabi metanola-kloroforma (5:95 vol.) kot eluenta, da dobimo
1,2 g (67,0 %-en dobitek) etil-9-kloro-10-fluoro-3-metil7-okso-2,3-dibidr o-7H-pirido [1,2,3-de ] [ 1,4]benzoksazin-6karboksilata s tal. 263 do 264 °C.
Analiza za C15H13C1FNO4
Izrač.: 055,31, H 4,02, N 4,30
Ugot.: 055,19 H 3,97, N 4,41
- 23 600 mg (1,8 mmolov) zgoraj dobljene benzoksazinske spojine raztopimo v 5 ml koncentrirane klorovodikove-ocetne kisline (1:4 vol.) ter raztopino segrevamo 6 ur pri 120 °C (temperatura kopeli). Po ohlajenju dodamo reakcijski raztopini 20 ml vode in oborjene kristale zberemo s filtracijo, jih temeljito izperemo z vodo, etanolom-dietiletrom (4:1 vol.) in zatem z dietiletrom, nakar sušimo, da dobimo 459 mg (92,4 %-en dobitek) 9-kloro-10-fluoro-3-metil-7-okso-2,3“ dihidro-7H-pirido[1,2,3-dej[1,4jbenzoksazin-6-karboksilne kisline s tal. >300 °C kot prozorne ploščice.
Analiza za C^H^CIFNO^
Izrač.: 052,45, H 3,05, N 4,71
Ugot.: 052,20, H 3,13 N 4,74
PRIMER 9
150 mg (0,5 mmolov) 9-kloro-10~fluoro-3-metil7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6karboksilne kisline suspendiramo v 3 ml dimetilsulfoksida in 150 mg N-metilpiperazina., dodamo k suspenziji. Nato pustimo, da zmes reagira 6 ur pri 120 do 130 °C (temperatura kopeli).
Po hlajenju topilo oddestiliramo pri zmanjšanem tlaku in preostanek izperemo z dietiletrom, da odstranimo vso netopno snov. Nastali preostanek očistimo s kromatografijo na koloni silikagela (7 g) ob uporabi metanola-kloroforma (5:95 vol.) in nato z metanolom-kloroformom (10:90 vol.) kot eluenti,
- 24 nakar nastali proizvod prekristaliziramo iz etanola, da dobimo 65 mg (34,4 %-en dobitek) 9-kloro-3-metil-10(4-metil-1-piperazinil )-7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido [1,2,3de) [1,4]benzoksazin-6-karboksilne kisline kot bledorumene fine iglice s tal. 275 do 276 °C (ob razpadu).
Analiza za Ο^θΗ^ΟΙΝ^Ο^
Izrač.: C 57,22, H 5,34, N 11,12
Ugot.: C 57,20, H 5,11, N 11,23
PRIMERI 10 do 32
Ob uporabi analognih operacij, kot so opisane v zgornjih primerih 3 ali 4, dobimo naslednje proizvode, ki jih kristaliziramo iz etanola, če ni drugače opisano:
10. 9-fluoro-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-okso-2,3dihidro-7H-pirido[1,2,3-de) [1,4]benzoksazin-6-karboksilno kislino kot svetlorumene iglice s tal. 260 do 270 °C ( razp.).
11. 9-fluoro-10-(N-2-hidroksietil-N-metilamino)-7-okso2,3-dihidro-7H-pirido [1,2,3-de) [1,4)benzoksazin-6karboksilno kislino kot svetlorumene iglice s tal.
262 do 265 °C.
12. 9-fluoro-10-(3-hidroksi-1-piperazinil)-7-okso-2,3dihidro-7H-pirido[1,2,3-de) [1,4]benzoksazin-6-karboksilno kislino (kristaliziramo iz metanola) kot svetlorumene iglice s tal. 270 do 277 °C (razp.).
- 25 15. 9-fluoiO-10-(3-hidroksi-1-piperidinil)-5-inetil-7-okso— 2,5-dibidro-7H-pirido[1,2,5“de][1,4]benzoksazin-6-kaΓboksilno kislino kot svetlorumene iglice s tal. 267 do 275 °C (razp.).
14. 9-fluoro-7-okso-i10-(1-piperazinil)-2,5-dihidro-7Hpirido-[1,2,5-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilno kislino kot svetlorumene iglice s tal. 258 do 268 °C (razp.) (kristaliziramo iz vode).
15. 9-fluoro-5-metil-10-(4-morfolinil)-7-okso-2,5-dihidro7H-pirido[1,2,5-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilno kislino kot brezbarvne iglice s tal. >500.
16. 9-fluoro-5-metil-7-okso-10-(1-piperazinil)-2,5-dihidro7H-pirido[1,2,5-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilno kislino kot svetlorumenkasto bele kristale s tal. 260 °C (razp.).
17. 9-fluoro-1O-(4-(2-hidroksietil)piperazinil)-5-nietil-7ok so-2,5-dihidro-7H-pirido[1,2,5-de J[1,4]benzoksazin-6karboksilno kislino s tal. 282 do 285 °C (razp.).
18. 9-fluoro-5-metil-10-(1-piperidinil)-7-okso-2,5-dihidro7H-pirido[1,2,5-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilno kislino s tal. 268 do 275 °C (razp.).
- 26 19. 10-(4-etil-1-piperazinil)-9^fluoro-3-metil-7-okso-2,3dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilno kislino s tal. 263,5 do 264,5 °C.
20. 9-fluoro-3-metil-7-okso-10-(1-pirolidinil)-2,3-dihidro7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilno kislino s tal. 268 do 269 °C.
21. 10-(4-dimetilamino-1-piperidinil)-9“fluoro-3-metil7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin6-karboksilno kislino s tal. 245 do 248 °C (razp.).
22. 10-dimetilamino-9-fluoro-3-metil-7-okso-2,3-dihidro7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilno kislino s tal. 233 do 235 °C.
23· 9-fluoro-3-nietil-10-(4-metil-1-homopiperazinil)-7okso-2,3-dihidro-7H-pirido C1,2,3-de][1,4]benzoksa zin6-karboksilno kislino s tal. 234 do 237 °C (razp.).
24. 9-fluoro-3-metil-10-(2-metil-1-pirazolidinil)-7-okso2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6karboksilno kislino s tal. 235 do 236 °C.
- 27 25. 9-fluoro-3-metil-7-okso-10-(1-pirazolidinil)-2,3dihidro-7H-pirido[1,2,3-de] [1,4]benzoksazin-6-karboksilno kislino s tal. 215 do 225 °C (razp.).
26. 9-fluoro-10-(3-hidroksi-1-azetidinil)-5-inetil-7-okso2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzokazin-6karboksilno kislino s tal. 286 do 286,5 °C (kristaliziramo iz kloroforma/etanola).
27· 9-fluoro-3-metil-7-okso-10-(4-tiamorfolinil)-2,3dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilno kislino s tal. >300 °C (kristaliziramo iz kloroforma/etanola).
28. 9-fluoro-1O-(3-bidroksimetil-1-pirolidinil)-3-metil7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin6- karboksilno kislino s tal. 237 °θ (kristaliziramo iz kloroforma/etanola).
29. 9-fluoro-10-(2-hidroksimetil-1-pirolidinil)-3-nietil7- okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin6- karboksilno kislino s tal. 265 °C (kristaliziramo iz kloroforma/etanola).
30. 9-fluoro-10-(4-hidroksimetil-1-piperidinil)-3-metil7- okso-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6karboksilno kislino s tal. 266 °C.
- 28 31. 9-fluoro-10-(3-hidroksimetil-1-piperidinil)-3-nietil7-okso-2,3-dihidro-7H-pirid0[1,2,3-deJ[1,4]benzoksazin6-karboksilno kislino s tal. 222 °C.
32. 1O-(4-amino-1-piperidinil)-9-fluoro-3-metil-7-okso2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4jbenzoksazin-6karboksilno kislino (po presnovi spojine (II) s 4terc.-butoksikarbonil aminopiperidinom, zaščiteni proizvod obdelamo s trifluoroocetno kislino, da odstranimo terc.-butoksikarbonilno skupino. Končni proizvod vsebuje kristalno vodo (3/2 ^O) in se tali pri 150 do 131 °C ob zvišani temperaturi, nakar ga kristaliziramo pri 170 do 180 °C in se ponovno tali pri 210 do 212 °C).
Referenčni primer
Spojine v smislu izuma so učinkovita antibakterijska sredstva za zdravljenje raznih infekcijskih bolezni, kot so infekcije sečnega trakta ali infekcije v respiratornih organih sesalcev, vključno ljudi.
Spojine uporabljamo normalno z oralnim dajanjem, vendar se jih da dajati tudi z injekcijo ali zunanjim nanašanjem, v odvisnosti od tipa zdravljene bolezni.
- 29 Za oralno dajanje se da spojine uporabiti v doziranju med okoli 100 mg do okoli 1000 mg za odraslo osebo dnevno, normalno od 100 mg do 600 mg, v obliki raznih farmacevtskih pripravkov kot so tablete, kapsule, praški, granule, sirupi in podobno, kar je v stroki dobro znano. Druge pripravke, prikladne za injekcijo ali zunanjo uporabo, se da tudi pripraviti po tehniki, znani v stroki. Tako se da npr. farmacevtske pripravke izdelati po sami po sebi znani metodi z uporabo primernih razredčil, veziv, dezintegratorjev, prešlojevalnih sredstev in podobnega.
Primer za pripravek, ki vsebuje spojino (Ia), primerno za oralno dajanje, je opisan spodaj.
Kapsule
Spojina (Ia) 100,0 mg
Koruzni škrob 23,0 mg
CMC kalcij 22,5 mg
Hidroksipropilmetil-celuloza 5,0 mg
Magnezijev stearat 1,5 mg
Skupno 150,0 mg na eno
kapsulo v
Čeprav smo izum opisali podrobno in z ozirom na njegove specifične izvedbe, pa bo strokovnjaku jasno, da je možno napraviti različne spremembe in modifikacije izuma, ne da bi se oddaljili od njegove zamisli in obsega.
-10Navedba o najboljši, prijaviteljici znani izvedbi za gospodarsko izkoriščanje izuma
1,0 g 9,10-difluoro-3-metil-7-okso-2,3-dihidro-7Hpirido/1,2,3-de//1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline in 2,85 g N-metilpiperazina dodamo k 15 ml dimetilsulfoksida.
Zmes mešamo pri temperaturi okoli 100 do 110 °C (temperatura kopeli) 12 ur in reakcijsko zmes koncentriramo do suhega v vakuumu, nakar dodamo 40 ml vode k preostanku. Nato proizvod ekstrahiramo s kloroformom. Ekstrakt sušimo in koncentriramo do suhega v vakuumu. Preostanek prekristaliziramo iz etanola, da dobimo 550 mg 9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7okso-2,3-dihidro-7H-pirido /t, 2,3-de/. /1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline kot brezbarvne iglice s tal. 250 do 257 °C (ob razpadu). Elementna analiza;za C gHggFN^O^
Izrač.: C 59,82, H 5,58, N 11,63
Ugot.: C 59,62, H 5,59, N 11,65

Claims (2)

  1. PATENTNA ZAHTEVKA
    1. Postopek za pripravo spojine 9-halo-7-okso-2,3-dihidro-7H piridOi/1,2,3-de//l ,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline s formulo (I) kjer R predstavlja atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 2 atomi ogljika, Z predstavlja pirolidinil, piperidinil ali piperazinil, ki je lahko substituiran s hidroksilom, metilom ali etilom, X pa predstavlja atom halogena, označen s tem, da presnovimo 9,10-dihalo-7-okso-2,3dihidro-7H-pirido/l ,2,3-de/ /i,4/benzoksazin-6-karboksilno kislino ali njen 3-alkilni derivat s formulo (II)
    - 32. kjer imata R in X zgoraj navedeni pomen, z aminom s formulo ZH, kjer ima Z zgoraj navedeni pomen, pri temperaturi med 90°C in 14O°C ter v organskem topilu, vodi ali v njuni zmesi in v prisotnosti sprejemnika kisline.
  2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da kot organ sko topilo uporabimo dimetilsulfoksid in dimetilformamid.
SI8112109A 1980-09-02 1981-09-01 Postopek za pripravo spojine 9-halo-7-okso-2,3-dihidro-7h-pirido/1,2,3-de/ /1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline SI8112109A8 (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55121540A JPS5746986A (en) 1980-09-02 1980-09-02 Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
YU2109/81A YU42422B (en) 1980-09-02 1981-09-01 Process for preparing the compounds 9-halo-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine-6-carboxylic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI8112109A8 true SI8112109A8 (sl) 1997-06-30

Family

ID=26458884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8112109A SI8112109A8 (sl) 1980-09-02 1981-09-01 Postopek za pripravo spojine 9-halo-7-okso-2,3-dihidro-7h-pirido/1,2,3-de/ /1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline

Country Status (2)

Country Link
BA (1) BA97190B1 (sl)
SI (1) SI8112109A8 (sl)

Also Published As

Publication number Publication date
BA97190B1 (bs) 1999-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR840002141B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
DK162638B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden
US3681360A (en) Antiviral substituted acridanones
EP0005232A1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JPS6248669A (ja) フエニルキノリン誘導体、その製造法および医薬組成物
GB2081264A (en) 5,10-dihydro-11h-dibenzo(b,e)(1,4)-diazepine-11-ones
EP0090424B1 (en) New quinolone compounds and preparation thereof
JPH0692371B2 (ja) 新規複素環誘導体、その製法およびこれらを含有し、アルド−ス還元酵素抑制剤として特に有用な医薬の製法
SI8112109A8 (sl) Postopek za pripravo spojine 9-halo-7-okso-2,3-dihidro-7h-pirido/1,2,3-de/ /1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline
JPH0116837B2 (sl)
DE69024058T2 (de) Tetrazyklische imidazochinazolinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.
DE2233682A1 (de) 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US3309369A (en) Imidazo- and pyrimido-quinazolines
IT9020982A1 (it) Derivati diidropirimidotiazinici
JPH0114235B2 (sl)
US3824234A (en) 7,8,9,10-tetrahydro-2-methoxy-7-morpholinomethylcyclohept(b)indol-6(5h)-one
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
US4254121A (en) 3-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4 ]benzoxazines
US3313817A (en) 4-alkyl (and alkenyl)-1-oxo-1, 4-dihydro-4, 7-phenanthroline-2-carboxylic acid derivatives
JP2621292B2 (ja) 抗菌化合物
KR960015032B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
US2807616A (en) Oxazolopyrimidines and method of preparing same
JPH03223283A (ja) 三環式化合物
DE2539504A1 (de) Pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung