SI7911788A8 - Postopek za pridobivanje z-2-acilamino-3-monosubstituiranih propenoatov - Google Patents

Description

Opisana je nova klasa antibiotika sa koadensovania /^-laktaas.£is prstenem« uključujuči tiananicajs i njegove polusintetidke derivate» epitienaaicine i olivaaek» kiseline» Ova jedinjenja koja so naši vaju tienasioineka jedinjenja imaju visok nivo antibakterijske aktivnosti« ali ona su podložna ekstenaivnoa Betabolitsu od strane sisara·

Poet oj ao Je problea u dobijanju jedinjenja koja če delovati inhibitor! dipeptidase i koja č« ee koristiti u keabiaeoiji se tienaaioinekia jedinjenjina«

Sas cnisasne —te Mtabeliasa fclsnaolaineklh dedlnienda identiflkevan jo bukve« i is renalaib ekstrakta prediččen Je tnala koji kstaliouds inaktivirenio tisnaaioina hidrOUbMNi /3«Aektaaa· ha ©e— nova t&kvih kriterijuoa kae Sto su oitoleiks lekaliaseija 1 epeoUi nest eupetrata» kao 1 oeetljivoet preša inhibitoriaa eneiaa, ovaj enaka je vrlo sličan ekoro identičen ea široko proučevanem tonalno® dipeptidaao® (S»O»>»O_#1>»11), koja ee u literaturi nosiva Ječ dehidropoptidasa*!· Hedjutia» dojotvo /Miktesese ispoljava ee

-8* eaao prema tiensaioinskoj klasi jodiiijaaja. laista, ec postoji raaiji primer metabolizma kod sisara /5-laktmskia rackidanjem u sakoje» predstavniku /5-laktaaskih antibiotika, penicilina i.cefaiooporina·

Cvirn proaalaaKoa rsj&eno j® dobijanje i^uibitora dipeptidaso, i dobivena jedinjenja mogu ae koristiti u kombinaciji sa tien&misinoHis jodinjenjima·

Postupkom prema pronalasku dobijaju se henijeK® supstance koje selektivne inhibiraju metabolisaa dipeptidase (E.C.3.4.13.11) i koje au naevaae inhibitor! dipeptidase* i ebuhvataju kemijska jedinjenja b-2-acilamino-3-Gor,03up3tituieane propeaeate s& sledečem formulo» X

(I)

do 6 vodonika da bude »aaonjeuo sa haloge n iaa, iii ae r.et®rain?xlni notilen seže sameniti sa kiseenikoa iii sumpobo», u^ljučujuči okailovna® oblike auapora·

tiolnoa gzupea, koja seže da bude aoilevana kao x.& primer sa alkanoil kiseline· od 1-8 ugljenikovih atoma, lli može da budo karbamoil o va:s a uključajiill alkil 1 dlslkil karbaostne derivate < iii vodonik »oBe da bude saaenjen sa amino grupes koja mole da bude derivat kao acil&mine, ureidte, amidino, guanidino iii alkil lli supstituiaana alkilamino grupa uključujuči kvatememe asetne grupe< iii alternativko mole da poete ji semena sa kiselinskim grupama kao karboksilne, f ost on3 ske 111 sulfonske kiselinske grupe iii njihovi estri iii amidi, kao i cijano/ iii njihove kombinacije, kao što su terminalne aminoklselinske grupe.

R² je poželjno račvasti alkil iii cikloalkil radikal (C3-1q), sa ograničenjeia da ugljenik koji je susedan karbonilu ne može biti tercijarni. R¹ je vodonik, nižialkil (C1-g) iii dialkilaminoalkil (n.pr., -CH₂CK₂N(C₂H₅) ₂, ₂·

Neka jedinjenja formule II gore imaju asimetrične oblike. Racemska Z-2- (2,2-dimetilciklopropankarboksamido) -2-oktenova kiselina je razložena. Aktivnost leži u dekstrogirom izomeru koji ima S-konfiguraciju.

Unutar definicije R , uključene su sledeče sub-grupe:

— R⁴ I A gde je ii pravi, račvasti iii ciklični ugljovodonični radikal sa 3-10 ugljenikovih atoma koji može biti eupstituisan kao 2

Što je specifikovano gore u definiciji R ;

-R⁵R⁶ I B gde je R⁵ cikloalkil sa 3-6 ugljenikovih atoma i R⁶ je ill iii 2 alkil supstituenta koji mogu biti zajedno povezani tako

6 da obrazuju drugi prsten na cikloalkil grupi, iii R i R mogu biti supstituisani kao što je specifikovano gore u definiciji R²;

- R⁷R® I C

8 gde je R alkilenska grupa sa 1—3 ugljenikova atoma i R je cikloalkil sa 3-6 ugljenikovih atoma koji može biti supstitui2 3 san kao što je specifikovano gore u definicijama R i R ;

Unutar ovih sub-grupa, uključena su sledeča specifična jedinjenja:

I At Z-2-itovaleramido“2-pentenova kiselina/ metil Z-2-izovalaramido-2-butenaoat/ Z-2-i2ovaleramido-2-butenova kiselina/ Z-2-benzamido-2-butenova kiselina/ 2-2-(3,5,5trimetilheksanaaido) -2-butenova kiselina/ 2-2-oiklobutankarboksaxaido_2-butenc>VA kiselina/ 2-2-ciklopropankarboksamldo2-butenova kiselina; Z-2-ciklopropankarbok3anido-2-pent©nova kiselina/ Z-2-clkloheptankarboksamido-2-butenova kiselina/ Z-2-nonaaddo-2-butenova kiselina/ Ζ-2-cikloheksankarfcoksariido2-butenova kiselina/ Z-2- (4-saetilvalera»)ldo) -2-butenova kiselini z-2-t-butllac«tamUo-2-butenova kiselina/ Z-2-oktanami3o-2butenova kiselina/ Z-2-butiraioido-2-butenova kiselina/ 2-2valeramido-2-butenova kiselina/ S-2-valera»ido-2-pentenova kiselina/ Z-2-oiklopentankarboksamido-2-butenova kiselina;

Z-2—(6-ffiatilheptanaiBido)-2-butenova kiselina; Ζ-2-heksanamido2-butenova kiselina/ Z-2-(3,7-dlmetlloktananldo)-2-butenova kiselina ; Z-2- (3,7-diae-tll-6-oktenaaido) -2-butenova kiselina / Z—2—(5—hlorovaleramido)—2-butenova kiselina/ Z-2-(3-hlorobensoilamido)-2-butenova kiselina/ Z-2-(3-hlorobensoilamldo)2-butenova kiselina/ Z-2- (2-hlorobenxaaido) -2-butenova kiselina/ Z-2-nonanamido-2-butenova kiselina/ Z-2- (6-bronoheksanamido) -2-butenova kiselina / Z-2- (3,3-dimetilpropenamido) 2- butenova kiselina/ Z-2-benzamido-2-cimetna kiselina/ £-2bensamido-2-pentenova kiselina; Z-2-bentaaido-5-®etoksi-2pentenova kiselina/ Z-2-bensarcido-2-heksendionska kiselina/ Z-2-izovaleramido-2-oktenova kiselina/ Z-2-lzovaleramido-2ciaetna kiselina/ Z-2-isovaleramido-2-heksandionska kiselina; Z-2-oiklopropankarboksaaido-2-oimetna kiselina/ Ζ-2-ciklopropanlarbokeamido-2-heksendionska kiselina; Z-2- (5-oetokel3- aetilvaleramido)-2-butenova kiselina/ Ζ-2-etiltloacetamido5

2-butenova kiselina; 2-2- (2,2-dihlorociklopropankarboksaioido) 2-butenova kiselina; Z-2- (2-etilheksanamido)-2-butenova kiselina; Z-2-di-n-propilacetaraido-2-butenova kiselina;

I B: Z-2- (2,2-dlnetilciklopropankarboksaiaido)-2-butenova ki3e lina; (+) -Z-2- (2, 2-diiaetilciklopropankarboksaiaido) -2-butenova kiselina; Z-2- (2,2-dinetilciklopropankarboksa&ido) -2-pentenova kiselina; Z-2-(2,2-dimetilciklopropankarboksanido) -2-oktenova kiselina; Z-2- (2,2-dimetilciklopropankarboksaKd.do) -2-heksenova kiselina; Z-2- (2,2-dimetilciklopropankarboksamido) -2-ci:aetna kiselina; Z-2- (2,2-dicxetilciklopiropankarboksaraido) -5-metoksi2-pentenova kiselina; Z-2-(2,2-dinetilciklopropankarboksaraido) 4,4,4-trifluoro-2-butenova kiselina; Z-2-(2,2-dinetilciklopropankarboksamido) -3- (2-hlorofenil) propenova kiselina; 2-2- (2,2diiaetilciklopropankarboksanido)-2-heksandionska kiselina; 22- (Z-etilciklopropankarboksamidoJ-S-butonova kiselir.s; 2-2(2,2-dietilciklopropankarboksamido) -2-butenova kiselina;

2-2- (2,2-dietilciklopropankarboksamido) -2-pentenova kiselina; Z-2- (2-izopropil-2-metilciklopropankarboksamido) -2-butenova kiselina; Z-2- (2-metilciklohekeankarboksamido) -2-butenova kiselina; Ζ-5-cijano-2- (2,2-dimetilciklopropankarboksamido)-2pentenova kiselina; Z-5-(N,N-dimetilkarbamoil)-2-(2,2dimetilciklopropankarboksamido)-2-pentenova kiselina; 2-2(2,2-dimetllciklopropankarboksamido) -5-raetnansulfoni1-2pentenova kiselina; Z-2-(2,2-diiaetilciklopropankarboksainido)-5 etoksikarbonil-2-pentenova kiselina; Z-2-(2-metllciklopropankarboksamido)-2-butenova kiselina; metil Z-2-(2,2-dimetilciklopropankarboksamido)-2-butenoat; etil Z-2-(2,2-diemtilciklopropankarboksamido) -2-butenoat); 2-dimetilaminoetilestar Z-2- (2,2-dimetilciklopropankarboksamido)-2-butenove kiseline;

3- diatilaiainopropilestar 3-2-(2,2-diraetilciklopropanxarboksauido) -2-pentenove kiseline; Z-2- (2,3-dinetilciklopropankarloketunido)-2-fcutenova kiselina; 2-2- (3,3-diioetilcik3.okutankarboksamido)-2-butenova kiselina; Z-2-(2-spirociklopentankarfcoksaraido)-2-fcutenova kiselina; Z-2-(2-t-butil-3,3-llnetilciklopropankarboksarci&o)-2-butenova kiselina; 2-2-(2,2dUuetilciklopraopankarboksacJ.do)-4-netil-2-pentenova kiselina; Z-2- (2-t-butilclklopropankarboksamido)-2-fcutenova kiselina;

Z-2- (2-fenilciklopropankarboksamido)-2-butenova kiselina; 2-3-cikloheksil-2- (2,2-dinetilciklopropankarboksar.idc) -ropenova kiselina; Ζ-5-karfcoksi-5- (2,2-dimetilciklopropankarbokaamido) 4- penteaaHddin; Z-5-dlmetllaEino-2- (2,2-dimetiIciklonropankarboksamido)-2-pentencva kiselina; Z-3-ciklopropil-2-(2,2diiaetilciklo;*Opankarbok3ainido)propenova kiselina; 7-2-(2,2uinetilciklopropankarboksanido)-2, 5-heksadlenova kiselina;

Z-2- (2,2-diiaetilciklopropankarhoksai?.ido)-4-fenil-2-butenova kiselina; 2-2- (2,2-diKutilciklopropankarfcoksasildo)-6-Eierkapto2-hekaenova kiselina; Z-2- (2,2-diEetilclklopropankarboksapiide) 5- Ketiltio-2-pentenova kiselina; Z-2-(2,2-diiaetilciklcpropankarfcoksamldo)-5-fosfono-2-pentenova kiselina; Z-2-(2,2-dinetllciklopropankarboksamido) -2-heptenova kiselina; Z-2- (2,2dinetilciklopropankarboksaiaido)-5-fenil_2-pentenov& kiselina; 2-5- (2,2-dinetilciklopropankarboksauido)-2-nonenova kiselina; Z-2- (2,2-dimetilciklopropankarboksa*aido) -2-decenova kiselina; Z-2- (2,2-diEietilciklopropankarboksamido) -2-tridecenova kiselina Z-2- (2,2-dimetilciklopropankarfcoksajuido) -6-mtoksi-2-hekaenova kiselina (i 5-©etoksl-2-pentenova kiselina); Z-2-(2,2dimetilciklopropankarboksaciido)-6-metil-2-haptenova kiselina;

Z-4-cikloheksil-2-(2,2-dimetllciklopropankarbokaanido)-2butenova kiselina;

I C t Z-2-ciklobutilacetamido-2-butcnova kiselina; Ζ-2-ciklopentilacetamido-2-butenova kiselina; Ζ-2-cikloheksilacetamido2-buteaova kiselina; Z-2- (4-ciklohekailbutiranido)-2-butenova kiselina; Z-2-ciklopropilacetamido-2-butenova kiselina; Z-2ciklopropilacetamido-2-pentenova kiselina; Z-2-(3-ciklopenti1propionamido) -2-butenova kiselina; Z-2- {3-ciklcheksih?ro/)ionamido) -2-butenova kiselina; Z-2-O-ciklohekeilpropionarrtido)2-butenova kiselina; Z-2- (4- (2-tienil)-butiranido)-2-butenova kiselina; Z-2- (4-fenilbutiramido) -2-butenova (d,b-o-li: ido) 2-pentenova kiselina; Z-2-(D,L-a-lipoanido)-2-cinetna kiselina; s-2- (3- (2-tetrahidrofuril)-propionanido) -2-butenova kiselina.

Naročito pošeljni supstituenti u definiciji R gore uključuju 2,2-0iF.etilciklopropil i 2,2-dlhlorociklopro;>i 1 grupe _ 3

C cerinicijl I·: , naročito pož cij ne grupe j el ir j t r. j _ uključuju N-alkil (1-9 ugljenika) i K-saetJLl (1-9 ugljenika,, koje iaaju terminalni supstituont keji je kvaternerni tzet, aminski derivat iii aninokiselinrka izvedena grupa.

iod terminom kvaternerni azot” podrazumeva se tetrasupstituisani iii heteroarornationi azot koji je pozitivno šaržiran. Značajna je aiuonijuun gruna, supstituieana aa ugljovodoničnin grupama koje iaaju 1-7 ugljenika, koje nocu biti iste iii različite.

Pod terni nora aaino derivat podrazuneva se grupa kao što je amino, aci lamino, ur e id o, amidino, guanidlno i njeni alkil derivati.

Pod terminom amlnokiselinska izvedena grupa polrazuraeva se takva grupa k&o što je clsteinil (-SCE^CKNIIjCGOP) iii sarkozil (-N (CEjCKjCOOH) u kojima je vodonik spojen za 0,

N iii S pozna tih amino-kiselina zamenjan ·

Naročito poželJna jedinjenja iz najpoželjnljlh grupa 2 2 supstituenata R i R su ona gde je R 2,2—iimetilciklopropil iii 2,2-dihlorociklopropil, i R^ je ugljovodonični niz sa 3 Jo 7 ugljenikovih etosa bez teminaInog supstituenta, iii koja imaju terminalni eupstituent koji je trircetilaraonijum, amidi no, guanidino, 2-amino-2-karboksietitlo lli ureido.

Imena specifičnih primera uključujus

UnutraSnja so 2-2-(2,2-dimetilclklopropanl.arkokeaiiiido)-G-trhaetilanionijuchidrok.sid-2-oktenove kiseline; unutražnja so Z-2-(2,2-dihllorociklopropankarboksamido)-8trimetilar.onijunJ.idro};sid-2-oktonove kiseline;

Z-2- (2,2-dimetilciklopropankarboksaiaido) -S-amidino-2-oktenova kisalina;

2-2- (2, 2-diaetilcinlopropankarbokaanido) -S-guanidinc-^-c’· tenova kiselina/

Z-2- (2,2-Jinetilciklopropankarbok3auido) -3-urtsido-2-okter.ova kisslina;

Z-8-(L-2-aaino-2-karboksietiltio)-2-(2,2-dimetilciklonro; ankarboksamido)-2-okteaova kiselina;

Z-2- (2,2-diaetilciklopropankarloksaaido) -2-oktenova kiselina (rac e::, ski i desnogiri oblik); i

2-2- (2,2-dihlorociklopropankarboksamido) -2-oktenova kiselina.

z konfiguracija (J.E. Ilackwood et al., J, Aa. Chem. Soc. 90, p. 509 (1963) pripisana je gornjim jedinjenjima na bazi njihovih HMR spektara analogi j o«a sa rado» A. Srinavasan et al. (Tetrahedron Lett., 891 (1976)/·

Iako su ova jedinjenja Formule I, gde je R¹ H, opisana i imenovana kao elofcodne kiseline, stručnjacima de biti jasno da se razni prihvatljivi fnn-taceutekl derivati kao što su soli alkalnih ± zerinoalkalnih metala, amonij ur. ill aninske soli iii slično rogu koristiti kao njihovi ekvivalenti.

Tedesne eu soli kao Što ac natri Juiaove, kali jumove, kalcijunove iii tetranutilanionijur.. soli.

IORISUOST PSONAIASKU

Kao Sto je naznačeno gore jedinjenja iz ovog pronalaska su inhibitor! dipeptldaze (E.C.3.4.13.11) i mogu se koristiti u kombinaciji sa antibakterijskim jedinjenjima koja su predmet degradacije u bubrezima. Grupa antibiotika od sadašnjeg primarnog značaja za koriščenje u kombinaciji sa 2-2-acilaj..iiro-3nonoeupetituisanin propenoatima iz ovog pronalaska sv ”·εί·χηα; .it inska klasa jedinjenja''.

Termin tienamicinska klaea jedinjenja koristi tze ca identifikuje nakeji oc večeg breja priročnih, poluslntettkih lli sintetskih derivata iii analognih jedinjenja hoj? i:aju zajednički 8-laktaaski nukleus sa konder.zovanin prstem .

Cva jedinjenja rogu se generički klasifikovati kao C- i (opciono 2-supstituisane pen-2-ei?.-3-karboksilne kiseline i 1-karbadetiapen-2-em-3-karboksilne kiseline iii l-azaticiklo/3.2.0/hdpt2-en-7-on-2-karLoksilne kiseline.

Specifična jedinjenja koja su naročite korisna u ovom pronalasku pretstavljena su strukturno sledečom formulom II:

- 10 a⁶·

JL

COOK

XI gde X moža biti CEj iii £; ?.² aože biti vodonik} -S-CKjCH^NKR' gde je 3 ² vodonik, ace til, formimidoil, acetinidoil; -S(O)-CE«

CHKHCOCK. i -S-Cil-CENICOCH-} i R⁶ je -CICE, gde je R^{7 J} ** 17 ^J

R vodonik, hidroksi iii sulfoniloksi iii je Π. Svi moguči stereolzor.erni oblici uključeni su u gornju etrukturnu definiciju.

Sva ova jedinjenja unutar Formule II opisana eu u literaturi. Kada je X CK₂, i R² je a R⁶ je CKiOLjChj, jedinjenje je ^ozrete kac tienamicin, antibiotik koji se proizvodi fermentacijon S. cattleya , opisan i zaStičen u U.S. Patentu 3,950,357, objavljen 13 aprila, 1376. ‘i-supatituisani derivati tienandcina, t.j,, u fornuli II gore gde ee 3 r razlikuje od vodonika opisani su i zastičeni u neoclučenin»

U.S. prijavama i njihovim publikocani» stranin ekvivalentira.

Fermentacioni proizvod N-acetiltienaraicina (R⁶ je Ch(OH)CH₃ 3 a R je acetil), takodje zvan 924Λ, zaštlčen je u Belgijskem Oatnentu No. 843,346, objavljen 16 na ja, 1977. N-ir.ildoil derivati pokriveni su u Belgijekom Patentu No. 848,545, objavljen 20 maja, 1977. Jedinjenje koje sadrži nezasičeni bočni niz, takozvani b-acetil-dehldrotienanicin iii 924Ά,., jeste fermentacioni proizvod zaStičen u U.S. SN 788,491, podnet 18 aprila, 1977, Čase 16022, sada ........ i takodje u

Belgijskem Patentu No. 866,035, objavljen 17 oktobra, 1978.

rpir arnl oblici K-acetilticnasicina, tekočie zvar.l Π90Λ i kao I dezacetil 890Λ i dezacetil 990Λ₃ opisani su, u publikovanoj Francuskoj prijavi 763,887, podneta 1? novebra, 1976, U.S. ST 634, 300, prijavljen U.S. prioritet 21 novembra, 1975, čase 15745, I Belgijskem Patentu G4C,349, objavljen 16 maja, 1977. Ipimerni oblici nesasičenog tienamicina, takodje zvani 890A-, i 890A_r, za?tičeni r,u u publikovanoat Francuskora patentu od 28 aprila, 1576, Cace 15839.

K-acetil jedinjenja koja sačrže 6-sulfonilobsi, takodje zvana C99A^ iii 890.^^, zaštičenn su u publikovanoj Francuskoj prijavi 7,734,456, podnetoj 17 novembra, 1577, na u.S. prioritete»? od 17 novembra, 1976, Čase 15935, odnosno u publikovanoj

Urarcuskoj prijavi Ho. 7,734,457, podnetoj 16 novembra, 1577, prioritet od 17 novobra, 3 976. Poz.-fcetil analoai ^C5 3A$ i 890ά._λ rastiCeni eu u U.S. Su 767,723, podnetoj 11 februara,

1977, Čare 15975, sada na pusten, i u njonem nastavlku U.f. Si«

860,665, poti ne ta 15 decembra, 1977, sada ........., I takodje u Francuskoj prijavi 7,303,666, počneta 9 februar«*? 1°79; i

U.S. SN 767,920, počneta 11 fabtuara, 1977, Čase 15976, sada napuSten, i njenom nastavku U.S. SK 006,959, počneta 25 januara,

1979, sada ........., I takodje u Francuskoj prijavi 7,803,667, odneta 9 februara, 1978. Keka od ovili poslednjih jedinjenja u 890Ag i S90A. θ seriji takodje su poznata kao derivati olivanske kiseline (vidi Corbett et al., J. Chera. Soc.Cheia.

Coranun. 1977, Ko. 24, pp. 953-54) . Jedinjenja Formule T 2 gore kada je R vodonlk, takodje zvana descistear.ini 1 tienaraicini, zaštičena su u U.S. SM 668,898, počneta 22 marta,

1976, Čase 15866, sada napuštena, 1 njenom nastavku, U.S. SIT

847,297, počneta 31 oktobra, 1977, sada napuštena, i takodje u SalgijskoL. Patentu 367,227, objavljen 20 novembra, 1978.

Kača Je R⁶ vodonik, a X je Ci^, ova jedinjenja opisana su u Čase 15902, U.S. Si 843,171, počneta 1 januara, 1977, i u njegovem publikovanom Nemačkosa ekvivalentu Off. 2,751,024,1, počnet 13 novembra, 1977.

Antibiotik tienamicinskog tipa u kojesc je R -SCE^CIijNBAc a R⁶ je C₂H₅, imenovan je PS-5 i objavljen je u E. Okaiaura et al., J. Antlblotlc« 31 p. 480 (1978), vidi takodje Belgijski Patent 865,578.

Jedinjenja u kejlna je X S, takodje zv&na penemi,. opisao je R.E. Koodvard u *ftecent Advance» in the Chemintrv of B-bacta -Antibiotica, J. Uka (Fd) , The Chemical focietv, london,

1977, n. 107/ »'. F. koochrerd, Ahstracts of Uppsala Univercitv SOJ Years Sprpcslu;.· on Current Topič» in Drug bescarch,

Uppsala, Sveden, October 1^21, 1977. Acta. Phana. Suecic£,

Vol. 14, Supplenent, p. 23, i U.S. Patent 4,070,477, objavljen 24 januar a, 1973.

Naročito poželjni članovi un tienamicinskoj klasi jedinjenja su K-fomimidoil i N-acetaaidoil derivati tienamicir.a. Kristalni oblik b-form.inidoil tlenanicina koji Je nedavno opisan, takodje je uspežaa u praktikovanju ovog pronalaska. Sledi jedan primer koji opisuje poželjan način pravljenja ovog jedinjenja.

ILUSTRATIVNI PR3MBR

N-Foraimidoiltienaaicin, krlstalan

Faza A. Banzllčormiaiiiat hlorhldrat, krlstalan

Trogrli balon od 3 1. opremljen sa levkom za dodavanje, čeonorc mešalicc·» i rofluke kondenz&toron, šaržira se sa smešom benzilalkohola (125 g., 1.15 mola), forramida (51 g., 1.12 rola) i anliidrovaaog etra (1200 ml.) . SmeČa se meša snažno na sobnoj temperaturi (20-25⁴¾) pod atmosferom azota i dodaje se ukapavanjem benzollhloric (157 g., 1.12 rola) u 50 ul. anhidrovanog etra koriščenjem levka za dodavanje. uodavanje trajo približno 50 minuta.

Reakciona smeša se meša još 60 minuta na sobnoj tut^rafcuri. Etar st osvoji dekan tac ijora 1 ods se 300 ri. ..x.taakidi< u 500 ri. anhidrovanog etra. Smeša se ?·*> rlriutu sobnoj temperaturi. Talog se pusti da c< tlegne i s:.-c rt etaracetanhidriu st ponovo odvoji dekantacijoičvrsta ru; stanca se sakupi filtracijoa, ispere se ea 500 ri. etra i suri se u vakumu preko KO E na 25°C 2 časa tako da se dobi v?· 1?^ p.

(67%) benzilformlmidata hlorhidrata u obliku bele Čvrste supstanoe.

Proizvod je is pitan pomoču NE?, i (D itn) 5.7 (s, 2 n, $fck₂>, 7.5 (s, 5E, ¢), 9.0 (s, IS, B2«h ) . Proizvod je termički nestabilen. Raspada se na formaaid i benz ilh lor id na 0°C i iznad. Kedjutin, nije detektovano prinetno ranpadanje priliko» stokiranja na -20°C u toku 2 meseca.

Μϊί-Ϊ.

raza b. Dcrlvatlzaclja tier.xralcina

Tienamicin (u obliku 61. vodenog rastvora, nb * 6.5, koncentrat is fermentacione Čorbe, koji sadrži 28 g. tienanicina) se stavi u veliku čašu (12 1) i ohladi oa 0°C. Čača se opremi sa pH metrom i ješalicor. efikasne velike brzinc. pli se pojme na 8.5 pažljivim dodavanjem 31 POJI (Kuk e& dodaje ukapavanjea» pomoču Šprica ueSanom rastvoru) . Rastvor se tretira sa 6 ekvivalenata čvrstog benzillor&ioidat hlorhidrata (oko 100 g.) u partijama us odrzavanje pb na 8.5 + 0.3 dcdavanjera 3H KOt (200 ml) koriščenjem šprica. Dodavanja zahteva 3-5 min. Keakciona smeša se ueša 6 min. na 0°C· i tada se Is pita tednom hroaatograf ijorn da ae obazbedi zavrdavanje reakcije. Rastvor se pobesi na pE 7 ea IN ribi. Zaprerirt reakcione i,s«oče se meri i rastvor te ispita povodu 'dV . deuti?J dc;,:.? reakciona smc&a se koncentruje na 15 g./l. na jecinici za reverenu osrozu na manj e od 10°C . meri se zapreoins koncentrata i pb se podesi na 7.2-7.4, preaa potrebi, koncentrat se filtruje kroz sinterovani stekleni levak proaečne porozrosti da se uklone prieutne čvrste supstance posle koncentrovanja.

Faza C. Dowex 50W x 2 Kromatografija

Koncentrat (754-1000 ral., 15-20 c.) sc nanese na . na prethodno ohladjenu kolonu od 18 1. Dowex 50F ra 2 u kalijuiaovo® ciklusu (200-400 me2a smola) i kolona se eluira na 0-5°C. sa destilisanoia dejonizovanom vodom sa hržinora protoka od 90 nl/iain. i čeorira pritiskom, od 9-45 psi.

Prvo a« sakupe pretbodne frakcije od 4 L, 2 1. i jednog 1.

i onca 16 frakcija od po -»50 «1. svaka, i konačr.o finalna frakcija od 2 1, fvaka frakcija iapita se joatofu UV (ra2blalunje 1/103, ..LjOk ekstinkcija je izoatavljena) i izračuna se ukupna količina liFT u svakoj frakciji. locetne i krajnje frakcije se ispitaju na Čictofu tečnoa hromatograf i j on i Soljeno bogate frakcije se spoje. pr. s poj en iii Logauih frakcija so odreči i poix>ču pli metra i porodu indilurtorskih rastvora sa tromtinol plavim i po.

• ic.

:ebi,

7.2-7.4.

El» j ene bogat« frakcijo (3—1 1.) ac tada ispitaju aouoču UV i odredi so ukupan eadrfaj fortanidina, 15-16 g., 75% ntinosa sa kolone. Solate frakcije se koncentruju na jediaici za reverenu ouaou na nanje od 10°C sto je više sogaie, tada oncontiov·:..'je uo 53 f·/!· savrči m kruf.no:-. aararivaču i-.r.j^ »x. . .^. Dobiva .'v j.ku.pE.a zaju-c-iina o« o*· v uvO *dl.

raza k . Kristalizacija n-forainldoll tlcnaruicinn

Koncontr.at iz prethodne faze sc podesi na 7.3, nreaa potrebi, i sadržaj N-forninidoiltienamicina se is pita sa t'V, i bio je oko 85-90%. Koncentrat se filtru je kroz levak od sinterovanog stekla (prosečna poroznost) u veliki Zrlenmajer balon. Pet zapremina (oko 2200 ni.) 3.5 etanola filtru je ee u koncentrat i rastvor se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta i na 0°C u toku 12-24 Sasa.

Kristali se filtruju vakum filtracijor i isperu ca sa 0.1 zapreminom (oko 250 r l.) 80% 35 etanola na 0°7. i zatim 3& 1/25 zaprtimi n e (100 ml.) 3Λ etanola na sobnoj ter. peraturi. Kristali se suše u vakumu 12-24 časa. ta’;o da se dobiva približno 40% ukupni prir.os. N-forminidoil tienamicina (10-12 g.

Analitički rezultati m 50 g. smeše ’^T-f orniridcil tionaaiciua, napravijenog kao gore, su 3lededi:

C, teorijski 45.42%; E, teorije?.! 6.C3%; teoriju i 13.24?;

nadjeno, 45.32?. nadjeno, 5.72t nadjeno, 13.2 *d nadjeno, iC.li'·.;

•V« /

S_f teorijski lu.lGfc;

ostatak gos le paljenja, predvidjen 0.5, naljen 0.47%;

-»t _o /'/** » €9.4 , d.C. * 6.OS, UV ‘ nax 3GC i? » 323,

POSdUr/ii ϊλ/ίίΙώ ČEEtlA Σ'Γ\Οϊ«/».ΙΛ£>Κι kao što je siov-enuto gore, jedinjenje tienaaicinskog tipa koristi u kcnbinaciji sa inhititeror, dipeptidafte. Iroitvod \<’ isu.ci jv rije. deo ovoo oronnl-T.·’’'··*., več -·? ·? »šti— (k?, e '•»te.dd enoj .rlj-.vi, k;rc ’C174, ⁷‘f f.', 337,.315, 'irdncta jula, 1573, sada .......... i « Oase 13274ΙΛ, Γ.7. SU

.......... kr j o je nodneta kcnk-ircntno na cvc.?..

kombinacija nevi .cmijcklit inhibitora iz ovo<

pronalaska i jedinjenja tienard-cinsKe klase nože biti u oMikv. !3r:noeutskog preparata xoji sadrži dva jedinjenja a farmaceutski prlhvatl j iv on nosaču. Dva jedinjenja laogu se koristiti u količinama tako da je tež inski odnos jedinjenja tieralcinske klase prem inhibitoru 1:3 do 30:1, i poželjno 1:1 do 5:1.

Komponente se takodje mogu d oda vati posebno. Ua primer, jedinjenje tieaamicinske klase može se davati intrsnuskularno iii intravenozno u količinama 1-1CO mg/kg/dan, poželjno 1-20 mg/kg/dan, iii 1-5 mg/kg/dan, u podeljenim doznim oblicima n .pr., tri iii četiri puta dnevno. Inhibitor se može posebno da vati, oralno, intramuskularno, iii XV (intravenozno), u količinam od 1-100 mg/kg/dan, ill poželjno 1-30 mg/kg/dan, iii 1-5 mg/kg/dan. Količine dve komponente koje se daju u toku dana su Idealno unutar odnosa naznačenih gore«

Najpoželjniji dozni nivoi trenutno poznati prijaviooima jesu jedna doza dva kristalna jedinjenja, pri čerau je jedno N-formimidoll tienamicin a drugo je (+) Z-2- (2,2-diemtilciklopropankarboksamido)-2-oktenova kiselina, koja se daje zajedno u obliku za sterilnu vodenu IV inekolju (natrijuaova so), u nivou od 150 mg. tienamicina 1 bilo 75 iii 150 mg. okte nove kiseline. Ova dosa se daje ljudima (svaka na basi pretpostavljene težine oko 80 kg.) od 1 do 4 puta na dan, iii 2-8 mg/kg/dan jedinjenja tienamiolsnke klase 1 1-8 mg/kg/dan inhibitora.

Komponente, bilo da se daju posebno iii zajednički, koriste se u farmaoeutski prihvatljivi» nosečima prllagodjenim sa oralno davanje kao što su kapsule, tablete ill tečni rastvori ill suspenzije. Komponente se, posebno ill zajednički mogu takodje rastvorlti u nosaču koji je parila god j en sa davanje inekcijom. Podesne formulacije sa oralno koriščenje, mogu uključivatl razblaživače, sredstva sa davanje mirlsa, sredstva sa granulovanje, prezervanse, vezivna sredstva i sredstva se prevlačenje. Na primer, preparat sa oralno koriščenje u kombinaciji aktivnih sastojaka, iii samo kiseiinske komponenta, meša se u suvam pulverlzovanoa stanju sa šelatinom škrobom, magnezijum-stearatom i alginskom kiselinom, i preeuje se u tabletu.

Kao što je naznačeno gore, trenutno poznat pošel jen oblik je parenteralno davanje jedinjenja tlenamloinake klase 1 bilo ko-parenteralno davanje ill oralno davanje inhibitorskog jedinjenja.

POSTUPAK ZA TESTIRANJE KOMBINACIJE ANTIBAFTERIJSKOC SREDSTVA

Kao što je naznačeno, proučevanja dispozicije sa tienamicinom, njegovim pr ir od n ir, analozima i njegovim polusintetskim d eri vat ima otkrlla su glavni put metaboličke degradacije za eliminaciju u raznim iepitivanim vrstama (miš, pacov, pas, fiimapnzo, *<ezue majmun) . Obla metabolizma odražava se na niško izolovanje u mokrači i kratke polužlvote u plazmi.

Priroda ove degradacije demonstrIrana je da je laktansko raskidanje pomoču renalnc dipeptidaze (L.C.3.4.13.11), što su prvi opisali Bergmann, il. and Schleich, Ii., Z. Physiol« Chem 205 65 (1932); vidi takodje Greenstein, J.P., Advances in Enzymology, Vol. VIII, Wiley-In ter Science, (1948), Nev York, and Campbell, B.J.^ Lin, Υ-3 ., Davis, R.V. and Bellev, I.,

The Purification and I^?roperties of Par tiču late Renal Dipeptidase, biochem. Blophys. Acta., 118, 371 (1966).

u cilju demonstriranja sposobnosti jedinjenja Formule I da potisnu dejstvo enzlma renalne dipeptidaze, pračen je postupak testiranja in vitro. Ovaj meri sposobnost jedinjenja da inhibiraju kidrolizu glicildehidrofenilalanina (GDP) pomoču rastvorenog preparata dipeptidaze Izolovanog iz bubrega krmka. Postupak je sledeči: na sistem od 1 al. koji sadrži 50 m>:

*MOPS (3-(N-morfolino)propansulfonska kiselina) pufer, pH 7.1, doda se 5 ug lioflliziranog enzlma, i jedinjenje koje se testira do finalne koncentracije 0.1 mM. Posle nekoliko minuta inkubacije na 37°C, doda se GDP do finalne koncentracij« 0.05 mM. Inku taci ja se nastavlja 10 alnuta, na 37°C 1 hidroliz. GDP se meri promenon optičke gustine sa vremenom na 275 nm.

Inhibiranje enzima meri ee upored ji vanjem za standardnim eksperimentom koji ne sadrži enzim 1 izražava se kao konstantna vezlvanja Inhibitora, K^. Ovo je konoentraoije inhibitora koja postiže 50% inhibiranje enzima.

Supstrat CDP se koristi poželjnije od tienaraicina u ovom testu zato ito ima mnogo veču maksimalnu hrzinu hidrollze pomoču renalne dlpeptldaze, tako da se smanjuje količina potrebnog enzima. X GDP i tienamicln imaju sličen afinitet za renalnu dipeptidazuj dalje, vrednosti testiranih inhibitora bile su Identične za dva supstrata.

Fored ovog postupka testiranja in vitro, vrženo je testiranje in vivo da se meri sposobnost testiranog jedinjenja da Inhibira metabolizem Sto se odražava na povečano izolovanje tienamicina is mokreče miševa. Postupak uključuje ko-davanje jedinjenja koje se testira intravenoznim ill potkoŽnlm potem sa dosnom brsinom od 10-100 mg/kg, sa 10 mg/kg tienamicina. Izolovanje tienamicina u mokreči u toku perioda od 4 Časa uporedjeno je sa njegovim izolovanje» u kontrolnoj grupi kojoj testirano jedinjenje nije ko-davano.

Izolovanje tienamicina u mokreči mereno je u svlm slučajevima sa koriščenjem difuzionog test« sa cilindrom iii diskom, koji se vrži na način kao Sto je opisano u

D.S. Patentu 3,950,357. Ovaj bloesej, sa Staphylooooons aureus ATCC 6538 kao probnim organizmom, ima korlsni reakolonl interval od 0.04 sg/ml do 3.0 vg/al.

Slede primeri koji ilustruju ovaj pronalazak.

ODPJAK 1. PRPOSRI KOJI ILOgTUPJP JkKTTVNOST «KPOBt 1

Podaci o testiranja ia vitro

Koristi se sistem od 1 »1. 50 mM 'MOM' pufera, pH 7.1. Ovom se doda Szg prasedeg renalneg ensima i kellSlna jedinjenja keje oe testira koja dovodi do njegove finalne koncentracije 9.1 mM. Posle pet minuta lakubaolje aa 37°C, doda ne takva koliSina GDP da dovede de finalne koooentraeije 0.05 »M. Sistem se ponovo inkubira 10 mineta, na 37°c. Hidrolisa OD* meri se pramenom optiSke gostiae ea vr—HBm aa 275 na. Znhiblmaje easina precenjuje oe uporedjlvanjsm sa standardnim eksperimentom koji ne sedril inhibitor i prikazuje so kao proeentao inhibiranje· X^ je konstanta koja je neophodaa da prolsvede 501 inhibiranje enzime. To je isreSuaata vrednost koja se dobiva vršenjem vile in vitro proba, kao gore, u konoontracljama koje dovode do nileg inhibiranje 1 iznad talke ed 501 inhibiranja. Rezultati su prikazani u Tablici X.

-2.4USmJ

ΙΙ,ΟΟΟΒ

JadiBjanj* — c « g ....... ................. KH00B² / '~ίΛ i

8585

Iahlfeitof dipeptida«·	B>	S2	% žafeJMMBja	*1 pat).....
1	CB^Bj	CHj ...........<*>	98	0.18
2*	GHj	, “5	98	049
afi	<»>	A • \ CH. -........ < ’ ®>	J0G	0.12
&*	«5	/. ca$ «J		19«3
>	CK >	CHJ XCH,	92	W
4	C&gGB^	OH,	8?	5.2
S	CB-. ***>	•«a OH,	81	4.4
4	{Bij	/\~ CH, / \	«1	4«4

* JadlftJaaJ« t» 2· i 2b m MO«Mki_t dftfeVtMfiffit *6*MM UlfifUJ *uu.

~22~

7	o»5	cKa- oh 0H3 ^OHj z \	91	6
S	cs5	__/ > 'J	30	6.2
9	CHj	•G&» —/ \ 2 \ / Kir	89	6*6
10	cb5	A \ / '	97	9
IX	GHj	0¾	82	10
12	-(0¾^ ch2	81 7 01		•03

i

-(CH₂)₅8⁺(CHj)j -Z- < ^Ol

OB,

ΧΟ1

OH,

GB,

GHi

K.

GB,

X6 -(CSPj-BB-CMrCCEj)^

BB

B ^Ηζ)-&^Βζ-ο-οοο~

Z-3/

CR

OH,

CK,

0.21

GB,

18	OH,	-CHjOCCH,),	75	20
19	OH,	-CCh2)6ch,	72	26
20	CH,	-(OBj^BH,	«9	50
a	®>		68	50
22	OH,		64	22
25	CH,	(cb2),cb,	64	&
24	OH,	' \_.J	59	50
«5	OH,	-(caa)4CB(CH,)2	57
26	OH,		56
27	0¾		56
28	OB,		5*	59
29	CH,	-(CHpjCH,	49
50	“>		55
M	0¾		15
>2	CH,	-<a<®p2	M

~24tablica χ (aasfvak)

53	H0C-CH2©H2	Δ	90 5
54	OH*	-CH2-CH-0H2CH^0GHj Clla>	88	9
55	CHj	CHjjOHjOHjCHjOH^	70	19
56	OT,	CH2CH2CH2CH2C1	64	20
37	CH$	OBjOH^Hj-^	72	U
58	0¾		90	6.5
39	0Hj(CH2)4	0H2-CH(0Hj)2	95	2*6
40	OBj	4, 0H5	CH20Bj	100	0.45
41	(0Hj)20H	<] Ci	Z' -OB, aJ	98	0.54
42	CHj CHjCHj CHgCHj		98	0.86
43	CHj	y\esaPB5	96	1.6

-25-TABUCA X (aarbavafc)

0.18

0.62

0.11

0.23

0.11

0.17

044$ ~2£TABLICA I (taetavak)

Oa

PhCH₂CH₂

CHjSCH₂CH₂ ch₅so₂ch₂ch₂

CH₃(CH₂)₅

OH₅«3B₂)_f ch₃(ch₂)₉ nc*₂

0.15

0.35

0.12

0.5

0.149

0.092

0.14

0.44

-2.?MUCA X «X

CHjO(CH2)j	A/06* ct5
CHjOCHjCHj	Avoa’ cb5	98
(0Bj)jCC82	Δ/°®3 0¾
(<aip^ani^m2 Λ CB}	48
	«J	44
O 0¾	ZV “> δ»ι

0.28

0.32

0.34

0.15

0,048

0.34

-η.W.W_IMg isvrž^u je test io vivo ca sisevisa ca sledeči način:

g težki Charles Kiver OD aiševi (ženke) tsetirani su potkožnoc inekoljon ea isahraooe doaor he&ijskog iabibitera·

Oko dva aisuta kasni je, doea tiesanieina data je intraveaosao· Takodje je vržena kontrola tienasieina kao gore· živo tiensaieiaa u nokrači kao % od doae »aren je koMičenje« tehnike bioeae ja. Resultati se nalaae s Tablici XX» Teetovi ea vrženi ea dva jedinjenja aa testiranje čiji cu br©jevi kao a Tablici

X· Jedinjenje 7 je 2-ieovalera«iido-2-butenova kiselinai jedinjenje 10 je Z—2—ciklopropilkarbokeatido—2—butouova kiselina.

TABLICA XX

Jedinjenje	Dona, ag/kg jedinjenja	9osa, «g/kg tleonsieiea	< laolovanja tdenaciciBs u nokrači
7	50	10	55
7	10	20	55
10	50	10	56
Kontrola	*	10	25-50

Jedisjaaja 2-isevalerasido-3-buteaova ki seli »a* Jedicj«nje 7, i 2-a-(2*2-diB»tiX€tklQ«£obahk>isMksacid0)-2» butaaova Sti©« lisa proučav&ui su dasnijaijs jp vivo u kosbipaciji aa tiap&eiciaea (ΤΒ&), sa ju&cvias. Opiti test poetupita bio je sličac ea eais is Fsiaeia 2» Rasultsti op eueailsoraci u l‘abliei XIX i Tabiiai Ii.

giaUSA XXXi Kfekat ko-davaaja MsovalastaUtebeteam kisali»« (Jediajaaje 7) ao isolovsaja tianasiciea is soJtrada »a aišaaiea ^^a'

SeSie tb) Ječiš jan ja 7		•g/kg dssa Jadiajoaje 7	TEI*	Iseleraaje Tit is ^oipaoa «
	X» iii SC	-	Iv	3t£ 5
SC	uC	0.3	io	33
sc	r;	2	10	42
GG	sc	2	30	<7
©3	X7	10	10	53
30	SC	&	10	54
SC	xr	$0	10	53
sa	sc	80	10	»
&2	sc	100	10	81

(a) 20 g duel·· Rivai, cd^ laska «Um

T AS LIC A Ht afeket fcs-dava&Ja S-2-(2,2-diBetileiklepropa&karfcokaaoido)-buteBove kiseline (Jedinjenje 2) sa iselnvanj« tienaaicica is sofcrače «iSeva^

Mčin(b) Jedlaje&je 2		&g/kg dasa Jedinjenje 2	SOS	Isolevasje SSK is «okrade» %
*	cc	1 *	10	10^
ec	SC	o.i	10	>5
BC	SC	0.^	10	40
sc	tC	1	10	46
ec	<:/*	10	10	60
sc	w<>	50	10	75

(a) 20 g Charles Eivar, C”^ ženke fciševs (b) ke-davaao «» dsegej ML ji m »ižeeifi«» etateaateka astibakteeljska aktivnost tiasasielsa pejačana Je s« peiblilse tast pete ke-davenje» a-isevalereeide-d-JmteseTe kiaalise» vidi MhUn f.

gASUCAjh stekat ke-devs&ja a4aoeaUiMd»«dHraSe®e«e Hes* lise ea s&stesataks akblvnoet fcieaesAeina prllikoc tT.tiran3» lof.keija n iaamx

aa»

100 sa/kic ish&bitesa s^5q· eg/kg

G .2 0.06

fcužjak pas sadista raea korišdec je sa proudavauje efektu inhibitora dipeptidaze aa izolovanje K-forriMdoil tieBseieics iz ookrade* U kontrolne j študiji, psu je dato 5 Kg/kg XV Wojmisidoil tienaniei&a baz inhibitora· Drugi eksperiment koristio ja latu količina 9«<orsiaidoilti«Baeioi&a_y ali ja takodje dama 2-2-4zovalarasido«2«butecova kiseli&a u 3 doaa> pri čaaa araka obaabadjuja 20 ag/kg jedinjenja» Prva doza daveča ja tačas posla ioekcije £Mb*elMdoiltia&amlcia&_t druga posla 40 Bis« i treda posla 60 aiaata· Trada študija koristila je jedca doza (2ag/kg) Z-a*(2,2-diiBetil«iklopropankarboksanido)-2-buteaove kisel i ca, dote taeno pre icokeija WozedMdeil tXe®sulcx&a. Rezultati su u Tablbsi VI.

..Vit Izolo večje ©okrade 3 Časa posle davanja ialdoiltiasaaioiBa (5 «g/kg XV) aa euijaku psa mhw asufflia

B*£eralsldoil tiecenlais

7.8 oova kiseliua 46 plus 2-2-(2_y2*diBatilciklopropankarbokBanidoj-a-butenova ki53

-ηA-*jj

2. Kg« «o« ifflmttiffa» & ί&ΐν#ά#&ίInhibitoreka Jedinjenja napravljene sa direktndts kondenzacijo:: odgovarajuče 2-keto kiseline iii estra i nekog sisidat

Q 2

B'GK₂C00^ 3¾¾

XIX IV gde su χ p5 kao Sto je definisano, a F je vodonik lli alkil· OpStd reakcioni uelovi uključuju mešanje približno l-4il delova kiseline preme amida u nekom takvom inertooe rastvaraču kao što je toluol iii eetilizovalerijat i segrevanje na refluks« za azeotpropaklm uklanjaš jan vode u toku >-48 Časova, poželjno

5-24 časa· Rastvor se normalno hladi teko da daje proizvod u kristalno® obliku, ali ee proizvod takodje nože izoiovati koriščenjem baanog ekstrakoionog postupka« Proizvod m noče rekzistalisati koriščenje« opšte poznatih tehnika· £oadenzaoi je keto eatara zahtevajo koriščenje sala količina p-toluolsulfonake kiseline kao katalizatora* katalizator je takodje koristen u nekia kondoazaelja&a aa koto kieelineea·

Beka jedinjeaja n kojiaa 5^ isa terdnalAi aupstituent koji fr aaooo, fcvaternami azot, tio derivat, alkoksi, ©uanldino, aciloksi iii oljeno noge a» napraviti najpodesaije iz interaodijara koji iaa tarainalni brom« hezivatizevenl amioo, kao Sto jo foranidono, ureldo 1 acilaeddo (aoetarido) «ožo se napraviti iz jedinjenja koja isaju azino grupu reakoijen so benzilfomieidat KC1, kalijut-cijanaioc i odgovara jtt&n aoilanhtdridon (aoet dehld&d)·

Više detelja u ml ea pravijenjea jedinjenje nalezi ne u sledečim priearina·

-bbRastvor l.O? s (13*5 ersole) 2-ketobuterne kiseline i 0.71 g. (7*0 osel«) iaovaleraMda u 15 εΐ toluols seča se pod. reflukaoc sa eakupljacjez vede u «aloj Deaa-Stark klopci. Posle 5 dasova, rastvor se ohladi Sto dovodi do relativne aaaivae kristaHseci je. Posle etajaiija_t supstaooa aa sakupi aa filtru i ispere sa tolooloe i tada aa OSgCl^. Prince belih kristala » 0·47 g«, t.t» 172-174° (neznatno prethodne enekda» vanje)· Materijal ae rekristallSe is disopropilketooa·

ΤΙΧ (4:1 toluol AoOH) sa+a pokasuje sato neznatne tragsve drugog iao&era. Prinos belih kristala a o.32 g (25 )_t t.t· 175° (neznatno prethodno osakšavanje). B^r pokasuje suštinski iskl juči ve 3*isensr ·

Anal«	Izračunajo	Nadjeno
C	58.56	58.59
H	8*16	8-55
S	7.56	7«*3

W“(s.M^«mutBOTrmiaM^itwn;eH8rBwftaaTi

Rastvor 1.74 g (15 cnola) 2-katovaleri jauefce kiseline i 1.13 g (10 aisola) 2_t2-dieettloiklopropankarbokB«3ida a 20 ni toluola rcflukanje se aa nedanjea i aa sakupi jaajea u &aloj Dean-etark klopci· tosle 23 časova rastvor ac ohladi i tretira sa sa aeereuoa etru jen K₂* Fre nege Ste

cajveči deo ressvaraia ispari, krmetalizacija ee ioicira grebeojet. io«ie shajanja, supstnucu e« eaku,i ea filtru i iepareea toluolOK i aešto bt^G. ϊ-riaofc belih kristala » 0.65 g (JOT), t.t· 154.5-155-5° (fcozuatne prethobnu urekeav&r* je) · Tli? (4il toluol-AoOH) pokazuje sate ekstiesno slab« trajo ve drugog izotera. K»3 j« bio koazietectaB ea b—koamigurzcijo».

&3&1«	flOftMfflV
C	62.53	62.86
S	8.11	8.27
N	6.63	6.75

lenaBi.ao)»a.t»nteBO7« amllca

Rastvor 1«41 g (10 ecola) 5-ciklo[jeutilpropioaatida i 1·55 g (15 *wla) 2-ketobuteroe kieeliao »e&a ee i refluksuje pod ealo& Deso-stark sklopko*. Poele 8 časova rastvor ee ohladi, kto dovodi do sasdese kristailsaaije· bupstaaoa so ^kapi ba filtru i lepoto su tolaolaa 1 CHgClg. Priaos belih Mristala « 1.44 g« t.t. 180.5-182^ (ptethodso oaekSavaoje). batorijal ao rekristaliie ie eotiletilfcetoBa. PtIoob belih iglica »

- QA2 e (»), t.t. 184-185° (MSWtM pjfrthodiro oNttmnj·). TW (4tl toluol-AoOK) sada pokesajo jedou «rlju, t SKP ukazuje na eaštiaeki čist Z~izo«er.

ioal.	Izračuaato	Sadjeao
C	65*97	65.99
8	8.J0
S	6.22	6.27

aaitiaž 9 g-a-f a^5tla«lm»Mi8l<te)-a-bntaBOTO ttsolloa

1C g. p-etilheksaooilhlorida dodajo ε© uke^avaaje® ca mešan jec na 25 el hladnog konc. NB^ph rsotvora, što dovodi do tresutnog taloženja· .-Tuša se pusti da se seže 2 Časa» tad ee filtruje i soli »a vazduhu tako da oe dobiva 6*5 g anida* 1*4 g· (16 Beola) gesejeg jedinjenja i 1*5 ketobttterae kiseline (15 masla) refluksuje ee a 25 al toluola 15 Čarov» ea uklucjacjec vode« Boakcioaa smeša eo ohladi i deli&ič&o se ispari sa strujoe «₂* Kriotaliascija proievode javlja se posle stajanja od 3 časa· Kristali ro sakupe» isperu se 5 r b& toluolos , i suše se sa vazduhu· Izoluje se 1.13 6 (50 ) proizvoda» t.t· 150-162°· Ml je bio u skladu ea predloženem strukturon i osaačavao je Banje od J & iseeera* TLC (4il toluol—AoOH) je pokasao jedcu mrlju.

AMl. (Oj^l^KOj)	izračunata	laijeiao
c	63*40	63*63
H	9.30
h	6.16	5.88

«β^ ea ea t*y4 ea« 'W»t

1·53 g (15 mila) 2-fcebobttberne kiseUoe» 1.15 g· (10 omela) 2»2M4ioetileildapropankafboksa2ida i 20 sl toluola sela ee »a refluksu 10 časova. Posle hladjenja Metal*

ca supstanca se filtruje i xit sre sa toluolom ( 3 x 10 εΐ) i susi teto da se dobiva 1.00 g proizvoda, t.t. 140-141°C. ILC (4il tcluoi-AcOB) pokssuje eužticski jedcu mrlju i K F spekter pofcvrčjuje željocu strukturu.

Fekrietalisacija iz stOAc daje posle sušenja 0.533 G proizvoda t.t. 142-143.5°» bosso^a ae osnovu. TIC.

isal. Ή0^2	l&rečunato	čiadjflggfc
6	60.90	6^.92
K	7.67	7*71
3	7.lo	7.30

::-2-( J, 2-ikčetilciklopro pankarboksat-ide)-a«h®ksosdioaska kiooliao ---— --_—.— bes&a 1·υ g. 2,2-disut4.Xeiklo.>ro;3ackarbokS3aide, 2*4 g* č-Ketoadipiaere kiseline i 25 &1· ^tiliaovaleri jata zagrevs ee pod ref luksom 4 daaa, ss uklanjanjem K^3 pomoču aodiflkovaee Oesn-stark sklopko koja sadri! eolekuleka alte (4A). Posle stajenja sa sobno j temperaturi preko noči, kristalni taiog ae filtruje, ispere ae sa etrom i rekristališe is etUsoetsta tako da se dobiva 0*23 d proizvoda, t.t. 163*145°· spektar bio je konsistenten aa žaljene« strukturo«.

/xal. izračunate tmdJeuo

6.71

5*49

56.20

6.83

5.32

-ϊϊ7^-3-( 3.3-Di«maX^OB>°P°ekajbo.HoagX<to)-a-»utjHioV4 Htaltos

2*3 g a-ketofcuterne ki go line, 2.0 g 2,2-dietilciklopropsjskarboknaGids i 25 r.i tGlusla aa.reo s® pod refluksot 16 čaaova ea uklasjaajes, E^O porodu laodifiKOvaaog tkea« atark oasfea/ka koji aadrži aolekulefca sita (4A). Ne taloži ee proiavod posle hladjetja. toda sa etar (25 el) i esefie ee ekstrahuje ea aaaideeie RaHCO^ (5 pata)« Spojeei ekstrakti aa saUsele aa ko&oeotrovanoaa HCl. Jusaeti teleg krietalihe kada ee tretira sa vodor· ^okrl&taltz&oijd ie etilacetata d&— je O «31 g proiavo a, t.t. 129-30®* ίΓΡ spekter Mo je konGictentan sa ieljonor strukturen:.

Ar»3l« (C | pil i q^· 7t)	4«i,we
V	63*93	64.01
'5-1 r i	8*53	3*62
t	6.22	6.21

(+}-£~2<2_t2~BineUl~ei^loprepa&)airboaAlafcizto)-a-ektenova ki., gfl................. .............................................. ————

Reagensi, (ij-ata-dieetileiklop^pa&karbokseMdt 7*0 g· etilester 2-keto-okfceaove kiselinei i ICO sl· toiuola šarftiraju se u trogrli balon od 230 al» pod Deae-otark-ovo» eklopkoo koja sadrii nekoliko grabula nolekelekih sita« Geoda ee reflnkeuje snažno 27 taaova* tobiveni avetle&ti i«ttm ee hlakupatila

ο

C·, u prisustvu vode dn se pocogoe uklsujaujo toluola. G«*» masti ostatak se suspetduje u 2j>0 al· 23 EaGK i seča se tus 30% 3 časa; tada se terperatura pop-oa ca 35°u toku još 2·5 časa, dok se ae oore/ujo bittsr rcstvoz. £i*L·uV\zX -%>V V«·',,-.'·- ..·· i oči, doda so 85 el· KetUanhlorida i ph so pedbui us 8·> korif-ooojo;'.. 48 KC1 88 BeŠsnjea. Votaeni sloj, poit© se organski aloj odvoji i odhaci, (5&6 tl·) e· lepita tednoa hrcuatografljosc i nadjeno J« da sadrži 37*2 sg/«lt 2 iaoaera* iada ee doda deo od još 95 «1· cB^ei^ i pH ee podesi na 4.5 aa aešanjes. Organski sloj ee ©dvoji 1 vodeni e loj ee r e« «.strahu j« sa 5G ul. on^cig, pri čofni ee pH ponovo podesi sa 4.5« pojeni organski ekstrakti se suše preko Sa₂ ^ύ4» *i-^^ruv^{u s}® * konce struj u do gumstog ostetka. Ovaj ostatak se rastvori u 15--^; ul. isopropauela i 15 d. vode i pn s« podosi na 8.2 oa 2Π HaC-/. Dobiveni rastvor ee koocssfcruj© do uljastog ostatka koji s«? produva ea iaooropaaolo« dok ne pred je u siistaljju uupttauou, /to pokasuje do je najvodi deo vode uklonjen. Iris tališ« is W al· izepropstela, (hla~ Ajenog aa ledu 1 Čas), filtruje ee, 1 ispere se se 5® sl· Med* nog isopropanšla i satic sa obilna količinaee acetona. Saši ee na 60%/0·1 ,88/2 časa tako da se dobiva 10.74 g. (63·2®) kristeloog eabarijala, koji ica nuStlneki jedan pik tečno« hro«·» togratijosi, t.t. 241-243%.

Golazni saten jel, (♦M,2>^Eenioiklopropfiuakarbok8®Eic se nejpodesoije pravi raalagaaje® t.u kiseline, i oštir reakciji ea oksslilhloridoffi i tada ea a&©nj&k©8 da se debije ratlošesi aaid.

-33Jedac način pravljenja polaanog materijala je sledečit 23*1 8« D^h-g.g-MttetllMklonropaokarboRgllne kiealiae suependuje ee u 33 ®1 i pH se podsei oa 3.0, koriščenje®

MaOH, oko 20 sl· ovooe se doda rastvor 33*4 Maina u sae&i GO al« setanola i 30 ®1. 1 ovobs je dodano oko S «1 konoentrovans BOI o drugih 30 ol· tako da oa dobiva pE 7.1. (Ovo je stvarno rastvor Main MssMdaeta).

Ovi rastvor! ae dodaja svi odjedaš*, sa »Sanje®· Guaasti kristalni aatarijal koji ae obrezuje segreva sa tako da ae dobivaju bistri slo jevi i ponovo se snažno aeSa sa hladjenjem tako da se dobiva kristalni proisvod« Ovaj proisvod se posti ds stoji dva dana sa sobnoj temperaturi. Toda se filtruje, ispere se aa 2 a 10 al vode i 2 a 10 al 90 BetaoolA, 1 suši ae ne vasduhn u vakuum. PriBos sirove Mn» Useke soli je 44.8 g· (48.7^ prinos) aosohidrata, t.t. U>UG°C, koji iso (<^)^«94«3°, 0 b 1.01 CTClj. Ovaj ©atesijal aa rekrietaliče is acetona Ms da se dobiva 24.35 g· t.t. 127-430*C« ova prečiščena Mninska ao ae prevede a Mas» lian reakeljoa ss vode&oa basoa 1 Marofom®, i satie sa M· »lino», tata» da ae dobiva (W) 5*9 β· koja im M

Ova kiselina sa prevede a aaid aa sledeči načini Šesta od 30*5 g <♦) kiseline doda ee n toku 5-10 Monta ksas tepelieu na jakoeblad jen (10¾) oksalilhlorld, 54 el., koji ea» drži i Mp dinetiHosattaida. Ovaj ss «sla preko noči sa ObiČnoj »aperaturi« tapeta ee Meter rast«», knji a« doda aa

-ΊΟ200 εΐ. aeti-lenhlorida sa razblaži vanje. Vižak oksalilhlorida se ukloni koncentrovanjea 1 seeša se tretira dva puta sa tetilenhloridon.

Dobiveni rastvor se rasblaži sa jedankoo sapresio©» setileahlorida 1 dodaje ee kontinualno kros kapalicu na ©ko IGO al« anhidrovanog čistog eaonijaka koji se rasblažl sa 100 sl« netileahlorida. Za vreae dodavanja koristi ae kupa tUo aa hladjenje euvi led-aceton. Kada aa sve doda, kapetile aa hladjenja ae odvoji i aaeža aa eeža aa sobno j temperaturi oko 0.5 časa. Saeša se filtruje, da se ukloni staloženi aaoai juas-hlorid, i koncentruje se do suva. Sirova težiaa bila je 26.6 g« (88?)· Benovo se rastvori u višku vrudeg otilaootata i filtruje se kros prethodno sagrejnni sioterovani stekleni levak tako da se odvoje tragovi HK^Cl. Višak etil aoetata se dsetlluje aa atsosferskOB pritisku. Kada saostane pola zapremina, doda ae 150 el heptana 1 nastavi se sa deettlaoi joe etilaeetata, dok tačka ključanja se počne da sa ponje (do blisa 80®C| najvedl deo prolsvoda ved lekristaliže). Tonlota ae uklanja 1 snsša ae eoateoeao kladi aa oko 50¾. tada so kladi aa ledeni« kupatOos aa 0-5¾ u toki oko 0*5 dasa. Proisvod as lsolaj· kao ejajaa astkmate bala Metalna ljuspe, Ispere ee sa sasžaa etilaoatat/keknan 5 puta, VI,5» 1 suži sa na vasduku do konstanti» težine. Teži 25·3 g (77.> prinos ukupno, 87 ·& lsolovanje u odnosu na sirovi), t.t« « 155*138°^c (varira aa brsiaoa segrevanje). Ugso rotaaije odredjen jo nestvaren jem 0.0543 g u 20 el hloroforaa, /c/,/» rfoo.9*.

B

-wgSCT.lŽ

Κ-3-<2.2-1)11ι1θΓο&ΐω·οΡΓθΡΒΡΐ;Μίο1α»ι:1.<ζο>-2-4>υΐ<ΐΒ<;ΤΒ Ki Milim l32a_i* č.g-PiaioioamoggopaotoitKik&aEia

Usorak od 7»1 g 2.2-dihlorooiklopropankarbonilhlorida

OJ«S. Patent 3.301.896. objavljan 31 jamra, 1967) dodaje ia» aa 75 al koaoaatrovaooa aaosi Jua>«bidrokaida aa suašai« aašaajea· Temperatura reakeieaa ssefie ae ©drfcava lepM 10*c «a leden!« kupatilu«· Sseša ae se&a aa lečam« kupatilu 30 «in.. tada aa sobnoj toaporsturi 1 iaa· Vodeni amnijak aa ispsri poč saanjenia pritiske« (kupatilo aa 50°0). čvrst ostatak aa aketrahuja ee trudi« ettlseetatom ( 3 z 30 al). Ekstrakti ee prokuvaju na 40 ml i doda se 20 cl hoksana. Foele hladjenja aa ladu. čvrsta supstaaoa ee filtruje, ispere ee ©a saešoa etUaoetet-heksaa (lil) 1 suši tako da ee dobiva 2.7 S 2.2-dihJoroeiklopropeBkarbokeaoida, t.t. 144-146. BF spttte je bio u skladu sa žaljene« strukturo«.

Anul. laraMata Baddem

C 31.20 31.26

S 3*27 3.31 » 9.30 9*11

46.04 43*79

Još 1.3 g amida. t.t. 143-145° «oše se isoloveti is

Hh Bi ^2-(2,2-OihloroMklepropeBkaMksa«ide)-&bataBova

Sasša 1,53 g (15 «sola) «MEOtebutarna kiseline, 1.54 g

(lu c& ola) 2» d-dihlorociklo pr o r ankarbokcamids i 10 e! tolnola aajreva se pod refiukeoK 12 časova sa uklanjašjec H^«poix>eu taodifikovaae loas—tark sklo-ke koja sadrži s&lekuleka sita (4Λ). ioda ce još 0·? q 2-teotbbuterne kiselice 1 reakoiona sse a oo «ogreva pod refluksom još 12 časava. £seša se ohladi, razblaki ee ea 20 sl toluola i ekstrahuje ee ea aasldeniis rastvorom natrijus-karbonata (5 * 10 sl). Skstrakti se enoje, isperu ee sa etroa i saki šele na pn 5(pH sstar) ea koccentrovacoe hlorovodoničnom kiselinom· laloli se gubasta easa koja brso očvrfiavo. filtruje so, ispsre so sa vodeč:, suši i rekri,.;talibe is nitroretaca taks ds daje 423 ;i-2-(2,2-dihiorooiklopropacl:arboksardido)-

2-butonove kiseline, t.t. 1B-V189.5°3· -· :	soektar bio
skladu aa keijocot.	strukturom»·
Aaal · (OgK^Cli-jNu^ )	ža«qžwBS9	la&l££2
C	40.56	40.48
H	5-81	3- &}
B	5*8&	5-91
Gl	29-78	29-53

FEEER 1¾

2-2-( 2,2-0ihloroci klopropankarboksasloo >-2-okteoov& kisejplae

FKl&ižR 15 (nastavek)

Smeša 1.19 g (7*5 »mola) 2-ketooktanove kiseline, 0.77 g (5·θ n ola) 2,2-dihlcrociklopropankarboksamida i 5 eJL toluola reaguje koriščenjem istog postupka kao u prethodno» primeru· Sirovi proizvod (537 ®g) prečisti se konverzijo» u metilestar (BF^/GH^OH), preparativnom TIS (silika-gel, 4il heksan-EtOAc) i saponifikaci jom čistog Z-metilestra (0.3 LiOH/CR^OH) tako da se dobiva 88 mg Z-2-( 2,2-dihlorociklopropankarboksamido )-2-oktenove kiseline kao delimično kristalna gumasta masa. spektar (DLISO-dz-) : C9.68 (s,IH, HH), 6.50 i (t, 111 =*^H),

H

2.83 £(t, IH Λ Cl), 1-97<f (d, 2K Gl

Cl Cl

0.87 o(t, 5H, CHj) bobsavido)-2-oktonovo ΐ>-ό«>χοεο-2-( 2, 2—vi ne tilciklopro psniiar kirelina iugoocziji 14.4 s <C/»3 f-ola) b -’ό” li?. .porab, je u >G, tl tcluola oblati jecog na leda not. kupatilu 1 n i- atmosferi doda se u toku 45 minuta rastvor 146 g (-.6 mola) 1,6-dibrocoheksaca i 57 .0 g (0.3 mola) etil-l_t3-ditiaB-3-karbok£ilata u 120 ml Piv. tu pati lo za hladjenja cc odvoji i s&e£a so meša sa sobnoj temperaturi 2 Basa· Eenkeiona pr®*« ne isoer? aa vodom (3 x 210 ml) euži se pre-co i irr/ari pod srnajeni® pri tis» kor tako d® se dobiva 179.5 S žuto,; ulj::, koje sadrži žel jeni di tian» l.b-dierorofeeksso i sifieral&o ul jo. Ovaj sirovi materija! se koristi u bledečoj reakciji bes prečiščevanja«

-uerjeoti ji 42u r (2.4 sola) i -i-rcmosukcinitlda u 50 ε.1 aceton!trila i 23 ci doda se υ toku 45 do. rastvor sirovog ditiana u Im- εΐ aeetonitrila. betperatura reakciona smete se održava is god 25°^ aa ledenia kusai ilon· Posle režanja ae 2‘)°b u toku 10 de« ta tamaocrvena reakciona seefia s® izlije u 2 1. ssese heksan-CHgC^ (lsl). Rastvor se mucka ea gaoi Senic (2 x 400 ni) i vodom (1 x 500 el)· Teda ee doda 400 ki zacičerog rastvora Ka₂X^ u šalim partijama (snažno razvijanje OOg)· Pošto penusanje prestane levak se mučka i vodene fasa se odvoji. Organski sloj ee e katranu, e ra «asi cenit, rastvorom Ka₂CQj (400 sl) 1 vodo® (500 el) i su£i preko Uklanjanje rastvarača pod esasjenin pritiskom daje 133·8 g sirovog brom© ketoestra koji sadrži 1,6-dibrosiohekaan i zineralno ulje· Ovaj sirovi saterijsl koristi se u slelačoj reakciji bez prečiščevanja.

s&eša 135.8 g sirovog Vreso ketoestra, 153 »1 brosovedeatcne kiseli&e 1 267 sl r.ir0stL& kiusliue s&greva se na 9O°C Cunutratuja temperatura) 75 Umita. Tenas rastvor isporava ea pod scsnjeni© priti. kerr. dcfc se največi deo sir» četne kiseline ae ukloni· Oetatak se rastvori u 500 el etra, ispere ae ea vodo» ( 2 x loo el) i ekstrahuje se aa easičeel® NaSCOj (3 i 230 sl), spojeni HaHCOj ekstrakti aa ekstrahoju aa etata (2 z 100 al) i sekisele ae aa ksaeentrova&os HOi. štsloieoe ulje se ekstrefeaje aa etaoe (5 z 200 el), .težaki ekstrakti ae isperu aa vodo» (1 z 100 al) i sssičenie sla&ia raatvoro» (1 z IDO al) i suše ae preko ičgSO^· U Usnja» je etra ped e^aeje&ic pritiske» deje 46.2 g Čiste broisokoto kiseline· Booogete pocoču ^;;I£ (sUiks-gel, 4»1 tolnol»eirčetna kiselina)« spekter Je bio koasistentan sa ieljenis proisvodora.

Seeša 46.1 g (0.194 cola) brocoketo kiseil&s» 17.6 g 0.156 cola) 2_t2-<U*ettleikfto?ropa8!sarb0k88elda i <£> sl sa» greva ee ped reflukso» 13 časova, sa sakupiJeajec veda a «aloj Deaa-etark aklopei. Pasle hladjeaja, Bistra zeakoio&a meči aa sa sesiče&tc BaHOOj raatvoro« (4 z 300 al).

spojeni eketrakti ae ieperu aa etzea (2 z 100 «a) i teds aa ps pedeat aa 3*5 (pB aetar) dodmajaa keooentrovaae BOI* te» loM aa ulje koje brae kristali&o* Supeta&oa ae filtruje* ispere ae deta» ee vedo» i seči. Bskrietalisacija is aoetoaitrila da»

J·

•kMem »Mili», t.». 151-153^0. ρο«ιόο toluet^etadetus tt veljaš) spekter Je Bio hossii ialjmaa ataraktoMa.

®w («a

	Zaračunato	^i8S0
C	50.61	§0.66
H	6.67	6.96
&	4.22	4.45
Br	24.05	23.95

bledeča -bromo jedi&jeuja oaprevljooa su koriščenje® iotog gempka.

S-M^ee*aK2₉2-diseWUOMžBep<u3luebelamdde Miekeseova

Meeli&a«

2-7«*roae*^2,^*uioetileiklep»opanteM^>okBaflddo)hept©iiove kiselise» £-9-Bjwe©-£<2_t2MU^MlMfciopr©pa»karMk3eeido )-2-eonsoova kieelise.

Z-lh-Broeo-a-C 2, 2-dimti leiklopr o paakorboksasido )-decsnova kieelise«

7s~&-&xwao~&~( 2, a-diaetiloiklopropaakarbokeaeido >okte ix?v& Meeliea.

ΛΛ.,?' - s <UkUm»eitebefc»aM<te}-a-©kMnova Meeliee a 10 »l W vedesog dteeMlesdea poeti ee de et»M aa aebaoj temperaturi 4 daea. Sertvor ee leli je ee 3.5 r 20 osu Mm od wm

O$M0® aeie« 1*) joooisee&jlvačke smele i kolesa ee eluire m w4dc dok ietek vOe elj« Mm (oko 200 el)· Mesa fr se tada eluire m 300 el aisocijus-bidrokeida. Istek s» ispari pod scanjeeia pritiskom tako da ee dobiva 600 mg besbojae steklaste eupstaace. ovaj materijal se rastvori u 3 al eta&ola, filtruje se 1 dodaje ee okapavesje» aa e1. brso cešasog acetona* <taložena gumasta eupctacca kristališe posle stajaaja od dva dama« ž&petaaoa sa litruje, ispare sa sa aca» toaoe i suši tako da se dobiva 445 mg Z-S-dieetilarioo-S-CSta-di bojolh, fcigroakopeih kristala, t»t· 101~1ΐΛ* Boooess» po&oču TLC (aillka-gel, a 3u0H, 83 Ae, S^9 4tlil) spekter je Mo

fcoosiete&tas mi deljeno« strukturo«·
^aaJ·* ^ΐββ2ΛΡ5·®2Ρ^	IsraSunato	Hadjaao
G	61*12	61*05
K	9*62	9·2β
S	8*91	8.6?

bledeči β-amioo derivati oapravljeui eu koriddeojem suptieakl istog postupke, pri čoku OCC'’ scači 2-(2,2*dimetilelkloprope&kasfeefcseeide)· &-d<»AaiM-dXXž««lcteaeva kiseliaat

Ipt peveet ni ΐ )-«M>apteaoTa š&ssliaa« kiselioai isAmlioat ?^DC3>8-p?spargileMBe-a^kte&e^ kiselina;

7/-8-( l-reoxy-( l-eetilaBino )-P-glueiti V-occ-2-oktenova kiseline; a-8-(l—Adasiantilamine)—DCC-2-oktenova kiseline t 5MW4.slilaMik>»DCC»a-ekb.>nova kiselina;

iS-8-iCO-8-(2*hidrokfiietil»etilaEiBe)-2-okt©iK>va kiselina; 2-e/(Karbokai«etil)eetilaEico/-2-(2_t2-DCC )-2-oktenova kiseline; 2-2-(2,2-B0C)-e-dietila«ias*2-ektei»va kteelina;

2-2-(2,2-DCC >8-/trie-(kidrekei«etil)eetilMdno/-2-oktenove kiselina;

2-3-OMHKC)-10-(N-eetilpipere£lBU)-d^eesnova kiselina; 2»2-(2»2-2CC)-e-/a-(feefene)etilaRiw>/-2M>kteDOva kiseline;

Fr, BS» 18

2-2-(2,2-niastileiklei»epaskaibekoaMdo)-8eetiltio-a-ekteneim ,struja CH^Sii gaaa prevedi se u ashorovisa kres rastvor 162 «g (J eaeia) natrija« setoksida o 5 al eetanela a teka 10 «in· ea hUdjenjee ae ledeaee kupatilo« Rastvor as posti da a» sajrejs aa sebao tasperataro i doda ee 332 ag (X aeel) Z-e^reee-2-(2,a-diB<tileikleprepaokarbekeaMdo)-2^kteKova kiaelina« Raatvor as segreva ped reflokse« 30 Ma* « atesafari 8$ HajveM dse »etanola ss ispari ped pritiske«, ostatak ae sestra*. o 10 «1 i saMssii ss sa 2*3 £ HCI. etaleieao olje se eketrafcttje sa etre« (3«)* sjtsreki ekstrakti as isperu ea vedo«, sasidenik elani® rastverea i suše »e preko MgšO*. Ok* la&je&je etra ped sasnje&ia pritisk»« daje bechejas olje fceje kristališe posle «tajanja· Bekristalide se is etra heksana teim da m ddblva 178 ng Z-a-(2,2-dlsMUelkloi>epaokmbolceacldo)—8-estiltiio—2-oktanova kiselina. t.t· 82-84%. BI® spekter bio je α skladu sa žaljanoc Analiaa (¾¾^) c

H

B

E

strukturo^»
Igračuaato	Bad jat»
GO.18	60.36
8.42	8.68
4.68	4.59
ia.69	.10^7

Slsdada jedlejeaja napravljena au eladedic poetupoica, pri Sasu DCC «sadi 2~(2,2*diBStilolklop?opaakarbok8aQldo)·

Z-DCC-8-etokaiokarboniltio-2-oktenova kiselina·

Z-ix;c-6-(l*®etil-5-tetrasolitio)-a-okt<j&ova kiselina. ^&;C~?-/(e*tokelkaroouil)Betil/tio/-2-hepteGOva kiselina.

2-8-i©etiitio-0CC-2-oktenova kiselina.

W«/(inia»-2-okseetil)tio/-DCC-24ieptsttova kiselina.

6-(X^-iaioo-2-karbokaiatiltio )-2-<2.2-DCC-2M»keeDOva kiselina. 2>-8-(Qttbosstokeisetiltie)-2-(2.2-iXX;)-2-okteaova kiselina.

Bastve» $96 «g (> emola) Z-a-^roso-a-Cltl^isetileiklopsopankakboksasidsM^okteseve kiselina u l5 sl 25^ vodenog triatilasiaa pusti se d« stoji na sobnoj tempsautosi 3 časa.

sv

Reakciona aroža se lilije m 2 i 25 «b koloou od fta-Olo • (5Ο-ΙΛΟ meša* Olf ) jonoiaronjivačke smole 1 eluira ee ea vodom dok latek vlde olje basen« Istek ae Isparl pod smasjeali.· pritiskom tako da e& dobiva 800 cg bczbojne steklaste supstance* Ovaj materijal ae rastvori u 20 ml etanola* ftltroje ae 1 rasblašl ea 600 el acetona* koale sta Janja na sobnoj temperaturi preko noči kristalna supstanca koja ee deponije ee filtruje* ispere ee sa roetcno» 1 amil take da «e do* u obliku Mesoekepelb kristala* t*t. 220-252% Broogena po-

rodu $ž£ (eilikaSgel) u Buoh, hoac* H^o* 4tlil)« b*k spekter
je bio konsistenten aa deljeno» strukturo».
Anal.	Isradunato	fiadjecc
C	65«77	65*?8
B	M*	9 »98
fi	9-82	3«92

firogi kvatarner&l derivati aapravlje&l au kerl&da&jsa l*tog pfttlMpfr** to sat

5ί hidroksid^2-dsoa&ovs kinalina uaatre&nja eo.

2-8-(Bow6ildlBstilaftoBi juEMdroksid)-2-( 2_t 2-dieatilciKlopro{^nkartefceeaidsl-B-ekte&ove kiselina ucutraenja ©o.

Z-W-(£e naliči mtilaaoni jushidrokcid)-2-( 2, 2-dimotilciKlo[iropenkarboksacido)*2-de osnova ki se lian unutraScjc ©o·

2-2-( 2_f2»!daateleikle pro ^a©kateoksa&ido)-9-triiaetilaEQtti junhidrokeid»2-aossnova kiealiaa onutrašoje so·

2-8-( 2-IdJHitilafiiaostildi as tilaaažiijasMdr oksid)-2-<2_t2-diEOtileikl^r^ankastaksMddo)-2*>^tesav« kisslisa ar&rataja se· hidroksld-2*aktsnovs kteaUsa ueutralo ja ae«

2-2-(2, a-cinetileiklopro^akarbokeaiido >d»tors»sidi8o«dUsersk od 35Q «g 2-8-(2,2-di2«tilaikloppopaiakarbokeeiiidf -ž-ektenava teaeliaa raatvori sa u 12 si rada i pB a» podesi aa 8.5

2«5£ tete· Soda aa utepaa W ag tatetateteaatdtet ta aa sekan j tesgaretaat. « salda pasti jasa a tata aiasta dak aa $8 adrlsva Issedja 8·$ dodavanja» 24JS 8s00. Pasla saSBan t* aa sabnnl tasoaratorl s taka 30 siaate« sat&s reakaioaa osata sa tksttateje aa ate®« (50 1 prtatsl aa aa 2 s 2«5 «a tetam ad G>0M< (te*_t 200-400 «ste) aaata* Baale etatasnja aa vodnat frskeije k® je estete praiavod sa aatepe 1 ispara ped sesa jesta pritiske»· Ovaj aatari jsl aa raatvori s vadi 1 prinesi sa m 2 s 25 te telesa ad 01X8 (!see| » aDMOc sata) «sala· Baala ilsimja ae voda» teetelje teje ateste dtefc proizvod sakupe i Ispere pod suaajeuis pritiskom. Ostatak so rastvori u nekoliko ai toplog etanola» filtruje se» i dodaj® ee ukapavanjec ne 330 cl etra sa orale mešan jem· Filtracija i iepKirsnje ea etrom daju 243 rg <—2-(2_t2-diretllciklo«* propanlovboksacido>-e-*forcaoidino->2-oktonovu kiselinu u obliku aaorfoe eupstaaoe. lioeoge&a posoda Tic (&»Su0ii» bgac» BgP, 4ilil). KS£K spekter bio je u skladu ea žel jenom strukturen.

iaal. (®ι₅Η25¥5^4/5Η^⁾

C a

K

Izračunate

59*69

3.59

12.92

Sadjese

60^4

8«64

15.57

Sledeča amidino jedinjenja spravljena su koriščenjem slič&og postupka t

Z-8»Aoe^usidino-2«(2,2-dieetiloiklopropankarbokearIdo)»3oktesova kiselina.

^-d»8«axilacidiao-2»(2»2-diaetilolklopropflBkarbokeamido)»2» deetnov« Mselise·

S^^Zta^aetileiklepropaaMbokaeeieto)-^^®!^^^!*®-^!«siaeMMfcteaev« kieeliaa.

MH.ttHUM-------------------------------------------------,,-,...-.--------------lutnn 8 nola gaa&ldlsc (MpraOjMMg ta 498 a.

guanidinsulfata i 6JG ag barijus-bidroksid oktehidrata) u 7 el vode doda ae 552 «g (1 e®o1) 8-bro«o-a-<2»2-diaetilciklopropankasboksaffiidoMctaaova kieeliaai i raetvor ee zagreva oa 70° u ataosferi fi₂ ^{Q 1} ^asa. ieakciona smola sa prieoui aa 2 r 2$ oa kolona od Dover JKHMUJ.Oi*» 100—200 eo&a). Posle eluiranja aa vodo« frakcij« koje eadrže proizvod ee eakape i ispare pod seanjenis pritiske». Ostatak ee raetvori n nekoliko «i toplog etanola 1 dodaja ae akapavaajes m 100 al «tora aa bral« aa&eajao« Filtracija i ispirsnje aa «trna dieo-2-okteoovu kiselinu u oblika aaorfoog «lektrostatitobeg praha. Honogena na osnovu tlo (n-8e0B_t hdac, 4tltl).

m KsOD)i 6.48 beta (t, IH» Λ,

5·10 beta (a» 2H»C5aS»), 2.10 beta i <b» SI» /^CH2)» 1.17 *·*® (e_t 5B cm, cr sledeče gnanidino jedinjenje napravljeno je koriščenje« isteg postupkat »la doda so 352 b® (1 maol) 6-0rooo*2-(2»2-dimetilciklopro(ieižkarboksamido )-2-oktsuova Mselina« Baetvor sa sagreva pod refluksom u atmosferi asota 1 čas. Peakciooa smeša eo ispari pod rranjeniE pritiskom« ostatak se rastvor! u vodi i saki— seli sa 2k$ hlorovodoničnoe kiselinom. Ulje koje se taloži ekstrahuje se &a etrea (5*)· htarski ekstrakti se lepem sa vodo® i saside&im slanim rastvorom sa preko £gBO*· Uklanjanje etra pod smanjenim pritiskom daje besbojno ulje koje kristališe etajan jea« Sekrletališe ee is etar heksa&a take ds se aetoksi«»2-okte:ove kiseline· t.t* 7W2®C. Homogo&a posoda ll£(eolaol-UQAo, 4»1). m spekter je bio u skladu ea goljeno» strukturo».

Anal.	Israda&ato	liadjeco
	65*56	63.54
a	8.89	9*12
1	4.94	5.16

Koriščenjem eličnih poetupaka napravljena aa sledeče jedinjenja *

kiselina.

ςζ

2-2-<2,2^)ic3etllelkloprop3akarbokr>aEi^)>8-eulfo-2-okteBova kiselina natri jutsova so· ^-2-(2,2-aLaetileiklo pro pankarbQksaKiido)-8-hidrokei«-2-oktenova kiselina·

2-8-^€Mrteksi-2-( 2,2-dlcetilciklc pr s pankarbokaarrido )-2-okteKOva klsellsa·

-M' ρ>Ϊ788/7^ (S583)

MajBOTOX.irii.il· soanat ftažln iavodjonja ^atupka grama pganalaBltu

Z-8-Brosio-2-(2,2-diaetilciklopropankarboksaraido)-2-oktenova kiselina

U auspenaiju od 14.4 g (θ·> sola) 5° ⁱ⁽4d disperzijo u 350 al toluena hladjenog u ledeno« kupatilu i u atmosferi azota dodat je tokom 45 minuta rastvor od 146 g (0.5 sola) 1,5-dibromoheksana i 57.6 g (0*3 mola) etil l,3-ditijan-2-karbokisilata u 120 al DMF. Kupa tilo za hladjenja se otkloni i smeša S® meno na sobnoj temperaturi 2 sata« Reakciona smeša se ispira vodoa (3 χ 210 ral), suši preko HgSO^ i uparava pod aisenjenira pritiskom sve dok so ne dobije 179.5 g žutog ulja koje sadrži Žaljeni anhidrovan! ditian, 1,5-dibromheksan i mineralno ulj·« Sirovi materijal upotrebljen u alOdecoj reakciji bos prečiščevanja.

U suspenzij u od 426 g (2.4 mola) t-broosukciniraida u 800 al acetonitrila i 200 al B^G dodato je tokom 45 minuta rastvor sirovog d it lana u 100 ral acetonitrila. Temperatura reakciono sr^oše odriavan& je ispod 25°0 pomoču ledenog kupatila« Posle 10 minuta aošanja na 20°0 tarano crvena reakciona saeša izlivena je u 2 1 heksan-CH^Clg (1:1). Ratvor se raučka sa zasičenim KaHSO^ (2 x 400 ral) i vodom (l x 500 ral). Zatira je u malim obrocica dodato 400 ral znsičenog fca^GOj (snažno razvijanje 00^)« Fošt© penušanje prestane lev&k se aučka i vodena faza odvoji. Organski sloj se ekstrahuje sa zasičenim Ra^CO^ »eetvoroe (400 ral) i vodoa^OO al) i suši preko MgSO^. Otklanjanjo rast vareča pod saanjenia pritiskom daje 133 »b g sirovog broao keto estra koji sadrži 1,6-dibrorasheksan i mineralno ulje. Ovaj sirovi materijal upotrebljen je u sle&ečoj reakciji bez prečiščevanja.

Smeša od 133*8 g sirovog broao ketoestra, 133 »1 50 He broaovodenične kiseline i 25? al sirčetne kiseliae sagrevana je na 90®C (unutrašaja temperatura) tekem 75 ainuta. Taaan rastvor otparen je pod saanjenia pritiskom dok se največ! deo sirčetne kiseline ne otkloni« Ostatak se rastvori u $00 al etra, ispere vodos (2 x 100 ral) i ekstrahuje sa zasičenim i.ahdOj (3 z 200 ral). Spojeni RaBOO^ ekstrakti ekstrabovani su sa etroa (2 x 100 al) i zakiSeljeni sa koncentrovane« BOI. St&loženo ulje se ekstrahuje sa otros (5 x 200 al). Starski ekstrakti se isperu vodo» (l x 100 al) i zasičenim slanim rastvoroa (1 x 100 al ) i suše se preko HgSO^. Otklanjaajs etra

Sl pod ©manjeaia prit lakom daje 46.2 g čiste brotsokete kiseline. Hoao* gena pomoču TIO (eilika gel, 4»1 teluen-sircetra kiselina). hHR spekter bio je konsistentan sa ieljealm proizvodom· daeša od 46.1 g (0.194 mola) broaoketo kiseline, 17.6 g (0.1% mola) 2,2-disetilciKlOizropaiikarboksaaida i 4SC al toluena zagrevano je pod refluksom 13 sati, sa aakupljaajea vode u salo j Desr-Stark sklopu. Posle hladjenja, bistra reakciona aoeša ekstrahovana je sa zasičenim K&hOO^ rastvorom (4 χ ICO sl). Spojeni ekstrakti isprani au sa etre® (2 x 100 sl) .& sati® je pH dovedeno aa 5*5 (pfi-aatar) pozuoču dodavanja koneentrovane BOI· Taloži se ulje koje sa kratko viest kristališe. ..vrsta a up stanca je filtrirana, dobro is^tea sa vodom i sušena, rrekrietalis&cija is aoetoaitrila daje 22.5 &-8»br&ao-2(2_t2-dimctileiklopropankarbokaa3ido)-2-Qktenove kiseline, t.t. 151155°C. koaeeu T1C aoaogeaa (4:1 toluen-sirčetna kiselina). RKS spek tar bio je konsistenten ea žaljenom strukturo«.

Claims (1)

1. PATENTNI ZAHTEV

   Postupak za dobijenje Z-2-acilamino-3-monosupstituisanih propeonata formule:

   R³ H u kojoj R² je račvasti C₃₁₀ alkil, C₃₆cikloC_{1 3}alkil, 2,2-diC₁₃alkilciklopropil, 2,2dihlorciklopropil, fenilcikloC₁₃ alkil, 3-substituisani n-propil gde je supstituent fenil, tetrahidofuril, iii alkenil;

   R³ je Cv10ugljevodonični radikal, i R² iii R³ može da sadrži 1-2 atoma halogena kao što je hlor ali brom, i neterminalna metilen grupa može da bude zamenjena kiseonikom iii sumporom ukijučujuči oksidovane oblike sumpora, terminalni vodonik u R³ može da bude zamenjen sa hidroksilnom iii amino grupom, iii vodonik može da bude zamenjen sa grupom -NH(CH3)C = NH, guanidino, iii kvaternerom trimetilamenijum grupom iii kiselinskim grupama kao što su karboksilna, fosfonska iii sulfonska;

   R¹ je vodonik, Cealkil iii je farmaceutski prihvatljiv katjon iz grupe koju čine litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum; uz uslov da jedinjenje gornje formule ima Z stereokonfiguraciju, naznačen time, što se 2-keto kiselina iii njen niži alkil ester formule

   R³CH₂-C-CO₂R¹ gde R¹, R² i R³ imaju navedene značenja, kondenzuje II O sa amidom formule R²-C-NH₂ gde R² ima gornje značenje, pri čemu se 1 do 4 dela II O keto kiseline iii njenog estra zagreva sa jednim delom amida u inertnom rastvaraču kao što je toluel iii metilizovalerijat, na temperaturi refluksa uz azeotropsko odklanjanje vode u toku 3 do 48 sati, povoljno 5 do 24 sata, pa se posle hladjenja izvaja jedinjenje I kome se po potrebi kada je R³ brom, na sobnoj temperaturi sa vodenim rastvorom dimetilamina iii trimetil amina zamenjuje brom sa terminalnog C-atoma dimetilamino iii trimetilamonijum grupom, a zatim se po potrebi u vodenoj sredini pri pH 8.5 na sobnoj temperaturi dejstvom benzil formimidat hidrohlorida zamenjuje amino grupa formamidino grupom, pa se po potrebi jedinjenje I prevodi u svoju farmacevtski prihvatljivu so, prvenstveno natrijumovu iii kalijumovu.

   α&3© 151401 (8533)

   A.z.J.T.aAJU

   Bron&laskos se dobijaju nova jedinjenja Z-2-acilaBjino-5-isono~ supstituisani propeonati koji su aolektivni inhibitori metabolizma dipeptidase pa su stoga nogodni za upotrebu u kombinaciji 3& antibakterijski» proisvodisaa· kova inhibitorska jedinjenja prosa pronalasku dobijaju ee reagovanjea 2-keto kiseline formule fiiCHg-CO-COgH^· sa amidom formulo b2-OQ«&h_{2 f} gda r1 β2 χ g3 imaju enačenja kao u patentnim zahtevima, pri čemu dolazi do kondenzacije» Reakcija se odvija u inertno» rastvaraču na temperaturi refluksa us aseotropsko uklanjanje vode. i osle hladjenja dobija se soljeno jedinjenje koje se po potrebi prevodi u farmaceutski prihvatljivu aatrijumovu iii kalijusovu so» gffl» BEOGRAD, It Jevroslme 53