SI7910862A8 - Postopek za pridobivanje cikloalkil-triazola - Google Patents

Description

Oblast tehnike u koju spada pronalazak

Pronalazak spada u oblast sinteze heterocikličnih jedinjenja i odnosi se na postupak za dobivanje novih derivata cikloalkiltriazola koji imaju interesantnu fiziološku aktivnost.

Tehnički problem

Tehnički problem koji je rešen u sadašnjem pronalasku jeste postupak za dobivanje novih 5-supstituisanih derivata 3,4-cikloalkil triazola opšte formule (I) kao što je definisana u daljem tekstu. Jedinjenja formule (I) su korisna kao antiglaukomna i antipsihotička sredstva i takodje se mogu koristiti kao lekovi za ozvlačenje pacijenata iz· stanja psihofozičke zavisnosti od alkohola, duvana i nekih droga. Pošto su jedinjenja formule (I) nova, dosada neopisana jedinjenja to je i sam postupak za njihovo dobivanje nov i ne može se uporediti ni sa jednim poznatim postupkom iz ranijeg stanja tehnike.

Stanje tehnike

Prijaviocu nije poznata nijedna referenca iz ranijeg stanja tehnike koja bi opisivala postupak za dobivanje supstituisanih cikloalkiltriazola sličnih jedinjenjima formule (I).

Opis reženja tehničkog problema sa primerima izvodjenja

Postupak koji je predmet sadaŠnjeg pronalaska obezbedjuje nove

5-supstituisane derivate 3,4-cikloalkil-triazola koji se mogu pretstaviti formulom :

U formuli, alk pretstavlja linearni 111 račvastl bivalentnl a11fat1čr.i niz koji 1na od 1 do 10 ugljenlkovlh atoma. Simbol alk”* pretstavlja linearni 111 račvastl a!1fatlčnl niz koji 1ma od 1 do 5 ugljenlkovlh atoma 1 R 1 R’ (u drugim slučajevlrca sem kada je P « R* H) pretstavlja dva supstituenta na aromatičnem jezgru, koji eocu biti Isti 111 različiti i koji mogu biti locirani u bilo kojem položaju na aromatlčnom prstenu. Tako benzolov prsten može b1ti nesupsti tul san, 111 može 1mat1 neki supstituent u o, m 111 p položajlma, 111 rože biti dlsupstltulsan na om, op, rap, oo.

Dalje, supstituenti R 1 R’ mogu pretstavljati alkil, halogen, alkiloksl, hidroksi, trifluorometil 111 metlltlo. Pod terminom alkil podrazuraeva se odredjeno metil radikal i drugi prosti alkU radikali koji Imaju do 5 ugljenlkovlh atoma, kao što su etil, propil, Izopropil 1 slični.

Termin halogen odnosi se odredjeno na fluoro 1 hloro.

Termin alkoksi·' odnosi se odredjeno na metoksi, etoksi

·.*£ izopropoksi.

Ne-tokslčne” 1,.farmaceutski prlhvatljlve soli Iz pronalaska su one soli koje poznaju stručnjacl koje se obično koriste za obrezovanje soli sa baznim supstancama koje /

treba da se koriste kao farmaceutske supstance, t.j.* soli sa monobaznlm 111 pollbaznlm mineralnim kiseltnama (hlorovodonična, sumporne, fosforna, Itd.) 1 soli sa maonokarboksllnlm 111 polikarbokslInlm organskim kiselinama (maleinska, mlečna, metansulfonske, sirčetna, glukonska, pamolnska, 1td.).

Ove soli se prave konvencionalnim tehnikama koje zapo* činju sa farmaceutski prlhvatljlvom kiselinom 1 lazbaranom aktivnom bazor.

Keke od ovih soli rogu biti proizvodi ko j 1 su obrazovanl sa jednim 111 dva molekule kiseline. Ealje, neke od ovih soli mogu kristalisatl i u anhidrovanom 1 u hidratisanora obliku 1, u nekim slučajevima, rogu zadržati Jedan 111 više molekula rastvarača za kristalizaclju.

II (gde alk” označava odredjeno‘metil i etil).

U postupku prema sadašnjem pronalasku koriste se estri

4-ar1l-pipertzlnl1 alkanovlh kiselina koji tu poznati stručt * njaclraa. 0n1 se tada transformlSu u odgovarajuče hldrazlde sa. hidrazin-hidratoe 111, u honogenoj fazi, koriSčerrjem rastvarača kao Sto Je etanol 111 u duploj fazi, od kojih je jedna vodena, koriščenjem katallzatora koji su podesni za takvu reakciju.

Tako dobiveni hldrazldl tretiraju se u nekom podesnom rastvaraču na oblčnln temperaturama sa nekim alki1-laktamom. Dobiva se odgovarajuči aeldrazon (II) koji se odvaja 1 cikllzuje zagrevanjem, bilo u suvom stanju 111 u nekom pcdesnou, rastvaraču.

Alternativno se nosu vrSIti dve reakcije istovremeno, direktnim zgorevanjem hidrazida i laktama, bilo u prisustvu 111 otsustvu rastvarača. U nekim $ 1 tičajevlma , prlsustvo baznoc katallzatora, kao Sto je natriju.s-metilat, proncviSe brzlnu reakcije. Za vreme zagrevanja, prvo se postiže eliminacija alkohola 1 obrezovanje amldrazona, koji se ne izoluje 1 kasnije se eliminiše voda sa zatvaranjen trlazolovog prstena. Reakcija se može vršiti 111 uklanjanjem alkohola 1 vode koja sc obrazuje u reakciji 111 vrSenjes reakcije pod uslovima refluksa.

Zeljenl bazni proizvodi se odvajaju iz reakcione smeše i tada se salifikuju poznatim tehnikama.

Sledeči primeri ilustruju pronalazak :

PRIMER 1

Dobivanje 3-/3-/4-(2-tol 11)-1- pipe razin11/propil/-5,6,7,$/ * tetrahidro-s-triazo1/4,3-a/p1r1d1na / .· (I alk - -(CH₂)₃-; alk*. -(CH₂)₄-:

R « 2-CH₃; R* - H

Smeša 26 g (0.147 mola) l-(2-tol11)piperazina , 23 g (0.154 mola) etil 4-hlorobutireta, 11 g (0.104 tuolft) anh1drovanog natrijum-karbonata 1 130 ml apsolutnog etanola zagreva se pod uslovima refluksa, sa.Mešanjem, 24 časa.

Reakciona smeša se ohladi na sobnu tempera turu 1 natrijumhlorld koji se obrezuje odvoji se filtracijo!?.. Iz filtrata se eliminiše alkohol zagrevanjem pod smanjenira pritiskom.

uljasti ostatak se destiluje. Robiva se 20 o (472) etilestra

4-(2-tolil)-piporaz1nilbutsrne kiseline t.klj. 185° (0.6 mm Kg), koji se rastvori u 50 »1 arsolutnog etanola. Ovom <

rastvoru se doda 15 g hidrazinhidrata (932) i dobivena suspenzija se refluksuje 4 časa. Alkohol se tada odvoji pod spenjenim pritiskor., 1 ostatak se sakupi u 50 ml rastvora 502 kalijum-karbonata.

Gumasti ostatak, pri stajanju, postaje supstanca koja se može filtrovati ί ima nisku taiku topljenja, koja se sakupi i ispere sa vodor 1 etre,: (14 g - 74:). Mali deo se transformira u hlorhidrat koji pokazuje t.t. 202°C, . . . , ---- _ ₆-posle kristalizacije Iz apsolutnog etanola. 14 g gornjeg hldrazlda meša še sa C g (0.05 mola) O-tsetllvalerolaktama doda se 0.4 g suvog natriJurc-metilata 1 sraeša se zagreva, sa mešanjem, na 120-130° u toku 45-50 minuta. Smeša jse t

ohladi 1 sakupi se u apsolurnome etanolu. Nerastvorne nečistoče se uklone flltradjon 1 filtrat se tretira sa viškom rastvore hlorovodon 1čr.e kiseline u etanolu. Talog koji se obrazuje dalje se odvojl filtracijo^ 1 rekrlstalHe 1z etanola na 95°; t.t. 2C6°C.; prlnos 15 g (731). Analizo® proizvod pokazuje forr.ulu .2HC1 .H^O.

PRIMER 2

Coblva n je 3-/2-/4-(2-to111)-1-piperazinil/eti1/-C,7,fc,dtetra hidro-£H-s-tri azol/4,3-a/azepina (I « alk - ’(CH_?)_?-; alk’ « -(CK₂),-;

R « 2-CH,; R’ » H)

a) Hi draži d 4-(2-tol 11 )-pi r-erazi nll-propi er.ske kjs&l ine

Rastvor 23.4 c (0.103 mola) etilestra 4-(2-tolil)piperazlni1-propicnske kiseline 1 25 g (0.5 nola) Mčrazlnhldrata (SPI) u 50 ml etanola refluksuje se 5 časova.

Na kraju ciklusa zagrevanja rastvor se ohladi, razblaži se sa tri zapremine vode 1 supstarca koja se Izdvaja odvojl se f 11 tr&cijon· 1 rekri stal i še. iz etilacetata. Princs

13.c g (tli); t.t. 13o-159°C.

Analiza pckt2ujc formulu ^C14^H22^;4°’

- *.

b) Smeša obrazovana mešancem 4.3 g (0.034 mola) o-meti1kaprol&ktama, 9 g (8.034 r ola) prethodnog hldrazlda 1 0.9 ς natrijum-metllata se zagreva, sa snažnim mešanjem, pomoču uljancg kupatHa koje je držano na 16O-17O°C. 1 čas 1 15 cin. Posle hladjenja ekstrahuje se Iz ostatka rastvoran deo u

- 7' klJučalom heksanu pomoču tri sukceslvna ispiranja 1 dekentacije. Heksanski ekstrakti se spoje 1 1 špare do suva. Ostatak se restvori u etru 1 Soda se dvostruka ekvivalentna količina rastvora hlorovodonične kiseline u etru. Dihlor · , * hidrat koji se taloži se sakupi filtracijo» i rekristallSe iz etanol.».; t.t. 2S2°C.; prinos 11 g (77.55).

Analiza se slaže sa formulo» . 2HC1.

PRIMER 3

Dobivanje 3-/2-/4-(2-tol11)-1-p1perazin11/-etil/-5,6,7,8tetrah1dro-s-triszol-/4,3-a/pi ridir.a .

(I alk - -(CH₂)₂-; alk* - -(CH^-;

P. - 2-CH₃; R’ » H)

S.-.eJs 23.1 g (C.22 riola) o-eetil-va 1 ero! aktana, 52.4 g (0.1V rola) hidrazič« <-(2-toH1)-piperazinil-prop1cnske kiseline i 20C sil ksilola zagreva se pod r&flukso» st uklanjanje», u podesno» aparatu, alkohola 1 vode koji se obrazuju pomoču azeotroone destilacije. Kada obrazovtnje vode prestane (približno S časova), dobiveni rastvor se pusti da se ohladi 1 supstanca koja se obrazuje odvoji se filtracijo», ispere se st heksano» i su§1 na vtzduhu. Prinos: 41.5 g (675); t_.t. 153-160 C. Vrednosti za a 1 Ossentarnu analizo saglasre su clenentarnoj forr-υΐ i CpR-^N.-.

i-pnohlcrhi drat

Pf stvoru 3.25 r/trije spor-enutc baze- u 20 tul apsolutnog etanola doda se 2 »1 5 rastvora ΗΓ1 u etanolu. Rastvor se razblaži sa jednako» zaprtninon etilacetata, sucstamca koja se Izdvaja odvoji se filtrscijcr i rekristallSe iz apsolutnog i

alkohola. Prinos 3.1 g; t.t. 2O6-2C7°C. Analiza hlorevog jona slaže se sa formulo» C. _HHCI.

27 f

Dihlorhidrat . .. \ / J ·»·'.·' % Y

Rastvoru 3.-25 g baze koja je opisana gore, rastvorene u 20 cil apsolutnog etanola, doda se 4 ni etanolnog rastvora HCl (5 H). Supstanca koja se odvaja se filtruje 1 rekrlstal.15e 1z apsolutnog etanola. Prinos 3.2 g, t.t. 253-254°C. Analiza se sl a že sa formul on ^C19^H27^K5‘^2,:C1 *

Ako se Isti hlorhidrat rekrlstallSe 1z alkohola na 95° dobiva se 3.0 g proizvoda, t.t. 214-215°C., č1Ja analiza odgovara formuli .2HC1.H^O.

Haleat

Rastvor dobiven rastvaranjen 3.25 g gore sponenute baze υ 23 .τΐ apsolutnoc etanola t?s$a se sa rastvoron 1.16 c maleinske kiseline- u 10 ni apsolutnoc etanola. Rastvor se rezblzži sa 30 r.l etilacetata 1 supstanca Veja se izdvaja sakupi ss filtracijo« 1 rekristsli$e se ii apsolutnoc etanola. Prinos: 2.5 g; t.t. 153-15*^cC.

Analiza se slaže sa formulo« Cj §^27^*5 ‘^4^4% ’

PRIMER 4

Dobivanje 3-/4-(2-toli1}-1-p1perazin1l/-etil/-5,5,7,S-tetrahidro-s-tr1azol-/4,3-a/piridine (I alk » -(CH₂)₂-i alk* « -(CH₂)₄-s

R - 2-CH^; R’ « H) j

a) Hidrazid 4-(2-tol 11)-piperezini1-propionske kiseline sa 3,4,5,6-tetr»k1drc-?-hidrazino-piridinon.

Rastvoru £ c {S.07 rola} P-met 11-val erolcktarc. u 120 ml benzole doda se 17.5 - (C.067 rola) hirirezldc 4-(2tcl i 1 )-pi perazi ni 1-proni or.sl e kiseline. Suspenzija se snažno me§a 3 časa na sobnoj .temperaturi. Dobivena supstanca se sakupi filtracijon, 1 Ispere sa benzolom. Prinos: 20 o (87?); t.t. 110°C. sa raspadanjer» (prethodno zaorejano kupatilo). Elementarna analiza slaže se sa emp1riJskom formulom ^C19^H29^W5°·

-^3

b) 18 g (0.053 mol·*) gornjeg aoldrazona suspenduje se u 200 ml benzola.. Snela se refluksuje 3 Časa sa azeotropsklr uklanjanjem vo0e koja se obrazuje. Na kraju ciklusa zagrevanja sraeSa se ohladi, supstanca koja se obrazuje odvoji se f Π trači Jom 1 rekrlstalHe 1z benzola. Prinos: 15 g (S3l)j t.t. i61-152°C.

Elementarna analiza slale se sa eir.p1 rij sko.?. formul om PRIMER ⁵

Jednira od postupaka koji su opisani u Primerima 1-4 napravljeni su:

3-/2-/4-(2,5-11 hicrofεπΠ)-1-p1perazlnil/-eti1/-6,7,8,9te trahidro-5H-s-tri azol/4,Z-a/azeoi n (I alk - -(CH₂)₂-i alk’ » ·'. «= 2-C»; k’ = 5 Cl) ?cnohlorhidrat. H^C t.t. 220°C. (iz alkohola na 95°C)

H draži d 4-(? ,5-d1h1oref« i»i 1 )-p1 perezi ni l-proplOr.sk e kiseline, necphodan za sfr.tezu pomenutoc proizvoda napravljen je po prethodno oplsanom nostvpku i 1rse t.t. 13E-137°C (Iz etilacetata).

Elementarna analiza pokazuje formulu C, AcUJLC.

o 1 fc ? 4

Etllestar 4-( 2,5-d1 hlcrofen.11 )-piporazin11 -propionske kiseline potreben za slntezu prethednoo hlrfrazlda napravljen je po opisanem postupku 1 ima t.klj. 19P-2QG°C/1 r:s.

Elementarna analiza pokazuje formulu ^r j ς^Η20^2^?'2°2 ’

3-/2-/4-(2,5-dihiorofenl1)-1-p1perazlnil/-eti1/-5,6,7,8 tetrahidro-s-triazol/4,3-a/piridin (I alk · -(.CH₂)₂-; alk· . -(CK₂)₄-;

R - 2-C1; R’ » 5-C1)

Dihlorhldrat. H_z0 t.t. - 218°C. (iz alkohola na 95°C)

3-/2-/4-(3-hlorofeni 1)-1-p1peraz1n1l/-et11/-6,7,8,9-tetre* ♦·» A- 4

Mdro-5H-s-tr1azol/4,3-a/azepln (I alk - -(CH₂)₂-i alk* · -(CH₂)₅-j R - 3-C1; R* - H)

Hlorhidrat t.t. 234°C. (1z epsolutnog etanola)

3-/3-/4-(2-.tolll )-1-p1peraz1n1l/-prop1l/-6,7,8»9-tetrahldro5H-s-tr1azol-/4,3-a/azepln.

(I alk - -{CH₂)₃-; alk» · -(CKJ,-;

R · 2-CK-; P’ * H) •'onohlcrhldrat t.t. 271°C. (Iz epsolutnog etanola).

3-/2-/4-(2-cetckslfenil)-l-p1peraz1nll/-etn/-6,7,8,9tetrah1dro-5H-s - tri azol/4,3-a/azepln (I alk - -(CH alk’ « -(CHJ.-;

C C Cm . p. « 2-OCH.; R’ - K)

Honohlorh!drat t.t. Z30°C. (1z apsolutnog etanola).

Kao što je naznačeno ranije, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, davana u efikasnim količinama, efikasna

·. \ -· su za tretlrenje:

a) h1pertenzlvnih stanja cka, uključujuči glaukom, kada z * se daju lokalno 111 sistemski;

b) pslhopatoldtklh simptoma psihoza dzofrenl jskog tipa» odredjeno halucinacija 1 dellfcljutpa, pomoču oralnog 111 parenternlnog davanja; i,

c) sindroma apstlnendje kod pacjjanata sa stanj ime pslhofizlčke adHdje 111 zavisr.cstl koji proizvode alkohol, duvan 111 farr.aceutske supstance, oralnim 111 parenteralnlm devanjea.

V pc· slednji n stanjira (c) ne reallzuje se sopstituciono tretiranje z?, dreni cblike trenutno lor 1 ? (eni h treti ran ja , ali se sindror? af s tir.encf j« ublažava dejstvom na psIhloSke p:ehi.r.1xne keji ga izazivaju. Zeto se sadašnja jedinjenje mogu Sisatrati dodatnim i11 depunskim sredstvlna koja se rogu koristiti zajedno sa drugim cbllcima teranije, kao što je psihoterapija, u dlju olakšavanja postupka odvtkavanja.

Terapeutska vrednost jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska za svaku od prir.ena koje su orisane odredjena je koriščenjem eksperimentalnih modele pri 1 agodjenih da demonstriraj« efekti ra svaki od raznih simptoma koji su goro naznačeni. Sposobnost za spanji vanje očnog pritiska proučevana je 1 rz norralnir kunlči*, koriščenjem ved opisanih eksperimentalnih uslova (Ourbery et al, “Fffects of sys ter.1 cal ly· adninlstsred drugs on intrsocular pressure in rabblts’, Arznein. Fcrsch., 20, 1143-1147 (1970);

Oe ^^{e0 e}* »Effects of top1^!ca1ly 1nst1lled drups on intraocular pressure in rabblts, Arnzel«. Forsch., 25, 806-809 (1975)) 1 kod iivotinja sa cčnon hipertenzijora.

- 12 Jedan primer očne hipertenzije korBčnene u testovlma Je ona koja je proizvedena vlSestrukln uvodjenjem u Jedno 111 dva oka Itfnlča suspenžlje betanetazona. Tako je moguče da se postlgne stabilna očna hipertenzija koja se ne mote razlikovati od glaukome kod ljudi.

Pokazano Je da testirani pro1zvodi.srcanujuju očn1. pritisak kod normalnih kunlča 1 kod kunlča sa očnom hlpertenzijom, 1 kada se daju lokalno, u obliku tečnosti za Isplranje očiju u koncentraciji 0.25-0.5)., 1 kada se daju parenteralno u dozama Izmedju 0.1-1 κο/kg l.v.

U očnoj hipertenziji proizvod! su uporedjenl sa pilokar?1no, u obliku tečnosti za Isnlranje očiju u koncentraciji 0.5-li 1 pokazano je da imaju isti aktivnost, ^wedjut1m, u odnosu na poslednji proizvod imaju prednost da ne izszivaju ftiozu i drucs Iritaclje.

Salje, pokazano jo da proizvodi ir.sju sličnu aktivnost sa neurol eptl cima u uoblčsjeni® laboratorijskim testcvima kcriččenis za proučavanje cve klase lekova.

Kao primer koriččerih postupaka roče se citirati amfetaminska toksičnost na niševima (Lagerspetz etal, Amphetar.ine toxicity in geneticallv agoressive and non-agaressive rrics¹·, J. Fharm. Phcrmacc-l., £2, S<2 (1S71)). Proizvodi su upcrccjeni sa hlorproriazinom i pokazali su sllčnu aktivnost sa ovir». ,

- ··.

ll odnosu na poslednji 1 na druga tradicionalna neuroleptlčna sredstva, proizvodi 1z sadaSnjeg pronalaska daju dve osnovne prednosti a to su niža taksičnost i nedostatak katatoniJe.

Na bazi poslednje posenute Indikacije, sadaSnja Jedlnje\ - -ι₃. ·- :

nja mogu se smatrati slobodnin od bočnih efekata ekstraplrl«idalnog tipa koji su, s druge strane, uobiCajene karakteristike drugih neuroleotlka.

Konačno, testovi koji su vodili do koriščenja sadašnjlh jedinjenja u tretiranju adlkclje 111 navikavanja na\alkohol, duvan 1 neke. farc«aceutske supstance koje stvaraju navlke, vršenl su koriščenjem potpuno nove operativne teorije.

Poznato je da se adlkdja Γ11 zavtsnost na alkohol 111 druge supstance smatrajo manifestacijo!« psiholoških prllagodjevanja koja su rezvijaju v errtnizru radi kompenzi ran ja deprirriirajučlh efekata noaenutlh srodstava.

Kada se davanje poslednjih prekine, prilaocdjavanja koja vrši organizem nisu više uravnotežene suproti ni -η efektivna pomenutih sredsteva i zato se javlj3ju sirptcd reakcije odvi kav&n ja.

Kao što je poznate, reakcija r.a edvikavanje re3ni festuje se san.a po sebi sirptodna hiperheksitabilnostl, tnuskularr.e tenzije i drhtavice, uzbudjenjs, nessnice 1, u nekim ozbiljnltT: slučajevima, grčevima. Za ove teštove koriščena je radna teorija koja sretra ds, na bazi fonenera adlkclje 1 zavisr.osti, pa zato 1 siridrora spstinsndje, postcjl zajednički fiziološki rehanizar kcj1 orcar.lzar koristi da se prilagodi raznir srccstvlra ^ltc što st drvar», alkohol, narkotički analgeticl, itd.

Da se ovo potvrdl proizvoden Je na životlnjl sineron adlkclje iii zavisnos-tl na sledeče supstance:alkohol, nikotin, morfin i klonldin.

Dobiveni rezultati pokazuju da se sindromi apštinencljs koji nastaju kada se gornja tretiranja preklnu mogu tretlrati

-K ne samo sa alternativnim tretlranjlma koja variraju od slučaja do slučaja (n.pr., lobelln Je aktlvan samo u slučaju nikotina, dok Je metadon aktlvan samo u slučaju morfina), · z ♦ ve.Č takodje 1 sa sunstancana koje dejstvuju ne-soeciflčno u svim pore sporrenutlm tlpovima sindroma apsti nenci je..

V

Ove poslednje supstance su one koje se štito u cadašnjem pronalasku i jodlne su, od brojnih proBČover.ih proizvoda, koje poseduju oyu ojoMmi. Tako se ·:οπυ koristiti kao donunska sredstva 7s trctiranjc pacijenata kr ji pate cd adikcije 111 zavisr-os.i1 razne prirode koriščenje« potpuno πούρο nadir?, dejstva.

Ustvari. izi',l^ada da dejstvuju na fiziološki sistem koji aranijir koristi za uravnstečavanje de^res 1 vroč efekta takvih supstsnci kao što sr alkohol 1 rcrfir.

Ka ovaj rsčln mocuče jr boriti s? protiv s 1 motoma abstinenci je n? suustitncio n p”» teranijcn, koja je čas to jedneko c-r-esra kao 1 sredstvo kcje proizvedi ačikclju (kao u «.lučaju metadona koji se koristi ze tretiranjr edikcijo r.a morfin i crure lekeve), več direktnim d^jstve: na fiziološki sistem kcj1 je odeovortn z? sindrom apstirenči je.

Tcrapeutske tretlranja vrče se preča sl‘‘d« čem režimu koriščenj?: oralne, proizvodi se daju v proseč noj dezi od 25-5Γ -*?* tri rut? c’“-iv*c. ΓΗ lik er tretirarjz 'i zcfrzni je i črv?ih rsi

O r 2 s o i h si

209 on tri otičrih otlika, k i o i ??. treti ra:, j c n*ročito d roma a^stint 'dje, kcrlščene doze “emu čostičl puta do o v no.

Za oralno tavanje, n-cie se koristiti sakeji tip oralne formulacije, r.e-Vksične 1 obične koriščtne, kao Što su rastvori, suspenzije, tablete, kapsule, prahovi, formula

--15.cije se 1 aptrdt; otpuStnnjen 1 slično. ’

Za parenteralno tavanje, proizvodi se mogu davati u prosečnoj dcfzl 25-5G r<g’, 2 111 3 puta dnevno. Za tretiranje glaukona 1 drugih hipertenzlvnih očnih oblika proizvodi >

se daju u obiiku tečnosti za Isplranje očiju (koncentracija 0.25-G.5T} od 2 do 4 puta dnevno. Da se ovo ostvari rože se koristiti vodena 111 uljana formulacija izabrana od onih koje se običr.o koriste u oblasti tretlranja cilju.

tal je» jedinjenja iz sadaSnjec pronalaska ^wopu se tavati istovrc-nenc sa drujir .farmaeeutski»’ sredstvira, imajuči u vicu orireejeri tif bolesti kcja se tretira.

Tevton 33S-442

Najbolji način za upotrebu pronalaska u prlvredl, koji .je^poznat

Prijaviocu

Pronalazak se može najbolje primeniti ako se koristi sledeči postupak :

Smeša 4.3 g (0.034 mola) o-metilkaprolaktama, 9 g (0.034 mola) hidrazida 4-(2-tolil)-piperazinil-propionske kiseline i 0.9 g natrijum-metilata zagreva se sa snažnim mešanjem na 160-170°C. tokm 1 časa i 15 min. Posle hladjenja ekstrahuje se iz balona rastvoran deo sa ključaklim heksanom pomoču tri sukcesivna ispiranja i dekantacija. Heksanski ekstrakti se spoje i ispare do suva. Ostatak se rastori u etru i doda mu se dupla količina, od ekviavlentne, rastvora hlorovodonične kiseline u etru.

Staloži se dihlorhidrat koji se filtruje i rekristališe iz etanola tako da se dobiva dihlorhidrat 3-/2-/4~(2-tolil)-1-piperazinil/etil/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-s-triazol/4,3-a/azepina.

Claims (1)

1. Postupak za dobivanje cikloalkiltriazola opšte formule :

   u kojoj je :

   alk alkilenski'linearan niz koji sadrži 1 do 3 atoma 'ugljenika, alk' je dvovalentni alkilenski linearan niz koji sadrži 4-5 atoma ugljenika, i R i R' koji su identični iii različiti pretstavljaju radikal izabran iz grupe koja sadrži vodonik, metil, metoksi iii hlor, naznačen time, što se ciklični alkillaktam opšte formule :

   alk J

   O-alk' gde je alk' kao što je definisano ranije a alk’' je metil iii etil, zagreva sa hidrazidom aril-piperazinil-alkanove kiseline formule :