SI7513155A8 - Postopek za pripravo bis-(dihidroksipropilamidov) 5-hidroksipropionilamino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline, ki so lahko topni v vodi - Google Patents

Description

CONH-C₃11₅(OH)₂ n-Ci!. ,-CIICOKH ² I

OH J v kateri pomenita R vodik ali hidroksil * in

3,3-dihidroksiizopropilni ' ali 2 ,?-dihidroksipropilni ostanek, pri katerem diklorid

5-acetoksi-propionilamino-2,4,6trijodizoftalove kisline s splošno formulo (II)

Nastavak na strani 15

Podrcčje tehnike, v katero spada izvir (MKP C 07C 103/78, A 61K 29/02)

Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo novih bis-(dihiaroksipropilaroidcv) 5-hidroksipropionil-aminc -2,4,6-trijcd-izcftalove kisline, ki so uporabni v rentgenskih kontrastnih sredstvih kot komponente, ki dajejo senco, in ki sc lahko topni v vodi, s splošno formulo (I)

v kateri B pomeni vodik ali hidroksil in C_qH (OH) 1,3-dihidroksiizopropiIni ⁵ ostanek [ -CH(CH₂OH)₂J ali 2,?-dihidroksipropilni ostanek (-ch₂-ch(oh)-ch₂oh).

Tehnični problem

Obstaja stalna potrebe po postopkih za pripravo novih rentgenskih kontrastnih sredstev, ki po svojih lastnostih prekažajo rentgenska kontrastna sredstva iz stanje tehnike in nimajo njihovih hib.

Stanje tehnike

Diamidi 5-acilsmino-2,4,6-trijodizoftalove kisline so znani iz čvicarskega patentnega spisa 544 551 oz. ustreznih inozemskih patentnih spisov in v njih predlagani za uporabo v rentgenskih kontrastnih sredstvih. Vsebujejo izključno etiostavne, nesubstituirene alifatske acetilne skupine ali kvečjemu propionilne sli tutirilne skupin«*. Njihove karbamidne /^Pi skupine (Ar)-CO-N so običajne izvedene iz sekundarnih aminov, ki zavirajo presto sušnost teh cbaltnih substituentov na 2,4,6-trijod-aromatu. Zaradi tega nastanejo dodatni centri asimetrije, ki pri sintezi vodijo do tvorbe več rac«*matov, ki se jih praviloma da komajda ločiti. B. Barke,

Rontgenkotrastmittel str. 271*, C. Thieme, Leipzig 1970, J. H. Ackerman et al, Tetrahedron Letters 44 (1969) str. 3879 in 4487, glej tudi švicarski patentni spis št. 544.551 stolpci 12/13, zlasti stolpec 12 c) Sin-Anti-izomerizacija.

Doslej znani zadevni diamidi

5-acilamino-2,4,6-trijod-izofta1ove kisline, ki so izvedeni iz primarnih aminov, so v vodi le malo topni, kar izključuje njihovo uporabnost v vodnih raztopinah rentgenskih kontrastnih sredstev. Ustrezni diamidi, ki so izvedeni iz sekundarnih aminov, imajo to hibo, da jih pri sintezi dobimo kot zmesi izomercv, ki se ne dajo ločiti. Uporabo raztopin ne popolnoma čistih spojin, ki ne vsebujejo izomerov, pa se pri ljudeh ne da zagovarjati. Tako npr. onečiščenja, manjša od 5 % pri primerljivem, vodotopnem rentgenskem kontrastnem sredstvu alfa, gamadihidroksiizopropilamidu jodmetansulfonske kisline (čvicarski patentni spis 550 00’) zmanjšajo intracisternalno prenesijivost na polovico v primerjavi a čisto spojino. Med doslej znanimi zadevnimi spojinami ima poseben pomen 3-acetilamino-5N-metil-acetilamino-2,4,6-trijodbenzoil-glukozamin, znan pod prostim imenom METRIZAMIDE. Primerjaj s tem spojino št. 11 iz ZDA patentnega spisa št. 3 701 771, britanskega patentnega spisa št. 1 321 591, švicarskega patentnega spisa 544 551, avstrijskega patentnega spisa št. 318 134 oz. DOS št. 2 031 724, objave T. jAl^In<?^na» S. Salvesena,

K. Golmana, Acta Radiologia Suppl. 335. (1973), 1-13, 233-75, 312-33. V vodi je praktično neomejeno topen in tudi dobro prenosljiv. Njegova hiba je težka dostopnost, ker obstaja v obliki praktično neločljive zmesi izomerov, in še posebnoj zelo majhna stabilnost, ki uporabnost znatno omejuje in oteži rokovanje.

V smislu izuma dobljene spojine s formulo Inimajo bih teh primerljivih, doslej znanih spojin.

Odlikujejo se za naslednjimi lastnostmi;

- predstavljajo prve, v vodi lahko topne neionske derivate

2,4,6-trijod-benzola, ki niso zmesi izomerov.

V nasprotju s pričakovanjem so pri tem na splošno optično aktivne spojine s formulo I še znatno bolj vodotopne kot njihovi ustrezni racemati.

Imajo vse prednosti vodotopnih, neoinskih rentgenskih kontrastnih sredstev, niso pa obremenjene s hibami doslej v ta namen predlaganih raztopin. Prednosti soj vodne raztopine niso električno prevodne, vpliv na živčni sistem za prevajanje dražljajev je zmanjšan in zato pride do manjšega draženja živčnih korenov, npr. pri predstavljanju liquor-prostorov. Osmotski pritisk vodnih raztopin je v primerjavi z ustreznimi raztopinami soli reduciran za polovico ali več.

To izboljša splošno prenesljivost zlasti pri dehidratiziranih pacientih in omogoča dobre slike organov celo pri pacientih s poškodovanimi ledvicami. *

Hibe doslej predlaganih raztopin so: Dosedanje vodotopne neionske rentgenske kontrastne spojine, ki obstoje iz 2,4,6-trijodiranih aromatov so zmesi izomerov, ki se ne dajo popolnoma očistiti. Razen tega je njihova stabilnost še nezadovoljive?. Zelo vodotopni, alifatski jodmetansulfonamidi - glej britanski patentni spis št. 1 359 908 - so še mnogo manp® stabilni. Njihova hit^st izločanja s sečem običajno ni ^dostna, da bi se jih uporabilo kot sredstva za urografijo. t To znatno zmanjša uporabnost kot splošnih rentgenskih kontrastnih sredstev in razen tega poveča obremenitev organizma s tujimi snovmi.

< '

- Njihova stabilnost zadošča za vsako rokovanje.

Znatno prekaša omenjenega alfa, izopropilamida kisline (1) in METRIZAMIDA (2) . novega sredstv stabilnost · preje gama-dihidroksijodmetansulfonske tudi stabilnost Vodne raztopine rentgenskega kontrastnega lahko steriliziramo v ne da bi se razkrojile, raztopine (3) vročine, medtem ko in (2) smemo segreti nad 40 oz. 60 C.

ne Pri sterilizaciji v vročem se pri (1) in (2) sprostijo tako velike količine joda, da ta operacija sploh ne pride v poštev. Raztopine (3) in (2) je treba po njihovi pripravi sterilno filtrirati in stabilizirati z liofilizacijo.

-Hitrost izločanja s sečem je podobna hitrosti izločanja običajnih sredstev za urografijo. To znatno razširi spekter uporabe rentgenskih kontrastnih sredstev, ker je urografija najpogostejša rentgenska diagnoza, ki terja vodotopna rentgenska kontrastna sredstva. Zaradi hitrega izločanja se obremenitev organizma s snovmi, tujimi telesu zmanjša, čeprav ta prednost nima vpliv na določevanje akutne toksičnosti.

- Njihova splošna prenesljivost, npr. po intraperitonealni ali intravenozni aplikaciji je odlična in je ne preseže nobeno rentgensko kontrastno sredstvo, ki se ga danes praktično uporablja. Prav tako odlična je tudi njihova intrakarotidealna prenesljivost, kot tudi njihova maksimalna prenesljivost za centralni živčni sistem (ZNS). Intracerebralna in intracistermalna toksičnost je nenavadno majhna.

- Dobra vodotopnost, izredno visoka splošna in lokalna prenesljivost, hitra eliminacija iz organizma po sečevodih in visoka stabilnost so predpostavke za izredno primernost novih spojin s formulo I kot komponent, ki dajejo senco .v rentgenskih kontrastnih sredstvih za vazografijo, urografijo in iprikazovanje liquor-prostorov.

Ta napredek v primerjavi s stanjem tehnike je posledica uvedbe hidrofilnega hidroksipropionilnega ostanka

R-CH„-CH-CO^Z OH

V naslednjih tabelah so navedene 3astnosti, ki so odločujoče za predvideni namen uporabe

- novih komponent, ki dajejo senco A, B, C in D, strukturno najbližjih delno že znanih spojin E in F dveh za praktično uporabo predlaganih spojin G in H, ki sta optimalni spojini iz čvicarskega patentnega spisa št. 544 551, najboljšega, kot rentgenskega kontrastnega sredstva predlaganega lahko vodotopnega jodmetansulfonamida I iz švicarskega patentnega spisa št. 550 00?,

- po klasičnih principih grajenega modernega sredstva za vazografijo K, ki se ga uporablja v obliki raztopine soli, ki je primerno tudi za prikazovanje liquor-prostorov.

Podatki so v vseh primerih ugotovljeni po istih metodah in pri enakih zunanjih pogojih. Zato so med seboj kvantitativno primerljivi.

Pomeni!

A: bi s-(1,3-dihidroksiizopropilamid)

L-5-alfa-hidroksipropionil-amino-2,4,

6-trijod-izoftalove kisline (primer 1) B: bis-(1,3-dihidroksiizopropilamid)

D ,L-5-alf a-hidroksipropioni l-amino-2, 4, 6-trijod-izoftalove kisline (primer 2)

C: bis-(2,?-dihidroksipropilamid)

L-5-alfa-hidroksipropionilamino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline (primer 3) D: bis-(2,3-dihidroksipropilamid) D,L -5-alfa-hidroksipropionilamino-2,4,6trijod-izoftalove kisline (primer 4)

E: bis- (1,3-dihidroksiizopropilamid)

5-acetilamino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline

F: bis-(2,3-dihidroksipropilamid)

5-acetilamino-2,4,6-trijodizoftalove ♦ kisline (švicarski patentni spis št. 544 551: NYEGAARD-spojina št. 47)

G: bis-(N-metil-2,?-dihidroksipropilamid) 5-acetilamino-2,4,6-trij^izoftalove kisline (švicarski patentni spis št. 544 551: NYEGAARD-spojina št.

· 4

K: 3-acetilamino-5N-metil-acetilamino2,4,6-trijod-benzoil-glukozamin (prosto ime (internacionalno nelastno ime I.N.N.) = KETRIZAMIDE) (švicarski patentni spis št. 544 551:

NYEGAARD-spojina št. 11)

I: alfa,gama-dihidroksiizopropilamid jodmetansulfonske kisline ( švicarski patentni spis št. 550 003)

K:

5,5'-(adipoildiimino)-bis-(2,4,6-trijοά-Ν-metil-izoftalamidova kislina (prosto ime (I.N.N.) = ACIDUM

IOCARMICUM)

Tabeli 1 in 2

Pojasnila:

intravenozna toksičnost: koncentracija injekcijskih raztopin

400 mgJ/ml injekcijska hitrost:

g J/kg/60.

intraperitonealna: koncentracija toksičnost injekcijskih raztopin

400 mg J/ml intracerebralna : toksičnost intracisternalna: toksičnost intrakarot idealna: toksičnost damo vedno 5 ml/kg. Koncentracije smo variirali

Koncentracije raztopin

400 mg J/ml injekcija v karotis podgMne koncentradija in injekcijska hitrost kot pj?i i.v. toksičnosti.

Koncentriranih vodnih raztopin, potrebnih za primerjalne preiskave, se za spojini E in F ni dalo pripraviti zaradi njihove nezadostne topnosti.

Spojina topnost v voei v % (g/V) pri “c 20 40 C: · tankoslo-ni kreato~rsr. na krer.eničr.c,- reli; ) ;·. Γ00 z eluirnin sr^’stvor Γ in 3 število lis, Jlf

—
A	89	104	115	A: 1, Rf 0,2 B: 1, Rf 0,28
B	30	30	32	A':1, Rf 0,17
C	15.7	21	40	A: 1, Rf 0,14 B: 1, Rf 0,23
D	14	20	34	A':l, Rf 0,16 B':l, Rf 0,38
E	0,2		0,5	A: 1, Rf 0,28 B: 1, Rf 0,43
F	0,5	0,8	1,5	A: 1, Rf 0,16 B: l,<Rf 0,16
G	. 55			A: 4, Rf0,19;0,27;0,34;O,37 B: 3, RfO,34;O,4;O,49
H	*%* 80	t «		A:l+4,Rf0,3+(0,ll;0,36;O,49; 0,64) B:2+1,Rf0,19:0,14+(0,24) L( ) = stranske lise

eluirno sredstvo: λ setiler.klorid/netonol = '0:

• k 1 o r o f o re t an o 1 /s r o n i e k ( etil r. c t. ? t/ e t ano 1/ z. r o n i a k { r: e t i 1 e t i 1 k et o n/1 e ·. · o c e t /i' „·

Γ - 7, - c.

o •ΓΌ

Φ

Oj <

M e-c izločanje viskoznost v centipoise

O fl •H ·< J O f * Vi

Ci

N

ΙΛ tC‘

P ΰ

to α

o to o

o

M m

ti) β

•H

P

d) <u •v tu

f;	P
o	to u
O	X
	to
•4	c.
	*·
r*-,	fs χ
P	(J
o
c-	K,
r*	•H
tu	t;
fl	Ci
o	tv
Vj	«
	•
r t	•H
Cj	C
P	lA
O	P
«-<
P	»H
•»-1	r-t
Ci
	Φ
	i>
•	tu
Hi	C
•
%

Rezultati:

Iz tabele 3 in 2 je razvidno:

- Spojine v smislu izuma so enotne, ne vsebujejo izomerov.

So lahko topne v vodi. Njihova splošna prenesljivost je optimalna. Z ozirom na prenesljivost na splošno znatno prekašajo najboljše doslej znane spojine G, H, I in K. Intravenozna prenesljivost spojine A je znatno večja kot pa pri najboljših rentgenskih kontrastnih sredstvih, ki se jih danes praktično uporablja. Koncentrirane raztopine spojine A so manj viskozne in se jih zato laže injicira kot pa najboljša doslej znana spojina H.

- Strukturno najbližji doslej znani spojini E in F, ki ne vsebujeta izomerov, so znatno manj topni v vodi kot pa ustrezni novi hidroksiacilamidi. Celo za določevanje njihove intravenozne, intracerebralne in intracisternalne toksičnosti so preveč netopne.

TABELA 5

- Doslej znani	neionski,	vodotopni
spojini G	in	H, predlagani kot
komponenti,	ki	dajeta	senco v
rentgenskih	kontrasnih	sredstvih,
predstavljata		neločljive	zmesi
izomerov.
- Prav tako	doslej znan,	neionski,
vodotopni		derivat	amida
jodmetansulfonske	kisline	I ima
primerjalno		znatno	manjše

prenesljivost!.

- Spojina K ima farmakološke parametre rentgenskega kontrastnega sredstva, ki se je dobro obneslo in ki ima podobno področje uporabe in služi za primerjavo.

Stabilnost:

Preiskali smo vodne raztopine nove zadevne spojine A, primerljive doslej znane spojine H in alfa,gama-dihidroksiizopropilamida jedmetansulfonske kisline, (spojina I). Pod dušikom polnjene raztopine spojin A in H z vsebnostjo, ki ustreza 400 mg J/ml smo segrevali 30' in 15 ur na 120 C. Ugotovili smo vsebnost joda in izgled. (tabela 3).

Spojina paraneter	izhodne vrednost)	L 50·/120 °C	15h/120 °C
A ρΠ ΔρΗ	7,4-3	7,29 - 0,14	5,15 -2,28
mg J'/cl	9,15	6,3	i,e
AJ’		+ υ,ι>	+ 1,65
izglod	bistra »brezbarvne raztopina	bistra,brez barvna raztopim	- bistra, lahk. obarvnna raz topina
H ρΠ	' 6,54	6,45	2,65
&PH		- «,	- 5,69
ag J’/ml	0,66	1,71 + 1,05	40,60 * 39,94
izgled	bistro raztopino	Inhr.o obarvana raztopina	rjave ousper zija ♦ Črtu» vsedlina, st vilni rezkrc ni proizvodi tanko alojner kroMatogremv

Vodne raztopine alfa,gama-dihidroksiizopropilamida jodmetansulfonske kisline - spojine I - z vsebnostjo 300 mg J/ml smo vzdrževali pri 3? in 60 C. Merili smo vsebnost joda in pH. Dobili smo naslednje rezultate (tabela 4).

Tabela 4

	izhodne vrednosti	24h/37°C	63h/60 C
pH ΔΡΗ	7,35	6,8 - 0,55	4.71 - 2,64
mg J	'/ml 0,0	0,15	1,05
Iz	podatkov v	tabelah 3	in 4 j

razvidno:

Vodne raztopine spojine steriliziramo z vročino (30'

A lahko 120°C * 100°C).

spojine H razkrojijo, sterilizacije (METRIZAMID) ali

Raztopine doslej znane se v vročini tako da je ta način izključen. Ta proizvod se zato uporablja v obliki liofilizata, kot rentgensko kontrastno sredstvo. Proizvajalka zato priporoča, da se vodnih raztopin ne segreva nad 60°C. Relativna nestabilnost znatno otežuje rokovanje in zanesljivost METRIZAMIDA.

37°C do

I so 60 C pa začnejo urografijo, prikazovanje tudi za

Raztopine spojine stabilne, že pri počasi sproščati jod. Spojine s formulo (I) nimajo teh hib. Zaradi njihovih odličnih lastnosti so spojine s splošno formulo (I) zelo primerne za večino področij uporabe vodotopnih, rentgenskih kontrastnih sredstev, npr. za vazografijo, artrografijo in za liquor-prostorov kot vidljivost telesnih votlin, kot npr. po dodatku sredstev, ki povečajo viskoznost - za bronhografijo in (histero) silpingografijo. . Znatna prednost v primerjavi z znanimi vazoin uro-grafskimi sredstvi je njihov znatno manjši, primerjalno nekako na polovico reduciran, ozmotski pritisk. Zato dehidratizirani pacienti znatno bolje prenašajo ta sredstva. Kontrasten prikaz funkcionalno poškodvanih ledvic, kar je na splošno težaven diagnostičen problem, je znatno boljši s kontrastnim sredstvom za nizkim ozmotskim pritiskom.

Posebno primerna področja uporabe so prikazovanje kardiovaskularnega sistema in cerebralna angiografija.

Zaradi njihove neionogene strukture so te spojine zelo specifično primerne za prikazovanje liquor-prostorov, npr. za radikulografijo, ventriculografijo in mielografijo.

Za uporabo kot rentgenska kontrastna sredstva pridejo praviloma v poštev vodne raztopine spojine s splošno formulo (I), v posameznih primerih tudi zmesi, pripravljene iz 2 ali več visoko očiščenih posameznih spojin s formulo (I) v vodni raztopini.

Opis rešitve tehničnega problema z> izvedbenimi primeri

Postopek za pripravo novih bis-(dihidroksipropil-amidov) 5-hidroksi-propionilamino-2,4,6trijod-izoftalove kisline s splošno formulo I, uporabnih kot komponente, ki dajejo senco v rentgenskih kontrastnih sredstvih, je označen s tem, da dihalogenid 5-aciloksipropionilamino-2,4,6,trijod-izoftalove kisline s splošno formulo (II)

v kateri pomeni X halogenske radikale, R vodik ali aciloksilno funkcijo in acil acilni radikal, presnovimo z dihidroksipropil-aminom, in dobljeni proizvod prevedejo s previdno hidrolizo v želeno spojino s splošno formulo I.

Pri presnovi uporabimo kot dihidroksipropilamine

1,3-dihidroksiizopropilamin (Serinol) ali 2,3-dihidroksipropilamin. Prednosten postopek je presnova diklorida 5-alfa-acetoksi-propionilamino-2,4,6-tri jcd-izoftalove kisline z dihidroksi-propilaminom.

V spojinah s formulo I lahko normalne atome joda po znanih metodah zamenjamo z radioaktivnim jodom. Sintezo teh spojin pa lahko izvedemo tudi z radioaktivnim jodom markiranimi spojinami, pri čemer potem nastanejo končni proizvodi I, ki vsebujejo radioaktiven jod. Radioaktivne spojine so uporabne za posebne diagnostične namene, kot npr. za scintigrafijo ali za specifične funkcijske diagnoze.

PRIMER 1 bis-(1,?-dihidroksiizopropilamid) L-5-alfa-hidroksipropionilamino2,4,6-trijod-izoftalove kisline

A) 28,4 g (0,04 molom) diklorida 1-5-(alfa-acetoksipropionilamino)-2,4,6-trijod-izoftalove kisline, raztopljenim v 150 ml dimetilacetamida dodamo 15 g (0,08 molov) tributilamina. Raztopino segrejemo na 50 C in med mešanjem dokapavamo 9,1 g (0,1 mol) 1,?-dihidroksiizopropilamina (2-amino-l,3-propandiola), raztopljenega v 80 ml dimetilacetamida. Po nekaj urah je presnova popolna. Reakcijsko raztopino popolnome uparimo v vakuumu. Oljnati ostanek med krepkim turbiniranjem vmešamo v 350 ml metilenklorida. Nastalo oborino odfiltriramo in večkrat suspendiramo v toplem metilenkloridu. Dobimo 30 g bis-(1,3dihidroksiizopropilajnida)

L-5-(alfa-acetoksipropionilamino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline, kar ustreza 92 % teor.

Tal. 185 do 187°C.

To spojino raztopimo v vodi, razbarvamo z aktivnim ogljem, z dodatkom koncentriranega natrijevega luga uravnamo na pH 11, sogrejemo na 40 in tako dokler pH ne tj. dokler ni popolnoma dolgo dodajamo NaOH, ostane. konstanten, acetoksilna skupina umiljena..

Raztopino razsolimo z eno kationsko in eno anionsko izmenjalno smolo in nato uparimo do suhega ter v danem primeru s filtracijo na aluminijevem oksidu ali kremeničnem gelu dalje očistimo in prekristaliziramo iz etanola. Dobitek je 20 g bis-(1,3-dihidroksiizopropilamida) L-5-alfa-hidroksipropionilamino2,4,6-trijod-izoftalove kisline (65 % teor.).

Tal. okoli 300 C ob razkroju brez taljenja.

(alfa)_D = - 2,01 (c · 10, v vodi).

Tankoslojni kromatogram (D.C.) na kremeničnem gelu: z eluiraim sredstvom metilenkloridom/metanolom =10:3.

K- = 0,2.

^C17^H22^J7^N3°8 ^izr’ ^{C 26}»²⁷ * ^J 48,99 %.

ugot. C 26,37 % J 48,79 %.

Spojina je izredno lahko topna. Iz raztopine, ki v 10 ml vsebuje 10 g proizvoda, izkristalizira po večdnevnem stanju v hladilniku (4°C)

2,3 g proizvoda. V metanolu je topnost praktično neomejena. V etanolu je topnost pri sobni temperaturi okoli 10 %, pri vrelišču pride do mešanja.

B) bis-(1,?-dihidroksiizopropilamid)

L-5-alfa-hidroksipropionilamino2,4,6,-trijod-izoftalove kisline dobimo tudi, če pri presnovi

1,3-dihidroksiizopropilamin nadomestimo z ekvivalentno količino njegovega ketala z acetonom, 5-amino2,2-dimetil-l,3-dioksana ' (švicarski patentni spis št. 550 003, stolpec 10). Kot neposredni presnovni proizvod dobljeni bis-(2,2-dimetil-3,3-dioksan5-il-amid) L-5-(alfa-acetoksipropioni1 amino)-2,4,6-trijod-izoftalove kisline lahko s prekristalizacijo iz izopropanola odlično očistimo. Z obdelavo z malo 0,1 n solne kisline se takoj cepijo ketalne skupine in vse se raztopi. Raztopino kot pri A) s koncentriranim natrijevim lugom uravnamo na pH 13, pri čemer se umili acetoksilna skupina v legi 5-alfa.

Kot izhodni material za A) in B) potrebni diklorid L-5-(alfa-acetoksipropionilamino)-2,4,6-trijod-izoftalove kisline, pripravimo kot sledi:

a) 400 g (0,72 molov) 5-amino-2,4,6trijod-izoftalove kisline damo v 200 ml tionilklorida in mešamo 6 ur pri vrelišču. Nastalo raztopino uparimo.

Ostanek prevzamemo v suhem etilacetatu in ponovno uparimo do suhega. Ostanek po uparenju raztopimo v 4000 ml etilacetata in vmešamo v ledenomrzlo raztopino 500 g natrijevega klorida in 200 g natrijevega bikarbonata v 2,5 1 vode. Organsko fazo ločimo od vodne faze, izperemo z vodno raztopino natrijevega klorida ter posušimo z brezvodnim kalcijevim kloridom in nato popolnoma uparimo. Dobimo 420 g diklorida 5-amino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline (97,5 % teor.). Ta kislinski klorid lahko prekristaliziramo iz toiuola. Tal. je ?300°C.

b) 300 g (0,50? molov) diklorida 5amino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline v 1200 ml dimetilacetamida med ' mešanjem pri 3 do 5 C dokapavamo 187 g (1,26 molov) (L)-2-acet.oksi-propionilklorida. Po stanju preko noči pri sobni temperaturi raztopino uparimo v vakumu na volumen okoli 40& ml. Oljnati ostanek po uparenju vmešamo v ledeno vodo. Nastane kristalna oborina. Dobimo 353 g dilJlorida L-5(alfa-acetoksipropionilamino)-2,4,6trijod-izoftalove kisline (98 % teor.). Ta surovi proizvod očistimo s suspendiranjem v toplem kloroformu, ki ne vsebuje alkohola. jn

Tal. je 219 do 220°C; alfa²⁰ = -13,0°

D (c = 5, v CHCl^)

C. .H Cl J N0_ Cl izr. 9,98 % ugot.

o 2 3 □ «

10,2 %.

Tankoslojni kromatogram na kremeničnem gelu: z eluirnim sredstvom benzol/mctanol = 10:2. Lise postanejo vidne po obdelavi s parami Cl₂ in pršenju s

4,4’-diaroino-2,2'-dimetilfenilom, raztopljenim v malo KJ in vodni ocetni kislini. = 0,46.

PRIMER 2 bis-(1,?-dihidroksiizopropilamid)

D, L-5-alfa-hidroksipropionil-amino-2,4,6- trijod-izoftalove kisline

70,9 g (0,1 molov) diklorida D,L-5(alfa-acetoksi-propionilamino)-2,4,6trijod-izoftalove kisline presnovimo analogno primeru 1 s 56,5 g (0,62 moli) 2-amino-l,3-propandiola in dalje predelamo. Dobimo 56,5 g (73,5 teor.) bis-(1,3-dihidroksiizopropilamida) D,L-5-alfa-hidroksipropionilamino2,4,6-trijod-izoftalove kisline, ki se po prekristalizaciji iz vodnega etanola tali nad 300°C ob razkroju. Tankoslojni kromatogram na kremeničnem gelu: z eluirnim sredstvom kloroform/metanol/amoniak (25 %-en)

6:3:1 R_f = 0,17.

J,N 0 izr. J 48,99 % ugot. J _%3 3 8

Racemna spojina je v vodi manj topna kot ustrezna optično aktivna spojina. Topnost v vodi znaša pri 20 C 30 g/100 ml raztopine.

Vmesni proizvod diklorid D,L-5(alfa acetoksipropionilamino)-2,4,6-trijodizoftalove kisline pripravimo analogno primeru 1 iz D,L-2-acetoksipropionilklorida. Tal. je 210°C.

PRIMER 3 bis-(D,L-2,3-dihidroksipropilamid)

L-5alfa-hidroksipropionilamino-2,4,6trijod-izoftalove kisline &9$² , A) 34,6 g 60,049 molom) diklorida

5-L-(alfa-acetoksipropionilamino)-2,4,6 -trijod-izoftalove kisline in 18 g (0,098 molom) tributilamina v 200 ml dimetilacetamida dokapavamo 13,2 g (C, 145 molov) raceitinega 2,3-dihidroksipropilamina (1-amino-2, 3.-prcpandiola* , in presnovimo, kot je opisano v primeru 1 ter dalje predelamo. Po obdelavi z natrijevim lugom in razsoljenju z ionskim izmenjalcem dobljeni surovi proizvod, 28,5 g (73,5 % teor.) lahko očistimo s prekristalizacijo iz čisto malo vode ali bolje ‘iz vodnega etanola. Tal. je 281 do 283°C ob razkroju.

[alfa] ²⁰ = - 0,78° (c = 10, v vodi) tankoslojni kromatogram z eluirnim sredstvom etilacetat/etanol/ amoniak (25 %-en) = 15:7;6. R_f - 0,23.

^C1'7^H22^J3^N3°8 ^iZr' ^{C 26,27 % J 4θ}' ^% ugot. C 26,14 % J 48,96 %.

Spojina je zelo lahko topna v vodi in malo manj topna v etanolu.

B) Proizvod dobimo tudi analogno primeru IB), če pri presnovi 2,3dihidroksipropilamin nadomestimo z ekvivalentno količino 4-amino-metil2,2-dimetil-l,3-dioksolana. S tem ukrepom lahko naposreden reakcijski proizvod, v tem primeru bis-(2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-ilmetilamid) 5-(alfa-acetoksi-propionilamino)-2,4,6-trijod-izoftalove kisline dobimo v obliki, ki se zlahka očisti in ki je v vodi praktično netopna.

PRIMER 4 bis-(D,L-2,3-dihidroksipropilamid)

5-D,L-alfa-hidroksipropionil-amino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline g (0,12 molov) D,L-5-(alfa-acetoksipropionilamino)-2,4,6-trijod-izoftaloil-diklcrida presnovimo analogno primeru 3232,8 g (0,36 moli) racemnega l-amino-2,3-propandiola ii dalje predelamo. Dobimo 62,7 g (68 % teor.) 5-D,L-alfa-hidroksipropionilamino-2,4,6-trijod-izoftaloil-bis-(D,L-2,3-dihidroksipropilamida), ki se po prekristalizaci ji iz malo vode tali pri 285 do 286 C ob razkroju. Tankoslojni kromatogram: eluirno sredstvo kloroform/metanol/amoniak (25 %-en) = 6:3:1; R = 0,16.

^C1.7^H22^J3^N3°8 izr. J 48,99 % ugot.

J 48,86 %.

Ta spojina, pri kateri so vsi 3 asimetrični atomi ogljika v obliki racemata, je malo manj topna kot spojina iz primera 3, pri katere pripravi smo uporabili optično aktiven derivat (L)-mlečne kisline. Topnost v vodi pri 20°C je ]4%, pri 40^uC 20 % in pri 60°C 34 % (g/v).

Znatno bolj vodotopne so enantiomorfne oblike, pri katerih so vsi 3 asimetrični atomi ogljika v optično aktivni obliki.

PRIMER 5 bis-(2,3-dihidroksipropilamid) 5-alfa hidroksipropionilamino-2,4,6-trijod-izoftalove kiseline s 3 optično aktivnimi atomi ogljika

Diklorid L-5-(alfa-acetoksipropionilamino)-2,4,6-trijod-izoftalove kisline presnovimo analogno primeru 3 enkrat z L- in drugič z

D-3-amino-2,3-propandiolom. Pri tem dobimo obe pričakovani izomerni spojini (1) bis-(L-2,3-dihidroksipropilamid)

5- L-alfa-hidroksipropionil-amino-2,4,6- trijod-izoftalove kisline in (2) bis-(D-2,3-dihidroksipropilamid)

5- L-alfa-hidroksipropionil-amino-2,4,6- trijod-izoftalove kisline.

Obe spojini sta v vodi praktično neomejeno topni.

PRIMER 6 bis.(1,3-dihidroksiizopropilamid)

D,L-5-alfa,beta-dihidroksipropionilamino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline

20,5 g (0,03 molom) D,L-5,alfa,betadiacetoksipropionil-amino-2,4,6-trijod-izof taloildiklorida in 11,1 g (0,06 molom) tributilamina v 120 ml dimetilacetamida dokapavamo raztopino 6,84 g (0,075 molov)

3,3-dihidroksiizopropilamina v 60 ml dimetilacetamida pri 2 do 5°C. Po 22 urah stanja pri sobni temperaturi in

3-urnem segrevanju na 45°C raztopino v vakuumu popolnoma uparimo. Oljnati ostanek vmešamo v 300 ml metilenklorida, nastalo oborino odfiltriramo in še enkrat suspendiramo v toplem metilenkloridu. Dobimo 20,5 g bis-(1,3-dihidroksiizopropilamida)

D,L-5-(alfa,beta-diacetoksipropionilamino)-2,4,6-trijod-izoftalove kisline (77,9 % teor.) Tališče 94 do 148°C sintra, 20? do 209°C.

To spojino v vodi najprej razbarvamo z aktivnim ogljem in nato s koncentriranim Na lugom uravnamo na pH 12 do 12,5 inpri 40 C tako dolgo dodajamo NaOH, da .ostane ρΗ konstanten. Pri tem se acetoksilne skupine umilijo. Po razsolitvi s kationsko in anionsko izmenjalno smolo raztopino uparimo do suhega. Ostanek prekristaliziramo iz izopropanola, metanola ali vodnega metanola. Dobimo

11,6 g bis-(1,3-dihidroksiizopropilamida)

D,L-5-alfa,beta-dihidroksipropionilamino) -2,4,6-trijodizoftalove kisline (62,5 % teor.). Tališče 210 do 230 sintranje in taljenje 260°C razkroj. Tankoslojni kromatogram; z eluimim sredstvom kloroform/metanol/amoniak (25 %-en) «= 6:3:1. R^ = 0,15.

C-_H J_N_O izr. C 25,74 % J 48,00 %

I? 22 3 “ *

Ugot. C 25,70 % J 48,29 %.

Ta spojina je v topli' vodi dobro topna in nagiba k tvorbi prenasičenih raztopin, ki so pri telesni temperaturi stabilne dalj časa.

Za sintezo potreben diklorid D,L-5-(alfa,beta-diacetoksipropionilamino)-2,4,6-trijod-izoftalove kisline pripravimo kot sledi:

59,6 g (0,10 molom) diklorida 5-amino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline v 250 ml dimetilacetamida pri sobni temperaturi dokapavamo 52,2 g (0,25 molov) klorida

2,3-diacetoksipropionove ' kisline (Browning et al, Proč. Royal Soc., Series B, zvezek 110 str. 375 (1932)). Po 5 dneh stanja pri sobni temperaturi raztopino popolnoma uparimo, ostanek očistimo z večkratnim izpiranjem z vodo in nato kromatografiramo na 15-kratni količini kremeničnega gela z eluirnim sredstvom kloroform/etilacetat 9:1.

Dobitek je: 49,4 g (65 % teor.). Tal. 189 do 190°C.

izr. C 23,46 % ugot. C 23,58 % J 49,67 %.

Tankoslojni kromatogram z eluirnim sredstvom kloroform/etilacetat/heksan = 1:1:1; R_f = 0,7.

Analogno, kot je podrobno opisano v primeru 6, dobimo tudi bis- (2,3-dihidroksipropilamid) 5-alfa,beta-dihidroksipropionilamino)-2,4,6-trijod-izoftalove kisline.

Zlasti prednostna spojina je bis- (1,3-dihidroksiizopropil-amid) 5-alfa-hidroksipropionilamino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline.

Nove bis-(dihidroksi-propilamide) 5-hidroksipropionil-amino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline s splošno formulo (I) uporabljamo pretežno v obliki njihovih vodnih raztopin.

V odvnisnosti od namena uporabe se uporablja okoli 15 do 100 %-ne raztopine - g/v; t.j. 100 %-na = 100 g/100 ml'raztopine z vsebnostjo okoli 60 do 500 mg J/ml.

Prednostne so koncentrirane raztopine. Način njihove aplikacije se ravna po vodih, ki jih hočemo narediti vidne.

Za vazografijo raztopine injiciramo ali infundiramo v ustrezne vode, zlasti v ožilje. Za urografijo raztopine intravenozno injiciramo ^li infundiramo.

Za mielografijo in radikulografijo raztopine instiliramo po lumbalni ali subokcipitalni pukciji. Pri ventrikulografiji ventrikle direktno puktiramo.

Doziranje za: mielografijo okoli 5 do 15 ml radikulografijo okoli 3 do 5 ml ventrikulografijo okoli 1 do 2 ml Priprava raztopin rentgenskih kontrastnih sredstev je enostavna, ker ni treba pripravljati raztopin soli. Tako npr. po prejšnjih primerih 1 do 6 dobljene čiste amide

2,4,6-trijod-izoftalove kisline pod sterilnimi pogoji raztopimo v želeni količini bidestilirane vode, napolnimo v serumske steklenice ali ampule in nato steriliziramo.

Predloženi amidi trijcd-izoftalova kislina se pri steriliziranju v vročini ne razkroje.

PRIMERI

1) bis-(1,3-dihidroksiizopropilamid) 5-alfa-hidroksipropionil-amino-2,4,6trijod-izoftalove kisline 82,5 g natrijev bikarbonat 0,24 g bidestilirana voda do celokupnega volumna 100 ml

Izvedba: derivat amida

2,4,6-trijod-izoftalove kisline raztopimo pri 37 C pod dušikom v malo vode. Po . dodatku natrijevega bikarbonata raztopino uravnamo na pH 7 in nato filtriramo skozi filter s premerom, por C, 22 mp, dopolnimo na volumen točno 100 ml in pri higiensko neoporečnih pogojih pod dušikom napolnimo v stekleničke z vsebnostjo 10 in 20 ml in končno steriliziramo. Vsebnost joda je 400 mg/ml.

2) bis-(1,3-dihidroksiizopropilamid) 5-εlfa-hidroksipropionilamino-2,4,6-trijcd- izoftalcve kisline 82 g bis-(2,3-dihidroksipropilamid)

5-alfa-hidroksi-proFionilamino-2,4,6trijod-izoftalove kisline 20,5 g natrijev karbonat 0,4 g dinatrijev fosfat etjlendiamin-tetraocatne kisline 0,02 g bidestilirana voda do volumna 100 ml Izvedba: komponente združimo, z bidestjlirano vodo dopolnimo na 100 ml, pod dušikom polnimo v* ampule in nato sterift-ziramc.

Vsebnost joda: 500 mg/ml. λ bis-(3,3-dihidroksiizopropilamid) L-5-alfa-hidroksi'propionilamino2.4.6- trijod-izoftalove kisline

28,4 q (0,04 molom) diklorida

L-5-(alfa-acetoksipropionilamino)-2

4.6- trijod-izoftalove kisline, raztopljenim v 350 ml dimetilacetamida dodamo 35 g (0,08 molov) tributii-amir.a. Raztopino segrejemo na 50 C in med mešanjem dokapavamo 9,1 g (0,3 mol) 1,3-dihidroksiizopropilamina (2-amino-l,3-propandiola) , raztopljenega v 80 ml dimetilacetamida. Po nekaj urah je presnova popolna. Reakcijsko raztopino popolnoma uparimo v vakuumu. Oljnati ostanek med krepkim turbiniranjem vmešamo v 350 ml metilenklorida. Nastalo oborino odfiltriramo in večkrat suspendiramo v toplem metilenkloridu. Dobimo 30 g bis-(1,3dihidroksiizopropilamida) L-5-(alfaacetoksipropionilamino-2,4,6-trijodizoftalove kisline, kar ustreza 92 % teor.

Tal. 185 do 18^0.

To spojino raztopimo v vodi, razbarvamo z aktivnim ogljem, z dodatkom koncentriranega natrijevega luga uravnamo na pH 11, segrejemo na 40 in tako dolgo dodajamo NaOH, dokler pH ne ostane konstantan, tj. dokler acetoksilna skupina ni popolnoma umiljena.

Raztopino razsolimo z eno kationsko in eno anionsko izmenjalno smolo in nato uparimo do suhega ter v danem primeru s filtracijo na aluminijevem oksidu ali kremeničnem gelu dalje očistimo in prekristaliziramo iz etanola. Dobitek je 20 g bis-(1,?-dihidroksiizopropilamida) L-5-alf a-hidroksipropionilamino-2., 4,6trijod-izoffalove kisline (65 % teor.).

Tal. okoli 300 C ob razkroju brez taljenja.

(alfej^ = - 2,01° (c = 10, v vodi).

«

Tankoslojni kromatogram (D.C.) na kremeničnem gelu: z eluimim sredstvom mefilenkloridom/metanolom = 10:3. R_f = 0,2. ^W

C_inH₂₂a₃N₃0_g izr. C 26,27 % J 48,99 % ugcrt. C 26,37 % J 48,79 %. Spojina je izredno lahke topna. Iz raztopine, ki v 10 ml vsebuje 10 g proizvoda, izkristalizira _Qpo večdnevnem stanju v hladilniku (4 C)

2,3 g proizvoda. V metanolu je topnost praktično neomejena. V etanolu je topnost pri sobni temperaturi okoli 30 %, pri vrelišču pride do mešanja. Kot izhodni material potrebni diklorid L- 5- (alfa-acetoksipropionilamino)-2,

4,6-trijod-izoftalove kisline, pripravimo kot sledi:

a) 400 g (0,^2 molov)

5-amino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline damo v 200 ml tionilklorida in mešamo 6 ur pri vrelišču. Nastalo raztopino uparimo. Ostanek prevzamemo v suhem etil acetatu in ponovno uparimo do suhega. Ostanek po uparenju raztopimo v 4000 ml etilacetata in vmešamo v ledenomrzlo raztopino 500 g natrijevega klorida in 200 g natrijevega bikarbonata v 2,5 1 vode. Organsko faze ločimo od vodne faze, izperemo z vodno raztopino natrijevega klorida ter posušimo z brezvodnim kalcijevim kloridom in nato popolnoma uparimo. Dobimo 420 g diklorida 5-amino-2,4,6-trijod-izcftalove kisline (97,5 % teor.). Ta kislinski klorid lahko prekristaliziramo iz toluola. Tal. je ^>300°C.

b) 300 g (0,503 molov) diklorida 5-amino-2,4,6-trijod-izoftalove kisline v 1200 ml dimetilacetarnida med mešanjem pri 3 do 5 C dokapavamo 187 g (1,26 molov) (L)-2-acetoksi-propionilklorida. Po stanju preko noči pri sobni temperaturi raztopino uparimo v vakuumu na volumen okoli 400 ml. Oljnati ostanek po uparenju vmešamo v ledeno vodo. Nastane kristalna ' oborina. Dobimo 35? g diklorida L-5-(alfa-acetoksipropionilamino)-2,

4,6-trijod-izoftalove kisline (98 % teor.). Ta surovi proizvod očistimo s suspendiranjem v toplem kloroformu, ki ne vsebuje alkohola.

Tal. je 219 do 220°C; (alf^° = -13,0° (c = 5, v CHCl_q) ^C13^H8^C12^J3^N°5 Cl izr. 9,98 % ugot.10,2 %.

Tankoslojni kromatogram na kremeničnem gelu: z eluirnim sredstvom benzol/metanol = 10:2. Lise postanejo vidne po obdelavi s parami Cl in pršenju s 4,4’-diamino-2,2 dimetilfenilom, raztopljenim v malo KJ in vodni ocetni kislini. R^ = 0,46.

Claims (3)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Postopek za pripravo bis-(dihidroksipropil-amidov)

   5-h j.drcksipropionilamino-2,4,6trijod-izoftalove kisline, ki so lahko topni v vodi s splošno fcrmulc· (i) v kateri pomenita R vodik ali hidroksil in -C_qH,.(OH)

   1,?-dihidroksiizoprcpilni ‘ ali
2. 2,3-dihidroksipropilni estanek, označen s tem, da diklorid 5-acetcksi-prcpi oni 1ami no-2,4,6trijodizoftalove kisline s splošno formulo (II) (II).

   v kateri pomeni^ vodik ali acetoksilno funkcijo, 'presnovimo z dihidrcksipropilaminom s formule

   B₂«i-C₃H₅-(OH)₂. ’ v kateri ima zgoraj navedeni pomen, v aprotičnem topilu pri temperaturi med sobno temperaturo in 70°C v bis-(1 ,?-dihidroksipropilamid) 5-acetoksi-propionilamine-2,4,6-trijod -izoftalove kisline s formulo

   CO-NH-CjH^(OH)₂ co-nh-c₅h₅(oh)₂ v kateri pomeni R vodik, ki ga hidroliziramo pri okoli 40 C in pH 11 z natrijevim hidroksidom, da odstranimo acetilno zaščitno skupino v alfa-acetoksipropionilnem ostanku.

   2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da izvedemo presnovo spojine s splošno formulo II z dihidroksipropil-aminom pri temperaturi 50 C.
3. 3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da uporabimo kot aprotično topilo dimetilacet.amid.