SI23391A - Postopek za pripravo novih adicijskih soli raloxifena in njihova uporaba v terapiji - Google Patents
Postopek za pripravo novih adicijskih soli raloxifena in njihova uporaba v terapiji Download PDFInfo
- Publication number
- SI23391A SI23391A SI201000164A SI201000164A SI23391A SI 23391 A SI23391 A SI 23391A SI 201000164 A SI201000164 A SI 201000164A SI 201000164 A SI201000164 A SI 201000164A SI 23391 A SI23391 A SI 23391A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- raloxifene
- sulfaminate
- amorphous
- preparation
- aqueous
- Prior art date
Links
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical class C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 title claims abstract description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 aliphatic ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 claims description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 claims description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 2
- LKDRXBCSQODPBY-ZXXMMSQZSA-N alpha-D-fructopyranose Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-ZXXMMSQZSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical class NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 16
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(piperidin-1-ylmethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Chemical class 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Izum je s področja farmacevtske kemije in opisuje postopke za pridobivanje novih soli raloxifena, in sicer sulfaminata v amorfni in kristalni obliki in njegovih hidratov. Te soli dobimo z direktno reakcijo med raloxifen bazo in sulfaminsko kislino ali s pomočjo ionske izmenjave iz poljubne soli raloxifena in anionskega izmenjevalca, nabitega s sulfaminsko kislino. Izum obravnava tudi postopek za izboljšanje stabilnosti amorfnega raloxifen sulfaminata z dodajanjem sladkorjev, prednostno manitola, kar omogoča tudi pripravo suhih injekcij in trdnih oblik pripravkov s povečano stabilnostjo.
Description
Postopek za pripravo novih adicijskih soli raloxifena in njihova uporaba v terapiji
Področje tehnike, v katero spada izum
Predloženi izum je s področja farmacevtske kemije in se nanaša na nove stabilne in dobro topne adicijske soli raloxifena - raloxifen sulfaminat in njegove hidrate s splošno formulo I:
HO.
.HO3S-NH2. x H2O
kjer je x od 0 do 3, postopek za njihovo pripravo in njihovo uporabo za izdelavo farmacevtske oblike za preprečevanje in zdravljenje osteoporoze in prsnega raka pri ženskah v obdobju po menopavzi.
Tehnični problem
Glavni problem preparatov, ki vsebujejo raloxifen, zlasti pri tistih z raloxifen hidrokloridom, je velika hidrofobnost in izredno nizka topnost spojin v vodi in s tem v zvezi tudi zelo nizka biološka razpoložljivost (približno 2 %). Zato je potrebno za doseganje terapevtskega učinka uporabiti visoko dozo aktivne spojine, kar je pa žal povezano z večjimi stranskimi učinki.
Zato obstaja potreba po uvedbi novih adicijskih soli z boljšo topnostjo, kar bi omogočilo boljšo resorpcijo in višjo biološko razpoložljivost.
·♦
Stanje tehnike
Raloxifen je kemijsko [6-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-benzotiofen-3-il]-[4-[2-(lpiperidil)etoksi] fenil]-metanon. Predstavlja selektivni modulator estrogenskih receptorjev (SERM) in ima estrogeno delovanje na kosti in antiestrogeno delovanje na maternico in prša pri ženskah. Učinkovit je tako kot tamoksifen za preprečevanje in zdravljenje prsnega raka pri ženskah v postmenopavzi, vendar v nižjih dozah in z manjšim rizikom tromboembolije (V.Vogel, J. Constantino et al, JAMA, 295 (23), 2727-2741 in E.B. Connor et al, New England J. of Med., 355, 125-137, 2006). Najbolj običajna oblika učinkovine je raloxifen hidroklorid, ki se pridobiva po postopkih, opisanih v patentih EP 62503, US 5,629,425, v patentni prijavi US 2007/0100147 Al ter v člankih: J. Dominguez C. Leon, IUPAC.ORG/publications/cd/ medicinal chemistry, Dec. 2006 in J. Med. Chem., 27, 1057-1066 (1986).
Patent EP 0062504 navaja uporabo raloxifen hidroklorida kot kontracepcijskega sredstva.
Mednarodna patentna prijava WO 2004/029046 A2 opisuje tudi nove soli raloxifena: L-laktat, DL-laktat, sukcinat in malonat in njihove hidrate, ki pa niso dosti boljši od raloxifen hidroklorida.
Patent EP 584952 opisuje uporabo kislinskih adicijskih soli raloxifena kot so: hidroklorid, sulfat, laktat, sukcinat in malonat za pripravo farmacevtskih preparatov za inhibicijo razgradnje kosti in za zdravljenje oz. preventivo osteoporoze.
Patent WO 09609045 opisuje raloxifen hidroklorid v kristalni obliki in v obliki solvata.
Patent EP 910369 opisuje raloxifen hidroklorid v kristalni obliki, kjer so kristali manjši kot 25 /zm, patent EP 826682 pa v amorfni obliki.
Ameriški patent US 5,447,941 navaja metodo za zaviranje pljučnih hipertenzivnih bolezni z uporabo raloxifena in sorodnih benzotiofenov v obliki široke palete navedenih adicijskih soli z organskimi in anorganskimi kislinami in bazami. Ugotovili smo, da je to le teoretičen seznam možnih soli, ki ni podkrepljen z izvedbenimi
primeri. Poleg tega veliko teh soli niti teoretično ni možnih, bodisi zaradi steričnih ovir v molekulah bodisi zaradi prenizke ionske jakosti.
Patent EP 0062504 obravnava raloxifen hidroklorid in njegovo uporabo kot antiandrogeno in antiestrogeno sredstvo. Patent je že potekel.
Evropski patent EP 0839532 obravnava postopek za profilakso prsnega raka z uporabo podobno široke palete adicijskih soli raloxifena, ki tudi ni podprt z izvedbenimi primeri. Patent EU 0670162 opisuje farmacevtsko formulacijo, ki vsebuje raloxifen v obliki adicijskih soli v kombinaciji s površinsko aktivnimi snovmi in hidrofilnim nosilcem. S primerom je utemeljena uporaba samo ene soli: raloxifen hidroklorida.
Ameriška patentna prijava US 20090069381 obravnava devterirani raloxifen, njegovo pripravo in taksativno našteva tudi možne soli te spojine, med drugim tudi sulfaminat. Z ozirom na drugačno kemijsko sestavo in molsko maso te spojine ne moremo smatrati za identično z raloxifenom. Poleg tega nobena od naštetih soli ni podprta z izvedbenimi primeri, prav tako obstoj teh soli ni dokazan z navedbo sinteze in kemijskih lastnosti, niti ni podprt z kemijskimi analizami in spektralnimi podatki. Tehnična uporabnost devteriranega raloxifena je v vsakem pogledu zelo vprašljiva.
Opis rešitve tehničnega problema
Problem velike hidrofobnosti in slabe topnosti ter posledično nizke biološke razpoložljivosti rešujemo z uvedbo iona sulfaminske kisline v molekulo raloxifena. To bistveno izboljša topnost spojine, saj pri amorfni obliki dosežemo tudi topnost 10 g/100 mL vode pri 18 °C, medtem ko je topnost običajne soli - raloxifen hidroklorida - znatno manj kot 0,1 g/100 mL. Tako izboljšana topnost predstavlja bistven napredek tehnike.
Tako se predloženi izum nanaša na postopek za pripravo raloxifen sulfaminata v kristalni in amorfni obliki in njegovih hidratov s splošno formulo I:
• ·
.HO3S-NH2. X Η20 kjer je x od O do 3, označen s tem, da
a) raztopino raloxifen baze s formulo II:
presnovimo s sulfaminsko kislino v molskem razmerju 1 : 1 v topilu pri temperaturi 30-80 °C, prednostno 60-80 °C, nastalo sol pa izoliramo v trdni obliki s kristalizacijo, liofilizacijo, s sušenjem, z odparjenjem topila ali s preobarjanjem s pomočjo drugega topila; ali s tem, da
b) raztopino poljubne soli raloxifena s pomočjo ionske izmenjave pretvorimo v sulfaminat in izoliramo s koncentriranjem in kristalizacijo.
Raloxifen sulfaminat lahko pripravimo z reakcijo raloxifen baze s sulfaminsko kislino ali iz katere koli druge soli raloxifena s pomočjo ionske izmenjave.
Na zelo enostaven način dobimo raloxifen sulfaminat direktno z reakcijo 1 mola raloxifen baze z 1 molom sulfaminske kisline v primernem topilu, v vodi, nižjem alifatskem alkoholu z 1 do 4 atomi ogljika, acetonu, acetonitrilu, dioksanu, • · tetrahidrofuranu, N-metilpirolidonu, 1,3-dioksolanu ali mešanici teh topil in vode pri temperaturi 30-80 °C, prednostno 60-80 °C. Po končani reakciji in ohladitvi dobimo raloxifen sulfaminat v zelo čisti obliki in v visokem izkoristku.
Pri kristalizaciji iz medijev, ki vsebujejo vodo, lahko dobimo tudi hidrate, ki vsebujejo do 3 molekule vode.
Raloxifen sulfaminat v amorfni obliki dobimo tako, da raloxifen bazo suspendiramo v nižjem alkoholu z 1 do 4 ogljikovimi atomi, acetonu, acetonitrilu, dioksanu, metilacetatu, etilacetatu, tetrahidrofuranu, 1,3-dioksolanu, dimetoksietanu ali mešanici teh topil, nato dodamo na 1 mol raloxifen baze 1 mol sulfaminske kisline, raztopljene v majhni količini vode. Mešamo, da je reakcija končana, filtriramo in nato oborimo amorfno sol z vlivanjem v alifatski eter, na primer dietileter, metil-terc.butileter, diizopropileter ali cikloheksan.
Drug način priprave raloxifen sulfaminata obsega pretakanje raztopine raloxifen hidroklorida ali katere koli druge soli raloxifena skozi plast ionskega izmenjevalca, predhodno nabitega z ioni sulfaminske kisline. Pri tem pride do izmenjave ionov, tako da v eluatu kvantitativno dobimo raloxifen sulfaminat. Kot topilo uporabljamo mešanico nižjega alkohola z 1 do 4 ogljikovimi atomi, acetona ali acetonitrila z vodo. Eluat po koloni koncentriramo z odparjenjem dela topila v vakuumu, tako da pri nadaljnjem ohlajenju izpade raloxifen sulfaminat v kristalni obliki.
Za ionsko izmenjavo uporabimo močno bazični anionski izmenjevalec, na primer tak s trimetil- ali trietilaminskimi skupinami, na primer Dowex 1X2®, ali vsak drug ekvivalenten ionski izmenjevalec v granulirani obliki, kot semipermeabilno membrano ali v tekoči obliki. Važno je le, da zagotovimo dober kontakt med izmenjevalcem in raztopino soli raloxifena.
Raloxifen sulfaminat, pridobljen z ionsko izmenjavo, ima enake lastnosti kot sulfaminat, dobljen z direktno reakcijo raloxifen baze s sulfaminsko kislino.
Raziskava z uporabo nuklearne magnetne resonance, tako ’Η-NMR kot 13C-NMR, dokazuje, da je prišlo do tvorbe soli na piperidinskem dušiku in ne s substitucijo na fenolnih skupinah.
’Η-NMR spekter, posnet v DMSO na aparaturi Bruker dokazuje prisotnost obeh, intaktnih fenolnih OH skupin kot širok singlet pri 9,79 ppm. V primerjalnem spektru raloxifen hidroklorida sta to sicer dva singleta pri 9,893 ppm in 9,867 ppm, vidi pa se tudi proton na piperidinskem dušiku pri 10,685 ppm. To dokazuje ionsko naravo soli v slučaju raloxifen hidroklorida. Tega protona pa ni videti pri raloxifen sulfaminatu, ker je sol adicijska.
13C-NMR spekter raloxifen sulfaminata v primerjavi z raloxifen hidrokloridom in raloxifen bazo nedvoumno kaže na interakcijo s piperidinskim dušikom in ne na fenolnih OH skupinah.
Tabela kemijskih premikov (v ppm) v 13C-NMR spektrih:
| Raloxifen baza: | kemijski premiki za C atome: | ||
| * | c# | Cn | C* |
| -fJ-dpO | 65,76 | 56,93 | 54,18 |
| Raloxifen hidroklorid: | |||
| _ # + H/ \ Cl -O--zvV | 62,45 | 54,38 | 52,47 |
| Raloxifen sulfaminat: | |||
| H2N.SO3H TT-VO | 63,01 | 55,04 | 52,97 |
Raloxifen sulfaminat, pridobljen z direktno nevtralizacijo ali z ionsko izmenjavo, lahko uporabimo za pripravo farmacevtske oblike, kot na primer tablete s takojšnjim ali upočasnjenim sproščanjem učinkovine, šumeče ali disperzivne tablete, kapsule ali druge trdne oblike, s tem da ga pomešamo z običajnimi farmacevtskimi pomožnimi snovmi kot so: laktoza, mikrokristalinična celuloza, manitol, škrob, silicijev dioksid, • · talk; dodatki za drsenje pri tabletiranju, kot magnezijev ali kalcijev stearat in stearinska kisline, ter dodatki za hitrejše sproščanje, kot kroskarmeloza in slično. Granulat za tabletiranje v smislu izuma lahko pripravljamo tudi tako, da raztopino raloxifen sulfaminata v primernem topilu pršimo na zmes pomožnih snovi in polnil ter hkrati sušimo v protitoku toplega zraka s temperaturo med 30 °C in 50 °C.
Raloxifen sulfaminat v smislu predloženega izuma lahko uporabimo tudi za pripravo parenteralnih farmacevtskih oblik, na primer injekcij ali obližev za lokalno uporabo. Opazili smo tudi, da dodatek manitola k raztopini amorfnega raloxifen sulfaminata presenetljivo močno poveča stabilnost te raztopine. Tako na primer 2-odstotna raztopina amorfnega raloxifen sulfaminata pri stanju pri 20 °C pomotni že po 30 minutah zaradi postopne rekristalizacije. Enaka raztopina z dodatkom 2,5 % manitola po tem času ostane bistra.
Podobno, vendar malo manj izrazito, učinkujejo tudi drugi sladkorji kot na primer: glukoza, laktoza, sorbitol, trehaloza, saharoza, fruktoza, manoza, maltoza, pa tudi glicerol in eritritol.
Ta pojav izkoristimo pri pripravi granulata s predhodno opisano metodo pršenja in sušenja in za pripravo stabilnih suhih injekcij.
Vodno raztopino amorfnega raloxifen sulfaminata z dodatkom manitola stabiliziramo, sterilno filtriramo skozi filter 0,22 μιη ter nato točno določeno količino doziramo v ampule, zamrznemo in liofiliziramo. Tako dobimo preparat v obliki suhih injekcij. Pred končno uporabo vsebino ampule raztopimo v čisti vodi (brez kloridnih ionov!) in nato injiciramo.
Raztopina je stabilna več kot 5 ur pri sobni temperaturi.
Izum pojasnjujejo naslednji izvedbeni primeri, ki so namenjeni za pojasnitev postopkov in v nobenem primeru izuma ne omejujejo.
PRIMER 1. Raloxifen sulfaminat
a) Priprava kolone z ionskim izmenjevalcem
Stekleno kolono premera 3,4 cm napolnimo s 70 mL ionskega izmenjevalca Dowex 1X2® 100-200 mesh. Aktiviramo ga najprej s pretakanjem 120 mL 5-odstotne raztopine natrijevega hidroksida, izpiranjem z vodo do pH 6-7, nabijanjem s pretakanjem 150 mL raztopine sulfaminske kisline ( 4 mas. %), izpiranjem z vodo do pH 6 in nato s 70 mL 80-odstotnega etanola.
b) Ionska izmenjava
Raloxifen hidroklorid (2,0 g, 3,92 mmol) raztopimo v 100 mL 80-odstotnega etanola in to raztopino počasi pretočimo skozi kolono, napolnjeno s predhodno aktiviranim ionskim izmenjevalcem. Nato kolono izperemo še s 70 mL 80-odstotnega etanola. Združene eluate koncentriramo z odparjenjem topila v vakuumu pri 50 °C na približno 20 mL. Postopoma dodamo 16 mL vode in pustimo, da kristalizira preko noči pri 0 °C. Kristale odfiltriramo in posušimo v vakuumu.
Dobimo 2,08 g (87,1 %) rumenih kristalov s tališčem pri 140-142 °C (korigirano). Elementna analiza odgovarja formuli C28H30N2O7S2-2H2O.
‘H-NMR spekter posnet v DMSO (ppm): 1,5 (s, širok, 2H); 1,7 (t, J = 5,04 Hz, 2H);
2,5 (t, J = 4,63 Hz, CH2); 3,1 (s, širok, 4H); 3,35 (t, J = 4,63 Hz, 2H); 3,5-4,5 (s, širok, 3H, sulfaminska kislina); 4,35 (t, J = 4,65 Hz, 2H); 6,7 (d, J = 8,64 Hz, CH2); 6,87 (dd, Ji = 8,75 Hz, J2= 2,21 Hz, CH); 6,97 (d, J = 8,91 Hz, CH2); 7,18 (d, J = 8,64 Hz, CH2); 7,26 (d, J = 8,75 Hz, CH); 7,35 (d, J = 2,14 Hz, CH); 7,7 (d, J = 8,85 Hz, CH2; 9,8 (s, 2 χ OH).
• ·
Rentgenski praškovni difraktogram prikazuje samo reflekse močnejše od 10 rel. %:
| No. | Položaj [20/°] | Razdalja d [Α] | Relat. intenziteta [%] |
| 1 | 8,2216 | 10,74556 | 13,73 |
| 2 | 12,1265 | 7,29268 | 14,98 |
| 7 | 17,8051 | 4,96512 | 55,11 |
| 9 | 19,0463 | 4,65590 | 13,80 |
| 10 | 19,6850 | 4,50623 | 12,99 |
| 11 | 20,4394 | 4,34159 | 100,00 |
| 15 | 23,2557 | 3,82181 | 10,21 |
| 16 | 23,4651 | 3,78816 | 13,75 |
| 18 | 24,4429 | 3,63880 | 12,11 |
| 19 | 24,6732 | 3,60536 | 16,62 |
| 20 | 25,1821 | 3,53363 | 12,04 |
| 30 | 31,0829 | 2,87494 | 15,41 |
PRIMER 2. Amorfni raloxifen sulfaminat
Raloxifen bazo (2,0 g, 4,2 mmol) suspendiramo v 15 mL acetonitrila in dodamo sulfaminsko kislino (0,41 g, 4,5 mmol) v 1,5 mL vode. Pri 80 °C mešamo, da se raztopina zbistri in jo nato filtriramo skozi fin filter (5 μχΕ). Filtrat hitro vlijemo v 220 mL dietiletra, ki ga intenzivno mešamo. Suspenzijo takoj nato filtriramo in trdno snov na filtru dobro speremo z dietiletrom. Pogačo osušimo v vakuumu pri 50 °C. Dobimo 2,30 g rumene amorfne snovi (96,4 %) s tališčem pri 144-149 °C (korig.). Spojina se zelo lahko topi v vodi (pribl. 10 %), vendar pri stanju, predvsem pa pri mešanju z magnetnim mešalom, rekristalizira.
Elementna analiza odgovarja sestavi C28H30N2O7S2.
Rentgenski praškovni difraktogram ne kaže nobenih refleksov - snov je amorfna.
PRIMER 3. Raloxifen sulfaminat dihidrat
Raloxifen bazo (2 g, 4,2 mmol) suspendiramo v 10 mL acetona in dodamo raztopino sulfaminske kisline (0,41 g, 4,5 mmol) v 1,5 mL vode ter mešamo pri 65 °C, da se vse • · raztopi. Dodamo 15 mL vode in v vakuumu koncentriramo na 15 mL. Pri 0 °C pustimo kristalizirati preko noči, trdno snov odfiltriramo in posušimo v vakuumu. Dobimo 1,65 (65,4 %) raloxifen sulfaminata dihidrata s formulo C28H30N2O7S2 2H2O, ki se tali pri 141-143 °C (kor.). XRD difraktogram ustreza kristalni strukturi, navedeni v primeru 1.
PRIMER 4. Raloxifen sulfaminat dihidrat
Raloxifen bazo (2,0 g, 4,2 mmol) suspendiramo v 10 mL acetonitrila in 1 mL vode, ter dodamo trdno sulfaminsko kislino (0,41 g, 4,5 mmol). Mešamo pri 80 °C, da se vse raztopi. Postopoma ohlajamo in dodajamo v porcijah skupno 25 mL vode. Kristaliziramo preko noči pri 0 °C. Filtriramo kristalno maso in jo osušimo v vakuumu. Dobimo 2,10 g (83,2 %) soli s tališčem 140-143 °C, ki je identična s snovjo iz primera 3.
PRIMER 5. Priprava granulata za tabletiranje -20 000 tablet
Amorfni raloxifen sulfaminat (1000 g) in manitol (1000 g) raztopimo v 30 L 40odstotnega etanola. Takoj zatem vodimo to raztopino v sušilnik in jo pršimo na predhodno pripravljeno zmes polnil: laktoze (2440 g) in mikrokristalinične celuloze (474 g). Ob intenzivnem mešanju s tokom toplega zraka (50 °C) uravnavamo hitrost dovajanja tekočine, tako da se zmes stalno enakomerno suši. Po koncu doziranja raztopine trdno zmes sušimo s toplim zrakom, da dosežemo vlažnost 2-5 %. Tako dobljenemu granulatu v končni fazi primešamo še 40 g kroskarmeloze-Na, 6,0 g silicijevega dioksida in 40 g magnezijevega stearata. Iz tega granulata nato stiskamo tablete z maso 250 mg, ki vsebujejo 50 mg raloxifen sulfaminata.
PRIMER 6. Suhe injekcije z amorfnim raloxifen sulfaminatom
Amorfni raloxifen sulfaminat (2,0 g) in manitol (2,5 g) raztopimo v 40 mL vode (brez CL iona!) in sterilno filtriramo skozi fin filter (0,22 /zm) Alikvotne dele raztopine nato sterilno polnimo v ampule, zamrznemo in liofiliziramo. Dobljeni liofilizat je lahko topen v vodi, raztopina ostane bistra najmanj 5 ur.
PRIMER 7. Določitev stabilnosti
Soli raloxifena: sulfaminat kot hemihidrat in dihidrat ter primeijalno hidroklorid za 30 dni inkubiramo pri 50 °C in 65-odstotni rel. vlažnosti. Vsebnost na začetku in po 30 dneh določimo s HPLC kromatografijo v naslednjem sistemu:
Kolona: Eurosphere RP-18, 150 χ 4,6 mm; mobilna faza A: pufer pH 2/acetonitril = 20/80; mobilna faza B: pufer pH 2/acetonitril = 10/90; sestava pufra: 0,92 g natrij. heptansulfonata/1 mL trietilamina v 1000 mL vode, ter pH = 2, uravnan s HC1O4; gradient: od 100 % faze A na 40 % faze A v 20 min, pretok: 1 mL/min, detekcija: UV pri 210 nm.
Padanje vsebnosti pri inkubaciji soli:
Raloxifen sulfaminat hemihidrat Raloxifen sulfaminat dihidrat Raloxifen hidroklorid začetek: po 30 dneh:
99,2 % 98,9 %
98,5 % 97,3 %
99,0 % 98,7 %
Stabilnost raloxifen sulfaminata je zelo dobra in primerljiva s stabilnostjo hidroklorida s tem, daje hemihidrat nekoliko boljši od dihidrata.
PRIMER 8. Raloxifen sulfaminat - kristalizacija iz N-metilpirolidona
Raloxifen bazo (2 g, 4,2 mmol) in sulfaminsko kislino (0,41 g, 4,5 mmol) ob mešanju pri 60 °C raztopimo v mešanici 5 mL N-metilpirolidona in 3 mL vode. Nato postopoma in med zmernim mešanjem dodamo skupno 30 mL vode. Pustimo stati najprej 4 ure pri sobni temperaturi, nato pri +5 °C preko noči. Kristale odfiltriramo, dobro speremo z mrzlo vodo in posušimo pri 70 °C v vakuumu. Dobimo 1,81 g rumenih kristalov (75,1 %).
PRIMER 9. Raloxifen sulfaminat - kristalizacija iz tetrahidrofurana
Raloxifen bazo (2 g, 4,2 mmol) in sulfaminsko kislino (0,41 g, 4,5 mmol) ob mešanju pri 60 °C raztopimo v mešanici 7 mL tetrahidrofurana in 2 mL vode. Nato postopoma in med zmernim mešanjem dodamo skupno 23 mL vode. Pustimo stati najprej 4 ure pri sobni temperaturi, nato pri +5 °C preko noči. Kristale odfiltriramo, dobro speremo z mrzlo vodo in posušimo pri 70 °C v vakuumu. Dobimo 1,92 g rumenih kristalov (79,7 %).
PRIMER 10. Raloxifen sulfaminat - kristalizacija iz 1,3-dioksolana
Raloxifen bazo (20 g, 42 mmol) in sulfaminsko kislino (4,1 g, 45 mmol) ob mešanju pri 60 °C raztopimo v mešanici 50 mL 1,3-dioksolana in 20 mL vode. Nato postopoma in med zmernim mešanjem dodamo skupno 120 mL vode. Pustimo stati najprej 6 ur pri sobni temperaturi, nato pri +5 °C preko noči. Kristale odfiltriramo, dobro speremo z mrzlo vodo in posušimo pri 70 °C v vakuumu. Dobimo 18,9 g rumenih kristalov (78,4 %).
PRIMER 11. Raloxifen sulfaminat trihidrat
15,82 g surovega raloxifen sulfaminata med zmernim mešanjem raztopimo v 50 mL etanola (90 %) pri 60-70 °C in raztopini dodamo še 20 mL vode. Nato dodamo še 2 g aktivnega oglja ter mešamo 15 minut. Raztopino še toplo filtriramo skozi filter, pripravljen s plastjo celita, ter filtrno plast speremo z 10 mL etanola (90 %) in 20 mL vode. Vse te raztopine združimo in jim dodamo še 106 mL vode. Kristaliziramo 4 ure pri sobni temperaturi in preko noči pri +5 °C. Kristalno maso filtriramo in osušimo v vakuumu pri 40 °C do stalne mase. Dobimo 14,14 g rumenih kristalov s tališčem pri 152-156 °C.
Elementna analiza odgovarja sestavi C28H3oN207S2-3H20.
Izračunano: C: 53,83 % H: 5,81 % N: 4,48 %
Najdeno: C: 53,97% H: 5,73 % N: 4,44%
DSC/DTG diagram, prikazan na sliki 1, dokazuje, da spojina vsebuje 3 molekule vode v 1 molekuli soli in je dokazano trihidrat.
Rentgenski praškovni difraktogram prikazuje samo reflekse močnejše od 5 rel. %:
| No. | Položaj [20/°] | Razdalja d [Α] | Relat. intenziteta |
| 1 | 8,2179 | 10,75041 | 12,10 |
| 2 | 12,1212 | 7,29584 | 14,65 |
| 3 | 13,3407 | 6,63153 | 5,11 |
| 4 | 15,3668 | 5,76142 | 6,75 |
| 5 | 17,5438 | 5,05111 | 6,10 |
| 6 | 17,8463 | 4,96616 | 38,88 |
| 7 | 18,1531 | 4,88291 | 10,45 |
| 8 | 19,6789 | 4,50763 | 12,11 |
| 9 | 20,4282 | 4,34394 | 100,00 |
| 10 | 21,8575 | 4,06301 | 5,99 |
| 11 | 22,5598 | 3,93809 | 5,89 |
| 12 | 23,2544 | 3,82201 | 7,90 |
| 13 | 24,4290 | 3,64083 | 8,83 |
| 14 | 24,6722 | 3,60549 | 12,17 |
| 15 | 25,1851 | 3,53321 | 12,73 |
| 16 | 26,4507 | 3,36696 | 6,01 |
| 17 | 27,0692 | 3,29142 | 6,79 |
| 18 | 27,7624 | 3,21079 | 5,50 |
| 19 | 27,9747 | 3,18690 | 6,87 |
| 20 | 28,7728 | 3,10029 | 5,69 |
| 21 | 29,7620 | 2,99946 | 9,49 |
| 22 | 31,0789 | 2,87531 | 15,11 |
Rentgenski praškovni difraktogram (XRD) je prikazan na sliki 2.
PRIMER 12. Obliž za transdermalno uporabo
Amorfni raloxifen sulfaminat (1,0 g) in manitol (1,0 g) raztopimo v 20 mL vode, zmrznemo in liofiliziramo. Suho snov, ki predstavlja raloxifen sulfaminat v stabilni in vodotopni obliki, raztopimo v mešanici 2 mL dimetilsulfoksida in 3 mL vode, zmešamo z 0,3 g polietilenglikol-400-monolaurata. Raztopino dodamo k 20 g polimerne raztopine (Monsanto, GELVA.RTM.737®) in mešamo 30 minut. Pustimo posedati 30 minut, da se izločijo zračni mehurčki, in raztopino v tankem sloju nanesemo na nosilno polimerno plast (na primer: 3M.Scotchpack 1006®) ter posušimo pri 45-50 °C. Nanos ponovimo dvakrat in vsakokrat osušimo s toplim zrakom. Posušeno plast prekrijemo s polporozno folijo za sproščanje. Folijo razrežemo na ustrezno velikost (npr.: 1 cm x 1 cm) in jo hermetično pakiramo v ovojnico obliža.
Claims (10)
- Patentni zahtevki1. Raloxifen sulfaminat trihidrat s formulo:.HO3S-NH2 x3H2O karakteriziran z naslednjim rentgenskim praškovnim difraktogramom (XRD):
No. Položaj [20/°] Razdalja d [Α] Relat. intenziteta 1 8,2179 10,75041 12,10 2 12,1212 7,29584 14,65 3 13,3407 6,63153 5,11 4 15,3668 5,76142 6,75 5 17,5438 5,05111 6,10 6 17,8463 4,96616 38,88 7 18,1531 4,88291 10,45 8 19,6789 4,50763 12,11 9 20,4282 4,34394 100,00 10 21,8575 4,06301 5,99 11 22,5598 3,93809 5,89 12 23,2544 3,82201 7,90 13 24,4290 3,64083 8,83 14 24,6722 3,60549 12,17 15 25,1851 3,53321 12,73 16 26,4507 3,36696 6,01 17 27,0692 3,29142 6,79 18 27,7624 3,21079 5,50 19 27,9747 3,18690 6,87 20 28,7728 3,10029 5,69 21 29,7620 2,99946 9,49 22 31,0789 2,87531 15,11 • * - 2. Postopek za pripravo raloxifen sulfaminata v kristalni in amorfni obliki in njegovih hidratov s splošno formulo I:.HO3S-NH2 . x H2O kjer je x od 0 do 3, označen s tem, daa) raztopino raloxifen baze s formulo II:presnovimo s sulfaminsko kislino v molskem razmerju 1 : 1 v topilu pri temperaturi 30-80 °C, prednostno 60-80 °C, nastalo sol pa izoliramo v trdni obliki s kristalizacijo, liofilizacijo, s sušenjem, z odparjenjem topila ali s preobarjanjem s pomočjo drugega topila; ali s tem, dab) raztopino poljubne soli raloxifena s pomočjo ionske izmenjave pretvorimo v sulfaminat in izoliramo s koncentriranjem in kristalizacijo.
- 3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da kot topilo vzamemo nižji alifatski alkohol z 1 do 4 C atomi, acetonitril, aceton, dioksan, tetrahidrofuran, 1,3-dioksolan, N-metilpirolidon ali mešanico teh topil z vodo.
- 4. Postopek po zahtevkih 2 in 3, označen s tem, da za pospeševanje kristalizacije ali za obarjanje dodajamo drugo topilo, v katerem je sulfaminska sol s formulo II slabše topna, kot na primer vodo, 1,2-dimetoksietan, cikloheksan ali alifatske etre, kot dietileter, diizopropileter in metil-terc. butileter.
- 5. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da za ionsko izmenjavo v b) uporabimo anionski izmenjevalec v obliki granulata, polprepustne membrane ali v tekoči obliki, prednostno v obliki granulata, predhodno nabitega s sulfaminsko kislino.
- 6. Postopek po zahtevkih od 2 do 5 za pripravo stabilnega amorfnega raloxifen sulfaminata, označen s tem, da vodni ali vodno/alkoholni raztopini amorfnega raloxifen sulfaminata dodamo snov za stabilizacijo, ki jo izberemo iz skupine sladkorjev, kot so na primer laktoza, saharoza, fruktoza, glukoza, trehaloza, maltoza, manitol, manoza, sorbitol, tudi eritritol in glicerol, vendar prednostno manitol.
- 7. Postopek za pripravo suhih injekcij amorfnega raloxifen sulfaminata, označen s tem, da vodno ali vodno/alkoholno raztopino te soli, stabiliziramo po postopku, navedenem v zahtevku 6, sterilno filtriramo, polnimo v ampule, zamrznemo in liofiliziramo.
- 8. Postopek za pripravo granulata za tabletiranje in kapsuliranje, ki vsebuje stabilizirani amorfni raloxifen sulfaminat, označen s tem, da vodno ali vodno/alkoholno raztopino amorfnega raloxifen sulfaminata z dodatkom stabilizatorja pršimo na druge inertne komponente in polnila za pripravo granulata ter hkrati sušimo v protitoku toplega zraka s temperaturo med 30 °C in 50 °C.
- 9. Farmacevtski pripravki za preprečevanje in zdravljenje osteoporoze in prsnega raka pri ženskah, označeni s tem, da vsebujejo terapevtsko učinkovito količino amorfnega ali kristalnega raloxifen sulfaminata skupaj s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci in običajnimi pomožnimi snovmi.
- 10. Farmacevtski pripravki po zahtevku 9, označeni s tem, da so v obliki tablet s takojšnjim ali upočasnjenim sproščanjem učinkovine, v obliki šumečih ali disperzivnih tablet, v obliki kapsul ali v parenteralnih oblikah, na primer v obliki injekcij ali obliža za lokalno uporabo.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI201000164A SI23391A (sl) | 2010-06-01 | 2010-06-01 | Postopek za pripravo novih adicijskih soli raloxifena in njihova uporaba v terapiji |
| PCT/SI2010/000054 WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2010-09-23 | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI201000164A SI23391A (sl) | 2010-06-01 | 2010-06-01 | Postopek za pripravo novih adicijskih soli raloxifena in njihova uporaba v terapiji |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI23391A true SI23391A (sl) | 2011-12-30 |
Family
ID=45406994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI201000164A SI23391A (sl) | 2010-02-09 | 2010-06-01 | Postopek za pripravo novih adicijskih soli raloxifena in njihova uporaba v terapiji |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI23391A (sl) |
-
2010
- 2010-06-01 SI SI201000164A patent/SI23391A/sl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101506147B (zh) | 用于制备snac（n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）的方法 | |
| KR101626506B1 (ko) | 에리트로마이신염의 수화물, 그의 제조방법 및 용도 | |
| JP2018531963A (ja) | バルベナジン塩およびその多形体 | |
| WO2011095059A1 (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物 | |
| CZ429599A3 (cs) | Sloučeniny 4-fenylpiperidinu | |
| EP3613733B1 (en) | Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride | |
| TW202200594A (zh) | 一種glp-1受體激動劑的晶型a及其製備方法 | |
| KR20060135866A (ko) | 바제독시펜 아세테이트의 결정질 다형체 | |
| MX2007007301A (es) | Polimorfos de clorhidrato de memantina. | |
| US20030191347A1 (en) | Venlafaxine base | |
| CN115819257A (zh) | 维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式及其制备方法 | |
| TW202334077A (zh) | 一種三伸乙基四胺四氫氯化物及其製備方法與組合物 | |
| WO2012017028A1 (en) | A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid | |
| CN102675395B (zh) | 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法 | |
| TWI815820B (zh) | ２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－ｎ－芐乙醯胺之固態形式 | |
| MX2007016179A (es) | Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina. | |
| CN101296921B (zh) | S-奥美拉唑锶水合物，它的制备方法，和包含它的药物组合物 | |
| JP7266676B2 (ja) | チエノピリドン誘導体のカリウム塩一水和物及びその調製方法 | |
| SI23391A (sl) | Postopek za pripravo novih adicijskih soli raloxifena in njihova uporaba v terapiji | |
| WO2014139447A1 (zh) | (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖的晶型a及其制备方法和应用 | |
| CN101098850B (zh) | 西布曲明的无机酸盐 | |
| WO2014135834A1 (en) | Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator | |
| TWI241289B (en) | Suplatast tosilate crystals | |
| EP3315493A1 (en) | Phenyl amino pyrimidine compound or polymorph of salt thereof | |
| JP2025530530A (ja) | カレバスチン－ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形及び無定形 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20120109 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20140120 |