SI23310A - Postopek priprave granuliranega farmacevtskega sestavka, ki obsega simvastatin in/ali ezetimib - Google Patents

Postopek priprave granuliranega farmacevtskega sestavka, ki obsega simvastatin in/ali ezetimib Download PDF

Info

Publication number
SI23310A
SI23310A SI201100106A SI201100106A SI23310A SI 23310 A SI23310 A SI 23310A SI 201100106 A SI201100106 A SI 201100106A SI 201100106 A SI201100106 A SI 201100106A SI 23310 A SI23310 A SI 23310A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
granular
suspension
ezetimibe
composition
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
SI201100106A
Other languages
English (en)
Inventor
Tamara German
Franc VreÄŤer
Polona Bukovec
Original Assignee
Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto filed Critical Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Publication of SI23310A publication Critical patent/SI23310A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Postopek priprave granuliranega farmacevtskega sestavka z vlažnim granuliranjem, pri čemer postopek obsega: (a) suspendiranje ene ali več farmacevtsko aktivnih sestavin, ki obsegajo statin ali ezetimib ali oba, statin in ezetimib, v granulirni tekočini, da se tvori granulirna suspenzija; (b) po izbiri podvrženje granulirne suspenzije stopnje (a) visokotlačni homogenizaciji; (c) dodajanje granulirne suspenzije stopnje (a) ali (b) k sestavku, ki obsega eno ali več farmacevtsko sprejemljivih neaktivnih sestavin; in (d) granuliranje zmesi stopnje (c), kot tudi farmacevtski sestavki, dobljeni s tem postopkom.

Description

Postopek priprave granuliranega farmacevtskega sestavka, ki obsega simvastatin in/ali ezetimib
Predloženi izum se nanaša na nov postopek za pripravo granuliranih farmacevtskih sestavkov, ki obsegajo simvastatin in ezetimib.
Visoke ravni krvnega ali plazemskega holesterola ali hiperholesterolemija predstavljajo bolezenski vzorec predvsem v dobro situiranih državah zahodne poloble. Holesterol lahko povzroči trdenje arterij, tako da arterije postanejo zožene in je pretok krvi k srcu upočasnjen ali celo blokiran, s posledico, da je ovirana preskrba kisika k organom. Hiperholesterolemija je vpletena v aterosklerozo, srčni napad in kap in je eno od večih stanj, ki lahko vodijo k koronami arterijski bolezni, kije glavni razlog smrti v Združenih državah, katero se ocenjuje na približno 600000 smrti letno. Rizična skupina vključuje pretežke, kadilce, tiste s slabo prehrano (npr. bogato z nasičenimi maščobami), tiste ki nimajo ustrezne vadbe in trpijo zaradi stresa. Zaradi takšnih rizičnih posameznikov, kot tudi tistih, ki so bili testirani in za katere je bilo ugotovljeno, da imajo neprimerno visoke ravni plazemskega holesterola, so bila predlagana raznotera zdravljenja, npr. spremembe v prehrani in navadah, povečana vadba itd. Vendar pa takšnih zdravljenj ni vedno enostavno uveljaviti in obstajajo tudi medicinska zdravljenja, ki so bila učinkovita pri zmanjšanju ravni plazemskega holesterola.
Običajno uporabljane spojine za zdravljenje ali preprečevanje visokih ravni holesterola pri posameznikih so statini, kot so atorvatatin, pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, simvastatin in lovastatin. Med skupino statinov sta še zlasti atorvastatin in simvastatin izražala dobre rezultate pri zdravljenju stanj, za katera so značilne visoke ravni holesterola. Simvastatin ima naslednjo strukturno formulo (I). Postopki za njegovo pripravo so opisani v npr. EP 0 033 538, EP 0 351 918 in EP 0 299 656.
Simvastatin kaže holesterol reducirajoči učinek z inhibiranjem konverzije 3-hidroksi3-metilglutarilkoencima A (HMG-CoA) v mevalonat, zgodnje stopnje v biosintetski poti holesterola. Poleg tega simvastatin znižuje količino lipoproteinov z zelo nizko gostoto (VLDL) in trigliceridov (TG) in zvišuje lipoproteinski holesterol z visoko gostoto (HDL-C) in je tako sposoben preprečevati bolezni, kot je ateroskleroza. Simvastatin so po svetu najprej tržili in prodajali pod tržnim imenom ZOCOR®.
Za uporabo so bile predlagane tudi druge spojine, ki imajo drugačen način delovanja glede na zmanjšanje ravni krvnega holesterola. Takšna spojina je ezetimib, ki je opisan v EP 0 720 599 in je identificiran s strukturno formulo (II):
(Π) • ·
Ezetimibov mehanizem inhibiranja absorpcije in resorpcije holesterola vključuje povečane izločke holesterola in njegovih intestinalno generiranih metabolitov z blatom. Ta učinek ima za rezultat znižane ravni telesnega holesterola, zvišano sintezo holesterola in znižano sintezo trigliceridov. Zvišana sinteza holesterola na začetku zagotavlja vzdrževanje ravni holesterola v obtoku, ravni, ki na koncu upadejo, ko se nadaljuje inhibiranje absorpcije in resorpcije holesterola. Celoten učinek delovanja zdravila je zniževanje ravni holesterola v obtoku in tkivih telesa. Trži se pod tržnimi imeni ZETIA® in Ezetrol®. Polimorfne oblike tega ezetimiba so npr. opisane v WO 2005/009955, WO 2005/062897 in WO 2006/060808.
WO 2009/077573 opisuje postopek za pripravo suspenzije, ki obsega nemikronizirane mikrodelce ezetimiba, ki imajo majhno velikost delcev in visoko specifično površino, pri čemer so navedeni mikrodelci ezetimiba pripravljeni brez mikronizacije. Postopek preprečuje sekundarno aglomeracijo mikrodelcev ezetimiba v suspenziji.
Farmacevtski sestavki, ki obsegajo ezetimib in statine, so opisani npr. v WO 2008/095263, WO 2009/024889, WO 2009/052246, WO 2009/147009 in WO 2010/021608.
Z namenom zagotoviti izboljšano medikacijo, je stroka preučila kombinirane produkte, kot je npr. kombinacija ezetimiba in simvastatina, ki se trži npr. pod tržnim imenom VYTORIN® ali Inegy®. Trenutno so tržno razpoložljive kombinacije, ki obsegajo vsaka 10 mg ezetimiba in 10, 20, 40 oziroma 80 mg simvastatina. Takšno kombinirano zdravilo se je izkazalo za učinkovito v zdravljenju in/ali preprečevanju ateroskleroze in sorodnih stanj.
Farmacevtski sestavki, ki obsegajo ezetimib in simvastatin, so opisani tudi v WO 2004/010993, WO 2006/134604; WO 2007/003365 in US 2009/0233898. Vse te reference opisujejo pripravo farmacevtskih formulacij z vlažnim granuliranjem, kjer vlažno granulimo raztopino dodamo k suhi zmesi, ki obsega ezetimib, simvastatin in različne ekscipiente.
Predmet predloženega izuma je zagotoviti nov in enostaven postopek priprave farmacevtskih formulacij, ki obsegajo ezetimib in en ali več statinov kot aktivno(e) sestavino(e), kjer aktivna(e) sestavina(e) izraža(jo) potrebno biološko uporabnost. Še en predmet predloženega izuma je zagotoviti farmacevtske sestavke, še zlasti sestavke, kjer sta ezetimib in statin vključena v posamezno odmemo obliko, ki kaže dobro topnost in dobro hitrost raztapljanja obeh aktivnih sestavin. Prednosten statin je simvastatin.
Predmet je rešen z inovativnim postopkom granuliranja, v katerem granulimo suspenzijo, ki vsebuje ezetimib in/ali simvastatin, izpostavimo postopku vlažne deaglomeracije z uporabo visokotlačne homogenizacije.
Predloženi izum se nanaša tudi na postopek priprave granuliranega sestavka, kot je opisan zgoraj, in nadaljnje procesiranje granuliranega sestavka v tableto.
Nadalje se predloženi izum nanaša na granulirane sestavke in tablete, dobljene z gornjimi postopki.
Prednostni postopek priprave granuliranega farmacevtskega sestavka z vlažnim granuliranjem obsega naslednje stopnje:
(a) suspendiranje ene ali več farmacevtsko aktivnih sestavin, ki obsegajo statin ali ezetimib ali oba, statin in ezetimib, v granulimi tekočini, da se tvori granulima suspenzija;
(b) po izbiri podvrženje granulime suspenzije stopnje (a) visokotlačni homogenizaciji;
• * (c) dodajanje granulime suspenzije stopnje (a) ali (b) k sestavku, ki obsega eno ali več farmacevtsko sprejemljivih neaktivnih sestavin; in (d) granuliranje zmesi stopnje (c).
Granulirano zmes stopnje (d) lahko nadalje posušimo (stopnja e). Prednostno je statin v gornjem postopku simvastatin.
Granulirani farmacevtski sestavki predloženega izuma obsegajo statin, ezetimib ali njuno kombinacijo. Prednostno granulirani sestavki vsebujejo simvastatin in ezetimib. Dodatne farmacevtsko aktivne sestavine so lahko vsebovane in uvedene v granulirane sestavke predloženega izuma v različnih stopnjah; toda v prednostnih izvedbah sta statin in ezetimib edini farmacevtsko aktivni sestavini, bolj prednostno sta aktivni sestavini simvastatin in ezetimib. Celokupna količina farmacevtsko aktivnih sestavin v predloženih farmacevtskih sestavkih sega od 1 mas. % do 99 mas. %, zlasti od 1 mas. % do 70 mas. %, še zlasti od 5 mas. % do 40 mas.'%, vsak na osnovi celokupne mase farmacevtskega sestavka. Masno razmerje ezetimiba proti simvastatinu je značilno znotraj območja od 1 : 1 do 1 : 8, še zlasti 1 : 1 ali 1 : 2 ali 1 : 4 ali 1 : 8, ki omogočajo pripraviti končne odmeme oblike, ki obsegajo vsaka 10 mg ezetimiba in 10, 20, 40 oz. 80 mg simvastatina.
Kot uporabljamo tukaj, izraza simvastatin in ezetimib vključujeta njune farmacevtsko sprejemljive soli in njune farmacevtsko sprejemljive derivate.
V suspendimi ali dispergimi stopnji (a) eno ali več farmacevtsko aktivnih sestavin, ki obsegajo simvastatin ali ezetimib ali oba, simvastatin in ezetimib, suspendiramo (dispergiramo) v granulimi tekočini, da tvorimo granulirno suspenzijo. Granulimo suspenzijo nato dodamo k sestavku, ki obsega eno ali več farmacevtsko sprejemljivih neaktivnih sestavin (ekscipientov), da se začne postopek vlažnega granuliranja.
Značilno je granulima tekočina topilo, kije prednostno izbrano izmed vode; enega ali več alkoholov, kot so Ci do C4 alkoholi, npr. metanol, etanol in izopropil alkohol; in zmesi vode in alkohola(ov). Voda je splošno prečiščena voda ali demineralizirana voda. Granulima tekočina lahko po izbiri vsebuje eno ali več farmacevtsko sprejemljivih neaktivnih sestavin, ki imajo znane funkcije ekscipientov, uporabljanih v predloženih sestavkih in opisanih kasneje. Prednostno so ekscipienti, vsebovani v granulimi tekočini, raztopljeni v granulimi tekočini in bolj prednostno so ekscipienti raztopljeni v granulimi tekočini predno dodamo in v njih suspendiramo eno ali več farmacevtsko aktivnih sestavin. Primeri ekscipientov, ki jih lahko raztopimo v granulimi tekočini, vključujejo veziva. V prednostnih izvedbah je v granulimi tekočini raztopljeno vezivo.
Farmacevtsko aktivne sestavine, ki so suspendirane v granulimi tekočini, so prednostno izbrane izmed simvastatina, ezetimiba in kombinacij obeh, simvastatina in ezetimiba. Značilno je masno razmerje med farmacevtsko aktivnimi sestavinami in vezivom v granulimi tekočini, izračunano na suho maso snovi, v območju od 10 : 1 masno do 0,1 : 1 masno.
V granulimi tekočini ali granulimi suspenziji so lahko po izbiri suspendirane dodatne farmacevtsko aktivne sestavine.
Po izbiri granulimo suspenzijo podvržemo visokotlačni homogenizaciji v stopnji (b) pred granuliranjem, značilno tako, dajo spustimo skozi visokotlačni homogenizator. Visokotlačna homogenizacija nima za posledico le homogene disperzije farmacevtsko aktivne(i) sestavine (sestavin) v granulimi tekočini, ampak ima lahko za rezultat tudi deaglomeracijo ali zmanjšanje velikosti delcev farmacevtsko aktivne(ih) sestavine (sestavin).
Simvastatin in ezetimib sta praktično netopna v vodi, kar povzroča, da izražata nizko hitrost raztapljanja, kar ima lahko nadalje za rezultat nizko biološko uporabnost po oralnem zaužitju. Na splošno zmanjšanje velikosti delcev vodi do boljših lastnosti raztapljanja in potemtakem do boljše biološke uporabnosti.
Za simvastatin smo ugotovili, da z opcijskim prehodom simvastatinove granulime suspenzije skozi visokotlačni homogenizator pred granuliranjem, porazdelitev velikosti delcev izhodne aktivne sestavine simvastatina ni omejujoč dejavnik. Torej sta lahko v predložen granuliran farmacevtski sestavek formulirana tako mikroniziran kot nemikroniziran simvastatin. Mikroniziran, kot uporabljamo tukaj, pomeni, da opisuje material v obliki delcev, ki ima D90 manj kot 25 pm, bolj prednostno manj kot 20 pm, še bolj prednostno manj kot 10 pm. D90 pomeni, da ima vsaj 90 vol. % delcev velikost delcev pod specificirano vrednostjo. Nemikroniziran, kot uporabljamo tukaj, pomeni, da opisuje material v obliki delcev, ki ima D90 več kot 40 pm. Prednostno ima nemikroniziran simvastatinov izhodni material, uporabljen v predloženem postopku, D90 več kot 50 pm. Če v granulimi suspenziji uporabimo nemikroniziran simvatatin, je zlasti prednostno izvesti visokotlačno homogenizacijo pred granuliranjem, da zmanjšamo velikost delcev simvastatina.
Velikost delcev lahko določimo s sipanjem laserske svetlobe z uporabo npr. MalvemMastersizer Apparatus MS 2000, opremljenim s Hydro G disperzijsko celično enoto. Kot razredčitveni medij uporabimo deionizirano vodo in pred analizo ne izvedemo sonifikacije vzorca. Uporabili bi lahko kakršnokoli lasersko difrakcijsko metodo, ki bi dala točen rezultat, če se izvede korelacija.
V principu lahko v predložen farmacevtski sestavek formuliramo mikroniziran ali nemikroniziran ezetimib. Vendar pa so izumitelji predloženega izuma za ezetimib presenetljivo ugotovili, da je poleg majhne velikosti delcev in visoke specifične površine ezetimibovih delcev, sekundama aglomeracija le-tega med postopkom priprave farmacevtskega sestavka glavna slaba stran pri zagotavljanju potrebnega zahtevanega biološko uporabnega proizvoda. Poleg tega so izumitelji ugotovili, da kadar zmanjšajo velikost delcev ezetimiba z mikroniziranjem, se nabojnost delcev znatno zviša, kar predstavlja veliko težav med proizvodnjo farmacevtskega sestavka. Torej je prednostno uporabiti nemikroniziran ezetimib kot izhodni material v predloženem postopku in še bolj prednostno je izvesti visokotlačno homogenizacijo pred granuliranjem, da zmanjšamo velikost delcev nemikroniziranega ezetimiba. Na ta način preprečimo sekundarno aglomeracijo ezetimibovih delcev v suspenziji.
Površinsko aktivna sredstva, kot je natrijev lavril sulfat, lahko uporabimo za zvišanje biološke uporabnosti nizko topne aktivne snovi t.j. ezetimiba in tudi za pomoč pri preprečevanju sekundarne aglomeracije ezetimibovih delcev v suspenziji. Vendar pa smo presenetljivo ugotovili, da ni potrebe za dodajanje površinsko aktivnih snovi in potemtakem v prednostnih izvedbah predloženega postopka ni dodano površinsko aktivno sredstvo. Značilno ima nemikroniziran ezetimibov izhodni material, uporabljen v predloženem postopku, D90 od 30 pm do 70 pm, in bolj prednostno od 40 pm do 50 pm.
Po predloženem izumu ima mikroniziran simvastatin v končni trdni odmemi obliki D90 manj kot 20 pm.
Po opcijski visokotlačni homogenizaciji granulimo suspenzijo dodamo k sestavku, ki obsega eno ali več farmacevtsko sprejemljivih neaktivnih sestavin, tudi imenovanih ekscipienti (stopnja c). Izrazi farmacevtsko sprejemljive sestavine ali ekscipienti označujejo dodatke, uporabljene za pretvorbo farmakološko aktivnih spojin v farmacevtske odmeme oblike, primerne za dajanje bolnikom. Ustrezni ekscipienti so lahko trdni, tekoči ali poltrdni in se med postopkom pretvorijo v stanje, ki omogoča pripravo trdnega farmacevtskega sestavka, ki obsega ezetimib in simvastatin. Primeri ekscipientov za uporabo v predloženem izumu vključujejo veziva, razredčila, razgrajevala, antioksidante, maziva, drsljivce, sladila.
Značilno granulimo suspenzijo dodamo k sestavku, ki obsega zmes različnih ekscipientov. V prednostnih izvedbah zmes ekscipientov ne vsebuje nujno veziva, saj je bilo vezivo že uvedeno v granulimo tekočino. Bolj prednostno zmes ekscipientov obsega ekscipiente, izbrane izmed razredčil, razgrajeval in antioksidantov.
Mešanje ekscipientov lahko izvedemo v konvencionalni napravi, uporabljeni za mešanje prahov, kot so npr. negibni (pasivni) mešalniki, vrtinčnoslojni mešalniki, difuzij ski mešalniki, dvokonusni difuzij ski, enokonusni, dvokonusni, cevni, kubični, planetarni mešalniki, Y-oblikovani, V-oblikovani mešalniki in mešalniki z nizkim strigom ali visokim strigom.
Ekscipient(i) so v granuliranem farmacevtskem sestavku po predloženem izumu prisotni v značilni količini od 1 mas. % do 99 mas. %, zlasti od 30 mas. % do 99 mas. %, še zlasti od 60 mas. % do 95 mas. %, vsak na osnovi celokupne mase farmacevtskega sestavka.
Velikost delcev ekscipientov, uporabljenih v postopku po predloženem izumu, je prednostno v območju D90 < 750 pm, prednostno D90 < 500 pm. Splošno manjša velikost delcev izboljša homogenost granulacije.
Vezivo, dodano k granulimi tekočini in/ali zmesi ekscipientov, je prednostno izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo polivinilpirolidon (povidon), mikrokristalna celuloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza in drugi celulozni etri, škrob, preželiran škrob in polimetilmetakrilat ter njihove zmesi. Koristno je uporabiti vezivo z dobro vodotopnostjo, še zlasti zelo dobro topnostjo v hladni vodi. Veziva, ki imajo zelo dobro topnost v vodi, vključujejo, npr. povidon različnih K-vrednosti in hidroksipropilcelulozo, kot je npr. delno substituiran poli(hidroksipropil)eter celuloze in/ali nizko substituiran poli(hidroksipropil)eter celuloze. Prednostno je vsaj eno vezivo izbrano izmed polivinilpirolidona in hidroksipropilceluloze.
Primeri ustreznih razredčil vključujejo laktozo, kalcijev karbonat, dvobazni kalcijev fosfat brezvoden, dvobazni kalcijev fosfat dehidrat (npr. Emcompress®, na razpolago pri JRS Pharma, Rosenberg, Nemčija), tribazni kalcijev fosfat, mikrokristalno celulozo (npr. Avicel® PH 101, Avicel® PH 102, oba na razpolago pri FMC Biopolymer, Philadelphia, ZDA), uprašeno celulozo, silificirano mikrokristalno celulozo (npr. Prosolv®, na razpolago pri JRS Pharma, Rosenberg, Nemčija), dekstrate (npr. Emdex®, na razpolago pri JRS Pharma, Rosenberg, Nemčija), dekstrozo, fruktozo, glukozo, laktitol, laktozo brezvodno, laktozo monohidrat, z razprševanjem posušeno laktozo, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, maltitol, maltodekstrin, maltozo, manitol, škrob, sukralozo, saharozo, ksilitol in njihove zmesi. Uporabimo lahko tudi posebne ekscipiente za direktno stiskanje, kot je Cellactose® (zmes alaktoze monohidrata in celuloznega prahu, na razpolago pri Meggle Pharma, Wasserburg, Nemčija) ali StarLac® (zmes α-laktoze monohidrata in koruznega škroba, na razpolago pri Meggle Pharma, Wasserburg, Nemčija). Prednostno v predloženem postopku ne dodamo laktoze v kakršnikoli obliki in ko-procesiranih ekscipientov, ki vsebujejo laktozo. Sestavki brez laktoze predstavljajo jasno prednost, saj se jih lahko daje ljudem z intoleranco za laktozo.
Primeri ustreznih razgrajeval vključujejo natrijevo karboksimetilcelulozo, kalcijevo karboksimetilcelulozo, kroskarmelozo natrij (interno zamrežena natrijeva karboksimetilceluloza), krospovidon (zamrežen polivinilpirolidon), škrob in modificirane škrobe (kot natrijev škrobni glikolat, npr. Primojel®, na razpolago pri DMV-Fonterra Excipients), nizko substituirano hidroksipropilcelulozo, magnezijev aluminijev silikat, kalcijev silikat in njihove zmesi.
Primeri ustreznih antioksidantov vključujejo naravne antioksidante, kot je askorbinska kislina, vitamin E, kavna kislina, fenolne spojine, kot je kvercetin, rutin in/ali sintetične antioksidante, kot je butilhidroksianizol (BHA), butilhidroksitoluen (BHT).
Primeri ustreznih maziv vključujejo magnezijev stearat, natrijev stearil fumarat, saharozne estre maščobnih kislin, steame kisline in njihove zmesi.
Primeri ustreznih drsljivcev vključujejo silicijev dioksid, smukec, aluminijev silikat in njihove zmesi.
Primeri ustreznih sladil vključujejo aspartam, saharin natrij, dikalijev glicirizinat, aspartam, tavmatin in njihove zmesi.
Značilno granulimo suspenzijo dodamo k ekscipientu(om) v stopnji (c) tako, da jo napršimo na ekscipient(e).
V stopnji (c) lahko dodamo eno ali več dodatnih farmacevtsko aktivnih sestavin.
Naknadno stopnjo granuliranja (d) vodimo v ustrezni opremi, znani v stroki, kot je granulator z visokim strigom in/ali vrtinčnoslojni granulator.
Splošno granulirano zmes po granuliranju v stopnji (e) prednostno posušimo na kakršenkoli farmacevtsko sprejemljiv način. Sušenje granulata lahko npr. izvedemo na enega izmed naslednjih načinov: pladnji, zvrtinčen sloj in mikrovalovna pomoč/vakuum/plinsko spiranje (procesiranje v eni posodi).
Granuliran farmacevtski sestavek po predloženem izumu lahko uporabimo za pripravo trdne farmacevtske odmeme oblike, izbrane izmed tablet, pilul, prahov, pastil, vrečk, mehkih in trdih želatinskih kapsul in svečk. Odmema oblika je prednostno primerna za oralno dajanje.
Bolj prednostno granuliran farmacevtski sestavek po predloženem izumu nadalje procesiramo, da tvorimo tableto želene oblike, kot je podolgovata, okrogla, kapsuli podobna, s povprečno maso v območju 50 mg do 1000 mg. Za stiskanje granulata, dobljenega po predloženem izumu, lahko uporabimo rotacijske tabletirke, znane iz stanja tehnike, in po izbiri lahko uporabimo nadaljnje ekscipiente v ekstra-granulami fazi, izbrane izmed razredčil, razgrajeval, maziv, drsljivcev, primešane h granulatu. V stopnji stiskanja lahko dodamo eno ali več dodatnih farmacevtsko aktivnih sestavin.
Po izbiri stiskanju sledi oblaganje. Tableto lahko obložimo s konvencionalnimi materiali, uporabljenimi za filmsko oblaganje, kot je opisano v Pharmaceutical Coating Technology, G. Cole (izd.), 1995.
Kot je bilo poudarjeno že predhodno, so posebno prednostni farmacevtski sestavki, ki vsebujejo oba, simvastatin in ezetimib. Trije tipični postopki za pripravo teh granuliranih sestavkov so kot sledi:
V eni izvedbi predloženega izuma oba, simvastatin in ezetimib suspendiramo v granulimi tekočini in sestavek nato nadalje procesiramo, kot je opisano zgoraj, vključno s prednostnimi izvedbami.
V še eni izvedbi ezetimib najprej suspendiramo v granulimi tekočini in dobljeno suspenzijo nato podvržemo visokotlačni homogenizaciji. Nato simvastatin suspendiramo v granulimi suspenziji in sestavek nato nadalje procesiramo, kot je opisano zgoraj, vključno s prednostnimi izvedbami.
V še eni izvedbi simvastatin in ezetimib suspendiramo v granulimi tekočini in dobljeno suspenzijo nato podvržemo visokotlačni homogenizaciji.
V še eni izvedbi simvastatin in ezetimib vsakega ločeno procesiramo v prvi in drugi granuliran sestavek, kot je opisano zgoraj, vključno s prednostnimi izvedbami, in nato oba granulata zmešamo, po izbiri z dodatkom nadaljnjega (nadaljnjih) ekscipienta(ov). Prednostno je, da izvedemo opcijsko visokotlačno homogenizacijo pred granuliranjem, vsaj pri pripravi granuliranega sestavka, ki vsebuje ezetimib.
Mešanje obeh granulatov in opcijskega(ih) ekscipienta(ov) lahko izvedemo v konvencionalni napravi, uporabljeni za mešanje prahov, kot so npr. tiste naprave, opisane zgoraj za mešanje ekscipientov pred granuliranjem.
Farmacevtske sestavke, ki vsebujejo oba, simvastatin in ezetimib, lahko nadalje procesiramo do želenih trdnih odmemih oblik, kot je opisano zgoraj, npr., stisnemo jih lahko v tablete. Z namenom dobiti ustrezno raztapljanje aktivnih snovi iz tablet, je razpadni čas tablet v vodi (določen po Ph. Eur.) prednostno manjši od 5 minut, bolj prednostno manjši od 3 minut. Zato, da imamo dovoljšnjo mehansko jakost tablet, da bi bili sposobni izvesti opcijsko filmsko oblaganje tablet, mora biti njihova krhkost, določena po Ph. Eur., manjša od 1 %, prednostno manjša od 0,5 %.
Granuliran sestavek predloženega izuma je lahko filmsko obložen. Torej lahko postopek predloženega izuma obsega tudi stopnjo oblaganja (f). Filmska obloga se nanese zato, da omogočimo vizualno diferenciacijo med različno jakostjo po barvi in/ali da izboljšamo fizikalni videz, mehansko jakost in/ali stabilnost sestavka. Filmska obloga prednostno obsega polimere, topne v vodi in/ali želodčnem fluidu, izbrane izmed celuloznih etrov, ki imajo viskoznost 2 mas./vol. % vodne raztopine manj kot 20 mPas, kot so hiproloza, hipromeloza, derivati vinil alkohola, kot je polivinil alkohol in/ali grafi kopolimer polivinil alkohola in polietilenglikola, ki ga lahko dobimo kot Kollicoat IR in Kollicoat Protect pri BASF Company (Ludwigshafen, Nemčija), soli in druge derivate karboksimetil celuloze, kot je natrijeva karboksimetil celuloza. Po izbiri so lahko v filmsko oblogo po predloženem izumu vključeni nadaljnji ekscipienti, izbrani izmed, toda nanje niso omejeni, mehčal, kot je polietilenglikol, trietilcitrat, dibutilsebakat, propilenglikol; sredstev proti sprijemanju, kot je smukec, magnezijev stearat, delni maščobno kislinski estri glicerola, kot je glicerol monostearat, netopnih pigmentov, kot je titanov oksid in/ali železovi oksidi, topnih barvil, topnih razredčil, kot je laktoza. Filmska obloga, nanešena na jedro trdnega sestavka, dobljenega po predloženem izumu, ima lahko zmanjšano permeabilnost za pline, kot je kisik in/ali vlaga, s čimer daje povečano stabilnost obloženemu trdnemu sestavku. Filmsko oblogo nanesemo na jedra trdnega sestavka predloženega izuma s postopki in opremo, ki so znani iz stanja tehnike, kot je oblaganje v posodi ali vrtinčnoslojno oblaganje.
Obložen ali neobložen trden sestavek, dobljen po predloženem izumu, lahko pakiramo v primarno ovojnino, ki ima lahko prednostno zmanjšano permeabilnost za pline, kot je kisik in/ali vlaga. Tako po eni izvedbi postopek predloženega izuma obsega tudi stopnjo pakiranja (g). Uporabimo lahko za plin, kot je vlaga ali kisik, nizko permeabilne primarne pakime materiale, kot je aluminij ali polikloro-3-fluoroetilen homopolimer/PVC laminat, z debelino v območju 10 μπι do 40 pm v primeru Al/Al pretisnih omotov in 10 pm do 110 pm v primeru Al-polikloro-3-fluoroetilen homopolimer/PVC laminatnih pretisnih omotov. Po izbiri lahko trdne odmeme oblike predloženega izuma pakiramo v primarno ovojnino s sušilom. Sušilo je lahko nameščeno v pakimo enoto skupaj s trdnimi odmemimi oblikami, kot so tablete in/ali v zapiralni sistem ali pa je lahko vključeno v stene primarne pakime enote.
Po prednostni izvedbi je stik med farmacevtskim sestavkom in okoljskim kisikom lahko zmanjšan ali preprečen bodisi s pakiranjem farmacevtskega sestavka pod znižanim tlakom, pakiranjem v atmosferi inertnega plina, z uporabo obloge, ki daje zaščito in stabilnost farmacevtskega sestavka na okoljske vplive, ali z uporabo ovojnine, kjer je stik med farmacevtskim sestavkom in kisikom zmanjšan s pomočjo absorberjev kisika.
Atmosfero z znižano vsebnostjo kisika ali znižanim parcialnim tlakom kisika lahko dobimo z uporabo atmosfere z znižanim tlakom, npr. z ustvarjanjem delnega vakuuma s pomočjo ustrezne črpalke, ali z delnim zamrzovanjem ali utekočinjenjem atmosfere, z uporabo atmosfere inertnega plina, kjer kot inertni plin prednostno uporabimo dušik ali argon, ali z uporabo absorbentov. Ustrezne absorbente lahko izberemo iz skupine tržno razpoložljivih absorbentov, kot so z vlago aktivirani kisikovi absorberji. Z ultravijoličnim sevanjem aktivirani absorberji, s sevanjem aktivirani absorberji, z mikrovalovi-sevanjem-aktivirani absorberji, absorberji, aktivirani s kombinacijo aktivacijskih procesov, ali absorberji brez potrebe po aktivaciji. Primeri tržno
TM razpoložljivih absorberjev so Ageless (Mitsubishi Gas Chemical), ATCO (Standa Industry), FreshPax™ (Multisorb Technologies), O-Buster™ (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co), Biotika Oxygen Absorber (Biotika) in podobni.
Izum zagotavlja tudi stabilizirano pakiranje trdnega sestavka predloženega izuma, ki je opremljeno s prostorom za ujetje in odstranitev prostega kisika. Poleg tega, če so aktivne spojine predloženega izuma izpostavljene zmanjšanemu parcialnemu tlaku kisika, je formulacija prednostno vključena v material, ki je v bistvu nepermeabilen za izmenjavo plina, in v ovojnini se vzdržuje atmosfera z zmanjšanim parcialnim tlakom kisika. V bistvu za plinsko izmenjavo nepermeabilno pakiranje je prednostno izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo Al/Al pretisni omot, Al-polikloro-3-fluoroetilen homopolimer/PVC laminatni pretisni omot.
Končna ovojnina lahko po izbiri vsebuje sušilo, ki se ga lahko uporabi v pretisnih omotih, izdelanih iz aluminijeve folije, vključi v zapiralni sistem steklenih in/ali polimernih vsebnikov ali doda neposredno v vsebnike.
Farmacevtski sestavki, pripravljeni s postopki predloženega izuma, so edinstveni, saj obsegajo farmacevtsko aktivno(e) sestavino(e) z visoko biološko uporabnostjo, dobro topnostjo in z ustrezno hitrostjo raztapljanja.
Izum ponazarjamo z naslednjimi primeri, ki niso namenjeni, da bi omejili obseg zahtevkov.
Primer 1
simvastatin 40,00 mg
ezetimib 10,00 mg
povidon 10,00 mg
manitol 151,00 mg
kroskarmeloza natrij 22,00 mg
celuloza, mikrokristalna 163,00 mg
natrijev stearil fumarat 4,00 mg
Ezetimib dispergiramo v raztopini povidona v prečiščeni vodi in spustimo skozi visokotlačni homogenizator. Po stopnji homogenizacije simvastatin dispergiramo in dobljeno disperzijo napršimo na zmes manitola in dela kroskarmeloze natrija v vrtinčnoslojnem granulatorju. Po granuliranju in sušenju dodamo mikrokristalno celulozo in del kroskarmeloze natrija, da dobimo stiskalno zmes, katero nato stisnemo v tablete.
Primer 2
simvastatin 40,00 mg
ezetimib 10,00 mg
povidon 10,00 mg
manitol 151,00 mg
kroskarmeloza natrij 22,00 mg
celuloza, mikrokristalna 163,00 mg
natrijev stearil fumarat 4,00 mg
Ezetimib in simvastatin dispergiramo v raztopini povidona v prečiščeni vodi in spustimo skozi visokotlačni homogenizator. Dobljeno disperzijo napršimo na zmes manitola in dela kroskarmeloze natrija v vrtičnoslojnem granulatorju. Po granuliranju \Ί in sušenju dodamo mikrokristalno celulozo in del kroskarmeloze natrija, da dobimo stiskalno zmes. Dobljeno stiskalno zmes nato stisnemo v tablete.
Primer 3
simvastatin 40,00 mg
ezetimib 10,00 mg
laktoza monohidrat 144,00 mg
povidon 11,00 mg
manitol 55,50 mg
kroskarmeloza natrij 15,00 mg
celuloza, mikrostalna 120,50 mg
natrijev stearil fumarat 4,00 mg
Del povidona raztopimo v prečiščeni vodi. Nato v dobljeni raztopini dispergiramo simvastatin in spustimo skozi visokotlačni homogenizator. Po stopnji homogenizacije dobljeno disperzijo napršimo na zmes, ki vsebuje laktozo monohidrat, del mikrokristalne celuloze in del kroskarmeloze natrija, in granuliramo v vrtinčnoslojnem granulatorju. V ločeni stopnji ezetimib dispergiramo v vodni raztopini povidona in spustimo skozi visokotlačni homogenizator. Dobljeno disperzijo napršimo na zmes manitola in dela kroskarmeloze natrija v vrtinčnoslojnem granulatorju. Po granuliranju in sušenju oba ločena granulata, dobljena z gornjima postopkoma, zmešamo skupaj z dodatkom dela mikrokristalne celuloze, dela kroskarmeloze natrija in natrijevega stearil fumarata, da dobimo stiskalno zmes. Dobljeno zmes nato stisnemo v tablete.
Primer 4
simvastatin 40,00 mg
ezetimib 10,00 mg
laktoza monohidrat 144,00 mg
povidon 11,00 mg
manitol 55,50 mg
kroskarmeloza natrij 15,00 mg
celuloza, mikrokristalna 120,50 mg
natrijev stearil fumarat 4,00 mg
Del povidona raztopimo v prečiščeni vodi. Nato v dobljeni raztopini dispergiramo simvastatin in napršimo na zmes, ki vsebuje laktozo monohidrat, del mikrokristalne celuloze in del kroskarmeloze natrija, in granuliramo v vrtinčnoslojnem granulatorju. V ločeni stopnji ezetimib dispergiramo v vodni raztopini povidona in spustimo skozi visokotlačni homogenizator. Dobljeno disperzijo napršimo na zmes manitola in dela kroskarmeloze natrija v vrtinčnoslojnem granulatorju. Po granuliranju in sušenju oba ločena granulata, dobljena z gornjima postopkoma, nato zmešamo skupaj z dodatkom dela mikrokristalne celuloze, dela kroskarmeloze natrija in natrijevega stearil fumarata, da dobimo stiskalno zmes. Dobljeno zmes nato stisnemo v tablete.
Primer 5
simvastatin 40,00 mg
ezetimib 10,00 mg
laktoza monohidrat 144,00 mg
povidon 11,00 mg
manitol 55,50 mg
kroskarmeloza natrij 15,00 mg
celuloza, mikrokristalna 120,50 mg
natrijev stearil fumarat 4,00 mg
Simvastatin, laktozo monohidrat, del mikrokristalne celuloze in del kroskarmeloze natrija zmešamo v mešalniku z visokim strigom. Del povidona raztopimo v prečiščeni vodi in dobljeno raztopino napršimo na gornjo zmes. Vlažne granule posušimo v vrtinčnoslojnem granulatorju. V ločeni stopnji ezetimib dispergiramo v raztopini povidona v prečiščeni vodi in spustimo skozi visokotlačni homogenizator. Dobljeno disperzijo napršimo na zmes manitola in dela kroskarmeloze natrija v vrtinčnoslojnem granulatorju in granuliramo. Oba posušena granulata pomešamo z delom mikrokristalne celuloze, delom kroskarmeloze natrija in natrijevim stearil fumaratom, da tvorimo stiskalno zmes, ki jo stisnemo v tablete.
Primer 6
atorvastatin kalcij 20,00 mg
ezetimib 10,00 mg
laktoza monohidrat 164,00 mg
povidon 11,00 mg
manitol 55,50 mg
kroskarmeloza natrij 15,00 mg
celuloza, mikrokristalna 120,50 mg
natrijev stearil fumarat 4,00 mg
Del povidona raztopimo v prečiščeni vodi. Nato v dobljeni raztopini dispergiramo atorvastatin kalcij in napršimo na zmes, ki vsebuje laktozo monohidrat, del mikrokristalne celuloze in del kroskarmeloze natrija, in granuliramo v vrtinčnoslojnem granulatorju. V ločeni stopnji ezetimib dispergiramo v vodni raztopini povidona in spustimo skozi visokotlačni homogenizator. Dobljeno disperzijo napršimo na zmes manitola in dela kroskarmeloze natrija v vrtinčnoslojnem granulatorju. Po granuliranju in sušenju oba ločena granulata, dobljena z gornjima postopkoma, zmešamo skupaj z dodatkom dela mikrokristalne celuloze, dela kroskarmeloze natrija in natrijevega stearil fumarata, da dobimo stiskalno zmes. Dobljeno zmes stisnemo v tablete.
Primer 7
atorvastatin kalcij 20,00 mg
ezetimib 10,00 mg
povidon 10,00 mg
manitol 171,00 mg
kroskarmeloza natrij 22,00 mg
celuloza, mikrokristalna 163,00 mg
natrijev stearil fumarat 4,00 mg
Ezetimib in atorvastatin kalcij dispergiramo v raztopini povidona v prečiščeni vodi in spustimo skozi visokotlačni homogenizator. Dobljeno disperzijo napršimo na zmes manitola in dela kroskarmeloze natrija v vrtinčnoslojnem granulatorju. Po granuliranju in sušenju dodamo mikrokristalno celulozo in del kroskarmeloze natrija, da dobimo stiskalno zmes. Dobljeno stiskalno zmes nato stisnemo v tablete.

Claims (17)

1. Postopek priprave granuliranega farmacevtskega sestavka z vlažno granulacijo, pri čemer postopek obsega:
(a) suspendiranje ene ali več farmacevtsko aktivnih sestavin, ki obsegajo statin ali ezetimib ali oba, statin in ezetimib, v granulimi tekočini, da se tvori granulima suspenzija;
(b) po izbiri podvrženje granulime suspenzije stopnje (a) visokotlačni homogenizaciji;
(c) dodajanje granulime suspenzije stopnje (a) ali (b) k sestavku, ki obsega eno ali več farmacevtsko sprejemljivih neaktivnih sestavin; in (d) granuliranje zmesi stopnje (c).
2. Postopek po zahtevku 1, kjer je granulima tekočina topilo, ki je prednostno izbrano izmed vode, alkohola(ov) in njihovih zmesi.
3. Postopek po zahtevku 1 ali 2, kjer granulima tekočina vsebuje vezivo, ki je prednostno raztopljeno v granulimi tekočini.
4. Postopek po katerem koli od predhodnih zahtevkov, kjer je granulima suspenzija dodana k sestavku, ki obsega eno ali več farmacevtsko sprejemljivih neaktivnih sestavin, z naprševanjem le-te na sestavek.
5. Postopek po katerem koli od predhodnih zahtevkov, ki nadalje obsega (e) sušenje granulirane zmesi stopnje (d).
6. Postopek po katerem koli od predhodnih zahtevkov, kjer granuliranje izvedemo v granulatorju z visokim strigom ali vrtinčnoslojnem granulatorju.
7. Postopek po katerem koli od predhodnih zahtevkov, ki obsega:
(a) suspendiranje statina in ezetimiba v granulirni tekočini, da se tvori granulima suspenzija;
(b) po izbiri podvrženje granulime suspenzije stopnje (a) visokotlačni homogenizaciji;
(c) dodajanje granulime suspenzije stopnje (a) ali (b) k sestavku, ki obsega eno ali več farmacevtsko sprejemljivih neaktivnih sestavin; in (d) granuliranje zmesi stopnje (c), da se tvori granuliran farmacevtski sestavek.
8. Postopek po katerem koli od zahtevkov od 1 do 6, ki obsega:
(al) suspendiranje ezetimiba v granulimi tekočini, da se tvori granulima suspenzija;
(b) podvrženje granulime suspenzije stopnje (al) visokotlačni homogenizaciji; (a2) suspendiranje statina v granulimi suspenziji stopnje (b);
(c) dodajanje granulime suspenzije stopnje (a2) k sestavku, ki obsega eno ali več farmacevtsko sprejemljivih neaktivnih sestavin; in (d) granuliranje zmesi stopnje (c), da se tvori granuliran farmacevtski sestavek.
9. Postopek po katerem koli od zahtevkov od 1 do 6, ki obsega:
(al) suspendiranje statina v granulimi tekočini, da se tvori granulima suspenzija;
(b) podvrženje granulime suspenzije stopnje (al) visokotlačni homogenizaciji; (a2) suspendiranje ezetimiba v granulimi suspenziji stopnje (b);
(c) dodajanje granulime suspenzije stopnje (a2) k sestavku, ki obsega eno ali več farmacevtsko sprejemljivih neaktivnih sestavin; in (d) granuliranje zmesi stopnje (c), da se tvori granuliran farmacevtski sestavek.
10. Postopek po katerem koli od zahtevkov od 1 do 6, ki obsega (I) pripravo prvega granuliranega sestavka, ki obsega statin, toda ne ezetimib, po katerem koli od zahtevkov od 1 do 6;
(II) pripravo drugega granuliranega sestavka, ki obsega ezetimib, toda ne statin, po katerem koli od zahtevkov od 1 do 6; in (III) mešanje prvega in drugega granuliranega sestavka, po izbiri z dodatkom nadaljnjih farmacevtsko sprejemljivih neaktivnih sestavin (sestavine).
11. Postopek po zahtevku 10, kjer vsaj pri pripravi drugega granuliranega sestavka, ki obsega ezetimib, toda ne statin, ezetimib vsebujočo granulimo suspenzijo stopnje (a) podvržemo visokotlačni homogenizaciji.
12. Postopek po katerem koli od predhodnih zahtevkov, kjer je statin simvastatin.
13. Granuliran farmacevtski sestavek, ki ga lahko dobimo s postopkom po katerem koli od predhodnih zahtevkov.
14. Postopek priprave tablete, pri čemer postopek obsega pripravo granuliranega farmacevtskega sestavka s postopkom po katerem koli od zahtevkov od 1 do 12, in stiskanje granuliranega farmacevtskega sestavka v tableto.
15. Postopek po zahtevku 14, kjer nadaljnje ekscipiente pomešamo z granuliranim farmacevtskim sestavkom, dobljenim s postopki po katerem koli od zahtevkov od 1 do 12, in kjer celotno zmes nato stisnemo v trdno odmemo obliko.
16. Tableta, ki jo lahko dobimo s postopkom po zahtevku 14 ali 15.
17. Uporaba granuliranega farmacevtskega sestavka po zahtevku 13 za pripravo trdne farmacevtske odmeme oblike, izbrane izmed tablet, pilul, prahov, pastil, vrečk, mehkih in trdih želatinskih kapsul in svečk.
SI201100106A 2010-03-25 2011-03-23 Postopek priprave granuliranega farmacevtskega sestavka, ki obsega simvastatin in/ali ezetimib SI23310A (sl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10157859A EP2368543A1 (en) 2010-03-25 2010-03-25 Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI23310A true SI23310A (sl) 2011-09-30

Family

ID=42244891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI201100106A SI23310A (sl) 2010-03-25 2011-03-23 Postopek priprave granuliranega farmacevtskega sestavka, ki obsega simvastatin in/ali ezetimib

Country Status (3)

Country Link
EP (2) EP2368543A1 (sl)
SI (1) SI23310A (sl)
WO (1) WO2011116973A1 (sl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104188929A (zh) * 2014-09-21 2014-12-10 四川制药制剂有限公司 一种依折麦布片剂的加工工艺
JP7175966B2 (ja) * 2017-08-31 2022-11-21 ノバルティス アーゲー 顆粒剤を調製する方法
PL425975A1 (pl) * 2018-06-19 2020-01-02 Invest Bielany Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Złożona kompozycja farmaceutyczna do leczenia dyslipidemii i sposób jej wytwarzania
CN111000820A (zh) * 2020-01-09 2020-04-14 新发药业有限公司 一种阿哌沙班片
GR1010183B (el) * 2020-12-14 2022-03-01 Elpen Αε Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ατορβαστατινης και εζετιμιμπης

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU548996B2 (en) 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
US4820850A (en) 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
US4916239A (en) 1988-07-19 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
WO2005009955A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Hetero Drugs Limited Ezetimibe polymorphs
WO2005062897A2 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Polymorphs of ezetimibe and processes for the preparation thereof
US20060160785A1 (en) 2004-12-03 2006-07-20 Judith Aronhime Ezetimibe polymorphs
WO2006134604A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Hetero Drugs Limited Combination composition of cholesterol absorption inhibitor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (hmg-coa) reductase inhibitor
EP1741427A1 (en) 2005-07-06 2007-01-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe
SI2120878T1 (sl) 2007-02-09 2014-12-31 Alphapharm Pty Ltd Dozirna oblika, ki vsebuje dve aktivni farmacevtski sestavini v različnih fizičnih oblikah
WO2008101723A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Krka Pharmaceutical composition containing a cholesterol absorption inhibitor
WO2009024889A2 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe
EP2211611B1 (en) 2007-10-17 2014-12-10 Todd F. Ovokaitys Process for the modification of the solid state of a compound and co-amorphous compositions produced with same
AU2008337435A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Suspension comprising non-micronized ezetimibe micro-particles
US20090233898A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Glenmark Generics Ltd Pharmaceutical Compositions Comprising Simvastatin and Ezetimibe
EP2307053A2 (en) 2008-06-06 2011-04-13 Nicox S.A. Compositions comprising atorvastatin 4-(nitrooxy) butyl ester and a hypolipidemic drug
TR200806300A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 B�Lg�� Mahmut Çözünürlük artırıcı farmasötlk formulasyon

Also Published As

Publication number Publication date
EP2368543A1 (en) 2011-09-28
EP2549982A1 (en) 2013-01-30
WO2011116973A1 (en) 2011-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2095054C1 (ru) Твердая лекарственная форма для орального введения
AU756422B2 (en) Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants
ES2636537T3 (es) Partículas recubiertas y formas farmacéuticas.
RU2725074C1 (ru) Композиция таблетки леналидомида для перорального приема
EA037895B1 (ru) Твердые фармацевтические композиции антагонистов рецепторов андрогенов
EP2515882A2 (en) Controlled release pharmaceutical composition
WO2015032873A1 (en) High-load pharmaceutical compositions comprising abiraterone acetate
SI23310A (sl) Postopek priprave granuliranega farmacevtskega sestavka, ki obsega simvastatin in/ali ezetimib
TWI808349B (zh) 含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物
WO2014104929A1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции
AU2014322985A1 (en) Delayed release pharmaceutical formulation
KR20090031011A (ko) 위체류약물전달시스템을 이용한 애엽 추출물의 약학조성물및 이를 이용한 서방성 경구용 제제
CA2764172A1 (en) A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
WO2014065390A1 (ja) メントールウィスカーの析出を抑制する方法
Parikh et al. Formulation optimization and evaluation of immediate release tablet of telmisartan
JP6328138B2 (ja) Ｎ−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ベンズアミドの医薬製剤
US10335376B2 (en) Raloxifene sprinkle composition
WO2010036975A2 (en) Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same
KR20210094477A (ko) 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법
JP5774308B2 (ja) 水溶性ビノレルビン塩の安定な医薬組成物
JP5744412B2 (ja) フロセミド製剤
CA3048968A1 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
JP7291138B2 (ja) 油脂中にｅｄ－７１およびそのエポキシ体を含む油分分散体を含む医薬組成物
Deshpande et al. Design of polypill for treatment of type-II diabetes mellitus associated with dyslipidemia
KR101950907B1 (ko) 지용성 약물 및 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20111012

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20201113