SI21256A - Stabilizacija profila sproščanja učinkovin iz formulacije - Google Patents

Stabilizacija profila sproščanja učinkovin iz formulacije Download PDF

Info

Publication number
SI21256A
SI21256A SI200200179A SI200200179A SI21256A SI 21256 A SI21256 A SI 21256A SI 200200179 A SI200200179 A SI 200200179A SI 200200179 A SI200200179 A SI 200200179A SI 21256 A SI21256 A SI 21256A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
active substance
physical pretreatment
active ingredient
clarithromycin
pretreatment
Prior art date
Application number
SI200200179A
Other languages
English (en)
Inventor
Aleksander Resman
Temeljotov Darja Ferčej
Vlasta Humar
Marko Opresnik
Original Assignee
LEK farmacevtska družba d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US10/521,295 priority Critical patent/US20060083759A1/en
Application filed by LEK farmacevtska družba d.d. filed Critical LEK farmacevtska družba d.d.
Priority to SI200200179A priority patent/SI21256A/sl
Priority to YUP-2005/0038A priority patent/RS20050038A/sr
Priority to AU2003248615A priority patent/AU2003248615B2/en
Priority to PCT/SI2003/000025 priority patent/WO2004006888A2/en
Priority to EP03764288A priority patent/EP1524965A2/en
Priority to RU2005104423/15A priority patent/RU2354387C2/ru
Priority to UAA200500254A priority patent/UA89020C2/ru
Priority to PL03372771A priority patent/PL372771A1/xx
Publication of SI21256A publication Critical patent/SI21256A/sl
Priority to HR20050040A priority patent/HRP20050040A2/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Izum prikazuje metodo za fizikalno predobdelavo učinkovine, ki učinkovini spremeni tehnološko pomembne fizikalne lastnosti tako, da je zagotovljena izdelava formulacije s stabilnejšim profilom sproščanja učinkovine skozi celoten rok uporabe zdravila, kot bi bil ob enaki sestavi, a brez predobdelave.ŕ

Description

Ta izum spada na področje farmacevtske tehnologije ter obravnava stabilizacijo profila sproščanja iz formulacije z visokodozno in v vodnem mediju slabo topno učinkovino.
V ožjem smislu ta izum obravnava metodo za fizikalno predobdelavo učinkovine, ki tej učinkovini spremeni tehnološko pomembne fizikalne lastnosti tako, da je zagotovljena izdelava stabilnejše formulacije s stabilnim in ponovljivim profilom sproščanja skozi celoten rok uporabe zdravila.
Prikaz problema
Znano je, da imajo mnoge učinkovine tehnološko neugodne lastnosti in/ali pa je sproščanje učinkovine iz dozirne oblike slabo ali neustrezno.
Pri primerjavi profilov smo ugotovili, da se hitrost sproščanja visokodozne in v vodnem mediju slabo topne učinkovine iz formulacije s staranjem spreminja, kar je še bolj izraženo v pogojih pospešenega testiranja stabilnosti.
Naš izum izhaja iz potrebe, da bi našli čimbolj enostavno in učinkovito metodo predobdelave take učinkovine, s katero bomo čimbolj zmanjšali vpliv časa shranjevanja oziroma staranja, tako da bo hitrost sproščanja ves čas roka uporabe zagotavljala optimalne in ponovljive koncentracije učinkovine v krvi za doseganje terapevtskih učinkov skozi daljše časovno obdobje.
Stanje tehnike
Pri iskanju načinov, kako stabilizirati profil sproščanja učinkovine iz farmacevtske formulacije, smo našli nekaj referenc, večinoma člankov. Raghunatan et al. so s PEG predobdelali kompleks med ionsko-izmenjalno smolo in fenilpropanolaminom, s čimer so upočasnili sproščanje učinkovine (J.Pharm.Sci. (1981) 70(4), 379-84). Dahi et al. opisujejo vplive vročine in izsuševanja na profile sproščanja prevlečenih tablet z acetaminofenom v primerjavi z ne-predobdelanimi (Drug Dev.Ind.Pharm. (1990) 16(14) 2097-107). Stamato opisuje vpliv velikosti delcev ali emulzijskih kapljic in s tem por v drugi fazi dvofazne obloge na izboljšanje profila sproščanja (Proc.lnt.Symp.Contr.Pel. Bioact.Mater., 19th (1992) 383-4). Wagner et al. opisujeta vpliv koncentracije disperzije in temperature zamreževanja eudragita na zmanjšanje sproščanja učinkovine ter na ponovljiv in stabilen profil sproščanja (Worid Meet.Pharm., Biopharm.Pharm.Technol., 1st (1995) 383-4). Garcia-Anton et al. opisujejo izboljšanje profila sproščanja z mikrokapsuliranjem hidrofilne ali hidrofobne učinkovine (Sci.Conf.Asian Soc.Cosmet.Sci., 3rd (1997) 93-5). Araujo et al. opisujejo stabilen profil zadržanega sproščanja fenilpropanolamina v koncentraciji 40-80 % iz sferoniziranih / ekstrudiranih zrn učinkovine in MCC, obloženih z EC (Pharm. Technol. (1999) 23(9) 60,62,64,66,68,70). Patentna prijava EP-A1.020.186 razkriva tablete za zadržano sproščanje tramadola s stabilnim profilom sproščanja med shranjevanjem, ki vsebujejo MCC ter oblogo iz disperzije EC. Patentna prijava WO 2000/74709 razkriva poliestrske mikrosfere za stabilizacijo in izboljšanje profila sproščanja kapsuliranih učinkovin, npr. inzulina. Schmidt et al. opisujeta stabilen profil sproščanja pri shranjevanju 3 mesece pri 20 °C ter zmanjšano sproščanje učinkovine iz prevlečenih pelet v PEG pri 40 °C (Int.J.Pharm. (2001) 216(1-2) 9-16). Maejima et al. opisujeta vpliv filmske obloge iz smukca in trietil citrata na stabiliziranje hitrosti sproščanja teofilina v koncentraciji 20 % iz pelet, obloženih z akrilnimi polimeri (Pharm.Dev.&Technol. (2001) 6(2) 211-21). VVesseling et al. opisujeta vplive časa mehčanja, pogojev zamreževanja, časa shranjevanja in lastnosti jedra na sproščanje učinkovine ter zmanjšanje in s tem stabilen profil sproščanja teofilina ali klorfeniramina zaradi toplotne po-obdelave, to je zamreženja obloženih pelet. Chen et al. opisujejo vpliv sestave in strukture nosilcev na profil sproščanja diazepama iz mikrosfer (Shenyang Yaoke DaxueXuebao (2001) 18(3), 162-5).
Patentna prijava EP-A-454.396 opisuje izboljšanje lastnosti pri tabletiranju, če učinkovino predmešamo s citronsko kislino. JP-prijava’60-163823 pa npr. opisuje tablete s klaritromicinom in citronsko kislino.
V patentni in drugi literaturi s tega področja torej nismo našli nobene reference, ki bi reševala naš problem - torej obravnavala ali opisovala predobdelavo ali vlaženje učinkovine pri pripravi formulacije, ki bi omogočala oziroma zagotavljala stabilen in ponovljiv profil sproščanja učinkovine ves čas roka uporabe. Prav tako nismo našli reference, ki bi obravnavala lastnosti učinkovine, ki bi posebej zahtevale stabilizacijo profila sproščanja.
Opis nove rešitve z izvedbenimi primeri
Predmet izuma je metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine, ki učinkovini spremeni tehnološko pomembne fizikalne lastnosti tako, da ima iz nje izdelana formulacija stabilnejši profil sproščanja učinkovine skozi celoten rok uporabe zdravila, kot bi bil ob enaki sestavi, a brez predobdelave.
Tehnološko pomembne fizikalne lastnosti farmacevtskih učinkovin so npr. velikost, oblika in poroznost delcev, pretočne lastnosti (vsipljivost, nasipni kot), zbita in nasipna gostota, hidrofilnost / hidrofobnost, stični koti, topnost in hitrost raztapljanja, sposobnost plastične / elastične deformacije in podobno.
Fizikalne metode, ki se v farmacevtski tehnologiji uporabljajo za spreminjanje ali prilagajanje tehnološko pomembnih lastnosti učinkovin so npr. drobljenje, sejanje, mletje, mikroniziranje, trituriranje, adsorpcija na nosilce z visoko aktivno površino, granulacija, liofilizacija, prekristaiizacija in podobno. Z razmeroma znano metodo smo torej dosegli presenetljiv rezultat - stabilnejši in bolj ponovljiv profil sproščanja učinkovine.
Izbira učinkovine, na katero se lahko nanaša izum, ni odvisna toliko od terapevtskega razreda, v-katerega je uvrščena, ali kemijske strukture oziroma skeleta, ampak bolj od njenih lastnosti, predvsem fizikalnih.
Parametri za učinkovino, pri katerih se predobdelava lahko izkaže za smiselno:
- Če je njen delež v masi celotne formulacije nad 30 %, prednostno nad 40 %.
- Če je v bistvu netopna v uporabljenem topilu, prednostno v vodi, kjer to pomeni manj kot 0,1 g/L.
- Če mikronizirano težko direktno tabletiramo ali kapsuliramo.
# r
- Če so njeni delci veliki (d(0.5) >100 pm, d(0.9) > 200 pm), krhki in/ali porozni ter kot taki s časom spreminjajo disolucijo in jih moramo zato mikronizirati. Krhki so delci, ki se začno drobiti, kadar so suspendirani v vodi in izpostavljeni ultrazvoku moči 5 W v prostornini 1 litra (gostota moči je 5 W/L). Porozni so delci, pri katerih specifična površina por predstavlja več kot 20% celotne specifične površine.
Primer ene izmed učinkovin, ki ustreza navedenim pogojem, je klaritromicin, npr. v farmacevtskih oblikah z nadzorovanim sproščanjem.
Kadar s tehnologijo direktnega tabletiranja izdelujemo tablete s klaritromicinom, ki ima delce velike preko 200 pm, tedaj s staranjem disolucija opazno narašča.
Kadar pa izdelujemo tablete s klaritromicinom, ki ima delce velike preko 200 pm, s tehnologijo vodne granulacije, tedaj s staranjem disolucija opazno pada najverjetneje zaradi delne prekristalizacije klaritromicina med vodno granulacijo in sušenjem. Na obseg upočasnitve sproščanja dodatno vplivajo nekatere sestavine tablete (eksperimentalno je dokazano, da npr. citronska kislina poveča upočasnitev).
Presenetljivo smo ugotovili, da spremembe v hitrosti sproščanja minimiziramo, če uporabimo mikroniziran klaritromicin, z delci velikosti d(0,9) do največ približno 30 pm, ki ga vlažimo z minimalno količino vode. S tem obdržimo prekristalizacijo na najnižjem možnem nivoju. V primeru mikronizacije klaritromicina z velikimi delci zmanjšamo tudi poroznost in krhkost delcev. Mikroniziran klaritromicin lahko kot tak izhaja že kot produkt iz osnovnega sinteznega postopka ali pa ga mikroniziramo kasneje, iz klaritromicina z velikimi delci.
Spremembe v hitrosti sproščanja, ki jih pod stresnimi pogoji testiranja (40 °C in 75 %-na zračna vlaga) pri stabilizirani formulaciji še zaznamo, niso relevantne za relativno biološko uporabnost, kar je potrdila študija in-vivo na zdravih prostovoljcih.
Uvedba vodne predobdelave pa je ob gornjih ugotovitvah povsem iz tehnoloških razlogov potrebna vedno tudi v primeru, ko v tableto vgrajujemo mikronizirani klaritromicin. Fizikalne lastnosti mikroniziranega klaritromicina so namreč neustrezne za direktno tabletiranje ali kapsuliranje. S postopkom vlaženja, ki mu sledi sušenje, spremenimo te lastnosti v tehnološko ugodne (boljša pretočnost, stisljivost) in stabiliziramo učinkovino. Posušen klaritromicin nato vstopa v pripravo suhe zmesi za tabletiranje ali kapsuliranje.
Za predobdelavo uporabimo mikroniziran klaritromicin ali pripravimo zmes klaritromicina in ene ali več pomožnih snovi, ki jo med mešanjem vlažimo z vodo ali vodno raztopino ene ali več pomožnih snovi (veziva, polimeri in/ali površinsko aktivne snovi). Dobljeno klaritromicinsko osnovo delno posušimo, presejemo in dosušimo do želene stopnje vlažnosti, npr. 2,5 %. Suhemu, predobdelanemu klaritromicinu dodamo presejano zmes preostalih sestavin formulacije, premešamo ter tabletiramo ali kapsuliramo.
Za predobdelavo klaritromicina je uporabna sleherna farmacevtsko sprejemljiva pomožna snov iz osnovnih skupin pomožnih snovi, kot so:
• Polnila, npr. laktoza, mikrokristalna celuloza, Ca-karbonat, Ca-sulfat, gliceril palmitostearat, manitol, maltodekstrin, različne vrste škroba in celuloze, Mgoksid in podobna.
• Dezintegranti, npr. Na- aii Ca-karboksimetilceluloza, aerosil, krospovidon, celulozni in škrobni derivati ter podobni.
Za predobdelavo klaritromicina (ali njegove zmesi z zgornjimi ekscipienti) z vlaženjem je primerno slabo topilo (npr. voda) ali raztopina ene ali več pomožnih snovi iz naslednjih skupin v tem topilu:
• Emulgatorji, npr. akacija, karbomer, maščobni alkoholi, polioksietilen alkil etri, polioksietilenski derivati ricinovega olja, polioksietilen sorbitan estri maščobnih kislin, polioksietilen stearati, sorbitan estri, trietanolamin in podobni.
• Veziva, npr. akacija, alginska kislina, karbomer, celulozni derivati, želatina, rastlinska olja, silikati, polivinilpirolidon in podobna.
• Površinsko aktivne snovi, ki so lahko anionskega tipa - npr. Na-lavril sulfat ali Na-dokusat, kationskega tipa - npr. benzalkonijev klorid ali benzetonijev klorid, ali neionskega tipa - npr. gliceril monooleat, polivinil alkohol, sorbitan estri, polioksietilen sorbitan ali estri maščobnih kislin in podobni.
• Soli s pufrskim efektom, ki so Na- in Ca-soli večbaznih organskih kislin, npr. citronske ali fosforne in podobnih.
Predobdelan klaritromicin je vstopna surovina za direktno zmes za tabletiranje ali kapsuliranje, kjer med samim postopkom komprimiranja nastaja matriks, npr. lipidno-hidrofilno ogrodje, ki nadzira sproščanje klaritromicina skozi 24 ur, kakršen je npr. opisan v patentu Sl 20150.
Tablete z visoko dozo predobdelane učinkovine so lahko zelo elastične in zato slabo stisljive, tako da imajo razmeroma nizko trdnost. Take tablete se običajno zelo težko filmsko oblagajo.
Naslednji vidik izuma je obloga, s katero smo uspeli premagati te težave:
Tabletna jedra z visoko dozo predobdelane učinkovine se v fizikalnih lastnostih lahko razlikujejo od tabletnih jeder, izdelanih po običajnih, že znanih postopkih.
Spremenjene fizikalne lastnosti tabletnih jeder so narekovale potrebo po bolj trdi filmski oblogi, kar smo dosegli tako, da smo v običajno sestavo formulacije za filmsko oblogo (v kateri je tvorec filma polimer z nižjo molsko maso in viskoznostjo okrog 6 mPas) dodali polimer z višjo molsko maso in viskoznostjo večjo od okrog 6 mPas, prednostno z viskoznostjo okrog 15 mPas. S tem se je močno izboljšala učinkovitost oblaganja tabletnih jeder z visoko dozo predobdelane učinkovine.
Med polimeri so uporabni celulozni etri, kot sta npr. hidroksipropilmetilceluloza in hidroksipropilceluloza.
Razmerje med polimeroma z višjo in nižjo molsko maso je v filmski oblogi vsaj okrog 1:9, prednostno okrog 3:7.
Ostale sestavine v filmski oblogi so lahko običajne, npr. mehčala, polnila, barvila, loščila. Kot topili se lahko uporabljata npr. voda ali etanol.
Hkrati s to filmsko oblogo zagotovimo tudi prekritje morebitnega neprijetnega okusa učinkovine.
Izum pojasnjujejo, vendar z ničimer ne omejujejo, naslednji izvedbeni primeri:
Primer 1
Sestava ene tablete:
Jedro:
mikronizirani klaritromicin 500,0 mg
HPMC E50 Premium gliceril behenat polivinilpirolidon K-25 mikrokristalna celuloza stearinska kislina SiO2 (aerosil 200) Oa-stearat smukec
200,0 mg
250,0 mg'
60,0 mg 35,5 mg 15,0 mg
5,0 mg 25,0 mg
5,0 mg polioksietilen 20 oleat (polisorbat 80 V) 24,5 mg demineraltzirana voda
110,0 mg
Klaritromicin in večji del PVP predobdelamo z vodno raztopino (manjšega dela) PVP in polisorbata med mešanjem v procesorju in nato sušimo v toku toplega zraka. Suho klaritromicinsko osnovo homogeno premešamo z ekscipienti: HPMC, gliceril behenat, avicel, Ca-stearat, stearinska kislina, aerosil in smukec. Zmes tabletiramo.
Primer 2
Kot primer 1, le da pripravimo suho zmes klaritromicina in celotne količine PVP ter vlažimo z vodo.
Primer 3
Kot primer 1, le da pripravimo suho zmes klaritromicina in celotne količine PVP ter vlažimo z vodno raztopino Na-tavril sulfata.
Primer 4
Kot primer 1, le da pripravimo suho zmes klaritromicina in celotne količine PVP ter vlažimo z vodno raztopino polisorbata 80.
Primer 5
Jedro, pripravljeno s sestavami oz. po postopkih iz primerov 1-4, lahko oblagamo:
Obloga:
Hidroksipropilmetilceluloza (6 mPas) 14,0 mg
Hidroksipropilmetilceluloza (15 mPas) 6,0 mg
Hidroksipropilceluloza 5,6 mg
Polietilenglikol 2,0 mg
Železov oksid 0,5 mg
Titanov dioksid 8,1 mg
Aroma vanilije 1,0 mg
Smukec 2,8 mg
Etanol 335,3 mg
Demineralizirana voda 45,7 mg
Smukec 0,7 mg
Iz hidroksipropilmetilceluloz, hidroksipropilceluloze, železovega oksida, titanovega dioksida, polietilenglikola, smukca in arome pripravimo disperzijo v zmesi etanola in demineralizirane vode, s katero obložimo tabletna jedra. Na koncu tablete poliramo s smukcem.
LEK farmacevtska družba d.d.

Claims (20)

1. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine, značilna po tem, da tej učinkovini spremeni tehnološko pomembne fizikalne lastnosti tako, da je zagotovljena izdelava formulacije s stabilnejšim profilom sproščanja učinkovine skozi celoten rok uporabe zdravila, kot bi ga dobili ob enaki sestavi, a brez predobdelave.
2. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevku 1, značilna po tem, da je delež učinkovine v masi celotne formulacije nad okrog 30 %.
3. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevku 2, značilna po tem, da je delež učinkovine v masi celotne formulacije nad okrog 40 %.
4. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevku 1, značilna po tem, da je učinkovina v bistvu netopna v uporabljenem topilu.
5. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevku 4, značilna po tem, da je uporabljeno topilo voda, v kateri je topnost učinkovine manj kot okrog 0,1 g/L.
6. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevku 1, značilna po tem, da to učinkovino, če je mikronizirana, težko direktno tabletiramo ali kapsuliramo.
7. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevku 1, značilna po tem, da so njeni delci veliki, krhki in/ali porozni.
8. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevku 1, značilna po tem, da obsega vlaženje z vodo.
9. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevku 8, značilna po tem, da lahko vodna raztopina vsebuje različne farmacevtsko sprejemljive ekscipiente, kot so veziva, pufri, emulgatorji, površinsko aktivne snovi in drugi.
10. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevkih 1-9, značilna po tem, da je učinkovina klaritromicin.
11. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevku 10, značilna po tem, da je klaritromicin mikroniziran.
-1010
12. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevku 11, značilna po tem, da predobdelan, mikroniziran klaritromicin vstopa kot surovina v direktno zmes za tabletiranje ali kapsuliranje.
13. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevkih 1-12, značilna po tem, da dobljena jedra oblagamo.
14. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevku 13, značilna po tem, da obloga vsebuje tudi polimer z večjo viskoznostjo.
15. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevku 14, značilna po tem, da obloga vsebuje vsaj okrog 10 % polimera z večjo viskoznostjo.
16. Metoda za fizikalno predobdelavo učinkovine po zahtevkih 14-15, značilna po tem, da ima polimer v oblogi viskoznost večjo od 6 mPas.
17. Filmska obloga za farmacevtsko formulacijo, ki v oblogi vsebuje tudi polimer z viskoznostjo večjo od 6 mPas.
18. Farmacevtska formulacija s klaritromicinom ali njegovimi analogi, značilna po tem, daje pripravljena po postopku iz zahtevkov 1-16.
19. Farmacevtska formulacija, pripravljena po postopku iz zahtevkov 1-16, za uporabo za zdravljenje in preventivo bakterijskih okužb.
20. Uporaba filmske obloge sestavljene iz kombinacije polimerov z višjo in nižjo molsko maso za oblaganje tabletnih jeder izdelanih po zahtevkih 1-12.
LEK farmacevtska družba d.d.
SI200200179A 2002-07-17 2002-07-17 Stabilizacija profila sproščanja učinkovin iz formulacije SI21256A (sl)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/521,295 US20060083759A1 (en) 2002-07-17 2002-07-15 Stabilization of the profile of release of active substances from a formulation
SI200200179A SI21256A (sl) 2002-07-17 2002-07-17 Stabilizacija profila sproščanja učinkovin iz formulacije
YUP-2005/0038A RS20050038A (en) 2002-07-17 2003-07-15 Stabilization of the profile of release of active substances from a formulation
AU2003248615A AU2003248615B2 (en) 2002-07-17 2003-07-15 Stabilization of the profile of release of active substances from a formulation
PCT/SI2003/000025 WO2004006888A2 (en) 2002-07-17 2003-07-15 Stabilization of the profile of release of active substances from a formulation
EP03764288A EP1524965A2 (en) 2002-07-17 2003-07-15 Stabilization of the profile of release of active substances from a formulation
RU2005104423/15A RU2354387C2 (ru) 2002-07-17 2003-07-15 Стабилизация профиля высвобождения активного вещества из лекарственной формы
UAA200500254A UA89020C2 (ru) 2002-07-17 2003-07-15 Способ изготовления ядра таблетки кларитромицина, ядро и фармацевтическая композиция
PL03372771A PL372771A1 (en) 2002-07-17 2003-07-15 Stabilization of the profile of release of active substances from a formulation
HR20050040A HRP20050040A2 (en) 2002-07-17 2005-01-14 Stabilization of the profile of release of active supstances from a formulation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200200179A SI21256A (sl) 2002-07-17 2002-07-17 Stabilizacija profila sproščanja učinkovin iz formulacije

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21256A true SI21256A (sl) 2004-02-29

Family

ID=30113493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200200179A SI21256A (sl) 2002-07-17 2002-07-17 Stabilizacija profila sproščanja učinkovin iz formulacije

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20060083759A1 (sl)
EP (1) EP1524965A2 (sl)
AU (1) AU2003248615B2 (sl)
HR (1) HRP20050040A2 (sl)
PL (1) PL372771A1 (sl)
RS (1) RS20050038A (sl)
RU (1) RU2354387C2 (sl)
SI (1) SI21256A (sl)
UA (1) UA89020C2 (sl)
WO (1) WO2004006888A2 (sl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2283824B1 (en) * 2009-07-30 2017-04-19 Special Products Line S.p.A. Compositions and formulations based on swellable matrices for sustained release of poorly soluble drugs such as clarithromycin
CN108853039B (zh) * 2018-08-07 2021-03-09 河北君临药业有限公司 一种克拉霉素分散片及其生产工艺

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1236023A (en) * 1984-07-18 1988-05-03 Yegnaswami Raghunathan Controlled release pharmaceutical preparations
GB8914804D0 (en) * 1989-06-28 1989-08-16 Glaxo Group Ltd Process
US5009895A (en) * 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
CA2039742A1 (en) * 1990-04-23 1991-10-24 Andrew B. Dennis Tablet composition and method for problem pharmaceutical materials
US5599556A (en) * 1991-12-31 1997-02-04 Abbott Laboratories Prolamine coatings for taste masking
US5919489A (en) * 1995-11-01 1999-07-06 Abbott Laboratories Process for aqueous granulation of clarithromycin
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
SI20150A (sl) * 1999-02-19 2000-08-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Direktno stisljivi matriks za nadzorovano sproščanje celodnevne doze klaritromicina
WO2001068662A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method of preparing clarithromycin of form ii crystals
US6899890B2 (en) * 2002-03-20 2005-05-31 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive drug delivery system

Also Published As

Publication number Publication date
RU2005104423A (ru) 2006-01-27
HRP20050040A2 (en) 2006-11-30
PL372771A1 (en) 2005-08-08
RS20050038A (en) 2007-06-04
UA89020C2 (ru) 2009-12-25
RU2354387C2 (ru) 2009-05-10
AU2003248615B2 (en) 2006-11-16
AU2003248615A1 (en) 2004-02-02
WO2004006888A3 (en) 2004-04-29
EP1524965A2 (en) 2005-04-27
WO2004006888A2 (en) 2004-01-22
US20060083759A1 (en) 2006-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU782282B2 (en) Pharmaceutical composition containing fenofibrate and preparation method
AU2002325192B2 (en) Controlled agglomeration
KR100958045B1 (ko) 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀을 함유하고활성 성분의 방출이 지연되는 약제
EP2349336B1 (en) Mesoporous material excipients for poorly aqueous soluble ingredients
EP2436377B1 (en) Microspheres with improved bioavailability containing poorly water-soluble drugs, and method for preparing same
US20020009496A1 (en) Fenofibrate pharmaceutical composition having high bioavailability and method for preparing it
EP1722821B1 (en) Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same
CA3019257A1 (en) A pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
EP3437646A1 (en) Oral preparation having exceptional elutability
WO2010133611A1 (en) Solid drug dispersions
EP1929997A1 (en) Oxcarbazepine formulations
EP2665466B1 (en) Solid molecular dispersion of fesoterodine
BG105807A (bg) Състави с контролирано освобождаване на бетахистин
CA2397942C (en) Controlled release pharmaceutical composition containing tramadol hydrochloride and method for its preparation
SI21256A (sl) Stabilizacija profila sproščanja učinkovin iz formulacije
SK279927B6 (sk) Orálne pevné farmaceutické prípravky obsahujúce ge
JP2007528865A (ja) 共沈活性物質含有粒子
KR20230096434A (ko) 콜린알포세레이트를 포함하는 약학 제제
Nada et al. Effect of raw materials on the formulation of norfloxacin tablets

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20120830