SE529474C2 - Detekteringsanordning och förfarande - Google Patents

Description

20 25 30 529 474 2 Ett föremål för föreliggande uppfinning är att mäta små magnetiska signaler från prov med lågt magnetiskt innehåll eller låga magnetiska egenskaper. Ett annat föremàl för föreliggande uppfinning är att mäta ökningen av magnetiseringen av provet när fältet påläggs och minskningen av magnetisering när fältet kopplas bort. Ännu ett annat syfte med uppfinningen är att undanröja frekvenssvepet hos ett måtfält.

En viktig fördel med provgensvarsmätningarna i enlighet med uppfinningen är dess hastighet; mätningarna är mycket snabbare än den tidigare beskrivna tekniken baserad på svepning av frekvensen hos exciteringsfältet.

Dessa och andra syften och fördelar, ytterligare beskrivna i följande beskrivning, åstadkommes medelst ett förfarande för detektering av ändringar av ett magnetiskt gensvar av åtminstone en magnetisk partikel i en bärarvätska, varvid förfarandet omfattar: användning av en mätningsprocedur omfattande mätning av den karakteristiska rotations- tiden för den magnetiska partikeln, varvid inbegriper mätproceduren ytterligare mätning av Brownsk relaxation i bärarvätskan under inflytande av ett yttre pulsat magnetiskt exciteringsfält, och baserat på inflytande av det yttre pulsade magnetiska exciteringsfält vilket mäter en hydrodynamisk volym av en partikel eller en ändring i en hydrodynamisk volym av partikeländringen vid modifiering av en effektiv partikelvolym eller dess växelverkan med bärarvätskan genom att detektera ändringen av magnetisering av partikeln med tiden genom att övervaka ändringen av en utgångssignal i en detekteringsspole. Företrädesvis, detekterar detekteringsspolsystem en differentiell inducerad spänning som är beroende av ändringen av ett magnetiskt flöde över en period.

Således är den differentiellt inducerade spänningen från det välbalanserade detekterings- spolsystemet: vari N är ett antal varv i två identiska detekteringsspolar, A är tvärsnittsarean i detekteringsspolarna, H det magnetiska fältet alstrat genom exciteringsspolen, or en magnetisk kopplingsfaktor och M är en magnetisering av partikelsystemet. Sålunda, tillhandahållas en dynamisk susceptibilitet för ett magnetiskt partikelsystem med en Brownsk relaxationstid av (inte utes|utande): 10 15 20 25 5.29 474 3 = X0 dr :vx _; __1. i )dr » A V .i l .í(l.|,.ljwfß(rfl))f(rfl) H o jwf'ß(rfl))f H H g ' där X0 är en likströms- (DC)- susceptibilitet, to vinkelfrekvens (21cf), rH en hydrodynamisk radie hos partiklarna, f(r,.,) är en hydrodynamisk radiefördelningsfunktion och rg är den Brownska relaxationstiden enligt: T ___ 3VH77 = 47rr§17 B k; k; där VH är den hydrodynamiska volymen, 1; viskoslteten hos vätskan i vilken de magnetiska partiklarna är placerade, kB är Boltzmanns konstant och Tär temperaturen.

Företrädesvis beror approximation på magnetiska partiklar innehållande ett antal magnetiska enkeldomäner och ett totalt magnetiskt moment är en vektorsumma av de individuella magnetiska momenten från vart och ett av de enkla domänema. En hydrodynamisk storleksfördelning av det magnetiska partikelsystemet bestäms genom att använda nämnda modell eller någon annan liknande modell.

Förfarandet kan ytterligare omfatta absorption av molekyler på en yta av partiklar varvid den hydrodynamiska radien av partiklarna ökar, och när ytan är mättad med molekyler, har en hydrodynamisk volym ökat med ett skal som har en tjocklek vilken omger ursprungspartikeln, och att den hydrodynamiska radieökningen är lineär i förhållande till täckningen.

Företrädesvis, uttrycks den Brownska relaxationstiden efter molekylabsorption som: 4:r(r,,+ó')317 'ß :a-TF" B var rH är den hydrodynamiska begynnelseradien innan partikelytan täcktes med molekyler. En ny dynamisk susceptibilitet uttrycks som: z = lo 1 t. (rfàdrll i i" _ (l + jan, (rH-ß) g varvid den Brownska relaxationstiden också beror av en beläggning, som är beroende av en analytkoncentration. ^ 10 15 20 25 30 529 474 4 Helst, förses partikeln med ett yttre skikt.

Uppfinningen hänför sig även till en anordning för detektering av ett magnetiskt fältgensvar eller ändringar i ett magnetiskt gensvar av åtminstone en magnetisk partikel i en bärarvätska. Detekteringen omfattar mätning av de magnetiska partiklarnas karakteristiska rotationsperiod, och mätningen inbegriper mätning av en Brownsk relaxation i bärarvätskan under inflytande av ett yttre pulsat magnetisk fält. Anordningen omfattar organ för generering av det putsade magnetiska fältet, åtminstone två huvudsakligen identiska detekteringsspolar förbundna i gradiometerkoppling och organ för anslutning till detekteringselektronik för att mäta frekvensen. Anordningen omfattar ett detekteringsspolsystem omfattande en första detekteringsspole och en andra detekteringsspole, en exciteringsspole och en provhållare, vari en spänningsskillnad är beroende av detekteringsspolens antal varv eller fysiska kännetecken. Företrädesvis, är exciteringsspolen lindad som en solenoid med en specifik längd, diameter och antal lindningsvarv. Exciteringsspolen alstrar ett exciteringsfält (H) och har en verkan på signalsvaret som: = ___". _ : ' ~ t-H ---:ïI' =§ i- -f r AV VNd_t(<1>,._<1>2)_ poNAadt-(ïrfiir H) poNAqdt v Anordningen kan ytterligare omfatta extra kompensationsspolar vid övre och nedre delen av solenoiden för att generera ett mera homogent magnetiskt fält i exciteringsspolen.

Detekteringsspolsystemet kan vara anordnat i en form av en första ordningens gradiometerkoppling placerat i centrum av exciteringsspolen. Enligt en annan utföringsform är detekteringsspolsystemet anordnat som två välmatchade sammankopplade spolar. Detekteringsspolsystemet är anordnat att detektera en grad av en magnetisk flödesskillnad mellan de två spolarna.

Företrädesvis, bildas detekteringsspolsystemet genom placering av tvà matchade spolar med sin längdaxel huvudsakligen parallell med en längdaxel av exciteringsspolen.

Företrädesvis, har de två detekteringsspolarna en specifik längd, diameter och ett antal tràdvarv och exciteringsspolarna ger ensignalstyrka från detekteringsspolsystemet. l enlighet med en fördelaktig utföringsforrn, är detekteringsspolarna lindade i två olika riktningar, dvs. medurs och moturs och kopplade i serie eller så är detekteringsspolarna lindade i samma riktning men sammankopplade så att de inducerade spänningarna i de tvà spolarna är i motsatt riktning. 10 15 20 25 30 35 529 474 5 Företrädesvis mätes en magnetisk signal först från en mätning med ett prov i en av spolarna och sedan en ytterligare mätning av provet i den andra spolen. En total spänning detekteras när provet är i den första spolen och ger V1 + Vbakgmnd och den totala spänningen detekteras när provet är i den andra spolen och ger - V2 + Vbakgmd, och en skillnad mellan de två mätningarna resulterar i V1 +V2 som eliminerar ett bakgrundsbrus och medelvärdet av V1 +V2 representerar en signal från provet.

Allra helst, påläggs ett yttre pulsat magnetisk fält över samma partikelsystem, och en magnetisering av partiklarna mätes itidsdomänen antingen genom mätning av ökningen av magnetisering omedelbart efter pàläggning av en puls eller genom att mäta avtagandet av magnetisering efter det att pulsen har kopplats bort. _ Ett pulsat magnetiskt fält kan pàläggas över samma partikelsystem, och en magnetisering av partiklarna ökar när fältet pålägges och minskar exponentiellt när fältet avlägsnas; där det exponentiella uppförandet är karakteristiskt för relaxationstiden som är proportionell mot inversen av den Brownska relaxationsfrekvensen.

I en utföringsform, sveps inte frekvensen hos ett mätfält men samma information erhålls genom att utföra en Fourieromvandling av relaxationen av det magnetiska svaret i tidsdomänen. informationen är ett frekvensberoende magnetiskt gensvar.

Företrädesvis, bestäms den hydrodynamiska storleksfördelningen av det magnetiska partikelsystemet genom att mäta den inducerade spänningen, både när fältet är tillkopplat och när fältet kopplas bort. Företrädesvis, väljs en pulskvot av pulstäget (a/T) så att en exponentiell ökning av magnetiseringen, när fältet är tillkopplat, och ett exponentiellt avtagande av magnetiseringen, när fältet kopplas bort, detekteras helt i detekteringstid- fönstret. Anordningen kan omfatta en avstämbar kapacitans kopplad parallellt med en kapacitans hos systemet och en resonansfrekvens hos varje spole regleras till en mätfrekvens.

Anordningen enligt en utföringsform kan omfatta en kapillär som en provhållare och ett vätskeflödessystem för att leverera provet till en detekteringsyta. Således injiceras provet in i ett flöde som ett aggregat vilket har en bredd vilken bestäms av en injektionstid och 10 15 20 25 30 529 474 e hastighet. Anordningen kan ytterligare omfatta organ för reglering av flödet så att aggregatet kan stoppas vid en önskad position, som till exempel vid en mätposition.

Anordningen kan även ha organ för användning av flera aggregat av samma eller olika material vilka skapas genom successiva injektioner.

Uppfinningen hänför sig även till ett förfarande för kalibrering av ett tidigare nämnt system.

Förfarandet omfattar: ett första steg att mäta systemgensvar med en tom provhàllare, ett andra steg att beräkna skillnaden i signal när den tomma provhàllaren äri den första spolen till när provhàllaren äri den andra spolen, ett tredje steg att mäta systemet med ett prov innehållande ett material med en känd och företrädesvis frekvens- oberoende magnetisk susceptibilitet; och kalibrering av systemet baserad på mätningarna. I det första steget tillskrives skillnaden de dielektriska egenskapema hos provhàllaren och den mekaniska armen vilken förflyttar provhàllaren. Den resulterande (komplexa) spänningen, Vb = V., Re + j*Vb"“, är en bakgrundssignal som subtraheras från varje uppmätt signal i de påföljande mätningarna. l det tredje steget, är materialet ett para-magnetiskt material. Kalibreringsmaterialen väljs att ha en frekvensoberoende susceptibilitet i frekvensområdet som används av systemet. Värdet på susceptibiliteten hos kalibreringsmaterialet är i samma område som för det uppmätta provet. Geometrin och dimensionerna av kalibreringsprov är i samma storleksområde som för mätproven, för att få den korrekta kopplingsfaktorn i detekteringsspolen.

Kortfattad beskrivning av ritningarna I det följande, kommer uppfinningen att beskrivas med hänvisning till bifogade -icke- begränsande ritningsexempel, ivilka: ' Fig. 1 är en tvärsnittsvy av ett schematiskt spolsystem enligt en utföringsform av uppfinningen, Fig. 2a-2b är ett diagram över den hydrodynamisk radieökningen mot partikelyttäckning och ett exempel på partikel, Fig. 3 är ett exempel på pulståg för exciteringsfältet, Fig. 4 är en typisk kretsrepresentation för induktionsspolen (LHS -krets), F ig. 5 är en ekvivalent strömkrets för detekteringsspolen med en avstämbar yttre kapacitans, 10 15 20 25 30 529 474 7 Fig. 6 belyser en typisk ökning av detekteringsspänningen när detekteringen äger rum alldeles nära eller vid spolresonans, och Fig. 7 är scheman över typiska situationer när sammanklumpning äger rum, Fig. 8a och b är en schematisk illustration av utföringsformeri enlighet med uppfinningen, och Fig. 9 är en detekteringfönsterbild i enlighet med föreliggande uppfinning.

Detaljerad beskrivning av utföringsfonnerna I enlighet med uppfinningen, detekterar ett detekteringsspolsystem den differentiellt inducerade spänningen som är beroende av ändringen av det magnetiska flödet över en period.

Ditferentialspänningen vilken induceras från det välbalanserade detekteringsspolsystemet kan uttryckas som: = __ _ = ._11 M--H =_ NA .r-»M ~ [11 - AV Nd,(<1>l dn) flrNAad,( + lfl» ad, i där N är antalet varv i de två identiska detekteringspolarna (som bildar detekteringsspol- systemet beskrivet nedan), A är tvärsnittsarean i detekteringsspolarna, H det magnetiska fältet alstrat av exciteringsspolen, a en magnetisk kopplingsfaktor vilken beror av geometrien och dimensionerna hos provet med hänsyn till detekteringsspoldimensioner och M är magnetiseringen av partikelsystemet. Kopplingsfaktorn a bestäms vanligtvis från kalibrering av induktionsspolsystemet med ett ämne med 1) en känd väldefinierad susceptibilitet och 2) samma dimensioner hos kalibreringsprov som för det uppmätta provet.

Denna ekvation är densamma för både ett exciteringsfält med ett sinusfält eller ett pulsat magnetiskt fält. För sinusfältet kan magnetiseringen uttryckas genom: M=x'H= (i -J';r") [2] där Z' är realdelen och får imaginärdelen av den dynamiska magnetiska susceptibiliteten. 10 15 20 25 529 474 s Sålunda, blir i detta fall amplituden av den differentiella índucerade spänningen från detekteringspolarna : AV = H°Nf1a(x'- jxöjwlfa *Høfvftmfloaï/(fï + fi) . ' f ' V' I .[31 där Ho är amplituden hos det magnetiska fältet. Genom att använda denna ekvation, kan real- och imaginärdelen av den frekvensberoende susceptibiliteten bestämmas och därvid kan man bestämma hur den Brownska relaxationstiden ändras när kemiska reaktioner på de magnetiska partiklarna äger rum. Detta beskrivs i ovan nämnda WO 03/019188.

För att ge en modell av den dynamiska susceptibiliteten för det magnetiska partikelsystemet med en fördelning av Brownska relaxationstider (på grund av en fördelning av hydrodynamiska storlekar pà partiklarna), är Debye-modellen integrerad över storleksfördelningen enligt: _ A X0 A :_ . , t t” l_'“'"_“<1+fwf,>f('">“'" ”°l<1+fwfßlf(r")dr" där X0 är DC-susceptibiliteten, o) vinkelfrekvensen (21rf ), rH den hydrodynamiska radien hos partiklarna, f(rH) den hydrodynamiska radiefördelningsfunktionen (där log- .i4it normalfördelningen kan användas) och rg är den Brownska relaxationstiden enligt: __ 3VH17 ___ 47rr§fl n,- Vf . l51t i kBT kBT > där VH är den hydrodynamiska volymen, n viskositeten hos vätskan som de magnetiska partiklarna är placerade i, kB är Boltzmanns konstant och Tär temperaturen. Det sista steget i ekvation [4] är giltigt, förutsatt att DC-susceptibiliteten är oberoende av partiklarnas hydrodynamiska volym. Denna approximation kan användas eftersom magnetiska partiklar innehåller ett stort antal magnetiska enkeldomäner och det totala magnetiska momentet är vektorsumman av enskilda magnetiska moment från var och en av de enkla domänerna. Talrika prov har visat att denna approximation ger resultat som ärjämförbara med, eller bättre än andra förfaranden vilka bestämmer den hydrodynamiska storleken. Genom att passa experimentella data för den dynamiska susceptibiliteten till den ovan beskrivna modellen, ekvation [4], är det möjligt att fastställa den hydrodynamiska storleksfördelningen för det magnetiska partikelsystemet. 10 15 20 25 529 474 9 När absorption av molekyler äger rum på partiklarnas yta kan situationen betraktas som att den hydrodynamiska radien hos partiklarna ökar. Det är möjligt att definiera partikel yttâckning, 9, var 6= 1 betyder att hela ytan av partikeln är täckt med molekyler.

När ytan är mättad med molekyler finns det möjlighet att definiera att den hydrodynamiska volymen har ökat med ett skal 251 (Fig. 2b) som har en tjocklek = 80, vilken omger den ursprungliga partikeln 250, och att den hydrodynamiska radieökningen är lineär med täckningen, se Fig. 2a.

Antalet analytmolekyler som kan absorberas av en partikel med en specifik hydrodynamisk radie approximeras genom: Nàlalynåømflffi) = N _------_-“ t” ” H , i _ .jINp,,,,»f(=r,,)f1m,, dr” ' t där Nanaw, är det totala antalet molekyler och Nptot är det totala antalet partiklar i vätskan.

Det maximala antalet molekyler som kan absorberas på en partikel med en specifik hydrodynamisk radie är: NmijrtpanrvffggmÜifl ):='"Npmif _ ----- ~ dig där n är antalet molekyler per enhet partikelytarea. Täckningen kan då uttryckas som: 9"'kNmam_panrur= i _: " 2 " 4 ” - Nmlslupønfngmsxffn) J."Np:01f(rrr Mflfndrfl ' * Sålunda, är täckningen av en partikel oberoende av den hydrodynamiska radien; emellertid, är det faktiska antalet absorberade molekyler beroende av den hydrodynamiska radien, ekvation 6.

Den Brownska relaxationstiden efter molekylabsorption kan uttryckas som: _ w +ßr~ lst Ta *'_"_""_" 'i kBT V __ där rH är den initiala hydrodynamiska radien innan partikelytan blev täckt med molekyler. Den nya dynamiska susceptibiliteten kan då uttryckas som: 10 15 20 25 30 529 474 10 i M 1 ' i 10111 Z=l )df_ -l ' ' - ° I(1+ Jwfßtfnaiü) ”_ H '- varvid den Brownska relaxationstiden också är beroende av täckningen vilken är beroende av analytkoncentrationen.

Ett föredraget detekteringsspolsystem 100 belyses schematiskt i Fig. 1. Systemet omfattar en första detekteringsspole 110 och en andra detekteringsspole 120, en exciteringsspole 130 och en provhållare 140. Detekteringsspolarna har ett antal av (N) varv anordnade så att de alstrar en spänningsdifferens. Andra fysiska egenskaper, som till exempel diameter, storlek etc., kan även användas för att alstra en spänningsskillnad.

En ström I passerar genom exciteringsspolen 130.

Exciteringsspolen 130 är lindad som en vanlig solenoid med en specifik längd, diameter och antal varv av lindning. Exciteringsspolen alstrar exciteringsfältet H, och har verkan på sígnalgensvaret som beskrivits iekv. 1 - ekv. 3. Antalet varv hos lindningen per enhetslängd av solenoiden och strömmen i exciteringsspolen alstrar exciteringsfältet.

Extra kompensationsspolar kan vara placerade vid solenoidens ovandel och bottendel för att generera ett mer homogent magnetisk fält i exciteringsspolen, se till exempel "Modelling the Static Fringe Field of Superconducting Magnets" av P. Jegliš, et al, J.

Stefan Institute, University of Ljubljana, Jamova 39, Ljubljana, Sl-1000, Slovenien. Detta dokument avslöjar att resonansfrekvensutrymmet och frekvensgradientutrymmesförhàllandena utvärderas analytiskt för det statiska magnetiska kantfältet av supraledande magneter vilka används i NMR -spridningsmätningar. Modellen tar hänsyn till den aktuella utformningen av höghomogena magnetspolesystem som består av huvud- spolen och kryokompensationsspolar och möjliggör en exakt kalibrering av den magnetiska fältgradienten på axeln och resonansfrekvensen inom och utanför den supraledande spolen. Användning av kompensations- eller shimspolar medger att exciteringsspolen kan vara betydligt kortare än en exciteringsspole uppbyggd av endast en solenoid.

Detekteringsspolsystemet 110, 120 i en form av en första ordningens gradiometerkoppling är placerat i centrum av exciteringsspolen. Detekteringsspolsystemet kan även betraktas som två väl matchande sammankopplade spolar. Detekteringsspolsystemet detekterar graden av magnetisk flödesskillnad mellan de två spolarna. Detekteringsspol- systemet 10 15 20 25 30 35 529 474 11 bildas genom att placera tvâ välmatchade spolar med sin längdaxel (huvudsakligen) parallell med exciteringsspolens längdaxel. De två detekteringspolarna har en specifik längd, diameter och ett antal tràdvarv. Utformningen av exciteringsspolar ger signalstyrkan från detekteringsspolsystemet enligt ekv. 1 - ekv. 3. Detekteringsspolama kan antingen vara lindade i två olika riktningar (medurs och moturs) eller kopplade i serie, eller spolarna kan vara lindade i samma riktningar men samman-kopplade så att de inducerade spänningarna i de två spolarna har motsatt riktning. Företrädesvis, bör detekteringsspolarna inte vara placerade för nära varandra (vanligen inte inom diameteravståndet av detekteringsspolen) så att de växelverkar med varandra. Å andra sidan bör detekteringsspolarna inte vara avlägsnade från varandra så att exciteringsspolens längd blir alltför stor. Även om de två detekteringspolarna är välmatchade kommer det alltid finnas några små skillnader. Sålunda, kommer det att föreligga en obalans i detekteringsspolen vilket leder till en signal Vbakgmnd även när inget prov finns i någon av spolarna. Det kommer även att föreligga en skillnad i signalen V1 inducerad av provet när det är inom den första detekteringsspolen (den första slingan av gradiometern) och signalen -V 2 kommer att induceras när provet är i den andra spolen (den andra slingan av gradiometern). För att mäta små magnetiska signaler från prov med ett lågt magnetiskt innehåll eller låga magnetiska egenskaper, måste de små variationerna hos de två spolarna övervägas.

Detta görs genom att mäta den magnetiska signalen först från en mätning med provet i en av spolarna och sedan en ytterligare mätning av provet i den andra spolen. Den totala spänningen vilken detekteras när provet är i den första spolen är V1 + Vbakgmnd och den totala spänningen vilken detekteras när provet är i den andra spolen är - V2 + Vbakgmnd. Om man tar skillnaden mellan den två mätningarna leder detta till V1 +V2 vilket eliminerar bakgrundsbruset och medelvärdet av V1 + V2 representerar signalen från provet.

När ett pulsat magnetiskt fält pàlägges över samma partikelsystem, kommer magnetiseringen av partiklarna att öka när fältet påläggs och minska exponentiellt när fältet när ett pulsat magnetfält pàlägges över samma partikelsystem, kommer i magnetiseringen av partiklarna att öka när fältet pàlägges och minska exponentiellt när fältet kopplas från där det exponentiella uppförandet är karakteristiskt för relaxationstiden som är proportionell mot omvändningen av den Brownska relaxationsfrekvensen (beskriven ovan). I detta fall behöver frekvensen hos ett mätande fält inte svepas; istället erhålles samma information, t.ex. det frekvensberoende magnetiska gensvaret, genom att 10 15 20 25 30 529 474 12 utförande en Fouriertransformationen av relaxationen av det magnetiska svaret i tids- domänen. Den huvudsakliga, och viktigaste, fördelen av provsvarmätningar på pulsade magnetiska exciteringsfält är dess hastighet; - mätningarna är mycket snabbare än den tidigare beskrivna teknik baserad på svepningen av fältfrekvensen . Hastighetsfördelen ökar med partikelstorlek. För stora partiklar, inträffar ändringarna i den magnetiska dynamisk susceptibilitet vid låga frekvenser, som nödvändiggör långa mätningstider för att åstadkomma liknande signal / brus -förhållanden (SNRs) som de som åstadkommas för mindre partiklar. Snabbt mätnings förfarande öppnar en möjlighet för andra mätningsmoder, Ett exempel är där man bestämmer kinetiken för partikelagglomerationer som en mätning av förändringar i hydrodynamisk volym, kommer att beskrivas mera detaljerat nedan.

En annan fördel är att det inte finns något behov att förflytta provet upp och ner mellan två spolar. Genom att avstå från provrörelse blir hela systemet mycket mindre, Iätthanterligare och billigare. Dessutom, är det även möjligt att fastställa relaxationstid fördelningar och de hydrodynamiska egenskaperna hos partikelsuspension som beskrivits ovan. För att erhålla de dynamiska magnetiska susceptibiliteterna måste provet förflyttas mellan de två spolarna Signalkänsligheten när man använder tidsdomänmätningar är mindre än frekvens- svepningsförfarandet (beskrivet ovan) som är priset har man att betala för de snabbare mätningarna jämfört med mätningama ifrekvensdomänen. fördelningen av Brownska relaxationstider kan även bestämmas från tidsdomänmätningar eftersom det experimentella datat i tidsdomänen kan anpassas till en fördelning av exponentiellt avtagande, som beskrivits nedan.

När pulsat magnetiskt fält används, kan magnetiseringen av ett magnetiskt partikel- system med en fördelning av Brownska relaxationstider på grund av en fördelning av hydrodynamiska volymer av partikelsystem magnetiseringen kan uttryckas som: I M» = IM»<1~Ä'_“'7>fdf~ =M. j<1-F"3>f>1fd¿,,

[11] när fältet pålägges där t är tiden efter fältet pålagts, och: 10 15 20 25 529 474 13 l Mo” = IMQÛÄTWI-ifïrifidr” e! fmrmfétf” )drflfi f v* när fältet är bortkopplat och tiden t nu är tiden efter det att fältet är bortkopplat och M(0) är magnetiseringen av provet när fältet är bortkopplat. l ekvationerna 11 och 12, antas (som gjorts tidigare i frekvenssvepförfarandet) att det totala magnetiska momentet av partiklarna är oberoende av den hydrodynamiska storleken av partiklama.

Den differentiellt inducerade spänningen i fallet av pulsat magnetiskt fält kan då uttryckas som (med hjälp av ekvation 1): AVD" u: = f|(fn)f(rH .ï/flät: dt g 1 -r,(r,,) » __ _! när fältet är till och: AVJ šfloNAíM i' i t» fl14l i V. när exciteringsfältet är bortkopplat (noll magnetisk fält i pulståget). Det finns ett lätt fält- beroende i den Brownska relaxationstiden [2] men denna kan försummas eftersom det pålagda fältet är mycket litet. Det innebär att den Brownska relaxationstiden är lika både när fältet är på och när fältet är bortkopplat.

Genom att mäta den inducerade spänningen, både när fältet är till och när fältet är bort bortkopplat, är det möjligt att fastställa den hydrodynamiska storleksfördelningen för det magnetiska partikelsystemet mycket snabbt. Detta kan göras på två sätt: antingen passas det experimentell datat till ekvatíonerna 13 och 14 eller en FFT (Fast Fourier Transforrn) utförs pà det experimentella data (och frekvensberoende real och imaginärdel av den komplexa susceptibiliteten erhålles) och passas som beskrivits ovan itexten. Det finns viss ringning i detekterings spolsystemet beroende på strökapacitans i spolsystemet och den kapacitiva kopplingen mellan exciterings- och detekteringsspolsystemet, men detta ger inte ett exponentiellt uppförande av utgångssignalen från detekteringsspolarna, är det endast det magnetiska partikelsystemet som ger den exponentiella minskningen.

Ringningen i spolsystem kan filtreras elektroniskt eller hanteras i signalanalysen. 10 15 20 25 30 529 474 14 Ett exemplariskt pulsat magnetiskt exciteringsfält belyses i Fig. 3. Varje puls har en en amplitud H0 och en bredd, a. FFT :n för svaret på sådan excitering innehåller all den tillgängliga informationen som använder den tidigare beskrivna gensvarsdetekteringen i frekvensdomänen.

Det pulsade magnetiska fältet kan kännetecknas av fältamplitud, H0, bredden i tid, i a, när fältet är till och periodtiden, T, av pulserna. Pulsförhållande av pulståget, a/ T, väljs så att den exponentiella ökningen av magnetiseringen (när fältet är på) och det exponentiella avtagandet av magnetiseringen (när fältet är bortkopplat) helt kan ses i detekteringstidfönstret, som visas i Figur 9, åtminstone ett belopp tillräckligt stort för att genomföra en relevant analys. Alltför snabba pulser ger endast detektering av en liten del av relaxationen och för långa pulser ger att magnetiseringen är konstant eller noll och ger detektering av endast brus och signal till brusförhållandet minskas. Det optimala pulståget i denna ansökan ha ett pulsförhållande av, t.ex. 50 % och med en periodtid T lika med omkring T=3 rg =3l2nfg där fB är frekvensen där imaginärdelen av den dynamiska susceptibiliteten är maximum.

En typisk spole kan representeras av den ekvivalenta kretsen enligt Fig. 4. C är den parasitiska kapacitansen mellan varven av de isolerade trådarna, L är spolinduktansen och R trädens resistans AV är den inducerade spänning i detekteringsspolsystem enligt ekv. 1, medan V är den inducerade spänningen från detekteringsspolsystemet. Utgångsspänning kan beskrivas av: V = AV --¿_- -fltNAHÛao/Jffrf) “' 1 r-wuc try-Mc' i i i Ur ekv. 15 framgår att känsligheten hos detekterings spolsystem kan ökas om det är nära eller vid resonansfrekvensen. Resonansfrekvens kan approximeras av (för låga värden på R): 10 15 20 25 30 529 474 15 1 17 = 2,, 1161 Genom att använda en avstämbar kapacitans, C,, kopplad i parallellt med C, belyst i Fig. 5, kan resonansfrekvensen avstämmas till mätfrekvensen och därvid öka detekterings- känsligheten. Den totala kapacitansen är då C, + C och skall ersätta C i ekv. 15 och Fig. 6 belyser ett diagram vilket är ökning (uttryckt som antalet gånger den vanliga känsligheten given av ekv. 3) mot frekvensen är inprickad i figuren nedan för ett specifikt fall.

Realdelen och imaginärdelen av den dynamisk susceptibiliteten ändrar induktansen och motståndet enligt: L=1l,,(l+',(') _ § R=1r,, +21; 1191' _ _ "i fjf; LG och Ro är induktansen och motståndet hos den ekvivalenta kretsen utan provet.

Eftersom värdena vilka uppnåtts genom den dynamiska susceptibiliteten är relativt små i denna tillämpning ändrar sig induktansen och resistansen inte särskilt mycket. i Resonansfrekvens ändrar sig inte alltför mycket heller och denna variation kan försummas.

FWHM av resonansen bestäms huvudsakligen av R. Det är väl känt att för en spole som är ansluten parallellt med den övriga delen av detekteringsutrustningen lmpedansen vid resonans, Zres uppnår sitt maximala värde och kan vara mycket högre än impedans långt bort från resonans, Z<< Zres, som visas i Fig. 6. Som dryftats ovan, kan resonansfrekvensen hos en spole avstämmas genom att använda en extra kapacitans parallellt med spolen som i Fig. 5.

WO 31019188 beskriver svepningsförfarandet av frekvensen hos det yttre magnetfältet som skapas genom exciteringsspolen och detekterade svaret hos systemet under undersökning differentiellt, varvid används ett system för två lämpligen lindade detekteringsspolar. Varje detekteringsspole väljs att vara så nära den andra som möjligt för att minska off-set-spänning (ström) som nödvändigtvis skapas genom den elektriska missanpassningen hos de två spolarna, anslutna parallellt (i serie) till resten av systemet. 10 15 20 25 30 529 474 16 Dessutom, är varje spole konstruerad så att dess resonansfrekvens är långt bort fràn den maximala frekvensen svarande mot gensvaret av det undersökta systemet. Detta har övervägts vara fördelaktigt eftersom vidare varje spole var från sin resonansfrekvens desto mindre var ändringen i dess spänning (ström) mätt vid något olika frekvenser.

Resultatet är emellertid att en systeminducerad spänning (ström) awikelser är mycket làg (för ett magnetiskt partikelsystem med làg susceptibilitet).

För att öka den tillgängliga signalen och samtidigt hålla skillnaderna i spolgensvar med ändrad frekvens vid minimum, är det i stället möjligt att reglera resonansfrekvensen hos varje spole till en mätfrekvens. Sålunda, är det möjlighet att reglera resonans- frekvensen för varje spole till ett värde vid vilket en mätning av systemgensvaret skulle genomföras och sedan ändra resonansfrekvensen och utföra mätningen vid den nya frekvensen, och så vidare. Detta skulle naturligtvis öka signalen som är tillgänglig vid spolandslutningarna och därför öka S/N -förhà|landet. Denna justering kan göras genom att använda en tillsatskapacitans, Ci parallellt med spolen, som i Fig. 5. Helst bör frekvensändringen inträffa efter det att mätningen har utförts. En lämplig (men icke bara ) parameter som kan väljas för att signalera slutet av mätning är när mätningen vid en given frekvens har uppnått ett förinställt S/N-förhållande. När en gång det förinställda förhållandet har uppnåtts bör systemet ha sänt en signal som skulle starta den ändringen i spolresonansfrekvens genom ändring av den extra, variabla, kapacitansen, Cjune, och en ny mätning vid en ny frekvens kan starta.

Märk att kapacitansen i serie med spolen inte kommer att medge avstämning av frekvensen alltför mycket eftersom resonansfrekvensen då ges av f: 1 1 Det är väl känt att partiklar vilka dispergeras i ett lösningsmedel kan aggregera. Partikel- sammanhopningsmodeller vilka förmår att beskriva ganska precist en mångfald av experimentella betingelser har uppställts och lösts. Även om kinetiken av sammanhopning har beskrivit för många praktiska fall är det fortfarande ett aktivt område för undersökning, 10 15 20 25 30 529 474 17 i synnerhet med avseende på växelverkan av mjuka och icke-sfäriska partiklar såsom proteiner, eller växelverkan av hårda partiklar av storlekar där sedimentation även inträffar, både respektive för strömmande och för stillastående lösningsmedel.

Alla dessa studier har etablerat att det finns en direkt länk mellan partikel- koncentration och klungtillväxttakt, även om denna länk ofta ges av en komplicerad funktionsekvation eller form, och är ofta icke-linjär.

Såsom ett exempel övervägs binära kollisioner av partiklar vars rörelse är övervägande Brownsk, vilka partiklar har en diameter (vanligen) < 3 pm.

Minskningsgraden av antalet partiklar/volym från sitt begynnelsevärde, no (vid t=O) styrs av - dt/df = kr? nsi där n är antalet av partiklar/liter medan k är sammanhopnings- eller aggregations- gradkonstant. Här antas att de redan formade klungorna är stabila på tids- skalan av experimentet. Hastighetskonstanten k innehåller information om stabiliteten hos klungorna liksom avseende deras rörlighet och sannolikheten för reaktion given två partiklar, två klungor, eller att en klunga och en partikel, kolliderar. Lösningen till ekv. 15 är ges av n(t) = no / (1 +n0kt) som initialt visar att antalet bildade partiklar minskar lineärt med begynnelseantalet av partiklar. Eftersom klungrörligheten beror av klungstorleken minskar graden av kollisioner snabbt med klungstorlekar och speglar huvudsakligen kollisionerna mellan de minsta klungorna, dvs., begynnelsepartiklarna. Detta innebär att efter tiden t partikel- storleken ökar medan deras antal minskar, n uppbyggs till största delen av två initialpartiklar (kollisioner partikel-klunga och klunga- klunga är sällsynta jämfört med kollisioner partikel-partikel ).

Man har funnit, att vid varje grad när aggregation tillämpas på fallet magnetiska nano- partiklar, relaxationstiden ökar snabbt under aggregationen (eftersom den beror av den 10 15 20 25 30 35 529 474 18 hydrodynamiska volymen och sàlunda växer lika snabbt eller snabbare när partikel- volymen växer. Detta beror på att den hydrodynamiska volymen ges genom växelverkan partikel-lösningsmedel . Den senare beror, bland annat på ytgrovhet som ökar med klungstorleken. Därför gäller att när agglomerationen ökar, uppträder den dynamiska magnetiska susceptibiliteten vid låga och lägre frekvenser, t.ex. mindre än 1 Hz, och försvinner slutligen från mätfönstret när mätningarna utförs i frekvensdomänen som beskrivs i WO 031019188. När mätningar utförs i tidsdomän finns det en ökande tidsfördröjning med hänsyn till det yttre magnetiska fältet (exciteringsfält) när klungstorleken ökar under partikelgensvar på ett pulståg.

Eftersom det är mycket lättare att övervaka signalförsvinnande eller diskriminera mellan tidsvarierande signaler mot den konstanta är övervakning av agglomerationstakten mer känslig än vid vanlig detektering.

Om man à andra sidan önskar att övervaka agglomerationskinetiken är det lämpliga valet att utföra mätning i tidsdomäner eftersom man förmàr att detektera relaxationstider mycket längre än de ekvivalenta frekvenserna i frekvensdomänen. Vanligen är den lägre gränsen för mätningar i frekvensdomänen ungefär 1 Hz vilket är ekvivalent med en relaxationstid av 1 sek. Genom att emellertid mäta i tidsdomänen är det relativt lätt att detektera relaxationstider > 10 sek. l det följande, beskrives få tillämpningar där klungbildningsgraden kan skräddarsys för att svara mot ett antal (eller koncentration) av molekyler av intresse i en lösning.

Beskrivningen utgår från en allmän situation och sedan exemplifieras procedurer genom några få specifika exempel. Betrakta med hänvisning till Fig. 7, en partikel 750 med viss analyt 752 adsorberad till dess yta. Målmolekylerna betecknas med 753.

Klungbildning kan inträffa om analyten bunden till partikel kan bilda dimerer, (multimerer) och dessa extra bindningar är frilagda mot utsidan. Partiklarna kan bilda klunga med en klusterbildningstakt som beror av analyttäckningen.

Antag att molekylerna som skall detekteras bildar multipla bindningar 755 med analyten adsorberad till partiklarna. Om partiklar med den adsorberade analyten tillsättes till en lösning innehållande en okänd koncentration av sådana målmolekyler då kommer klungor att bildas där partiklarna hålls samman med varandra genom bindningarna förmedlade via 10 15 20 25 30 35 529 474 19 màlmolekylen. Klungbildningsgraden äri sådant fall en funktion av koncentrationen av målmolekyler i lösning. Ännu en annan situation kan uppstå om molekylerna som siktar till att detekteras binder till olika analyter 756 med sina olika delar. l detta fall, tillsättes partiklar som täcks av olika eller liknande koncentration av sådana analyter till en lösning innehållande målmolekyler.

Agglomerationsgraden kommer att vara beroende av koncentrationen av målrnolekyler. l alla dessa fall beror signalen icke blott på màlmolekylen men även på koncentrationen av partiklar i lösning och på deras storlek och analyttäckning (bland andra ting). Detta är egentligen av värde eftersom den medger (bland annat) atti någon utsträckning reglera minskningsgrad och/eller gensvarsamplituder till nivåer hanterbara av måtutrustningen som används. i I det följande, ges specifika exempel för några av de generella fallen avbildade i Figur 7.

Exemgel 1 Betrakta partiklar täckta med biotin tillsatta till en lösning med (strept- , neutro-, etc..) avidin. Eftersom dessa molekyler vardera har multipla biotlnbindande platser är det möjligt att fastställa deras mängd i lösning genom att övervaka agglomerationsgraden.

Exemge/ 2 Betrakta partiklar som är täckta med (strept- , neutro-, etc..) avidin. Om màlmolekylen förmår att bilda multipla bindningar med biotin och dessa mälmolekyler med multipla bundna biotiner utsätts för avidlnbelagda partiklar är det mycket sannolikt att partikel- . i klungbildning kommer att inträffa.

ExemQel 3 Antag att koncentrationen av en känd DNA-sekvens erfordras som är karakteristisk för till exempel TBC eller HIV eller andra bakterier, celler, etc.. Det är då möjligt att extrahera DNA från cellen eller mikroorganismen, utskuren i lämpliga sekvenslängder och förstärka den. Då är det möjligt att till lösningen innehållande mål-DNA-strängpartiklar täckta med lämpliga komplementära enkelsträngar klyva de dubbla målsträngama i enkla sådana och tillåta strängarna på partiklarna att hybridisera med målsträngarna i lösning.

Det är möjligt att övervaka hydrodynamiska volymändringar antingen i tidsdomänen eller i 10 15 20 25 30 529 474 20 frekvensdomänen.

Om emellertid de skurna DNA-strängarna är tillräckligt långa att kunna hybridisera till de tvà olika DNA -enkelsträngarna på partiklama då kommer klungbiidningen att inträffa. l detta fall, finns det möjlighet att övervaka agglomerationen i tidsdomänen. Agglomera- tionsgraden kommer att bli ett mått på koncentrationen av sådana långa DNA-strängari lösning.

Exemge/ 4 Virtuellt erfordrar varje antikroppsbaserat diagnostiskt förfarande tvà antikroppar: en vilken fångar målantigenen och den andra en lämpligt modifierad för att medge detektering som adsorberas till de fångande antikropp - antigenkomplexen. Liknande analys kan utföras varvid används magnetiska nanopartiklar täckta med den fångande antikroppen och med detekterlngsantikroppen. Till en lösning innehållande målantigenen, tillsättes nanopartiklar täckta med vardera slag av antikropp. Klungbildningen kommer att inträffa eftersom antigenen kommer att kunna bilda bindningar med varje typ av antikropp och sålunda kommer att hålla samman partiklar av vardera slag.

Exempel 5 Det är även möjligt att tillåta partiklar täckta med lämpligt protein att binda specifikt till membranbundna proteiner av ett virus, en cell eller en mikroorganism (eller till deras lipopolysackaridsträngar) för att växelverka med objektet. Partiklarna kommer då att binda till detta objekt och förloras från detekteringsfönstret om ett objekt de binder till är stort, dvs. dess Brownska rörelse är långsam.

Ett annat exempel på systemen 800a och 800b för provarrangemang visas i Fig. 8a och 8b. En kapillär 840a och 840b används som en provhàllare 840 och ett vätske genomströmningssystem för att avge provet till detekteringsområdet. Provet injiceras in i ett flöde som en "plugg" 840 av viss bredd som bestäms av injektionstid och hastighet.

Flödet regleras så att pluggen kan stoppat vid en önskad position, till exempel vid mätpositionerrna 85a, 850b och 860a, 860b. Det är även möjligt att förvänta användning av fler pluggar av samma eller olika material skapade genom successiva injektioner.

Flg. 8a visar att olika positioner/geometrier inom detekteringsspole(ama) 810 och 820 är 10 15 20 25 30 35 529 474 21 möjliga under provet och kapillärarrangemang i Fig. 8b är likartade förutnämnda utföringsform. Pluggbredden, w, liksom avståndet mellan spolen(arna) leo", kan varieras så att den del av provet där mätningen utförs är homogen och inte underkastad uppblandning med resten av vätskan. Detta är möjligt under förutsättning att pluggen flyter med laminärt flöde eftersom blandningen då endast beror av diffusion och är relativt långsam.

Företrädesvis, kalibreras mätsystemet genom en tvästegs rutin. I det första steget, mäts systemgensvaret med en tom provhållare. Effekten denna mätningen upptar skillnaden i signal när den tomma provhàllaren äri den övre spolen till när provhàllaren är iden lägre spolen. Skillnaden tillskrives de dielektriska egenskaperna hos provhàllaren och den mekaniska armen vilken förflyttar provhàllaren. Den resulterande (komplexa) spänningen, V., = V., Re + j*Vb"“, är en bakgrundssignal vilken subtraheras fràn varje uppmätt signal i de följande mätningarna. Det andra steget utförs med ett prov innehållande ett material med en känd och helst frekvensoberoende magnetisk susceptibilitet, till exempel ett paramagnetiskt material som exempelvis DY2O3.

Kalibreringsmaterialen väljs företrädesvis att ha ett frekvensoberoende i frekvensområdet vilket används i vårt detektorsystem. Värdet på susceptibiliteten för kalibreringsmaterialet bör företrädesvis vara i samma område som för det uppmätta provet. Geometrin och dimensionerna hos kalibreringsprovet bör helst vara densamma som för mätproven, för att få den korrekta kopplingsfaktor i detekterings spolen(arna). Den uppmätta spänningen minus bakgrunden ger den (komplex) spänning-till-susceptibiiitetöverföringsfaktorn, G = Xca. / (Vca. - Vb).

Frekvensberoendet hos förstärkningen och fasen mellan det pàlagda exciteringsfältet och det magnetiska svaret från detekteringsspolen(arna) är en större problem vadgäller konstruktion av en susceptometer med stor bandbredd . Förstärkningens frekvens- beroende och fasen blir kraftigt vid höga frekvenser, speciellt vid frekvenser nära I resonansfrekvensen för detekteringsspolen(arna) eller exciteringsspolen. Förstärkningen och fasen kan även bli frekvensberoende på grund av egenskaperna hos exciterings- elektroniken och/eller detekteringselektroniken. Det uppmätta provdatat kommer att bli oriktigt, speciellt vid höga frekvenser, om man inte kompenserar för dessa effekter.

Frekvensberoendet av förstärkningen och fasvridningen kompenseras medelst en rutin likartad kalibreringen beskriven ovan. Skillnaden är att de två kalibrerings- stegen utförs vid många olika frekvenser. Därför är resultatet en frekvensberoende 10 15 20 25 30 35 529 474 22 bakgrunds-(komplex)- spänning Vb(f) och en (komplex) frekvensberoende spänning till-susceptibilitet överföringsfaktor, G(f) =Xca.(f) NGaKf) - Vr,(f). Genom att använda ett frekvensoberoende referensprov (ett prov med en konstant Xw) förenklas det andra steget i kompensationsrutinen.

Föreliggande uppfinning är inte begränsad till de beskrivna och belysta utföringsformerna och grundtanken enligt uppfinningen kan varieras på ett antal sätt utan avsteg från uppfinningens ram såsom den definieras i de bifogade kraven.

Claims (42)

1. 0 15 20 25 30 529 474 za PATENTKRAV 1. Förfarande för detektering av ändringar av ett magnetiskt gensvar av åtminstone en magnetisk partikel i en bärarvätska, varvid förfarandet omfattar: - användning av en mätprocedur omfattande mätning av den karakteristiska rotationstlden av nämnda magnetiska partikel, varvid nämnda mätprocedur ytterligare inbegriper mätning av Brownsk relaxation i nämnda bärarvätska under inflytande av ett yttre putsat magnetiskt exciteringsfält, och - baserat på nämnda inflytande av nämnda yttre pulsade magnetiska exciteringsfält mätning av en hydrodynamisk volym av en partikel eller ändring i en hydrodynamisk volym av partikeländring vid modifiering av en effektiv volym av partikeln eller dess växelverkan med nämnda bärarvätska genom att detektera ändringen av magnetisering av partikeln med tiden genom att övervaka ändringen av en utgångssignal i en detekteringsspole.

2. Förfarande enligt krav 1, vari detekteringsspolsystemet detekterar en differentiell inducerad spänning som är beroende av ändring av ett magnetiskt flöde över en period.

3. Förfarande enligt krav 2, vari nämnda differentiellt inducerade spänning från det välbalanserade detekteringsspolsystemet är: d vari N är ett antal varv l två identiska detekteringsspolar, A är tvärsnittsarean AV = Nšiä. -,)=/¿iNAߧ(H+M«H) i i detekteringsspolarna, H det magnetiska fältet alstrat av exciteringsspolen, or en magnetisk kopplingsfaktor och M är en magnetisering av partikelsystemet.

4. Förfarande enligt krav 3, vari en dynamisk susceptibilitet för ett magnetiskt partikel -system med en Brownsk relaxationstid ges av: I I jwå (rn (Ürrflwrfi “ lo §Frr)dru där xo är en DC-susceptibilitet, o) är vinkelfrekvensen (2nf ), men hydrodynamisk radie av partiklar, f(rH) är en hydrodynamisk radiefördelningsfunktion och :B är den Brownska relaxationstiden enligt: 10 15 20 25 529 474 24 T -= 3VH17 = Mrrfåflv, ” kBT kBT där VH är den hydrodynamiska volymen, ry viskositet hos vätskan i vilken de magnetiska partiklarna placeras, kB är Boltzmanns konstant och T är temperaturen.

5. Förfarande enligt krav 4, vari approximationen beror av magnetiska partiklar innehållande ett antal magnetiska enkeldomäner och ett totalt magnetiskt moment är en vektorsumma av de individuella magnetiska momenten från var och en av de enkla domänerna.

6. Förfarande enligt krav 4, vari en hydrodynamisk storleksfördelning av det magnetiska partikelsystemet bestäms genom att använda nämnda dynamiska susceptibilitet för ett magnetiskt partikelsystem med en Brownsk relaxationstid.

7. Förfarande enligt krav 1, ytterligare omfattande absorption av molekyler på en yta av partiklar varvid den hydrodynamiska radien av partiklarna ökar, och när ytan är mättad med molekyler, en hydrodynamisk volym har ökat med ett skal som har en tjocklek omgivande den ursprungliga partikeln, och att den hydrodynamiska radieökningen är lineär med täckningen.

8. Förfarande enligt krav 7, vari den Brownska relaxationstiden efter molekyl- absorption uttrycks som T = 41r(r,, +å)3r; .ß àïfl. där rH är den initiala hydrodynamiska radien innan partikelytan blev täckt med molekyler.

9. Förfarande enligt krav 7, vari en ny dynamisk susceptibilitet uttrycks som: 2.' = ydr” 10 15 20 25 30 529 474 25 varvid den Brownska relaxationstiden också beror av en beläggning, som är beroende av en analytkoncentration.

10. Förfarande enligt något av föregående krav, vari nämnda partikel är försedd med ett yttre skikt.

11. magnetiskt gensvar av åtminstone en magnetisk partikel i en bärarvätska, nämnda Anordning för detektering av ett magnetiskt fältgensvar eller ändringar i ett detektering omfattar mätning av nämnda magnetiska partiklars karakteristiska rotations- period, och nämnda mätning inbegriper mätning av en Brownsk relaxation i nämnda bärarvätska under inflytande av ett yttre pulsat magnetiskt fält, varvid nämnda anordning omfattar organ för att alstra nämnda pulsade magnetiska fält, åtminstone två huvudsakligen identiska detekteringsspolar förbundna i gradiometerkoppling till detekteringselektronik för att mäta frekvensen.

12. en första detekteringsspole (110) och en andra detekteringsspole (120), en exciterings- spole (130) och en provhållare (140), vari en spänningsskillnad är beroende av Anordning enligt krav 11, omfattande ett detekteringsspolsystem (100) omfattande detekteringsspolarnas antal (N) varv eller fysiska kännetecken.

13. med en specifik längd, diameter och antal lindningsvarv. Anordningen enligt krav 12, vari exciteringsspolen (130) är lindad som en solenoid

14. Anordning enligt krav 13, vari exciteringsspolen alstrar ett exciteringsfält (H) och har en effekt på signalgensvaret enligt: i d i . a AV=N_ _ = , ___ __ , , ß W *M ”>-f~ ”A “ z: M Anordning enligt krav 13, vari ingår extra shimspolar vid toppen och botten av

15. solenoiden för att alstra ett mer homogent magnetisk fält i nämnda exciteringsspole.

16. Anordning enligt krav 12, vari detekteringsspolsystemet (110, 120) äranordnati en form av en först ordningens gradiometerkoppling placerad i centrum av exciteringsspolen. 10 15 20 25 30 35 529 474 26

17. matchade sammankopplade spolar. Anordning enligt krav 12, vari detekteringsspolsystemet är anordnat som två väl

18. magnetisk flödesskillnad mellan de två spolarna, Anordning enligt krav 12, vari detekteringsspolsystemet detekterar en grad av en V

19. Anordning enligt krav 12, vari detekteringsspolsystemet bildas genom placering av två matchade spolar med s-in längdaxel huvudsakligen parallell med exciteringsspolens längdaxel.

20. Anordning enligt krav 19, vari de två detekteringsspolama har en specifik längd, diameter och ett antal lindningsvarv och exciteringsspolarna ger en signalstyrka från detekteringsspolsystemet.

21. riktningar, dvs.. medurs och moturs och kopplade i serie. Anordning enligt krav 12, vari detekteringsspolarna är lindade i två olika

22. Anordning enligt krav 12, vari detekteringsspolarna är lindade i samma riktningar men sammankopplade så att de inducerade spänningarna i de två spolarna äri den motsatta riktningen.

23. mätning med ett prov i en av spolarna och sedan en ytterligare mätning av provet i den Anordningen enligt krav 12, vari en magnetisk signal mätes först från en andra spolen.

24. den första spolen är V, + Vbakgwnd och den totala spänningen detekteras när provet äri Anordning enligt krav 12, vari en total spänning detekteras när provet är i den andra spolen är - V2 + Vbakgwnd, och en skillnad mellan de två mätningarna leder till V1+ V2 som eliminerar ett bakgrundsbrus och medelvärdet av V1 + V2 representerar en signal från provet.

25. Anordning enligt krav 12, vari ett yttre pulsat magnetisk fält pålägges över samma partikelsystem, och en magnetisering av partiklarna mäts i tidsdomänen antingen genom att mäta ökningen av magnetisering omedelbart efter påläggning av en puls eller genom att mäta avtagandet av magnetisering efter det pulsen har kopplats bort 10 15 20 25 30 529-474 27

26. Anordning enligt krav 12, vari ett pulsat magnetisk fält pàlägges över samma partikelsystem, och en magnetisering av partiklarna ökar när fältet påläggs och minskar exponentiellt när fältet avlägsnas; där det exponentiella uppförandet är karakteristiskt för relaxationstiden som är proportionell mot inversen av den Brownska relaxations- frekvensen.

27. men samma information uppnås genom att utföra en Fouriertransforrnation av Anordning enligt krav 26, vari frekvensen hos ett mätande fält inte sveps relaxationen av det magnetiska gensvaret i tidsdomänen.

28. Anordning enligt krav 27, vari nämnda information är ett frekvensberoende magnetiskt gensvar.

29. Anordning enligt krav 26, vari en differentiellt inducerad spänning i fallet av pulsat magnetiskt fält uttrycks som: d _ d i AV", =iflovNAxoHa . .¿___;___e.¿flB.(Vu) ¿, » d' f _ TßÜH) när fältet är till och: AV, = NA-M =-: NAMo ~ rs'~*'~> ~~i:.,.. de 1r 9/10 dt »fr vflo >f(fr1)"u när exciteringsfältet är från.

30. Anordning enligt krav 29, vari den hydrodynamiska storleksfördelningen av det rnagnetiska partikelsystemet bestäms genom att mäta den inducerade spänningen, både när fältet är tillkopplat och när fältet år bortkopplat.

31. Anordning enligt krav 30, vari ett pulsförhàllande hos pulstàget (a/T) väljs så att en exponentiell ökning av magnetiseringen, när fältet är till, och en exponentiellt avtagande av magnetiseringen, när fältet kopplas bort, detekteras helt i detekteringstidfönstret.

32. Anordning enligt krav 11, omfattande en avstämningsbar kapacitans (C) kopplad 10 15 20 25 30 529 474 za parallellt med en kapacitans i systemet.

33. Anordning enligt krav 11, vari en resonansfrekvens för varje spole regleras till en mätfrekvens.

34. Anordning enligt krav 11, omfattande en kapillär som en provhållare och ett vätskeflödessystem som överlämnar provet till ettdetekteringsområde.

35. vilket har en bredd som bestäms av en injektionstid och hastighet. Anordning enligt krav 34, vari provet injiceras in i ett flöde som ett aggregat

36. Anordning enligt krav 35, omfattande organ för reglering av flödet så att aggregatet kan stoppas vid en önskad position, som till exempel vid en mätposition.

37. Anordning enligt krav 36, vilket har organ för att använda flera aggregat av samma eller olika material skapade genom successiva injektioner.

38. Anordning enligt något av kraven 11-37, vari nämnda partikel är försedd med ett yttre skikt.

39. Förfarande för kalibrering av ett system enligt något av kraven 11-38, varvid förfarandet omfattar: - ett första steg av att mäta systemgensvaret med en tom provhållare, - ett andra steg av att beräkna skillnaden i signal när den tomma provhållaren är iden första spolen till när provhållaren är i den andra spolen, - ett tredje steg av att mäta systemet med ett prov innehållande ett material med en känd och helst frekvensoberoende magnetisk susceptibilitet; - kalibrering av systemet baserat på nämnda mätningar.

40. dielektriska egenskaperna hos provhållaren och den mekaniska armen vilken förflyttar provhållaren, och den resulterande spänningen, V., = Vi, R° + j*V.,'"', är en bakgrundssignal Förfarande enligt krav 39, vari i nämnda första steg skillnaden tillskrives de vilken subtraheras från varje uppmätt signal i de följande mätningarna. 10 15 43. 529 474 29

41. paramagnetiskt material. Förfarande enligt krav 40, vari i nämnda tredje nämnda material är ett

42. oberoende susceptibilitet i frekvensområdet vilket används av systemet. Förfarande enligt krav 39, vari kalibreringsmaterial väljes att ha en frekvens- Förfarande enligt krav 42, vari värdet av susceptibiliteten av kalibreringsmaterialet är i samma område som för det uppmätta provet. 44. Förfarande enligt krav 42, vari geometrin och dimensionema av kalibreringsprovet är densamma som för mätproven, för att få den korrekta kopplingsfaktorn i detekterings- spolen.