SE523817C2 - Användning av ett koagulationsförebyggande ämne i samband med transplantation av insulinproducerande celler - Google Patents
Användning av ett koagulationsförebyggande ämne i samband med transplantation av insulinproducerande cellerInfo
- Publication number
- SE523817C2 SE523817C2 SE9900398A SE9900398A SE523817C2 SE 523817 C2 SE523817 C2 SE 523817C2 SE 9900398 A SE9900398 A SE 9900398A SE 9900398 A SE9900398 A SE 9900398A SE 523817 C2 SE523817 C2 SE 523817C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- islets
- use according
- heparin
- transplantation
- insulin
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 title description 19
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 title description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims abstract 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 29
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 29
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 6
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 5
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000781681 Protobothrops flavoviridis Disintegrin triflavin Proteins 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 abstract 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229940124073 Complement inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 4
- NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 2
- 101000829980 Homo sapiens Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Proteins 0.000 description 2
- 102100023320 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Human genes 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WPAHVUADNLXSOM-SNVBAGLBSA-N 3-[5-chloro-6-[(1R)-1-pyridin-2-ylethoxy]-1,2-benzoxazol-3-yl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C(=CC2=C(C(=NO2)CCC(=O)O)C=1)O[C@H](C)C1=NC=CC=C1 WPAHVUADNLXSOM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- -1 amine compound Chemical class 0.000 description 1
- 108010089975 arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000083 poly(allylamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
25 30 u n.. q u » u n no vi . u. u. .n o. n n. a n . .. .. .- -a - . »sin a --u .n .... .- -. ~.-. -. -e- ~- u ' ' . . a.. s .. . . ~. .. . ..- . . . . s. .s a» -n H 1 2 koagulering och komplementaktivering, varför inkapslingsmaterialet bör modifieras ' för att tillåta frigör-ing av inhiberande substanser, t.ex. heparin, hirudin eller Mar- cumar. US 5 635 178 avser inte transplantation av cellöar utan beskriver mono- klonala antikroppar som har inhibitorisk aktivitet mot det terminala komplexet av komplement och att sådana antikroppar kan användas för att minska aktiveringen av trombocyter och endotelceller.
Det är uppenbart för fackmannen på teknikområdet att åtgärder som syftar till att hämma immunologiska reaktioner i samband med transplantation av cellöar obe- roende om de är allogena eller xenogena inte har varit tillfredställande vad gäller kliniskt resultat.
Sammanfattning av uppfinningen Föreliggande uppfinnare har utfört experiment som innebär att tillsätta humana, vuxna porcina eller fetala porcina cellöar till humant helblod och har slagits av den kraftiga koaguleringen som sker när dessa cellöar injicerades i humant ABO- kompatibelt blod. Vid bedömning genom mikroskopiska undersökningar framgår det att cellöarna snabbt beskiktas med ett lager av trombocyter, vilket snart ut- vecklas till en organiserad propp. Denna biologiska händelse har tidigare inte be- aktats och föreslås nu vara en huvudförklaring till varför resultatet vid autolog transplantation av cellöar har varit jämförelsevis misslyckat. Föreliggande uppfin- ning avser åtgärder för att minska denna inkompatibilitetsreaktion som antingen kan vara riktad mot att inhíbera aktivering av trombocyter, mono- eller polymorfo- nukleära celler eller koaguleringsenzymkaskaden. Oberoende av initieringshändel- sen, kommer vilken som helst av dessa reaktioner att leda till bildande av trombin, som slutligen omvandlar fibrinogen till fibrin. Bildande av trombin kan enkelt över- vakas genom mätning av trombin/antitrombinkomplexet (TAT-komplexet).
Således avser föreliggande uppfinning terapeutiska åtgärder för att inhíbera TAT- komplexbildning vid exponering för allogena eller xenogena cellöar för helblod. 10 15 20 25 30 523 817 3 Därför avser föreliggande uppfinning användning av ett koaguleringsförebyggande ämne vid produktion av ett läkemedel för administrering i samband med trans- plantation av celler och vävnad, såsom insulinproducerande celler till patienter med insulinberoende diabetes mellitus, IDDM.
Företrädesvis är det koaguleringsförebyggande ärrmet en antikoagulant, såsom he- parin eller fraktioner eller derivat därav. Altemativt kan hirudin, oxalat eller citrat etc. användas.
I en utföringsform av uppfinningen, beskiktas cellöarna med heparin eller fraktio- ner eller derivat därav genom förinkubering av cellöarna i en lösning innehållande heparin eller fraktioner eller derivat därav. Med användning av ett konjugat av he- parin för att beskikta cellöarna, demonstrerades det att de modifierade cellöarna hade förvärvat en ökad kapacitet att adsorbera antitrombin och loop-experiment (som beskrivs nedan), demonstrerade att det är möjligt att minska koagulering med användning av sådana modifierade cellöar.
I en alternativ utföringsforrn av uppfinningen är det förebyggande änmet en inhi- bitor av trombocytaktivering, såsom en RGD (standard enbokstavskod för aminosy- ror) innehållande peptid eller en monoklonal antikropp som inhiberar interaktionen av trombycytintegriner med deras specifika ligander. Denna antikropp är t.ex. mo- noklonal antikropp eller en peptid riktad mot Fc-receptom på trombocyter.
En kombination av antikoagulant och inhibitor av trombocytaktivering kan använ- das som koaguleringsförebyggande ämne enligt uppfmningen. Valfritt utökas det(de) förebyggande ämneflärnnena) med en komplementinhibitor.
Vidare avser uppfinningen en metod för att öka överlevnad av cellöar i samband med transplantation av insulinproducerande celler till patienter med insulinbero- ende diabetes mellitus, IDDM, innefattande förebyggande av koagulering, vilket övervakas som minskat bildande av trombin-anti-trombinkomplex. 10 15 20 25 30 523 817 4 Detaljerad beskrivning av uppfinningen Uppfinningen kommer nu att beskrivas närmare nedan i anslutning till de bifogade ritningarna, i vilka Figur 1 är en graf som visar procent aggregation av trombocyter efter tillsats av cellöar till trombocytrik plasma (platelet rich plasma) PRP, som en funktion av ti- den; Figur 2 visar en graf liknande den i figur 1 men här tillsattes en RGDS (standard- enbokstavskod för aminosyror) tetrapeptid till PRP innan cellöarna tillsattes; och Figur 3 visar en liknande graf som i figurema 1 och 2 men hår tillsattes en mo- noklonal antikropp mot Fc-receptorn på trombocyter till PRP innan cellöarna till- sattes.
Alla in vitro-experiment för studier av cellöar som förs i kontakt med helblod utför- des i en slang-loop-modell. Den experimentella modellen är en modifikation av en modell för att testa biomaterial som tidigare har beskrivits (J. Clin. Immunol 16, 223-230 (1996)). Slangar tillverkade av polyvinylklorid (PVC, i.d. = 6,3 mm, längd 300 mm) modiñerades med immobiliserat heparin enligt en metod utvecklad av Corline Systems AB (Uppsala, Sverige) såsom beskrivits i den internationella pa- tentansökningen nr WO93/O5793. Sammanfattningsvis modifieras polymerytan med en aminförening av hög molekylvikt för att tillsätta primära amingrupper till ytan. Ett löslígt konjugat preparerat genom kovalent bindning av ca 60 mol heparin per mol av en rak-kedjig polyallylamin binds irreversibelt på slangarnas arninyta.
Denna procedur resulterar i en total ytkoncentration av heparin på ca 0,5 pg/ cm2.
Genom att använda sådana heparinmodifierade slangar är det möjligt att inkubera slangarna med icke-antikoagulerat färskt humant blod i en skakanordning vid 37°C under en timme med endast moderat aktivering av blod (jämför kontrollko- lumn i tabell 1A och lB nedan). Omodifierade slangar kommer ständigt att induce- ra fullståndig koagulering vid dessa experimentella betingelser. Tillsats av humana cellöar eller porcina vuxna eller fetala cellöar leder till några anmärkningsvärda lO 15 20 25 30 523 817 5 observationer. Fullständig koagulering skedde ovillkorligen med en total förlust av trombocyter, en kraftig ökning i bildande av TAT och en mycket signifikant ökning i markörer-na för den tidiga kontaktfasen (FXIIa och FXIa) av koagulering (jämför ta- bell 1A och lB). Histologisk undersökning visade ett tätt lager av aktiverade trom- bocyter omedelbart intill kapseln av cellöarna.
Ovan beskrivna in vitro-fynd bekräftades in vivo genom utvärdering av porcina cel- löar efter intraportal transplantation i grisar. De porcina levrarna, som avlägsnades 60 rninuter efter transplantation av cellöar, hade ett blodfyllt utseende med fläckvi- sa mörka missfärgningar på ytan. I portvenerna fann man blodkoagel, med fläckvis vidhäftning till entotelet och som förgrenade sig in i portträdet med partiell ocklu- dering av kärlen. Den histologiska undersökningen visade cellöar infångade i blod- koagel, med en sönderdelad morfologi av cellöar. Tillfälligtvis kunde en fibrinsvans observeras som sträckte sig bort från cellön.
Med hänvisning till tabell IB; framgår att effekten av att tillsätta en komplement- inhibitor leder till minskad aktivering av komplement, såsom förväntades, men det föreligger ingen mätbar effekt på koaguleringen av blod eller aktiveringen av trom- bocyter. Om emellertid lösligt heparin tillsattes till det experimentella systemet fö- rekommer en avsevärd förbättring i bevarandet av antalet trombocyter och minskad bildning av TAT.
I en annan uppsättning experiment undersöktes effekten av att inhibera interak- tionen mellan trombocytintegriner och deras specifika ligander. Med hänvisning till fig. 1-3, framgår att trombocytaggregeringen induceras efter kontakt med cellöar och att sådan aggregering kan förebyggas genom blockering av trombocytintegriner eller Fc-receptorer.
Porcina cellöar ytmodifierades genom inkubering i en buffrad lösning innehållande ett högmolekylviktskonjugat av heparin (Corline Heparin Conjugate), såsom beskri- vits i WO 93 / 05793, och sköljdes därefter genom att bufferten byttes flera gånger.
Det demonstrerades att de modifierade cellöarna hade förvärvat en ökad förmåga 10 15 20 25 523 817 6 att adsorbera antitrombin och loop-experiment visade att heparinmodifierade cellö- ar resulterade i minskad koagulering jämfört med omodiñerade celler.
Fackmannen på teknikområdet inser enkelt att det finns ett brett spektrum av äm- nen som kan användas för att uppnå minskad koagulering, och således, anges föl- jande icke-begränsande exempel endast för att demonstrera principen bakom före- liggande uppfinning.
Exempel 1: Effekt av lösligt heparin 60 ml av ett icke-antikoagulerat blod uppsamlades från friska blodgivare med an- vändning av heparinbeskiktad utrustning. U-forrnade slangar med en totalvolym om 9 ml fylldes med 8 ml blod omedelbart efter tillsats av isolerade humana cellöar eller porcína vuxna eller porcina fetala cellöar (500 IEQ). Slangarna förslöts till slingor med användning av titan-anslutningar försedda med immobiliserat heparin.
Slingoma placerades vertikalt i en skakanordning och hela anordning placerades i en inkubator vid 37 °C upp till 60 minuter. Vid slutet av skakperioden uppsamlades blod i EDTA och antalet celler räknades i en automatisk cellrälcriare. Därefter cent- rifugerades blodproven i vid 4°C (3290 xg, 20 min.) och EDTA-plasma uppsamlades och förvarades omedelbart vid -70°C. Cellöar återvunna efter blodperifusion prepa- rerades för immunohistokemi. Resultaten är sammanfattade i tabell 1A och IB nedan.
Tabell 1A visar resultatet från en blodcellsräkning och koagulering och komple- mentparametrar före och efter 60 minuter av human perifusion av cellöar med ABO-kompatibelt färsk humant blod och blod utökat med heparin. 10 15 523 817 Tabell 1A Tabell 1A: Blodcellräkning och koagulations- och komplementparametrar före och efter 60 min. perifusion av humana cellöar med ABC-kompatibelt färskt humant blod eller blod utökat med heparin HUMANA CELLÖAR FÖRE KONTROLL UTAN TILLSATS. HEPARIN Trombøcyt. (1109) 2331133 151,119,3 510,3*** 114117* Neutmfuer 111109) 3,2310,33 3,0310,32 0,3310,1s*** 2,5510,43 Monocyter (x1091 0,3610,03 0,3610,04 0,0310,01*** 0,2s10,05 Lymfocyter (1109) 1,9110, 12 1,771o,12 1,2910,12** 1,5010,20 csa (ng/ml) s414,7 5071115 12591125,1*** 5551143,5 c5b-9 (AU/nn) 15,612,9 95130 213143,4* 1471395 Fxna-AT (mmol /1) 0,0910,01 0,3610, 15 12,910,9*** 5,411,7** Fxla-AT (mmm/l) 0,0510,01 0,1210,03 4,7410,4s*** 0,3410,12* TAT (pg/mn l 12,515,2 3161100 2053711973*** 445712235 Kontrollslingor innehöll blod och odlingsmedium (RPMI), men inga cellöar. Alla vär- den år angivna som medelvärde i SE(M). TAT, trombin-antitrombín. Signifikans- graden rapporteras med hänsyn till kontrollerna. (*p<0,05;**p<0,0l; ***p<0,00l; e.a.= ej analyserat).
Tabell lB visar resultaten från blodcellråkning och koagulcrings- och komplement- parametrar före och efter 60 minuter vuxen och fetal porcin perifusion av cellöar med färskt humant blod eller blod utökat med komplementínhibitor C l-inaktivator (Cl-INA] eller heparin. 7 ÅII 8 3 2 5 .Hääwäwä .H0 "av HHQQQVHHÉ wHodvfiHzmmHwovnflL .NEQSOÖGON SU Camwflflfl Uvs WNMUHHOQQNM Gvfidhwmâvfifiâflw äflßaOuuwwqwlflfißaOhw :F/.Hfifi .Qâmm H owbwâowoë QHow æåáwflm Hm GuUHmHf ß=< .Hmmšuu øwfi S05 .Ézmwu Edfivofiwwflmwo zoo v03 :mflofifi .Homflnwmobflom mßwwämvvm zzmSflwom omvmfiommom Éïwvmëwwmm mwäwH H.H ëfl HHGEH; eš .Ü ådflmmgv Sdëqm Éwïofiïe oodflmHfio oodfivoav HQHOEE, SkaHxm .H3 xš. S ëma 2313:: Emm. H ëqw OQSS .Q modHwH .o HHHHHÉE. HkæHHxfH *äwväom Nmäw wmqæwH :sååå S ä» QHÉS .Häší mbmo ES NHH OS SH ä? wïšoH *ÅSÉHHHVH wfimëm QSH .om HHGEHH. :mo mmdflwm.. H H Hdfiww; wwdHmQH EH dfiš; H HdHmH .w ïdfiomá HmSä hëâênäq íHodëoa. mødfimmd 5631.. šHo.o««o.o modëmd Nqoflwmwo :Så Håänoz .šRH .S32 Sdäoa., mfioHHSxo šåaoëwo Hwdäflm Hmdfimwm :Så ääobsoz o? QSHmï oi šHdflw ...SHS Qwfißmm :S5 SHHQRHEOHH. wÉSSa. zÉH zHmsHmm AAOMHZOM mMOm M M/»OAAMO .Éuumon .Hoäo >ø flommfluïon .Houøfifi Om .Sån :oo PHÉ .Hauuofiauwmufloflofimfloå Aco ufiflonßuwoå noe Mfinxmuäøovoflm "MH Susan. w 10 15 20 25 30 523 817 9 C 1-inaktivator minskade komplementaktivering men hade ingen detekterbar effekt på koaguleringsparametrarna. Lösligt heparin förhindrade däremot koagulering och det förekom en avsevärd förbättring med hänsyn till trombocytantal och bildande av TAT. Oaktat resultaten erhållna genom användning av C l-INA, är det uppenbart att det bör vara fördelaktigt att kombinera en antikoagulant med en komplement- inhibitor.
Exempel 2: Effekt av trombocytinhibitor Trombocyter i trombocytrik plasma (PRP) och gelfiltrerade trombocyter testades i en aggregometer. Cellöar tillsattes till PRP och analyserades därefter i aggregometern.
Det visades att cellöarna inducerade aggregering av trombocyterna (fig. 1) och att trombocytantalet i provet minskade från 375 x 109 till 236 x 109. Om renade trom- bocyter utan plasmaproteiner användes i kombination med cellöar observerades ingen aggregering och minskning i trombocytantalet. I försök att identifiera meka- nismen bakom den inducerade aggregeringen, användes en RGDS-tetrapeptid för att integrera integrinbindning och en monoklonal antikropp mot Fc-receptorer på trombocyterna. Tillsats av RGDS-peptiden eliminerade totalt aggregeringen och för- brukningen av trombocyter när cellöar tillsattes till PRP (fig. 2). Ett liknande fynd erhölls om anti-Fc-receptorantikroppen tillsattes (fig. 3).
Slutsats: experimenten visar att cellöar binder till trombocyter när de tillsätts till PRP. Denna bindning inducerar aktivering och aggregering av trombocyterna.
Exempel 3: Effekt av ytmodiflkation av cellöar med användning av ett hepa- rinkonjugat Med användning av Corline Heparin Conjugate (jämför WO 93 / 05793) innehållande ca 60 mol heparin kovalent bundet till 1 mol rakkedjig bärare, modifierades vuxna porcina cellöar genom irreversibel adsorption av heparinkonjugatet på cellöarnas yta. Detta uppnåddes genom inkubering av cellöarna under 30 minuter vid 37°C i en buffrad saltlösning innehållande heparinkonjugat. 5 10 15 523 817 10 Närvaron av heparin på cellöarnas yta demonstrerades genom en ELISA-analys för antitrombin (AT) associerat till cellöarnas yta. Omodifierade och heparinmodifiera- de cellöar inkuberades i human plasma under 30 minuter och sköj des därefter fle- ra gånger genom byte av buffert. Därefter inkuberadesi cellöarna med anti-AT som hade märkts med biotin. Med användning av HRF-märkt streptavidin kunde upp- taget av anti-AT uppskattat sernikvantitativt. Upptaget av anti-AT på de heparin- modifierade cellöarna var tre gånger högre än på de omodifierade cellerna vilket visar att biologiskt aktivt heparin fanns på cellöarnas yta. Testning av heparinmo- difierade cellöar i slangloop-modellen resulterade i mindre koagulering jämfört med omodifierade cellöar.
Föreliggande uppfinning förväntas signifikant förbättra situationen för IDDM- patienter. Genom att administrera en antikoagulant och/ eller inhibitor av trombo- cytaktivering, eventuellt i kombination med ytmodifikation av cellöarna, och even- tuellt tillsammans med en komplementinhibitor, i samband med transplantation av insulinproducerande celler förväntas det att behovet av att förse dessa patienter med insulininjektioner kommer att väsentligen minska eller till och med elimineras.
Claims (10)
1. Användning av ett koaguleringsförebyggande ämne vid produktion av ett läkemedel för adrninistrering i samband med transplantation av insulin- producerande celler i form av isolerade cellöar till patienter med insulínberoende diabetes mellitus, IDDM - med förbehåll att de isolerade cellöarna inte är inkapslade med ett organiskt material innefattande ihåliga kroppar såsom slangar, rör, kolfiber eller rnikrokapslar liksom svampar och öppenporigt skum och / eller folie, väv, och / eller fiberduk med mikroporer.
2. Användning enligt krav 1, vari det förebyggande ämnet är en antikoagulant.
3. Användning enligt krav 2, vari antikoagulanterna är heparin eller fraktioner eller derivat därav.
4. Användning enligt krav 3, vari ö-cellerna är beskiktade med heparin eller fraktioner eller derivat därav genom förinkubering av cellöar i en lösning i innehållande heparin eller fraktioner eller derivat därav.
5. Användning enligt krav 1, vari det förebyggande ämnet är en inhibitor av trombocytaktivering.
6. Användning enligt krav 5, vari det förebyggande ämnet är en RGD- innehållande peptid eller en monoklonal antikropp som inhiberar interaktionen av trombocytintegriner med deras specifika ligander.
7. Användning enligt krav 5, vari det förebyggande ämnet är en monoklonal antikropp eller en peptid riktad mot Fc-receptorn på trombocyter.
8. Användning enligt något av föregående krav, vari inhibitorn av komplement kombineras med en antikoagulant.
9. Användning enligt något av föregående krav, vari det(de) förebyggande (ämneflämnena) utökas med en komplementirihibitor. 523 817 u u o - ~ ~ ~ . n nn 12
10. Isolerade celler innefattande Langerhanska cellöar, kännetecknade av att de år beskíktade med ett heparinkonjugat på ytan av öcellema
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9900398A SE523817C2 (sv) | 1999-02-05 | 1999-02-05 | Användning av ett koagulationsförebyggande ämne i samband med transplantation av insulinproducerande celler |
| EP00906843A EP1171156B1 (en) | 1999-02-05 | 2000-02-04 | Isolierte inslen, die insulin-produzierende zellen enthalten, beschichtete mit heparin |
| AU28399/00A AU769063B2 (en) | 1999-02-05 | 2000-02-04 | Novel use within transplantation surgery |
| AT00906843T ATE348149T1 (de) | 1999-02-05 | 2000-02-04 | Isolated islets, comprising insulin producing cells, coated with heparin |
| PCT/SE2000/000223 WO2000045837A1 (en) | 1999-02-05 | 2000-02-04 | Novel use within transplantation surgery |
| JP2000596956A JP2003501346A (ja) | 1999-02-05 | 2000-02-04 | 移植手術における新規な使用 |
| DE60032346T DE60032346T2 (de) | 1999-02-05 | 2000-02-04 | Neue Verwendung in der Transplantationsschirugie |
| CA2361949A CA2361949C (en) | 1999-02-05 | 2000-02-04 | Heparin, or heparin conjugate, islets of langerhans |
| US09/890,936 US7981873B1 (en) | 1999-02-05 | 2000-02-04 | Use within transplantation surgery |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9900398A SE523817C2 (sv) | 1999-02-05 | 1999-02-05 | Användning av ett koagulationsförebyggande ämne i samband med transplantation av insulinproducerande celler |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9900398D0 SE9900398D0 (sv) | 1999-02-05 |
| SE9900398L SE9900398L (sv) | 2000-08-06 |
| SE523817C2 true SE523817C2 (sv) | 2004-05-18 |
Family
ID=20414376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9900398A SE523817C2 (sv) | 1999-02-05 | 1999-02-05 | Användning av ett koagulationsförebyggande ämne i samband med transplantation av insulinproducerande celler |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7981873B1 (sv) |
| EP (1) | EP1171156B1 (sv) |
| JP (1) | JP2003501346A (sv) |
| AT (1) | ATE348149T1 (sv) |
| AU (1) | AU769063B2 (sv) |
| CA (1) | CA2361949C (sv) |
| DE (1) | DE60032346T2 (sv) |
| SE (1) | SE523817C2 (sv) |
| WO (1) | WO2000045837A1 (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0200198D0 (sv) | 2002-01-23 | 2002-01-23 | Astrazeneca Ab | New use |
| EP1605965B1 (en) * | 2003-03-26 | 2012-12-26 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Use of saposin-related proteins for preventing and treating obesity, diabetes and/or metabolic syndrome |
| AU2006266501B2 (en) * | 2005-07-01 | 2012-01-12 | Corline Systems Ab | Heparin coating of biological tissue |
| SE530716C2 (sv) | 2006-10-06 | 2008-08-19 | Corline Systems Ab | Molekylärt aggregat på ett substrat |
| US20130143840A1 (en) * | 2010-03-12 | 2013-06-06 | Christopher Richard Parish | Heparan sulfate replacement therapy |
| ES2854748T3 (es) | 2011-12-22 | 2021-09-22 | Corline Biomedical Ab | Una solución acuosa que comprende un conjugado macromolecular de heparina para el tratamiento de vasos sanguíneos |
| WO2017149391A1 (en) * | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies | The use of antithrombin for coating organs during transplantation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5135916A (en) | 1989-06-12 | 1992-08-04 | Oklahoma Medical Research Foundation | Inhibition of complement mediated inflammatory response |
| IL95970A0 (en) | 1989-10-12 | 1992-05-25 | Imutran Ltd | Use of homologous complement restriction factors in preventing xenograft rejection |
| SE470006B (sv) | 1991-09-26 | 1993-10-25 | Corline Systems Ab | Nytt konjugat, dess framställning och användning samt substrat preparerat med konjugatet |
| WO1993009176A2 (en) * | 1991-10-29 | 1993-05-13 | Clover Consolidated, Limited | Crosslinkable polysaccharides, polycations and lipids useful for encapsulation and drug release |
| DE69334033D1 (de) | 1992-05-21 | 2006-07-27 | Diatide Inc | Technetium-99M markierte Peptide zur Bilderzeugung von Thrombus |
| WO1997011607A1 (en) | 1995-09-27 | 1997-04-03 | Emory University | Method of inhibiting immune system destruction of transplanted viable cells |
| DE19623440A1 (de) * | 1996-06-12 | 1997-12-18 | Wagner Karl Heinz Dr Med | Immobilisiertes organisches Material mit definiertem Wirkstoff-Release |
| ES2513043T3 (es) | 1997-03-26 | 2014-10-24 | Imperial Innovations Limited | Proteína de fusión anticoagulante anclada a membrana de la célula |
-
1999
- 1999-02-05 SE SE9900398A patent/SE523817C2/sv not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-04 AT AT00906843T patent/ATE348149T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-04 JP JP2000596956A patent/JP2003501346A/ja active Pending
- 2000-02-04 EP EP00906843A patent/EP1171156B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-04 WO PCT/SE2000/000223 patent/WO2000045837A1/en active Search and Examination
- 2000-02-04 CA CA2361949A patent/CA2361949C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-04 AU AU28399/00A patent/AU769063B2/en not_active Ceased
- 2000-02-04 US US09/890,936 patent/US7981873B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-04 DE DE60032346T patent/DE60032346T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7981873B1 (en) | 2011-07-19 |
| EP1171156A1 (en) | 2002-01-16 |
| SE9900398L (sv) | 2000-08-06 |
| AU769063B2 (en) | 2004-01-15 |
| DE60032346T2 (de) | 2007-07-19 |
| DE60032346D1 (en) | 2007-01-25 |
| WO2000045837A1 (en) | 2000-08-10 |
| ATE348149T1 (de) | 2007-01-15 |
| EP1171156B1 (en) | 2006-12-13 |
| SE9900398D0 (sv) | 1999-02-05 |
| JP2003501346A (ja) | 2003-01-14 |
| AU2839900A (en) | 2000-08-25 |
| CA2361949A1 (en) | 2000-08-10 |
| CA2361949C (en) | 2010-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Woodhouse et al. | Investigation of recombinant human elastin polypeptides as non-thrombogenic coatings | |
| Wu et al. | Protection of nonself surfaces from complement attack by factor H-binding peptides: implications for therapeutic medicine | |
| Moroff et al. | Selection of platelets for refractory patients by HLA matching and prospective crossmatching | |
| JP5215723B2 (ja) | 抗ｃｘ３ｃｒ１抗体、抗フラクタルカイン抗体及びフラクタルカインの利用 | |
| Gorbet et al. | Leukocyte activation and leukocyte procoagulant activities after blood contact with polystyrene and polyethylene glycol–immobilized polystyrene beads | |
| US8603463B2 (en) | Recovery of tissue function following administration of B cells to injured tissue | |
| SE523817C2 (sv) | Användning av ett koagulationsförebyggande ämne i samband med transplantation av insulinproducerande celler | |
| Caminschi et al. | Functional comparison of mouse CIRE/mouse DC-SIGN and human DC-SIGN | |
| Becker et al. | Platelet Activation: a New Biological Activity of Guinea‐pig C3a Anaphylatoxin | |
| Gemmell et al. | Material‐induced up‐regulation of leukocyte CD11b during whole blood contact: Material differences and a role for complement | |
| Lewis et al. | Plasma from patients with sepsis up-regulates the expression of CD49d and CD64 on blood neutrophils | |
| US9220813B2 (en) | Cell therapy for limiting overzealous inflammatory reactions in tissue healing | |
| US8614188B2 (en) | Inhibiting collagen-induced platelet aggregation and activation with peptide variants | |
| Scholz et al. | In vivo inhibition of neutrophil activity by a FAS (CD95) stimulating module: arterial in-line application in a porcine cardiac surgery model | |
| Videm et al. | Complement activation by extracorporeal circulation: effects of precoating a membrane oxygenator circuit with human whole blood | |
| CN113016780A (zh) | Vx702用于制备血小板体外保存剂的应用及相关血小板 | |
| Murasaki et al. | High P-selectin expression and low CD36 occupancy on circulating platelets are strong predictors of restenosis after coronary stenting in patients with coronary artery disease | |
| Lozano et al. | Platelet procoagulant activity induced in vivo by muromonab-CD3 infusion in uremic patients | |
| AU2023232642A1 (en) | New use of peg-phospholipid molecules | |
| Andrade et al. | A method for tracking the migration of blood lymphocytes | |
| Kim et al. | Application of Red Cell Membrane in Nanobiotechnology | |
| EP0705339B1 (en) | Human cell adhesion protein aamp-1 and uses thereof | |
| Missirlis et al. | Modulation of platelet functions | |
| Cifone et al. | Effects of cadmium on cytotoxic functions of human natural killer cells | |
| White et al. | The Dense Tubular System Is Present in Bovine Platelets |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |